HU205114B - Process for producing 1,8-benzonaphthyridine derivatives - Google Patents

Description

A találmány eljárás 0) általános képletű új, 1,8-benzo[b]naftiridin-származékok előállítására.

A 4 229 456 és a 4 133 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (A) általános képletű naftiridinszármazékokat ismertetnek, ahol

X jelentése oxigénatom, és

Rí, R₂, R3, R4, Rs közül kettő benzolgyűrűt képezhet.

Ezek a vegyületek gyomomedv kiválasztását gátolják.

A 3 302 126 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben vérnyomáscsökkentő hatású (B) általános képletű vegyületet ismertetnek, ahol a képletben

X, Y és Z jelenthet egy O-atomot vagy egy -NR4- általános képletű csoportot, vagy egy -CRs=CRs- általános képletű csoportot, ahol az R₅ szubsztituensek benzolgyűrűt képezhetnek.

Az 0) általános képletű vegyületben:

R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, fluoralkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-oxi-csoport, alkil-amino-csoport vagy védőcsoporttal ellátott alkil-amino-csoport.

Hal jelentése fluoratom, klőratom vagy brőmatom, ha R’jelentése hidrogénatom, vagy

Hal és R’ jelentése egyidejűleg 1-1 fluoratom, és Alk jelentése alkilcsoport, a fenti alkilcsoportok 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportok.

Az 0) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-észter származékait úgy állíthatjuk elő, hogy olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, 3-amino-l,2,4-triazint reagáltatunk, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése alkilcsoport, fluor-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, alkil-amino-csoport vagy védőcsoporttal ellátott alkil-amino-csoport, egy 01) általános képletű vegyületet reagáltatunk, egy 0H) általános képletű kinolinszármazékkal, ahol Alk és Hal jelentése a fentiek szerinti, és ezt követően savakceptorral reagáltatjuk, azaz ciklizáljuk.

A 3-amino-l,2,4-triazint vagy a 01) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, alkoholban (például etanolban vagy metanolban) vagy klórozott oldószerben (például triklór-metánban) reagáltatjuk 10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten.

A ciklizálást nitrogéntartalmú bázis jelenlétében végezzük (például trietil-amin, vagy az alkalmazott amin feleslegében), vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7én, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoholban, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (Hl) általános képletű kinolinszármazékokat a következőképpen állíthatjuk elő:

egy 0V) általános képletű ketoésztert, ahol a képletben Alk, Hal és R’ jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (V) általános képletű Ν,Ν-dimetil-formaniidacetállal, ahol Alki jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.

A reakciót általában szerves oldószerben, mint észterben (például etil-acetátban) 60 C és 75 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az olyan 0V) általános képletű ketoésztert, ahol R’ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy 2,7dikIór-6-fluor-kinolin-3-karbonsavból vagy 2-klór-6,7difluor-kinolin-3-karbonsavból indulunk ki, amely eljárást az 1-8. példában a következők során leírjuk, vagy 7-bróm-2-klór-6-fluor-kinolin-3-karbonsavból indulunk ki és az előbbiekben ismertetett módszerrel analóg eljárást hajtjuk végre. Amennyiben 3-bróm-4fluor-anilint használunk kiindulási anyagként, akkor Austin, W. B. és munkatársai által a J. Org. Chem.-ben [46(11), 2280 (1981)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

Az olyan (IV) általános képletű ketoésztert, ahol R’ jelentése fluoratom, a 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3karbonsavból kiindulva állíthatjuk elő és amelyet a 12. példa az alábbiakban ismertet.

Az 0) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű antibakteriális hatású 1,8-benzonaftiridinszármazékok, a vegyületek sói és adott esetben izomerjei előállítása során köztitermékként alkalmazhatjuk. A (VI) általános képletű vegyületben

Rí jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy hidroxi-alkil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, fluor-alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkiloxi-csoport vagy alkil-amino-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R4 és Rj jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy

R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport,

Rt és Rj jelentése hidrogénatom és

R’ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.

A (VI) általános képletű vegyületek hidratált alakban is előfordulhatnak, ezeket a vegyületeket is az (I) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő.

A (VI) általános képletű benzonaftiridin-származékokat az (I) általános vegyületből kiindulva az alábbiak szerint állíthatjuk elő.

Egy (VH) általános képletű savat, ahol R’, R₂ és Hal jelentése a fentiek szerinti, bármely ismert módszerrel előállíthatunk, amelynek segítségével észterből savat állítunk elő anélkül, hogy a molekula egyéb részei megváltoznának.

Valamely észterből savat általában savas hidrolízissel állíthatunk elő. Előnyösen ecetsav és hidrogén-klorid elegyében, kénsavban, vagy metánszulfonsavban végezzük 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót elszappanosítással is végezhetjük, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, vizes alkoholos közegben, 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.

Amennyiben az 0) általános képletű benzonaftiridin-származékban R jelentése védőcsoporttal ellátott alkil-amino-csoport, a védőcsoport az észter hidrolízi2

HU 205 114 Β sével egyidejűleg (például a formilcsoportot) vagy külön, a hidrolízis előtt vagy után távolítjuk el.

Egy (VIII) általános képletű piperazinszármazékot, ahol Rí, R₃, R4 és Rj jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy, a fentiek szerint előállított (VE) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékkal, és eztkövetően kívánt esetben, ha Rí jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése metilcsoport, egy kapott 1,8-benzo[b]naftiridin-származékot 8-(4-metil-piperazin-l-il)benzo[b]naftiridinné alakítunk át.

A (VIII) általános képletű piperazinszármazékot a vegyület feleslegében, mint savakceptor jelenlétében, vagy ásványi vagy szerves savakceptor jelenlétében reagáltatjuk megfelelő szerves oldószerben. Reagáltathatjuk oldószerrel vagy oldószer nélkül, 30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben oldószer jelenlétében dolgozunk, a reagáltatást előnyösen a következő oldószerek egyikében végezzük: piridinben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben.

Amennyiben olyan (VH) általános képletű vegyületet reagáltatunk, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom, előnyös a reakció előtt a molekula -NHrészét védőcsoporttal ellátni. A védőcsoport eltávolítását a reakció után végezzük a szokásos módszerekkel.

Védőcsoportként - beleértve a találmány szerinti R alkil-amino-csoportot is - bármely kompatibilis csoportot alkalmazhatjuk, amelynek bevitele és eltávolítása nem változtatja meg a molekula többi részét. Általában az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint dolgozunk: Greene, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, [A. Wiley-Interscience Publication (1981)], vagy McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry, [Plenum Press (1973)].

A példák alapján a következő védőcsoportokat alkalmazhatjuk: trimetil-szllil-csoport, tritilcsoport, benzhidrilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, formilcsoport, acetilcsoport, klór-acetil-csoport, triklór-acetilcsoport, trifluor-acetil-csoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport, triklór-etoxi-karbonil-csoport, metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport.

Kívánt esetben a piperazinilcsoport metilezését előnyösen formollal való reakcióval, hangyasav jelenlétében végezzük. Általában vizes közegben reagáltatunk, 90 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.

A (VI) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékokat előállíthatjuk a (IX) általános képletű megfelelő észterszármazékból kiindulva, ahol a képletben

R, R’, Rí, R₃, R₄, R5 és Alk jelentése a fentiek szerinti, mégpedig úgy, hogy egy (I) általános képletű benzo[b]naftiridin-származékból indulunk ki és egy (VIII) általános képletű piperazinszármazékkal szubsztituáljuk.

Előnyösen a fentiek szerinti a (VI) általános képletű vegyületek előállítása során ismertetett módszerrel dolgozunk, amelyek szerint egy (VIH) általános képletű piperazinszármazékból és egy (VH) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékból indulunk ki.

A (IX) általános képletű észtereket (VI) általános képletű savvá alakíthatjuk bármely ismert módszenei, amelynek segítségével észterből kiindulva savat állíthatunk elő anélkül, hogy a molekula többi része megváltozna, és kívánt esetben az R alkil-amino-csoporton lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy egy kapott olyan (VI) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése hidrogénatom, olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol Rí jelentése metilcsoport, egy kapott terméket 8-(4-metil-piperazin-l-il)-benzo[b]naftiridinné alakítunk át.

A fentiek szerinti eljárással dolgozunk, amelynek során egy (I) általános képletű észterből egy (VH) általános képletű savat állítottunk elő.

A piperazinilcsoport kívánt esetben végzett metilezését is a fentiek szerinti eljárással végezzük.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket a hagyományos tisztítási eljárásokkal tisztíthatjuk fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással.

A (VI) általános képletű vegyületeket fémsókká vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sóvá alakíthatjuk ismert módszerekkel. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet fémbázissal (például alkálifém- vagy alkáliföldfém), ammóniumhidroxiddal vagy egy aminnal reagáltatunk megfelelő oldószerben, mint alkoholban, éterben vagy vízben, vagy egy szerves sóval végzett csereakcióval.

A keletkezett só kicsapódik, és adott esetben betöményítjük az oldatot, vagy szűréssel, leöntéssel vagy liofilezéssel elkülönítjük.

A (VI) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá is alakíthatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek sóit szabaddá tehetjük, vagy egy más savval más sóvá alakítjuk az ismert módszerek segítségével.

Gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük alkálifémekkel (nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfémekkel (magnézium-kalcium) ammónium-hidroxiddal, nitrogéntartalmú bázissal (etanol-amín, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metil-amin, propil-amin, diizopropil-amin, N,N-dimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-béta-fenetilamin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin) képzett sóit, vagy pedig ásványi savakkal (hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát, vagy szerves savakkal képzett sóik (szukcinát, fumarát, maleát, para-toluolszulfonát) képzett sóit.

A (VI) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékok, valamint gyógyászatban alkalmazható sóik értékes antibakteriális hatásúak. Mind in vitro, mind pedig in vivő hatásosak Gram-pozitív baktériumok ellen, amelyek mind a felső légúti, mind pedig az alsó légúti fertőzések nagy részéért felelősek.

A vegyületek in vitro 0,12 és 50 pg/ml koncentrációban hatásosak Staphylococcus aureus IP 8203 ellen.

In vitro pedig egereknél kísérletesen előidézett Staphylococcus aureus IP 8203-mal előidézett fertőzések ellen orálisan vagy szubkután adagolva 2 és 150 mg/kg között hatásosak.

HU 205 114 Β

Ezen túlmenően a (VT) általános képletű vegyületek toxicitása kismértékű. LD₃q értéke általában 500 mg/kg egereknek szubkután adagolva.

Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-etilcsoport, ciklopropilcsoport, metoxicsoport vagy védőcsoporttal ellátott metil-amino-csoport,

Hal jelentése fluoratom vagy klóratom és R’ jelentése hidrogénatom, vagy Hal és R’ jelentése egyidejűleg fluoratom és Alk jelentése etilcsoport.

Különösen értékesek az alábbi vegyületek: 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin;

3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridm;

3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridm;

3-etoxi-karbonil-l-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin;

3-etoxi-karbonil-I-metil-4-oxo-7,8,9-trifluor-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridm;

A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak minden korlátozó jelleg nélkül.

1. példa

19,3 g etil-2-[(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetil-amino)-akriIát 250 ml etanollal készített és 10 °C és 15 ’C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához keverés közben metil-amint vezetünk, amíg 16 g-ot felvesz. Majd hagyjuk a hőmérsékletét 20 °C-ra emelkedni és 0,8 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk a reakcióelegyhez, majd 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. 20 'C-ra lehűtjük és leszívatjuk, kétszer 150-150 ml etanollal és kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk, így 15 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 360-362 °C-on olvad.

Az etil-2-[(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]3-(dimetil-aminó)-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

16,5 g etil-3-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinil)-3-oxopropionát 160 ml etil-acetáttal és 19 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal készített szuszpenzióját 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük, keverés közben 2 órán keresztül. Ezt követőén a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 °C-on szárazra betőményítjük. A kapott száraz anyagot 50 ml diizopropil-éterrel felveszszük, leszívatjuk, kétszer 10-10 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 16,57 g etil-2-[(2,7-diklőr-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetil-amino)-akrilátot kapunk, narancssárga szilárd anyagként, amely 122 °C-on olvad. Ezt a terméket a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

Az etil-3-(2,7-diklőr-6-fluor-3-kinolil)-3-oxo-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő:

38,75 g2,7-diklór-6-fluor-kinoIin-3-karbonsav 410 ml triklór-metánnal és 24 ml tionil-kloriddal készített szuszpenzióját 60 'C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 6 órán keresztül. A kapott oldatot vákuumban (20 kPa), 50 °C-on szárazra betőményítjük. Akapott száraz maradékot kétszer, összesen 200 ml toluollal felvesszük, ismét vákuumban betőményítjük a fenti körülmények között. A kapott sárga anyag 124 °C-on olvad és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Akapott oldatot cseppenként keverés közben 30 perc alatt 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 200 ml magnézium-kelát tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, amelynek előállítását a következőkben ismertetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk emelkedni és másfél órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A kapott oldatot cseppenként, erőteljes keverés közben, 5 °C körüli hőmérsékleten 1 liter, 0,5 n kénsavoldathoz adjuk. A szuszpenzió hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk emelkedni és még 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keveq'ük. 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, mind a szerves, mind a vizes fázist diatómaföldön át szűrjük, és így a nem oldódó részeket eltávolítjuk. A vizes fázist még kétszer 500500 ml etil- acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 40 °C-on szárazra betőményítjük. Akapottmaradékot 120 ’C hőmérsékletű diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 30-30 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 4055 g etil-3-(2,7-dik!ór-6-fIuor-3-kinolinil)-3-oxo-propionátot kapunk, bézsszínű szilárd anyagként, amely 112-114 °C-on olvad. A kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

A malonsav-monoetil-észter magnézium-kelátját a következőképpen állíthatjuk elő:

6,9 g magnéziumreszelékhez apránként 5 ml vízmentes etanolt, 0,2 ml tetraklór-metánt és 2 g malonsav-monoetil-észtert adunk. A hőfejlődés után 15 perc alatt 23,8 g malonsav-monoetil-észter 450 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán keresztül 78 °C körüli hőmérsékleten hevítjük, vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betőményítjük. A kapott maradékot kétszer 100-100 ml toluollal felvesszük és vákuumban fenti körülmények között betőményítjük. A kapott szürke port vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és kiegészítjük tetrahidrofuránnal úgy, hogy térfogata 200 ml legyen.

A malonsav-monoetil-észtert Breslow, D. S. Baumgarten, E., Hauser, C. R. által a J. Am. Chem. Soc-ben [66,1287 (1944)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő és vákuumban desztilláljuk (forráspont: 132 °C/2,7 kPa).

A 2,7-diklór-6-fIuor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

69,5 g 2,7-diklőr-6-fluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 282 ml vizes, 2 n kálium-hidroxíd-oldattal és 282 ml vízzel készített szuszpenziójához, amelyet 10 ’C-ra lehűtöttünk, keverés közben 1 óra alatt és a hőmérsékletét 10 ’C és 14 ’C között tartva 89,3 g kálium-permanganát 1,4 liter vízzel készített oldatát adjuk. A hőmérsékletét hagyjuk 20 ’C-ra felmelegedni és ekkor 30 percen át keveq’ük

HU 205 114 Β ezen a hőmérsékleten. Ezt követően 26 g nátrium-ditionitot adunk hozzá és 10 percen keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, diatómaföldön át szűrjük, kétszer 250250 ml vízzel mossuk. A szűrietet és a mosófolyadékot egyesítjük és 90 ml vizes, 35%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot négyszer 500500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott maradékot 350 ml etil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, és kétszer 200-200 ml etil-éterrel mossuk. így 45 g 2,7-diklór-6fluor-kinolin-3-karbonsavat kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 230 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 2,7-diklór-6-fluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

250 ml triklór-metán és 54 ml dimetil-formamid elegyéhez 30 perc alatt, keverés közben 10 ’C és 15 ’C közötti hőmérsékletű 55,6 ml foszfor-trikloridoxidot adunk és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten, A kapott oldathoz 10 perc alatt, 20 ’C körüli hőmérsékleten apránként, erőteljes keverés közben 52 g 7-klór-6-fluor-3,4-dihidrokarbosztirilt (karbosztiril=alfa-hidroxi-kinolin laktimja), adunk. A kapott szuszpenziót 60 ’C körüli hőmérsékletre hevítjük, és 2 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük, amíg a reakcióelegy pasztaszerű lesz. Erőteljes keverés közben 250 ml víz és 250 g jégdarab elegyét adjuk hozzá. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk kb. 5 ’C hőmérsékleten és négyszer 125-125 ’C hőmérsékletű vízzel mossuk. A kapott nedves terméket és 58 g nátrium-acetátot egyidejűleg, egy óra alatt 500 ml 90 ’C hőmérsékletű vízhez adjuk úgy, hogy a pH-ja 6 körül legyen. Ezt követően 15 percen keresztül keverjük 90 ’C hőmérsékleten, majd 50 ’C-ra hagyjuk a hőmérsékletét süllyedni, ezen a hőmérsékleten leszívatjuk, és háromszor 250-250 ml 20 ’C körüli hőmérsékletű vízzel mossuk. így 54,3 g 2,7-diklór-6-fluor3-formil-1,4-dihidro-kinolint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 260 °C-on olvad és a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

A 7-klór-6-fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

174,4 g 3’-klór-4’-fluor-3-N-klór-propionsav-anilidhez erőteljes keverés közben 5 perc alatt 350 g alumínium-kloridot adunk. A szilárd elegyet 30 percen kérészül 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. A hőmérséklet magától 80 ’C-ra emelkedik, és a reakcióelegy folyékonnyá válik. Ekkor 15 percen keresztül hevítjük 110 ’C hőmérsékleten és a hőmérsékletét 110-120 ’C között tartjuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet (110 ’C körüli hőmérsékletű) 10 perc alatt, erőteljes keverés közben 550 ml, 35%-os hidrogén-klorid-oldat és 500 g jég elegyébe öntjük. A hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, leszívatjuk és hatszor 500-500 ml vízzel mossuk.

A nedves terméket 1,2 liter etanolban átkristályosítjuk. így 108 g 7-klór-6-fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 215 ’C-on olvad.

A 3’-klór-4’-fluor-3-N-klór-propionsav-anilidet a következőképpen állíthatjuk elő:

291 g 3-klór-4-fluor-anilin 500 ml acetonnal készített és 55 ’C hőmérsékletű oldatához keverés közben, 35 perc alatt 127 g 3-klór-propionsav 200 ml acetonnal készített oldatát adjuk, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, és kétszer 200200 ml acetonnal mossuk. A szűrietet és a mosófolyadékot egyesítjük és keverés közben 2 liter vízbe és 1 kg jégre öntjük. A hőmérsékletét 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni, négyszer 500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 500500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 15 percen keresztül 6 g szénnel (Norit típusú) keverjük, diatómaföldön át szűrjük és a szűrletet vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 133 ml ciklohexán és 67 ml diizopropil-éter elegyében átkristályosítjuk. így 176 g 3’-klór-4’-fluor-3-Nklór-propionsav-anilidet kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 94 ’C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

2. példa

13.5 g etil-2-[(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetil-amino)-akrilát 135 ml etanollal készített szuszpenziójához 5 perc alatt, 16 g 10 ’C és 15 ’C hőmérsékletű etil-amint adunk és a hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra, ekkor 04 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk és keverés közben 2 órán keresztül 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 100-100 ml etanollal és kétszer 100100 ml etil-éterrel mossuk. így 10,4 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-1 -etil-7 -fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 300301 ’C-on olvad.

3. példa

A 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-(N-formií-N-metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 19,25 g etil-2-[(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]3-(dimetil-amino)-akrilátból, 4,05 g N-formil-N-metilhidrazinból és 1,6 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énból és 200 ml etanolból indulunk ki. így 16,4 g 8-klór-3etoxi-karbonil-7-fluor-l-(N-formil-N-metil-amino)-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk színtelen, szilárd anyagként, amely 296-298 ’C olvad.

Az N-formil-N-metil-hidrazint a Pedersen, C.Th. által az Acta Chem. Scand.-ban [18(9), 2199 (1964)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

4. példa

20.6 g etil-2-[(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetil-amino)-akrilát és 6 g ciklopropil-amin 100 ml triklór- metánnal készített szuszpenzióját keverés közben 20 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk 24 órán

HU 205 114 Β keresztül. A reakcióelegyet vákuumban. (20 kPa), 50 °C-on betöményítjük. A kapott maradékot 180 ml etanollal és 10 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel felvesszük és a kapott oldatot 4 órán keresztül hevítjük 78 °C kőrüE hőmérsékleten. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 60-60 ml etanollal mossuk. így 13,65 g 8-klór-lciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fIuor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]-naftiridint kapunk halványsárga szilárd anyagként, amely 256 ’C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

5. példa

A 8-klőr-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo- 1-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 8,86 g etil-2[(2,7-diklór-6-fIuor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetilamino)-akrilátből, 4,03 g terc-butil-aminból és 45 ml triklór-metánból, majd 4,53 g l,8-biciklo[5.4.0]undec7-énből és 45 ml etanolból indulunk ki. így 5 g 8-klór3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 239 °C-on olvad.

6. példa

11,3 g etiI-2-[(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetil-amino)-akrilát és 5,65 g 3-amino-l,2,4triazin 60 ml triklőr-metármal készített elegyét 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követőén szárazra betöményítjük vákuumban (20 kPa), 30 °C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot 60 ml etanollal és 5,6 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel felvesszük és 75 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 20 órán keresztül. Majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a nem oldódó részeket leszívatjuk, és kétszer 40-40 ml etanollal mossuk. így

6,1 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk barna, szilárd anyagként, amely 378-380 °C körüli hőmérsékleten bomlás közben olvad és a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

7. példa

1,9 g 2-fluor-etil-amin-hidrokIorid 25 ml triklór-metánnal készített szuszpenziőját 2,7 ml trietil-aminhoz adjuk. A kapott oldathoz 20 °C körüli hőmérsékleten 3,5 g etil-2-[(2,7-diklőr-6-fluor-3-kinolinil)-karbonil]3-(dimetil-amino)-akrilátot adunk. 16 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten és a kapott oldatot vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml etanollal és 3 ml trietil-aminnal felvesszük és 2 órán keresztül hevítjük 75 °C körüli hőmérsékleten, keverés közben. Ezt követően lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletűre, a nem oldódó részt leszívatjuk, kétszer 10-10 ml etanollal, kétszer 10-10 ml diizopropil-éterrel mossuk. így

1,9 g 8-klőr-3-etoxi-karbonil-7-fIuor-l-(2-fluor-etil)-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 268 °C-on olvad, és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

8. példa

5(21 g etil-2-[(2-klór-6,7-difluor-3-kmolÍml)-karbonil]-3-(cikIopropiI-amino)-akrilátés 2,22 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én 120 ml etanollal készített szuszpenziőját 75 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 35 percen keresztül. Ezt követőén 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyet 100 ml vízzel felvesszük, egyszer 100 ml és kétszer 50-50 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa) 20 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. Akapott szilárd maradékot 30 ml diizopropiléterrel felvesszük, leszívatjuk és 75 ml etanol és 75 ml dimetil-foimamid elegyében átkristályosítjuk. így 3,57 g 1ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[bjnafürídint kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 229-230 ’C-on olvad.

Az etil-2-[(2-klór-6,7-difluor-3-kinolinil)-karbonil]3-(ciklopropil-amino)-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

6,25 g etil-2-[(2-kIór-6,7-difluor-3-kinolinil)-karboml]-3-(dimetiI-amino)-akrilát 2,95 g ciklopropil-amin 25 ml triklőr-metánnal készített oldatát 3 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 50 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, majd 20 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 5,27 g etil-2-[(2klór-6,7-difluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(ciklopropilamino)-akrilátot kapunk narancssárga színű, szilárd anyagként, amely 116-117 ’C-on olvad. A kapott terméket tisztítás nélkül felhasználhatjuk a további műveletek során.

Az etil-2-[(2-klór-6,7-difIuor-3-kinolinil)-karbonil]3-(dimetil-amino)-akriIátot a következőképpen állíthatjuk elő:

6,17 g etil-3-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolinil)-3-oxopropronát, 7,15 gN,N-dimetiI-formamid-dimetil-acetál és 60 ml etil-acetát szuszpenzióját 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 óra 15 percen keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, háromszor 25-25 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 6,65 g etil-2-[(2-klór-6,7-difluor-3-kinolinil-karbonil]3-(dimetil-amino)-akrilátot kapunk narancssárga színű szilárd anyagként, amely 140 ’C-on olvad.

Az etil-3-(2-klőr-6,7-difIuor-3-kinolinil)-3-oxo-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő:

14,13 g 2-klőr-6,7-difluor-kinolin-3-karbonsav 29 ml tionil-klorid és 220 ml triklór-métán szuszpenzióját 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 4 órán keresztül. A kapott oldatot vákuumban (20 kPa) , 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 75 ml n-hexánnal felvesszük, leszívatjuk, kétszer 60-60 ml n-hexánnal mossuk. 14,4 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 115 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot

HU 205 114 Β cseppenként, keverés közben 35 perc alatt 5 °C és 15 ’C körül 70 ml malonsav-monoetil-észter-magnézium-kelát tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, amelynek elkészítését a fentiekben ismertettük. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 °C-ra és ekkor két órán keresztül keverjük. A kapott oldatot cseppenként keverés közben 30 perc alatt 5 ’C körüli hőmérsékleten 560 ml 05 n kénsavoldathoz adjuk. A szuszpenzió hőmérsékletét 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni és ekkor 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően háromszor 250-250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat kétszer 250-250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml, diizopropil-éteres 20%-os n-hexánoldattal felvesszük, leszívatjuk és 10 ml diizopropil-éteres, 20%-os n-hexánoldattal mossuk, és 60 ml n-hexános, 30%-os izopropanol-oldatban átkristályosítjuk. így 11,84 g etil-3-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolil)-3-oxo-propionátot kapunk krémszínű szilárd anyagként, amely 107 ’C-on olvad.

Malonsav-monoetil-észter-magnézium-kelátot a következőképpen állíthatjuk elő:

2,78 g magnéziumreszelékhez apránként 2 ml vízmentes etanolt, 0,1 ml tetraklór-metánt és 1 g malonsav-monoetil-észtert adunk. Hevítés után 15 perc alatt g malonsav-monoetil-észter 180 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán keresztül hevítjük 75 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott maradékot kétszer 100-100 ml toluollal felvesszük, és vákuumban a fentiek szerint betöményítjük. A kapott szürke port vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és annyi tetrahidrofuránt adunk hozzá, hogy össztérfogata 70 ml legyen.

A 2-klór-6,7-difluor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

70,18 g 2-klór-6,7-difluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 970 ml 1 n, vizes kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához 1 óra alatt és a hőmérsékletét °C és 14 ’C között tartva, 115 g kálium-permanganát 1,215 liter vízzel készített oldatát adjuk. A hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra és ekkor még 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően 38,5 g nátrium-ditionitot adunk hozzá és 10 percen keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, diatómaföldön át szűrjük, háromszor 200-200 ml vízzel mossuk. A szűríetet és a mosófolyadékot egyesítjük és 140 ml vizes, 35%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot négyszer 800800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és kétszer 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott maradékot 400 ml etil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 200-200 ml etil-éterrel mossuk. így

49,2 g 2-klór-6,7-difluor-kinolin-3-karbonsavat kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 232 ’C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A 2-klór-6,7-difluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

800 ml triklór-metán és 74,35 ml dimetil-formamid elegyéhez 30 perc alatt, keverés közben 10 ’C és 15 ’C közötti hőmérsékletű 76,9 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk és 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott oldathoz 10 perc alatt 20 ’C hőmérsékleten keverés közben 65,8 g 6,7-difluor-3,4-dihidro-karbosztirilt adunk. A kapott szuszpenziót 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. Eztkővetően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük, amíg az elegy pasztakonzisztenciájúvá lesz. Erőteljes keverés közben 500 g jeget és 500 ml vizet adunk az elegyhez. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk 5 ’C körüli hőmérsékleten és háromszor 300-300 ml, 5 ’C hőmérsékletű vízzel mossuk. A kapott nedves terméket és 60 g nátrium-acetátot adunk egyidejűleg, 1 óra alatt 15 liter 90 ’C hőmérsékletű vízhez úgy, hogy a pH 6 körüli maradjon. Ezt követően 30 percen keresztül keverjük 90 ’C hőmérsékleten, majd hagyjuk lehűlni 50 ’C-ra, ezen a hőmérsékleten leszívatjuk és háromszor 300-300 ml 20 ’C hőmérsékletű vízzel mossuk. így 70,18 g 2-klór-6,7-difluor-3-formil-l,4-dihidro-kinoünt kapunk sárga szilárd anyagként, amely 260 ’C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a további műveletek során.

A 6,7-difluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

g 3’,4’-difluor-3-N-klór-propionsav-anilidhez erőteljes keverés közben 134 g alumínium-klorídot adunk és 2 perc múlva ismét apró részletekben 15 perc alatt 135,9 g 3’,4’-difluor-3-N-klór-propionsavanilidet és 272 g alumínium-klorídot. A hőmérséklet magától 60 ’C-ra emelkedik és a reakcióelegy folyékonnyá válik. Ezt követően 110 ’C-on hevítjük 20 percen keresztül, és 2 órán keresztül 110 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ekkor (kb. 110 ’C-on) 10 perc alatt erőteljes keverés közben 840 ml 35%-os hidrogén-klorid-oldat és 1 kg jég elegyére öntjük. A hőmérsékletet hagyjuk 20 ’C-ra emelkedni, leszívatjuk, kétszer 600-600 ml vízzel, 300 ml, 5 ’C hőmérsékletű etanollal és kétszer 400400 ml 20 ’C hőmérsékletű etil-éterrel mossuk. így 131,58 g 6,7-difluor-l,4-dihidro-karbosztirilt kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 216 ’C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 3’,4’-difluor-3-N-klór-propionsav-anilidet a következőképpen állíthatjuk elő:

125 g 3,4-difluor-anilin és 80 ml piridin 1,5 liter acetonnal készített oldatát 55 °C hőmérsékletre hevítjük és erőteljes keverés közben 1,5 óra alatt 139,16 g 3-klórpropionsav-kloridot adunk hozzá és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük, és az oldatot keverés közben 1 liter víz és 500 g jégdarabra öntjük. A hőmérsékletét hagyjuk 20 ’C-ra emelkedni, majd az elegyet háromszor 500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 500 ml 1 n hidrogén-kloridoldattal, ötször 500-500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson

HU 205 114 Β (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betőményítjük. A kapott szilárd anyagot 500 ml n-hexánnal felvesszük, leszívatjuk, és kétszer 100-100 ml n-hexánnal mossuk. így

202,9 g 3’,4’-difluor-3-N-klór-propionsav-aniEdet kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 76 ’C-on olvad, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

9. példa

1,7 gmetoxi-amin-hidroklorid 40 ml triklór-metánnal készített szuszpenziőját2,13 g trietil-aminhoz adjuk. 15 percen keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, a kapott oldatot 3,69 g etil-2-[(2-klór-6,7-difluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetil-amino)-akriláthoz adjuk és 4,5 órán keresztül keveqük 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követőén vákuumban (20 kPa), 50 ’C körük hőmérsékleten, szárazra betőményítjük. A kapott maradékot 70 ml etanollal és 3,6 g trietil-aminnal felvesszük és 30 percen keresztül hevítjük 75 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követőén lehűtjük 20 ’C körüE hőmérsékletre, a kapott csapadékot leszívatjuk, háromszor 30-30 ml etanollal mossuk. így 2,67 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk halványsárga szüárd anyagként, amely 266-268 ’C-on olvad.

10. példa

22,3 g etil-2-[(2-klőr-6,7-difluor-3-kinolinü)-karbonü]-3-(dimetil-amino)-akrilát 480 ml etanoUal készített és 0 ’C körüE hőmérsékletű szuszpenziójához 10 perc alatt 0 °C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 11,3 g metilamin 50 ml etanollal készített és 0 ’C hőmérsékletű oldatát adjuk. Ezt követően 1 órán keresztül keveq'űk 0 °C és 5 ’C közötti hőmérsékleten, majd a hőmérsékletét hagyjuk felemelkedni 25 °C-ra és 16 órán keresztül kevequk ezen a hőmérsékleten. A nem oldódó részeket leszívatjuk, háromszor 100-100 ml etanollal és kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk. 250 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 16 g 3-etoxi-karbonü7,8-difluor-l-metü-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk, sáiga szilárd anyagként, amely 323324 °C-on olvad.

11. példa g etil-2-[(2-klőr-6,7-difluor-3-kinolinil-karbonil)3-(dimetíl-amino)-akrilát 200 ml etanollal készített és 2 °C hőmérsékletű oldatához 10 perc alatt 2 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten, keverés közben 14,6 g etil-amin 200 ml etanollal készített 2 ’C körüE hőmérsékletű oldatát adjuk, majd 40 percen keresztül 2 ’C és 5 °C közötti hőmérsékleten keveqük és a hőmérsékletét 2 óra alatt hagyjuk emelkedni 20 ’C-ra. 24 órán keresztül tartjuk 20 ’C hőmérsékleten, a nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 30-30 ml etanollal és kétszer 5050 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 16,35 g 3-etoxikarbonE-l-etil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk, bézsszínű szilárd anyagként, amely 290 °C-on olvad.

12. példa

19.3 g etil-2-[(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolinil)-karbonü]-3-(dimetil-amino)-akrilát 150 ml etanollal készített és 5 ’C hőmérsékleten tartott szuszpenziójához 10 perc alatt 5 ’C és 10 °C közötti hőmérsékleten 10 g metil-amin 50 ml etanoEal készített és 5 ’C hőmérsékletű oldatát adjuk keverés közben és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 5 °C és 10 ’C közötti hőmérsékleten, majd hagyjuk felemelkedni 20 ’C-ra. A kapott oldatot 7,6 g 7,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énhez adjuk és 1 órán keresztül 30 ’C körüE hőmérsékleten hevítjük. Lehűtjük 20 °C körüE hőmérsékletre, a kapott terméket Ieszívatjuk, kétszer 100-100 ml etanollal és kétszer 100-100 ml düzopropil-éterrel mossuk. így

13,4 g 3-etoxi-karboml-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 320 ’C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk

Az etil-2-[(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinoEnü)-karbonil]-3-(dimetE-amino)-akrilátot a következőképpen álEthatjukelő:

26,7 g etil-3-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolin)-3-oxopropionát 270 ml etil-acetáttal és 32 ml N,N-dimetilformamid-dnnetil-acetáttal készített szuszpenzióját 75 ’C körüE hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüE hőmérsékleten szárazra betőményítjük. A kapott maradékot 175 ml diizopropüéterrel felvesszük, leszívatjuk, kétszer 85-85 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 19,32 g etü-2-[(2-klór-6,7,8trifluor-3-kinolinü)-karbonü]-3-(dimetil-amino)-akrilátot kapunk narancssárga szilárd anyagként, amely 118 ’C-on olvad, és amelyet a következő műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

Az etil-3-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolinil)-3-oxopropionátot a következőképpen állíthatjuk elő:

46.3 g 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsav 640 ml triklór-metánnal és 84 ml tionil-kloriddal készített szuszpenzióját keverés közben 60 ’C hőmérsékleten hevítjük 6 órán keresztül. A kapott oldatot vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betőményítjük. A kapott maradékot 140 ml petroléterrel (40-60) felvesszük, leszívatjuk, kétszer 60-60 ml petroléterrel mossuk. 47,61 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 400 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot cseppenként erőteljes keverés közben 1,5 óra alatt 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 250 ml malonsav-monoetil-észter-magnéziumkelát tetrahidrofuránnal készített oldatába vezetjük, amelyet a 8. példa szerint állítottunk elő. A hőmérsékletet hagyjuk 20 ’C körülire emelkedni, és 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott oldatot cseppenként, erőteljes keverés közben, 1 óra alatt 5 ’C körüli hőmérsékleten 1750 ml 0,5 n kénsavoldatba vezetjük. 2 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd háromszor 600-600 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és háromszor 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban (20 kPa),

HU 205 114 Β ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 135 ml diizopropil-éter és 15 ml n-hexán elegyével felvesszük, leszívatjuk 5 ’C körüli hőmérsékleten, és kétszer 115-115 ml fenti eleggyel mossuk. így 47,4 g etil-3-(2-klór- 6,7,8-trifluor-3-kinolinil)-3-oxo-propionátot kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 78-80 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

45,7 g 2-klór-6,7,8-trifluor-3-foimil-l,4-dihidro-kinolin 585 ml 1 n káhum-hidroxid-oldattal készített és 10 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához keverés közben 1 óra alatt 69,65 g kálium-permanganát 730 ml vízzel készített és 10 ’C és 14 ’C közötti hőmérsékletű oldatát adjuk. 30 percen keresztül keverjük 10 ’C körüli hőmérsékleten. Ezt követően 12 g nátrium-ditionitot adunk hozzá és 10 percen keresztül 10 ’C körüli hőmérsékleten keverjük, diatómaföldön át szűrjük, és háromszor 400400 ml vízzel mossuk. A születet és a mosófolyadékot egyesítjük és 70 ml 35%-os, vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot háromszor 500-500 ml etil- acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 50 ’C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-éter és 100 ml diizopropil-éter elegyével felvesszük, leszívatjuk, 100 ml etil-éter és diizopropil-éter elegyével mossuk. így 46,43 g 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsavat kapunk színtelen anyagként, amely 225-230 ’C-on bomlik, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 2-klór-6,7,8-trifluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

525 ml triklór-metán és 49 ml dimetil-formamid elegyéhez 40 perc alatt, keverés közben 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 50 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk és a keverést ezen a hőmérsékleten folytatjuk 15 percen keresztül, majd a hőmérsékletét hagyjuk emelkedni 20 ’C-ra. A kapott oldathoz 20 perc alatt kb. 20 ’C hőmérsékleten apránként, erőteljes keverés közben 46,8 g 6,7,8-trifluor-3,4-dihidro-karbosztirilt adunk. 30 percen keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 60 ’C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,5 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott olajat erőteljes keverés közben 500 g jégre öntjük. Ekkor kis részletekben, 30 perc alatt 100 g nátrium-acetátot adunk. A kapott szuszpenziót 15 perc alatt erőteljes keverés közben, előzetesen 90 ’C-ra hevített vízbe öntjük és a keverést 15 percen keresztül folytatjuk 90 ’C hőmérsékleten. A nem oldódó részeket 90 ’Con leszivatjuk, háromszor 250-250 ml vízzel mossuk, így 47,7 g 2-klór-6,7,8-trifluor-3-formil-l,4-dihidrokinolint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 220 ’C-on bomlik.

A 6,7,8-trifluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

24,35 g 6,7,8-trifluor-karbosztiril 450 ml etanollal és 150 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját hidrogénezzük keverés közben 50 ’C körüli hőmérsékleten 5 g Raney-nikkel jelenlétében atmoszferikus nyomáson, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az alkalmazott Raney-nikkel minősége W-2 és előzetesen 50 ml 2%-os, vizes ecetsavoldattal, kétszer 50-50 ml vízzel és háromszor 50-50 ml etanollal mossuk. A reakcióelegyet 250 ml dimetil-formamidhoz adjuk, 50 ’C körüli hőmérsékleten diatómaföldön át szűrjük. A szűrletet vákuumban (20 kPa), 70 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml vízzel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk. így 23,6 g 6,7,8-trifluor3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk világos bézsszínű szilárd anyagként, amely 217 ’C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 6,7,8-trifluor-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

60,83 g 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztiril 520 ml ecetsavval és 38,15 ml trietil-aminnal készített szuszpenzióját hidrogénezzük, 1 atmoszférás nyomáson, 5,25 g 10%os, szénre felvitt palládium jelenlétében, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik, 25 ’C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 40 ’C-ra hevítjük, szűrjük ezen a hőmérsékleten diatómaföldön át. A szűrletet vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 400 ml vízzel felvesszük, a nem oldódó részt leszívatjuk, négyszer 170-170 ml vízzel, kétszer 110-110 ml etanollal és kétszer 100-100 diizopropil-éteirel mossuk. így 48,35 g 6,7,8-trifluor-karbosztirilt kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 288 ’Con szublimál, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

70.4 g 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifluor-kinolin 170 ml vizes 35%-os hidrogén-klorid-oldattal és 420 ml ecetsavval, valamint 250 ml vízzel készített szuszpenzióját 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 2,5 órán keresztül, keverés közben. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyet 1100 ml 5 ’C körüli hőmérsékletű vízbe öntjük és 15 percen keresztül tartjuk ezen a hőmérsékleten. A nem oldódó részeket leszívatjuk és háromszor 220-220 ml vízzel mossuk. így 61 g 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztirilt kapunk krémszínű szilárd anyagként, amely 213 ’C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifluor-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

69.5 g 2-etoxi-6,7,8-trifluor-4-hidroxi-kinolin 430 ml. foszfor-triklorid-oxid szuszpenzióját keverés közben 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 30 percen keresztül. A kapott oldatot vákuumban (20 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük, amíg térfogata 100 ml lesz. A maradékot 750 ml etil-acetáttal felvesszük; a kapott oldatot keverés közben 10 perc alatt 400 ml víz és 200 g jég elegyére öntjük és 30 percen keresztül kever9

HU 205 114 Β jük. Ezt követően, a szerves extraktumot elkülönítjük, a vizes fázist kétszer250-250ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 250250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és vákuumban (20 kPa), 40 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. Az olajos maradékot 370 ml petroléterrel (40-60) felvesszük. Diatómaföldön át szűrjük, a szúrletet vákuumban (20 kPa), 30 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 70,7 g 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifIuorkinolint kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 45 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 2-etoxi-6,7,8-trifluor-4-hidroxi-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

122 g 2,3,4-trifluor-N-[(r-etoxi-2’-etoxi-karbonil)-etilidén]-anilin 120 ml difenil-éterrel készített oldatát cseppenként, 25 perc alatt, keverés közben 600 ml 250 ’C körüli hőmérsékletű difenil-éterbe vezetjük, a keletkezett etanolt desztillálással eltávolítjuk. 15 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd a kapott oldatot 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük és 750 ml n-hexánt adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és háromszor 200200 ml n-hexánnal mossuk. így 69,5 g 2-etoxi-6,7,8trifluor-4-hidroxi-kinolint kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 171 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 2,3,4-trifluor-N-[(r-etoxi-2’-etoxi-karbonil)-etiEdén]-anilint a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-etoxi-karbonil-l-etoxi-etilidén-amin-hidrokIorid 820 ml etanollal készített oldatához egyszerre, keverés közben 58,8 g 2,3,4-trifluor-anilint adunk 48 órán keresztül keveqük 20 ’C körük hőmérsékleten és a kapott szuszpenziót szűrjük; a szúrletet vákuumban (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott olajos maradékot 250 ml vízzel felvesszük. Az elegyet háromszor 200-200 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és négyszer 150— 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban (20 kPa), 30 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. így 122 g 2,3,4-trifluor-N-[(r-etoxi-2’-etoxi-karbonil)-etilidén]-anilint kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A2-etoxi-karbonil-l-etoxi-etilidén-amin-hidrokloridot Pinner, A. és munkatársai által a Bér. Dtsch. Chem. Ges.-ben [28, 478 (1985)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

13. példa

7,1 g etil-2-[(2-kIór-6,7,8-trifluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetiI-amino)-akrilát 100 ml etanollal készített és 5 °C körüli hőmérsékletű szuszpenziójához 10 perc alatt 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 4,5 g etil-amint adunk és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 5 ’C és 10 ’C hőmérsékleten. Ezt követően a hőmérsékletet 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni. A kapott oldatot 4 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énhez adjuk és az elegyet 1,5 órán keresztül 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. A hőmérsékletet 20 ’C körülire lehűtjük és a terméket leszívatjuk, kétszer 30-30 ml etanollal, kétszer 50-50 ml diizopropil-éteirel mossuk, így 4 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk krémszínű szilárd anyagként, amely 284 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

14. példa

11,7 g etil-2-[(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetiI-amino)-akrilát 150 ml triklór-metánnal készített és 20 ’C körüli oldatához 5 perc alatt 9,5 g 20 ’C hőmérsékletű terc-butil-amint adunk. 4 órán keresztül keveqük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd az oldatot vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etanollal felvesszük. A kapott oldathoz 5 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk és 3 órán keresztül 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Ezt követően 20 ’C hőmérsékletre lehűtjük és a kapott csapadékot leszívatjuk, kétszer 50-50 ml etanollal és kétszer 50-50 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 9,5 g 3-etoxi-karbonil7,8,9-trifluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 229 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

15. példa g etil-2-[(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetil-amino)-akrilát 100 ml triklőr-metánnal készített 20 ’C körüli hőmérsékletű oldatához 5 perc alatt 4,12 g ciklopropil-amint adunk és a keverést 4 órán keresztül folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott olajos maradékot 100 ml etanollal felvesszük és 3 g l,8-diaza-bicikIo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá. Az elegyet 80 ’C-ra hevítjük és keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül. Ezt követően lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre, a nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 30-30 ml etanollal és kétszer 30-30 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 4,5 g 1ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 260 ’C-on olvad.

16. példa

5,1 g metoxi-amin 120 ml triklór-metánnal készített szuszpenzióját 8,7 ml trietil-aminhoz adjuk. A kapott oldathoz 20 ’C körüli hőmérsékleten 7,8 g etil-2-[(2kIőr-6,7,8-írifluor-3-kinolinil)-karbonil]-3-(dimetilamino)-akrilátot adunk. 2 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd az oldatot vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml etanollal és 10 ml trietilaminnal felvesszük és 30 percen keresztül keverés közben hevítjük. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, leszívatjuk és háromszor 50-50 ml etanollal és kétszer 50-50 ml diizopropil-éterrel mossuk. 120 ml

HU 205 114 Β dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 9 g 3etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 298-300 'C-on olvad.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a következőképpen alkalmazhatjuk:

1. referenciapélda g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 150 ml ecetsavval és 150 ml vizes, 17,5%-os hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 4 órán keresztül. Ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a tennéket leszívatjuk, kétszer 150-150 ml etanollal, majd kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk. így 12,7 g 8-klór-7fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 400-405 ’C-on szublimál, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

3,5 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 4,6 g 2-metil-piperazin 40 ml piridinnel készített szuszpenzióját 115 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 13 órán keresztül keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kétszer 30-30 ml etanollal felvesszük és ismét betöményítjük a fenti feltételek között. A kapott szilárd anyagot 60 ml vízzel és 10 ml vizes, 30%-os kálium-hidroxid-oldattal felvesszük. A vizes fázist kétszer 100-100 ml triklór-metánnal mossuk, 10,28 g metánszulfonsavat adunk hozzá és ismét kétszer 100100 ml triklór-metánnal mossuk. 10 ml vizes, 30%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 10-10 ml vízzel és kétszer 10-10 ml etanollal mossuk. így 2,7 g 7-fluor-lmetil-8-(3-metil-piperazin-l -il)-4-oxo- 1,4-dihidro-1,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 360-363 ’C-on olvad.

2. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 10 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsavból és 28 g piperazinból, valamint 100 ml piridinből indulunk ki. így 5,5 g 7fluor- l-metil-4-oxo-8-(piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-1,8benzo[b]naftiridin-3 -karbonsav· l/2H₂O-t kapunk sárga szilárd anyagként, amely 370-375 ’C-on olvad.

3. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 5 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 16 g 1-metil-piperazin 50 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékból 100 ml vízzel szuszpenziót készítünk, majd 25 ml ecetsavat adunk hozzá. A nem oldódó részeket diatómaföídön át szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 200 ml vizes, 3 n kálium-hidroxid-oldatot adunk, és a nem oldódó részeket ismét eltávolítjuk diatómaföídön át való szűréssel. A szűrlethez 5 ml ecetsavat adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk. Kétszer átkristályosítjuk 17-17 ml dimetil-formamidban és így 3,2 g 7-fluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 356 ’C-on olvad.

4. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,85 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,75 g 1-etilpiperazin 20 ml piridinnel készített elegyéból indulunk ki. így 1,3 g 8-(4-etil-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 285-286 ’C-on olvad.

5. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 6,8 g l-(2hidroxi-etil)-piperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a kapott maradékot 50 ml vízzel felvesszük. Az elegy pH-ját 6,9-re állítjuk be 0,4 ml ecetsav hozzáadásával. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer

10-10 ml vízzel mossuk, kétszer 10-10 ml dimetilformamidban átkristályosítjuk. így 1,1 g 7-fluor-8-[4(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 275-276 ’C-on olvad.

6. referenciapélda

A 3. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,7 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,5 g 2,6-dimetil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 1,1 g 8-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-7fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav· l/2H₂O-t kapunk sárga szilárd anyagként, amely 294-295 ’C-on olvad.

7. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 10,5 g 8-klór-7-fluor-3-etoxi-karbonil-l-etil4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki és így 9,3 g 8-klór-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, bézsszínű szilárd anyagként, amely 308 ’C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

Az l-etil-7 -fluor-8-(piperazm-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. referenciapélda szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,6 g 8-klór-letil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsav és 4,3 g piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. Háromszor átkristályosítjuk a kapott tennéket, Összesen 300 ml dimetil-formamidban, és így 0,94 g l-etil-7-fluor-8-(piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-di11

HU 205 114 Β hidro-l,8-benzo[b]naftiridrn-3-karbonsav3H2O-t kapunk sárga szilárd anyagként, amely 320-322 ’C-on olvad.

8. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g 8-klór-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 4,5 g 4-metil-prperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. Négyszer átkristályosítjuk összesen 120 ml dimetilformamidban és így 1,2 g l-etil-7-fluor-8-(4-metiI-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3- karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 285-286 ’C-on olvad és 1% vízzel szolvatált.

9. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,1 g 8-klór-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, és 2,4 g 2-metil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket etanollal felvesszük, majd vákuumban (20 kPa), és 50 ’C hőmérsékleten szárazra betöményítjűk. A kapott szilárd maradékot 20 ml vízzel és 10 ml 2 n kálium-hidroxid-oldattal felvesszük. A kapott vizes oldatot kétszer 20-20 ml triklór-metánnal mossuk, és 10 ml ecetsavat adunk hozzá, majd ismét kétszer 40-40 ml triklőr-metánnal mossuk. 23 ml 4 fi n kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a kapott szuszpenziót 90 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 10-10 ml vízzel, kétszer 10-10 ml etanollal mossuk. Kétszer átkristályosítjuk 120-120 ml dimetíl-formamidban és így 1,7 g l-etil-7-fluor-8-(3-metil-píperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 310-312’C-on olvad.

10. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g 8-klór-l-etrl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftrridin-3-karbonsav és 2,3 g 1-etil-piperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki, és így 1,4 g l-etil-8-(4-etil-piperazin-l-il)-7-fluor-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 287-288 ’C-on olvad, 1,6% vízzel szolvatált.

11. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g 8-klőr-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihídro1.8- benzo[b]naftiridin- 3-karbonsav és 2,6 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki, és így 1,3 g 1-etil- 7-fluor-8-[4-(2-hidroxíetiI)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naft iridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 264-265 ’C-on olvad.

12. referenciapélda

16,4 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-(N-formilN-metrl-amrno)-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin 164 ml ecetsavval és 164 ml vizes, 17,5%-os hrdrogén-klorid-oldattal készített szuszpenziőját 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 4 órán keresztül. Ezt követően 10 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 10 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten 165 ml 30%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket leszívatjuk, háromszor 150-150 ml vízzel, háromszor 150-150 ml etanollal és háromszor 150150 ml etil-éterrel mossuk. így 13,64 g 8-klór-7-fluorl-metil-amino-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 354-356 ’C-on olvad, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 7-fluor-l-metiI-amino-4-oxo-8-(piperazin-l-rl)1.4- dihrdro-l,8-benzo[b]naftíridin-3-karbonsavat az 5. referenciapélda szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,25 g 8-klór-7-fluor-l-metil-amino-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,4 g prperazin 30 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket háromszor átkristályosítjuk öszszesen 400 ml dimetil-formamidban és így 0,82 g 7fkior-l-metil-amrno-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-díhidro-l,8-benzo[b]naftrridin-3-karbonsavat kapunk sötétsárga szilárd anyagként, amely 322-324 ’C-on olvad, és 13,6% dimetil-formamiddal szolvatált.

13. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,93 g 8-klór-7-fluor-l-metil-amino-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftíridin-3-karbonsav 2,4 g 1-metil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket kétszer 15-15 ml dimetil-fonnamidban átkristályosítjuk és így 0,9 g 7-fIuorl-metil-amino-8-(4-metil-piperazrn-l-il)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 263-264 ’C-on olvad.

14. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,2 g 8-klór-7-fluor-l-metil-anrino-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 4 g 2metil-prperazin 40 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott nyersterméket 30 ml vízzel és 7 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldattal felvesszük. A nem oldódó részeket diatómaföldön át való szűréssel eltávolítjuk. A szúrletet kétszer 20-20 ml etil-éterrel mossuk, majd 3,5 ml 4 n metánszulfonsav-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszrvatjuk, háromszor 20-20 ml vízzel, háromszor 20-20 ml etanollal mossuk. így 2,2 g7-fluor-l-metil-amino-8-(3-metil-piperazrn-l-rl)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat kapunk sötétsárga szilárd anyagként, amely 343-345 ’C-on olvad, 3,7% vízzel szolvatált.

15. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,1 g 8-kIór-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7fluor-4-oxo-l,4-dihrdro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki és így 4,85 g 8- klőr-l-ciklopropil-7-fluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat

HU 205 114 Β kapunk sárga szilárd anyagként, amely 330 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

Az l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat például az 5. referenciapélda szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo [b]naftiridin-3-karbonsav és 2,6 g pipérazin 10 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki és így 0,6 g l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo8 -(pipérazin-1 -il)-1,4-dihidro-1,8 -benzo [bjnaftiridin3-karbonsav*2H2O-t kapunk sárga szilárd anyagként, amely 342-343 ’C-on olvad.

16. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 3 g 1-metilpiperazin 10 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket 10 ml dimetil-formamidon átkristályosítjuk és így 0,63 g l-ciklopropil-7-fluor-8-(4-metilpiperazin- l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 250 ’C-on olvad.

17. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 3 g 2-metil-piperazin 10 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket még átkristályosítjuk 200 ml dimetil-formamidból. Így 0,5 g l-ciklopropil-7-fluor8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav«l/2H20-t kapunk sárga szilárd anyagként, amely 343 ’C-on olvad.

18. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,74 g 1-etil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott tiszta terméket először 105 ml 25% dimetil-formamidos etanolban átkristályosítjuk, amelyet követ a második átkristályosítás, 75 ml 50% dimetil-formamidos etanolban való átkristályosítás. így 0,67 g l-ciklopropil-8-(4-etil-piperazin-l-il)-7fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-kar bonsavat kapunk sárgászöld szilárd anyagként, amely 254 ’C-on olvad.

19. referenciapélda

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 6,2 g l-(2hidroxi-etil)-piperazin 40 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet 22 órán keresztül hevítjük 115 ’C hőmérsékleten. A kapott tiszta terméket elkülönítjük és háromszor 200-200 ml, 10% dimetil-formamidos etanolban átkristályosítjuk. így 0,94 g l-ciklopropil-7-fluor-8-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-lil]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 255 ’C-on olvad.

20. referenciapélda

1,88 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l-tercbutil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 10 ml etanollal, 5 ml vízzel és 15 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül, keverés közben. A kapott oldatot 2 ml ecetsavhoz adjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 10—10 ml vízzel, háromszor 10-10 ml etanollal mossuk. 50 ml dimetilformamidban átkristályosítjuk és így 1,7 g 8-klór-7fluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 398 ’C-on olvad.

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,7 g 8-klór-7-fluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 4,3 g piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott tiszta terméket egyszer átkristályosítjuk 20 ml dimetil-formamidban. így 1,25 g 7-fluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 290 ’C-on olvad és 4,5% vízzel szolvatált.

21. referenciapélda

1,15 g 7-fluor-l-metil-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav 1,35 ml 98%-os hangyasavval és 3,25 ml vizes, 30%-os formaldehidoldattal készített elegyét 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldat pH értékét 5-re állítjuk be 0,5 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid- oldat hozzáadásával, és az elegyet 2 percig hevítjük 100 ’C körüli hőmérsékleten. A termék kikristályosodik, és 20 ’C hőmérsékleten leszívatjuk, kétszer 10-10 ml vízzel mossuk. A kapott nyersterméket kétszer 10-10 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 0,55 g 8-(3,4-dimetil-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 306-308 ’C-on olvad.

22. referenciapélda

A 21. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,3 g l-etil-7-fluor-8-(3-metil-piperazin-lil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav 2,26 ml 98%-os hangyasavval és 5,6 ml vizes, 30%-os formaldehidóldattal készített elegyéből indulunk ki, és így 1,75 g 8-(3,4-dimetil-piperazin-l-il)-letil-7-fluor-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[bjnaftiridin3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 293-294 ’C-on olvad.

23. referenciapélda

A 21. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,9 g l-ciklopropil-7-fluor-8-(3-metil-piperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-313

HU 205114 Β karbonsav 1,38 ml hangyasawal és 3,30 ml vizes, 30%-os formaldehidoldattal készült elegyéből indulunk ki. A kapott nyersterméket 50 ml etanolból átkristályosítjuk, és így 1,3 g l-ciklopropil-8-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 219 ’C-on olvad.

24. referenciapélda

A 30. referenciapélda szerint eljárással dolgozunk, azonban 2,2 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7 -fluor-l-(2-fluoretil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki. A kapott terméket kétszer 10—10 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így l,4g 8-kIór-7-fluor-l(2-fluor-etil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftíridin3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 310 ’C-on olvad.

1,2 g 8-klór-7-fluor-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-l,4-dihidro-1,8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 3,52 g 1-metil-piperazin 12 mlpiridinnel készített szuszpenzióját 6 órán keresztül hevítjük 110 ’C körüli hőmérsékleten keverés közben. A 3. referenciapélda szerint járunk el és így 0,6 g 7-fIuor-l-(2-fluor-etil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 306-308 ’C-on olvad.

25. referenciapélda

1,95 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 20 ml 17%-os hidrogén-klorid-oldattal és 20 ml ecetsavval készített szuszpenziőját 15 órán keresztül hevítjük 100 ’C körüli hőmérsékleten. Ezt követően lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre és a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 20-20 ml vízzel mossuk. 30 ml dimetil-formamid és 30 ml etanol elegyében átkristályosítjuk és így 1,31 g 1-ciklopropil7.8- difluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 284— 285 ’C-on olvad.

0,47 g l-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 0,6 g 1-metil-piperazin 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzíóját 80 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 15 percen keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet 25 ml vízbe öntjük és 9 ml 1 n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk, háromszor 5-5 ml vízzel mossuk. 45 ml etanol és 45 ml dimetil-formamid elegyében egyszer átkristályosítjuk, és így 0,29 g 1-ciklopropil-7-ftuor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 250 ’C-on olvad.

26. referenciapélda

2,78 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 30 ml 17%-os hidrogén-klorid-oldattal és 30 ml ecetsavval készített szuszpenziőját 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 3030 ml vízzel, és kétszer 5-5 ml etanollal mossuk. A kapott terméket 100 ml 20% etanolos dimetii-formamid-oldatban átkristályosítjuk és így 2,03 g 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3-kar-bonsavat kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 325-327’C-on olvad.

0,93 g 7,8-dífluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 0,6 g 1-metil-píperazin 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 80 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 5 percen keresztül. Eztkövetően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyet 30 ml vízbe öntjük, 15 ml 2 n metánszulfonsaYoldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 5-5 ml vízzel mossuk. 30 ml 30% etanolos dimetil-formamid-oldatban átkristályosítjuk és így 0,55 g 7-fiuor-l-metoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4oxo-l_r4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk barna szilárd anyagként, amely 270 ’C-on olvad.

27. referenciapélda

A 2. referenciapélda szerinti eljárással 2 g 7,8-difluorl-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat állítunk elő. A termékből és 2,8 g piperazinból 40 ml dimetil-szulfoxid alkalmazásával szuszpenziót készítünk, 15 percen keresztül keverjük 40 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. 2Ί,Ί5 ml 2 n metánszulfonsav-oldatot adunk hozzá. A nem oldódó részeket diatőmaföldön át való szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot 15 ml vizes, 2 n káhum-hidroxid-oldathoz adjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 15-15 ml vízzel mossuk, 100 ml dimetil-formamiddal felvesszük és keverés közben 10 percen keresztül 150 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. A kapott szuszpenziót 100 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük; a nem oldódó részeket leszívatjuk, 100 ml etanollal felvesszük és 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. A nem oldódó részt leszívatjuk 50 ’C körüli hőmérsékleten és 40 ml 50 ’C körüli hőmérsékletű etanollal mossuk. így 1,8 g 7fluor-l-metoxi-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk barna szilárd anyagként, amely 298-300 ’C-on olvad2,4% vízzel szolvatált.

28. referenciapélda

1,2 g l-cikIopropíl-3-etoxi-karbonil-7,8-difIuor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 1,4 g 1-metilpiperazin 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziőját 95 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 45 percen keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre és 100 ml vízzel hígítjuk. Háromszor 30-30 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 30-30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa) , 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott szilárd maradékot 20 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és 10 ml diizopropiléterrel mossuk, majd 150 ml etil-acetátban átkristályosítjuk. így 1,1 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fIuor14

HU 205 114 Β

8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 223 °C-on olvad.

0,85 g l-ciklopropil-7-fluor-3-etoxi-karbonil-8-(4metil-piperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro- l,8-benzo[b]naftiridin 12 ml etanollal és 5 ml vizes, 2 n kálium-hidroxidoldattal és 7 ml vízzel készített szuszpenzióját 80 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. Ezt követően 5,8 ml vizes, 10%-os ecetsavoldatot adunk hozzá, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 5-5 ml vízzel mossuk. Kétszer átkristályosítjuk 7,5-74 ml etanol és 7,5-7,5 ml dimetil-formamid elegyében, így 0,4 g sárga szilárd anyagot kapunk, amely 250 °C-on olvad.

29. referenciapélda

1,17 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin és 0,7 g 1-metil-piperazin 15 ml dimetil- szulfoxiddal készített szuszpenzióját 95 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 30 percen keresztül. A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és ezt követően 30 ml vízbe öntjük. Háromszor 25-25 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük, A kapott szilárd anyagot 10 ml diizopropil-éteirel felvesszük, leszívatjuk, és 5 ml diizopropil-éterrel mossuk. 90 ml etanolban átkristályosítjuk, és így 1,18 g 3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metoxi8-(4-metil-piperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 230 'C-on olvad.

0,98 g 3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metoxi-8-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 15 ml etanollal, 9 ml vízzel és 6 ml vizes, 2 n kálium-hidroxiddal készített szuszpenzióját 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül. A kapott oldatot 6 ml 2 n metánszulfonsav-oldathoz adjuk, háromszor 10-10 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 5-5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa), 50 'C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott száraz terméket 5 ml diizopropil-éterrel felveszszük, leszívatjuk, kétszer 2-2 ml diizopropil-éterrel mossuk. 30 ml, 30% etanolos dimetil-foimamid-oldatban átkristályosítjuk és így 0,3 g 7-fluor-l-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin3-karbonsavat kapunk barna szilárd anyagként, amely 270 'C-on olvad.

30. referenciapélda g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 30 ml ecetsavval és 30 ml 50%-os hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre és 100 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk és 80 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 3,4 g 7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin- 3-karbonsavat kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 350-352 'C-on olvad.

g 7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 3 g 1-metil-piperazin 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 1,5 órán keresztül hevítjük 80 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követő' en lehűtjük 20 ‘C körüli hőmérsékletre és 150 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldatot 18 ml 10%-os ecetsavoldathoz adjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, és 50 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 4 g 7,8-difluor-l-metil8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 316 'C-on olvad.

31. referenciapélda g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin, 5 g 2-metil-piperazin 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 2 órán keresztül. A kapott oldatot 100 °C hőmérsékleten keverés közben 150 ml víz és 50 g jég elegyébe öntjük. 20 °C körüli hőmérsékleten 5 g kálium-karbonátot adunk hozzá és háromszor 50-50 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktümokat egyesítjük és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa), 50 'C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml etanolban átkristályosítjuk. így 1,6 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9difluor-l-metil-8-(3-metil-pipera-zin-l-il)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 240 °C-on olvad.

g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-8-(3metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 20 ml etanollal és 20 ml 1 n, vizes kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 75 'C körüli hőmérsékleten hevítjük 1,5 órán keresztül. A kapott 75 'C hőmérsékletű oldatot 12 g vizes, 10%-os ecetsavoldathoz adjuk. A nem oldódó részt leszívatjuk 75 'C körüli hőmérsékleten és háromszor 30-30 ml 20 'C hőmérsékletű vízzel mossuk. Ezt követően 100 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk és így 0,9 g (RS)-7,9-difluor-l-metil-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 380-382 'C-on olvad.

32. referenciapélda

A 31. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,75 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8,9-trifluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin és 4,3 gpiperazinból indulunk ki, és így 1,1 g 3-etoxi-karbonil-l-etil7.9- difluor-4-oxo-8-(piperazin-1 -il) -1,4-dihidro-1,8benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 229 °C-on olvad.

A 31. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,9-difluor-4-oxo-8(piperazin- 1-il)-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki, és így 0,7 g l-etil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbon15

HU 205 114 B savat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 340342 ’C-on olvad.

33. referenciapélda

A 31. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,9 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-lterc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből és 4,3 g piperazinból indulunk ki. A kapott terméket 50 ml diizopropil-éterben és 10 ml 2-propanolban átkristályosítjuk és így 2 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l-terc-butil-l_r4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 186 ’C- on olvad.

A 31. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki. 35 ml dimetil-formamidban és 35 ml etanolban átkristályosítjuk, és így 1 g 7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l-terc-butíl-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftÍridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 318 ’C-on olvad.

34. referenciapélda

A 31. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,8 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9trifIuor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből és 2 g (RS)-2-metil-piperazinból indulunk ki. 15 ml 2-propanol és 15 ml diizopropil-éter elegyében átkristályosrtjuk, és így 1,9 g (RS)-l-cíklopropil-3-etoxí-karbonil-7,9-difluor-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 190 ’C-on olvad.

A 31. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,9 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9difluor-8-(3-metíl-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridinből indulunk ki. 20 ml dimetil-formamid és 20 ml etanol elegyében átkristályosítjuk, és így 1,1 g (RS)-l-ciklopropil-7,9-drfluor-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsayat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 309 ’Con olvad.

35. példa

A 30. referenciapélda szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9 g 3-etoxi-karbonil-6,7,8-trifluor-l-metoxi4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki. így 7,7 g 6,7,8-trifluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 322 ’C-on olvad.

g 6,7,8-trifluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,8 g prperazin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját keverés közben hevítjük 50 ’C körüli hőmérsékleten 45 percen keresztül. A szuszpenziót 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és ezt követően 100 ml vízbe öntjük, 9,22 g metánszulfonsavat adunk hozzá. A nem oldódó részeket diatómaföldön át való szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 32 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldathoz adjuk. Akeletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk és 80 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 1,4 g 7,9-difIuor-l-metoxi-4-oxo-8-(piperazin-lil)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 305-308 ’C-on olvad.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékok - a képletben

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, fluor-alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkiloxi-csoport, alkil-amino-csoport vagy trimetilszilil-, tritil-, benzhidril-, tetrahidropiranil-, formil-, acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, trifluoracetil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, metoximetil- vagy etoxí-metil-csoporttal védett alkilamino-csoport,

Hal jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, ha R’ jelentése hidrogénatom, vagy

Hal és R’ egyidejűleg 1-1 fluoratomot jelent,

Alk jelentése alkilcsoport, és az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosakelőállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatom, 3-amino-l,2,4-triazint, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, alkii-oxi-, alkil-amino- vagy védett alkil-amino-csoport, egy (II) általános képletű vegyületet - R a fenti jelentésűegy (IH) általános képletű vegyülettel - Alk, Hal és R’ a fenti jelentésű - reagáltatunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)

2. Eljárás az (I) általános képletűl,8-benzo[b]naftiridin-származékok- a képletben

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-amino- vagy Nformil-N-metil-aniino-csoport,

Hal jelentése klór- vagy brómatom,

Alk jelentése alkilcsoport,

R’ hidrogénatom, és az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekképletében R hidrogénatom, 3-amino-l,2,4-triazint, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R alkil-, cikloalkil-, alkil-aminovagy N-formíI-N-metil-amino-csoport, egy (Π) általános képletű vegyületet - R a fenti jelentésűegy (Hl) általános képletű vegyülettel - Alk, Hal és R’ a fenti jelentésű - reagáltatunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk. (Elsőbbsége: 1989.01.16.)

3. Eljárás az (I) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékok - a képletben

R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-oxi-csoport, alkil16

HU 205 114 Β amino-csoport vagy trimetil-szilil-, tritil-, benzhidril-, tetrahidropiranil-, formil-, acetil-, klóracetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, metoxi-metil- vagy etoximetil-csoporttal védett alkil-amino-csoport,

Hal jelentése fluoratom,

R’ jelentése hidrogénatom,

Alk jelentése alkilcsoport, és az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosakelőállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatom, 3-amino-l,2,4-triazint, vagy olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R alkil-, cikloalkil-, alkil-oxi-, alkil-amino- vagy védett alkil-amino-csoport, egy (H) általános képletű vegyületet - R a fenti jelentésű egy (Γ© általános képletű vegyülettel - Alk, Hal és R’ a fenti jelentésű - reagáltatunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk. (Elsőbbsége: 1989.07.28.)