JP2860604B2 - 中枢ドーパミン作動活性を有するベンズイミダゾロン誘導体 - Google Patents
中枢ドーパミン作動活性を有するベンズイミダゾロン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な薬理学的に活性なベンズイミダゾロ
ン誘導体と、それらの酸付加塩とに関する。本発明の化
合物は、中枢ドーパミン作動活性を示し、中枢神経系
（CNS）障害の処置に役立つ。それらは、優先的にD4ド
ーパミン受容体に作用する。
ン誘導体と、それらの酸付加塩とに関する。本発明の化
合物は、中枢ドーパミン作動活性を示し、中枢神経系
（CNS）障害の処置に役立つ。それらは、優先的にD4ド
ーパミン受容体に作用する。
ドーパミン受容体が動物体内の多くの機能にとって重
要であることは、一般に認められている知識である。例
えば、これら受容体の変えられた機能は、精神病の発
生、耽溺性、睡眠、摂食、学習、記憶、性行動、免疫学
的応答の調節、血圧に関与する、ドーパミン受容体は多
くの薬理学的事象をコントロールするので、もっともこ
れら事象の全てが現在知られているわけではないが、D4
ドーパミン受容体に優先的に作用する化合物が人間にお
いて広範囲の治療効果を発揮する可能性がある。
要であることは、一般に認められている知識である。例
えば、これら受容体の変えられた機能は、精神病の発
生、耽溺性、睡眠、摂食、学習、記憶、性行動、免疫学
的応答の調節、血圧に関与する、ドーパミン受容体は多
くの薬理学的事象をコントロールするので、もっともこ
れら事象の全てが現在知られているわけではないが、D4
ドーパミン受容体に優先的に作用する化合物が人間にお
いて広範囲の治療効果を発揮する可能性がある。
欧州特許出願EP526434は1993年２月３日に公開された
ものであるが、１−（アリール及びヘテロアリール）−
４−プロピルピペリジン置換基を有する一群の置換ベン
ズイミダゾンロンに言及している。これらの化合物は、
5HT1A、5HT2セロトニン受容体に親和性を示すことが発
見された。ドイツ特許出願DE2714437は1977年10月20日
に公開されたものであるが、一連の１−［３−（４−ベ
ンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］プロピル−2,3
−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−２−オンに言及
し、かかる化合物がマウスでのテストで抗ヒスタミン活
性を示したことを報告している。ドイツ特許出願DE2017
265は1970年10月15日に公開されたものであるが、マウ
スで気管支拡張効果を示すことが発見された一群の置換
１−［３−（４−フェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロピル−２−メチル−1H−ベンズイミダゾールに言及し
ている。欧州特許出願EP511074A1は1992年10月28日に公
開されたものであるが、様々なCNS障害の処置に役立つ5
HT2セロトニン受容体拮抗薬であるベンズイミダゾロン
誘導体に言及している。
ものであるが、１−（アリール及びヘテロアリール）−
４−プロピルピペリジン置換基を有する一群の置換ベン
ズイミダゾンロンに言及している。これらの化合物は、
5HT1A、5HT2セロトニン受容体に親和性を示すことが発
見された。ドイツ特許出願DE2714437は1977年10月20日
に公開されたものであるが、一連の１−［３−（４−ベ
ンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］プロピル−2,3
−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−２−オンに言及
し、かかる化合物がマウスでのテストで抗ヒスタミン活
性を示したことを報告している。ドイツ特許出願DE2017
265は1970年10月15日に公開されたものであるが、マウ
スで気管支拡張効果を示すことが発見された一群の置換
１−［３−（４−フェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロピル−２−メチル−1H−ベンズイミダゾールに言及し
ている。欧州特許出願EP511074A1は1992年10月28日に公
開されたものであるが、様々なCNS障害の処置に役立つ5
HT2セロトニン受容体拮抗薬であるベンズイミダゾロン
誘導体に言及している。
本発明は、中枢ドーパミン作動活性を有し、D4ドーパ
ミン受容体に対する優先性を有することが発見された幾
つかの置換１−［３−（ヘテロアリール）ピペラゾン−
１−イル］2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−
２−オンに関する。
ミン受容体に対する優先性を有することが発見された幾
つかの置換１−［３−（ヘテロアリール）ピペラゾン−
１−イル］2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−
２−オンに関する。
発明の概要 本発明は、式Ｉの化合物に関する。
式中、X1、X2、X3は、炭素及び窒素から独立して選択
され； R0、R1、R2は、水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ
素、臭素或いはヨウ素）、１〜３個のフッ素原子で置換
されていてもよい（C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ
素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルコキシか
ら独立して選択され； R3は水素、（C1〜C6）アルキル又はベンジルであり、
ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロゲン（例
えば、塩素、フッ素、臭素或いはヨウ素）、シアノ、１
〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）
アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよ
い（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アルキルスルホニ
ル、（C1〜C6）アルキルアミノ、アミノ、ジ−（C1〜
C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）カルボキサミドから独
立して選択される、１以上の置換基、好ましくは０〜３
個の置換基で置換されていてもよく； R4、R5、R6は水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ
素、臭素或いはヨウ素）、シアノ、１〜３個のフッ素原
子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル、１〜３
個のフッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アル
コキシ、（C1〜C6）アルキルスルホニル、（C1〜C6）ア
シルアミノ、（フェニル）［（C1〜C6）アシル］アミ
ノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ−（C1〜
C6）アルキルアミノから独立して選択され； 破線は任意の二重結合を表し； 但し、X3が窒素であるときにはR2は存在しない。
され； R0、R1、R2は、水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ
素、臭素或いはヨウ素）、１〜３個のフッ素原子で置換
されていてもよい（C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ
素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルコキシか
ら独立して選択され； R3は水素、（C1〜C6）アルキル又はベンジルであり、
ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロゲン（例
えば、塩素、フッ素、臭素或いはヨウ素）、シアノ、１
〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）
アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよ
い（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アルキルスルホニ
ル、（C1〜C6）アルキルアミノ、アミノ、ジ−（C1〜
C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）カルボキサミドから独
立して選択される、１以上の置換基、好ましくは０〜３
個の置換基で置換されていてもよく； R4、R5、R6は水素、ハロゲン（例えば、塩素、フッ
素、臭素或いはヨウ素）、シアノ、１〜３個のフッ素原
子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル、１〜３
個のフッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アル
コキシ、（C1〜C6）アルキルスルホニル、（C1〜C6）ア
シルアミノ、（フェニル）［（C1〜C6）アシル］アミ
ノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ−（C1〜
C6）アルキルアミノから独立して選択され； 破線は任意の二重結合を表し； 但し、X3が窒素であるときにはR2は存在しない。
式Ｉの化合物は塩基性であり、様々な無機、有機の酸
と広範な塩を形成できる。塩基性である式Ｉのそれら化
合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に使用できる
酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬理学的に許容されるア
ニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性
燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル
酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パント
テン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸
塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、パモ酸塩［即ち、1,1′−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩］を形成するもの
である。
と広範な塩を形成できる。塩基性である式Ｉのそれら化
合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に使用できる
酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬理学的に許容されるア
ニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性
燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル
酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パント
テン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸
塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、パモ酸塩［即ち、1,1′−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩］を形成するもの
である。
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加
塩にも関する。
塩にも関する。
本明細書で使用される用語「１個以上の置換基」は、
１個から、結合可能部位の数に基づいて可能な最大数の
置換基を包含する。
１個から、結合可能部位の数に基づいて可能な最大数の
置換基を包含する。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、他に記載
がない限り、直鎖、分枝鎖又は環式の部分或いはそれら
の組合せを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
がない限り、直鎖、分枝鎖又は環式の部分或いはそれら
の組合せを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、他に記
載がない限り、式−Ｏ−アルキル、ここで「アルキル」
は前記定義通りである、を有する基を指す。
載がない限り、式−Ｏ−アルキル、ここで「アルキル」
は前記定義通りである、を有する基を指す。
本発明の好ましい化合物は、式ＩはR1が臭素であり、
X2が窒素である化合物を包含する。
X2が窒素である化合物を包含する。
本発明の他の好ましい化合物は、式ＩでR1が塩素であ
り、X2が窒素である化合物を包含する。
り、X2が窒素である化合物を包含する。
本発明の特定の好ましい化合物の例は、以下を包含す
る： １−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−
１−イル）−プロピル］−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝
−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ペンゾイミダゾール−２−オン； １−［３−（2,3,5,6−テトラヒドロ−［1,2′］ビピ
ラジニル−４−イル）−プロピル｝−1,3−ジヒドロ−
ベンゾイミダゾール−２−オン；及び １−｛３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
る： １−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−
１−イル）−プロピル］−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝
−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ペンゾイミダゾール−２−オン； １−［３−（2,3,5,6−テトラヒドロ−［1,2′］ビピ
ラジニル−４−イル）−プロピル｝−1,3−ジヒドロ−
ベンゾイミダゾール−２−オン；及び １−｛３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
本発明の別の態様は以下を包含する： 式ＩでX2が炭素、X3が窒素、R1が水素又は、置換或い
は非置換のアルコキシである化合物； 式ＩでX2とX3が共に炭素であり、R1が水素又は、置換
或いは非置換のアルコキシである化合物； 式ＩでX1が炭素である化合物； 式ＩでX2とX3が共に炭素であり、R0、R1、R2がフルオ
ロアルキル基以外である化合物；及び 式ＩでX1が窒素である化合物。
は非置換のアルコキシである化合物； 式ＩでX2とX3が共に炭素であり、R1が水素又は、置換
或いは非置換のアルコキシである化合物； 式ＩでX1が炭素である化合物； 式ＩでX2とX3が共に炭素であり、R0、R1、R2がフルオ
ロアルキル基以外である化合物；及び 式ＩでX1が窒素である化合物。
本発明の他の化合物は以下を包含する： １−［２−シアノ−３−（2,3,5,6−テトラヒドロ−
［1,2′］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−1,3
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−［５−メチル,3−（2,3,5,6−テトラヒドロ−
［1,2′］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−1,3
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−［６−シアノ,3−（2,3,5,6−テトラヒドロ−
［1,2′］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−1,3
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イ
ル）−プロピル］−３−メチル−1,3−メチル−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル］−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−（３−［４−（４−シアノ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル］−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝
−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−フル
オロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン；及び １−｛３−［４−（5,フルオロ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−5,6−ジ
フルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−
オン。
［1,2′］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−1,3
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−［５−メチル,3−（2,3,5,6−テトラヒドロ−
［1,2′］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−1,3
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−［６−シアノ,3−（2,3,5,6−テトラヒドロ−
［1,2′］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−1,3
−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イ
ル）−プロピル］−３−メチル−1,3−メチル−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル］−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−（３−［４−（４−シアノ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル］−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝
−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−フル
オロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン；及び １−｛３−［４−（5,フルオロ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−5,6−ジ
フルオロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−
オン。
前記式Ｉの化合物はキラル中心を有する可能性があ
り、それ故、異なる鏡像異性体として存在する可能性が
ある。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体と、
全ての他の立体異性体と、それらの混合物とに関する。
り、それ故、異なる鏡像異性体として存在する可能性が
ある。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体と、
全ての他の立体異性体と、それらの混合物とに関する。
前記式Ｉは、１個以上の水素或いは炭素の原子がその
同立体で置換されているという事実を除けば、描かれた
ものと同一の化合物を包含する。かかる化合物は、代謝
薬物動力学の研究、結合分析における研究、診断の道具
として役立つ。
同立体で置換されているという事実を除けば、描かれた
ものと同一の化合物を包含する。かかる化合物は、代謝
薬物動力学の研究、結合分析における研究、診断の道具
として役立つ。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、睡眠障
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、かかる症状を処置し或いは予防するのに有効な
量の式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関す
る。
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、かかる症状を処置し或いは予防するのに有効な
量の式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関す
る。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、睡眠障
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、かかる症状を処置し或いは予防するのに有効な
量の式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩を該
哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、かかる症状を処置し或いは予防するのに有効な
量の式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容される塩を該
哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、睡眠障
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或いはそ
の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物に関する。
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或いはそ
の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、睡眠障
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、心臓血管障害及び眼の障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或いはそ
の薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを
含む方法に関する。
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、心臓血管障害及び眼の障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或いはそ
の薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを
含む方法に関する。
本発明は又、その処置或いは予防が、人間を含む哺乳
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或
いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される
担体とを含む薬学的組成物に関する。
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或
いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される
担体とを含む薬学的組成物に関する。
本発明は又、その処置或いは予防が、人間を含む哺乳
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或
いはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与する
ことを含む方法に関する。
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、ドーパミン作動有効量の式Ｉの化合物或
いはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与する
ことを含む方法に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、睡眠障
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化合物或いはその
薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを
含む薬学的組成物に関する。
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、多渇症、双極性障害、不快狂、不安とそれに関連し
た障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCNS細菌感染、学習
障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ病、神経弛緩薬
に起因する錐体外路副作用、神経弛緩悪性症候群、視床
下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、薬物・アルコール
依存性の様な化学品依存性、血管・心臓血管障害、眼障
害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥症状群、ジル−ド
−ラ−ツレット症候群その他の運動亢進症、痴呆、虚
血、パーキンソン病、静坐不能の様な運動障害、高血圧
症、及び、アレルギーや炎症の様な機能亢進免疫系に起
因する疾患から選択される症状を処置し或いは予防する
ための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化合物或いはその
薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを
含む薬学的組成物に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、睡眠障
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、***情動性障害、多渇症、双極性障害、不快狂、不
安とそれに関連した障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCN
S細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、う
つ病、神経弛緩薬に起因する錐体外路副作用、神経弛緩
悪性症候群、視床下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、
薬物・アルコール依存性の様な化学品依存性、血管・心
臓血管障害、眼障害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥
症状群、ジル−ド−ラ−ツレット症候群その他の運動亢
進症、痴呆、虚血、パーキンソン病、静坐不能の様な運
動障害、高血圧症、及び、アレルギーや炎症の様な機能
亢進免疫系に起因する疾患から選択される症状を処置し
或いは予防するための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化
合物或いはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投
与することを含む方法に関する。
害、性障害（性機能不全を包含する）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非器質性精神病、人格異常、精神的気
分障害、伝導・インパルス障害、***性・***情動性障
害、***情動性障害、多渇症、双極性障害、不快狂、不
安とそれに関連した障害、嘔吐、肥満、髄膜炎の様なCN
S細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、う
つ病、神経弛緩薬に起因する錐体外路副作用、神経弛緩
悪性症候群、視床下部脳下垂体障害、うっ血性心不全、
薬物・アルコール依存性の様な化学品依存性、血管・心
臓血管障害、眼障害、ジストニー、錐体外路性終末欠陥
症状群、ジル−ド−ラ−ツレット症候群その他の運動亢
進症、痴呆、虚血、パーキンソン病、静坐不能の様な運
動障害、高血圧症、及び、アレルギーや炎症の様な機能
亢進免疫系に起因する疾患から選択される症状を処置し
或いは予防するための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化
合物或いはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投
与することを含む方法に関する。
本発明は又、その処置或いは予防が、人間を含む哺乳
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化合物或い
はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担
体とを含む薬学的組成物に関する。
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化合物或い
はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担
体とを含む薬学的組成物に関する。
本発明は又、その処置或いは予防が、人間を含む哺乳
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化合物或い
はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与するこ
とを含む方法に関する。
動物におけるドーパミン仲介神経伝達を変えることによ
り達成或いは促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予
防するための、D4受容体結合有効量の式Ｉの化合物或い
はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与するこ
とを含む方法に関する。
本明細書で使用される用語「ドーパミン作動有効量」
は、ドーパミン受容体へのドーパミンの結合を阻止する
のに充分な量を指す。
は、ドーパミン受容体へのドーパミンの結合を阻止する
のに充分な量を指す。
本明細書で使用される用語「ドーパミン仲介神経伝達
を変える」は、D4ドーパミン受容体仲介神経伝達を増加
或いは低下させることを包含するが、それに限定される
ことはない。
を変える」は、D4ドーパミン受容体仲介神経伝達を増加
或いは低下させることを包含するが、それに限定される
ことはない。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物の製造を以下に記載する。反応図式及び
それに続く記載において、X1、X2、X3、R0、R1、R2、
R3、R4、R5及び破線は前記通りに定義される。
それに続く記載において、X1、X2、X3、R0、R1、R2、
R3、R4、R5及び破線は前記通りに定義される。
図式１を参照すると、式IIでＬが適当な脱離基である
化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Ｉの対応す
る所望の化合物を形成する。適当な脱離基「Ｌ」の例
は、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−（C1−C4）アルキルス
ルホニル、−Ｏ−フェニルスルホニルを包含する。この
反応は一般に、低級アルコール、環式或いは非環式のア
ルキルケトン（例えば、エタノールかアセトン）、アル
キルエステル（例えば、酢酸エチル）、環式或いは非環
式のモノ或いはジアルキルアミド（例えば、Ｎ−メチル
ピロリジン−２−オンかジメチルホルムアミド（DM
F）、環式或いは非環式のアルキルエーテル（例えば、
テトラヒドロフラン（THF）がジイソプロピルエーテ
ル）の様な不活性極性溶媒、或いは、前述の溶媒の中の
２種以上の混合物、中で約０℃から約150℃の温度で実
施される。エタノール中で、約０℃からほぼ還流温度で
実施するのが好ましい。
化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Ｉの対応す
る所望の化合物を形成する。適当な脱離基「Ｌ」の例
は、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−（C1−C4）アルキルス
ルホニル、−Ｏ−フェニルスルホニルを包含する。この
反応は一般に、低級アルコール、環式或いは非環式のア
ルキルケトン（例えば、エタノールかアセトン）、アル
キルエステル（例えば、酢酸エチル）、環式或いは非環
式のモノ或いはジアルキルアミド（例えば、Ｎ−メチル
ピロリジン−２−オンかジメチルホルムアミド（DM
F）、環式或いは非環式のアルキルエーテル（例えば、
テトラヒドロフラン（THF）がジイソプロピルエーテ
ル）の様な不活性極性溶媒、或いは、前述の溶媒の中の
２種以上の混合物、中で約０℃から約150℃の温度で実
施される。エタノール中で、約０℃からほぼ還流温度で
実施するのが好ましい。
別法として、式ＩでX1が窒素である化合物は、図式２
に示した方法によって製造できる。図式２を参照する
と、式Ｉの化合物は、式IVの化合物を、式ＶでＬが前記
定義通りである適当な化合物と反応させることによって
形成できる。この反応に適当な溶媒と温度は、式II、II
Iの化合物の反応のために前述したものに似ている。好
ましくは、この反応は、DMF中でほぼ還流温度で行われ
る。
に示した方法によって製造できる。図式２を参照する
と、式Ｉの化合物は、式IVの化合物を、式ＶでＬが前記
定義通りである適当な化合物と反応させることによって
形成できる。この反応に適当な溶媒と温度は、式II、II
Iの化合物の反応のために前述したものに似ている。好
ましくは、この反応は、DMF中でほぼ還流温度で行われ
る。
図式３、４はそれぞれ、図式１、２の方法で反応体と
して使用されている式III、IVの化合物の合成を示す。
して使用されている式III、IVの化合物の合成を示す。
図式３に描かれている通り、式Ｖの化合物を、式VIで
Ｌ′が適当な窒素保護基である化合物と反応させて式VI
Iの対応化合物を形成し、次いで、これから保護基を除
去して、式IIIでX1が窒素であり、X1を含む環が飽和さ
れている対応の所望の化合物を形成する。適当な窒素保
護基の例は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、トリチル（トリフェニルメチ
ル）を包含する。Ｌ′が上に明記した保護基の中の１つ
であるときは、便宜上、水素化か酸性条件のいずれかな
いし双方により除去できる。他の便宜上使用される保護
基は、当業者に良く知られている方法を使用して導入、
除去できる。
Ｌ′が適当な窒素保護基である化合物と反応させて式VI
Iの対応化合物を形成し、次いで、これから保護基を除
去して、式IIIでX1が窒素であり、X1を含む環が飽和さ
れている対応の所望の化合物を形成する。適当な窒素保
護基の例は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、トリチル（トリフェニルメチ
ル）を包含する。Ｌ′が上に明記した保護基の中の１つ
であるときは、便宜上、水素化か酸性条件のいずれかな
いし双方により除去できる。他の便宜上使用される保護
基は、当業者に良く知られている方法を使用して導入、
除去できる。
式IIIでX1が窒素以外であり、X1を含む環が飽和され
ている化合物は、文献記載通りにして製造できる。（Te
trahedron Letters，23,285（1982）及び、J.Amer.Che
m.Soc.，78,1702（1956）を参照）。前述の参照文献
は、参照により、その全てが本明細書に含まれる。
ている化合物は、文献記載通りにして製造できる。（Te
trahedron Letters，23,285（1982）及び、J.Amer.Che
m.Soc.，78,1702（1956）を参照）。前述の参照文献
は、参照により、その全てが本明細書に含まれる。
式IIIで、X1を含む環が不飽和である化合物は、X1を
含む環が不飽和である対応化合物から、当業者に良く知
られている常法の水素化法を使用することにより製造で
きる（例えば、酸化物或いは、白金、パラジウム、ロジ
ウム或いはニッケルを含む複合体の様な触媒の存在下で
かかる化合物を約２気圧の圧力下で水素ガスと反応させ
る）。
含む環が不飽和である対応化合物から、当業者に良く知
られている常法の水素化法を使用することにより製造で
きる（例えば、酸化物或いは、白金、パラジウム、ロジ
ウム或いはニッケルを含む複合体の様な触媒の存在下で
かかる化合物を約２気圧の圧力下で水素ガスと反応させ
る）。
上記の反応は、式Ｉの化合物の形式のために前述した
ものに似た溶媒か溶媒混合物を使用して実施可能であ
る。それは又、同一の温度範囲（即ち、約０℃から約15
0℃）で実施可能である。好ましくは、この反応は、DMF
中でほぼ還流温度で実施される。
ものに似た溶媒か溶媒混合物を使用して実施可能であ
る。それは又、同一の温度範囲（即ち、約０℃から約15
0℃）で実施可能である。好ましくは、この反応は、DMF
中でほぼ還流温度で実施される。
前述通り、図式４は、式IVでX1が窒素であり、X1を含
む環が飽和されている化合物の製造を示す。図式４を参
照すると、式IVの所望の化合物は、式VIでＬ′が前記定
義通りの脱離基である化合物を、式IIでＬが前記定義通
りの脱離基である式IIの適当な化合物と反応させること
により製造できる。この反応に適当な溶媒と温度は、式
Ｉの化合物の製造で記載したものと同一である。好まし
い溶媒は、エタノール、好ましい温度はほぼ還流温度で
ある。
む環が飽和されている化合物の製造を示す。図式４を参
照すると、式IVの所望の化合物は、式VIでＬ′が前記定
義通りの脱離基である化合物を、式IIでＬが前記定義通
りの脱離基である式IIの適当な化合物と反応させること
により製造できる。この反応に適当な溶媒と温度は、式
Ｉの化合物の製造で記載したものと同一である。好まし
い溶媒は、エタノール、好ましい温度はほぼ還流温度で
ある。
図式１の方法で反応体として使用される式IIの化合物
は市販されているか、J.Org.Chem.，38,3498〜502（197
3）及び、前記欧州特許出願EP0526434に記載通りにして
製造可能である。これら文献は共に、参照により、その
全てが本明細書に含まれる。
は市販されているか、J.Org.Chem.，38,3498〜502（197
3）及び、前記欧州特許出願EP0526434に記載通りにして
製造可能である。これら文献は共に、参照により、その
全てが本明細書に含まれる。
前記の実験の項に特定しては記載されていない式Ｉの
他の化合物の製造は、当業者に明らかな前記反応体の組
合せを使用して達成可能である。
他の化合物の製造は、当業者に明らかな前記反応体の組
合せを使用して達成可能である。
前記図式１〜４に記載ないし示した反応体の各々にお
いて、圧力は、他に記載がない限り重大ではない。約0.
5気圧から約４気圧の圧力が一般に許容されるが、周囲
圧、すなわち約１気圧、が便宜上好ましい。
いて、圧力は、他に記載がない限り重大ではない。約0.
5気圧から約４気圧の圧力が一般に許容されるが、周囲
圧、すなわち約１気圧、が便宜上好ましい。
式Ｉの新規化合物及びその薬学的に許容される塩（以
下、「本発明の治療化合物」）は、人間を含む哺乳動物
において、ドーパミン作動薬として役立ち、即ち、ドー
パミン仲介神経伝達を低下させる力を有する。それ故、
その処置或いは予防が、ドーパミン仲介神経伝達を変え
ることによって達成ないし促進可能な、哺乳動物の様々
な症状の処置において治療薬として作用できる。かかる
症状には、睡眠障害、性障害（性機能不全を包含す
る）、胃腸障害、精神病、情動精神病、非器質性精神
病、人格異常、精神的気分障害、伝導・インパルス障
害、***性・***情動性障害、多渇症、双極性障害、不
快狂、不安とそれに関連した障害、嘔吐、肥満、髄膜炎
の様なCNS細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソ
ン病、うつ病、神経弛緩薬に起因する錐体外路副作用、
神経弛緩悪性症候群、視床下部脳下垂体障害、うっ血性
心不全、薬物・アルコール依存性の様な化学品依存性、
血管・心臓血管障害、眼障害、ジストニー、錐体外路性
終末欠陥症状群、ジル−ド−ラ−ツレット症候群その他
の運動亢進症、痴呆、虚血、パーキンソン病、静坐不能
の様な運動障害、高血圧症、及び、アレルギーや炎症の
様な機能亢進免疫系に起因する疾患が包含される。
下、「本発明の治療化合物」）は、人間を含む哺乳動物
において、ドーパミン作動薬として役立ち、即ち、ドー
パミン仲介神経伝達を低下させる力を有する。それ故、
その処置或いは予防が、ドーパミン仲介神経伝達を変え
ることによって達成ないし促進可能な、哺乳動物の様々
な症状の処置において治療薬として作用できる。かかる
症状には、睡眠障害、性障害（性機能不全を包含す
る）、胃腸障害、精神病、情動精神病、非器質性精神
病、人格異常、精神的気分障害、伝導・インパルス障
害、***性・***情動性障害、多渇症、双極性障害、不
快狂、不安とそれに関連した障害、嘔吐、肥満、髄膜炎
の様なCNS細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソ
ン病、うつ病、神経弛緩薬に起因する錐体外路副作用、
神経弛緩悪性症候群、視床下部脳下垂体障害、うっ血性
心不全、薬物・アルコール依存性の様な化学品依存性、
血管・心臓血管障害、眼障害、ジストニー、錐体外路性
終末欠陥症状群、ジル−ド−ラ−ツレット症候群その他
の運動亢進症、痴呆、虚血、パーキンソン病、静坐不能
の様な運動障害、高血圧症、及び、アレルギーや炎症の
様な機能亢進免疫系に起因する疾患が包含される。
塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機、有機の酸
と広範な異なる塩を形成できる。かかる塩は、動物への
投与に薬学的に許容されるものでなければならないが、
多くの場合、実際にはまず、式Ｉの化合物を反応混合物
から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで、後
者を、アルカリ性薬剤での処理により単に遊離塩基化合
物に戻し変え、次いで、後者の遊離塩基を薬学的に許容
される酸付加塩に変えることが望ましい。本発明の塩基
化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒或いは適当
な有機溶媒、例えばメタノール或いはエタノール、中で
実質上均等量の選択された無機或いは有機の酸で処理す
ることにより容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発す
ると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸付加塩
は、遊離塩基の有機溶媒溶液から、その溶液に適当な無
機或いは有機の酸を加えることにより沈殿させることも
できる。
と広範な異なる塩を形成できる。かかる塩は、動物への
投与に薬学的に許容されるものでなければならないが、
多くの場合、実際にはまず、式Ｉの化合物を反応混合物
から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで、後
者を、アルカリ性薬剤での処理により単に遊離塩基化合
物に戻し変え、次いで、後者の遊離塩基を薬学的に許容
される酸付加塩に変えることが望ましい。本発明の塩基
化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒或いは適当
な有機溶媒、例えばメタノール或いはエタノール、中で
実質上均等量の選択された無機或いは有機の酸で処理す
ることにより容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発す
ると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸付加塩
は、遊離塩基の有機溶媒溶液から、その溶液に適当な無
機或いは有機の酸を加えることにより沈殿させることも
できる。
本発明の治療化合物は、経口的に、経皮的に（例えば
パッチの使用により）、非経口的に、鼻腔内に、舌下、
直腸に、或いは、局所に投与可能である。経口投与が好
ましい。一般に、これらの化合物は一日約0.5mgから約1
000mgの、好ましくは約0.1から約250mgの範囲内の用量
を一回投与、或いは、複数回投与として投与するのが最
も望ましいが、治療すべき人間の体重や症状、選択され
た個々の投与経路に依存して変動は起こり得る。場合に
よっては、前記範囲の下限より少ない用量レベルで十分
過ぎることがあり、一方、他の場合には、より多い用量
を何等の有害な副作用を起こすことなく用いることがで
きることがあり、但し、かかる多量はまず、一日を通じ
ての投与のために幾つかの小用量に分けることを条件と
する。
パッチの使用により）、非経口的に、鼻腔内に、舌下、
直腸に、或いは、局所に投与可能である。経口投与が好
ましい。一般に、これらの化合物は一日約0.5mgから約1
000mgの、好ましくは約0.1から約250mgの範囲内の用量
を一回投与、或いは、複数回投与として投与するのが最
も望ましいが、治療すべき人間の体重や症状、選択され
た個々の投与経路に依存して変動は起こり得る。場合に
よっては、前記範囲の下限より少ない用量レベルで十分
過ぎることがあり、一方、他の場合には、より多い用量
を何等の有害な副作用を起こすことなく用いることがで
きることがあり、但し、かかる多量はまず、一日を通じ
ての投与のために幾つかの小用量に分けることを条件と
する。
本発明の治療化合物は、前記２経路のいずれによって
も単独で、或いは、薬学的に許容される担体或いは希釈
剤と組み合わせて投与でき、かかる投与は一回投与或い
は複数回投与として実施できる。より詳細には、本発明
の新規治療化合物は広範囲の異なる剤形で投与でき、即
ち、それらは様々な薬学的に許容される不活性担体と組
み合わせて、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、
飴玉、粉末、噴霧剤、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペー
スト、ローション、軟膏、エリキシル剤、シロップ等の
形態とすることができる。かかる担体には、固体の希釈
剤或いは充填剤、滅菌水性媒体、様々な非毒性有機溶媒
等が包含される。更に、経口薬剤組成物は、適当に矯味
及び／又は矯臭できる。
も単独で、或いは、薬学的に許容される担体或いは希釈
剤と組み合わせて投与でき、かかる投与は一回投与或い
は複数回投与として実施できる。より詳細には、本発明
の新規治療化合物は広範囲の異なる剤形で投与でき、即
ち、それらは様々な薬学的に許容される不活性担体と組
み合わせて、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、
飴玉、粉末、噴霧剤、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペー
スト、ローション、軟膏、エリキシル剤、シロップ等の
形態とすることができる。かかる担体には、固体の希釈
剤或いは充填剤、滅菌水性媒体、様々な非毒性有機溶媒
等が包含される。更に、経口薬剤組成物は、適当に矯味
及び／又は矯臭できる。
経口投与には、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン等
の様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好ましくはト
ウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アル
ギン酸、特定の複合ケイ酸塩等の様々な崩壊剤と共に、
又、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、アラビ
アゴムの様な顆粒化結合剤と共に用いることができる。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルク等の潤滑剤が打錠目的に非常に役立つこと
が多い。同様のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセ
ルの充填剤として用いることができる；これに関連して
好ましい材料には、ラクトース即ち乳糖、及び、高分子
量ポリエチレングリコールが包含される。水性懸濁液及
び／又はエリキシル剤が経口投与用に望ましいときに
は、活性成分を様々な矯味又は矯臭剤、着色剤或いは色
素、そして、所望ならば、乳化及び／又は懸濁化剤も、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンの
ような希釈剤、及び、それらの様々な同様な組合せと共
に組み合わせることができる。
ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン等
の様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好ましくはト
ウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アル
ギン酸、特定の複合ケイ酸塩等の様々な崩壊剤と共に、
又、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、アラビ
アゴムの様な顆粒化結合剤と共に用いることができる。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルク等の潤滑剤が打錠目的に非常に役立つこと
が多い。同様のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセ
ルの充填剤として用いることができる；これに関連して
好ましい材料には、ラクトース即ち乳糖、及び、高分子
量ポリエチレングリコールが包含される。水性懸濁液及
び／又はエリキシル剤が経口投与用に望ましいときに
は、活性成分を様々な矯味又は矯臭剤、着色剤或いは色
素、そして、所望ならば、乳化及び／又は懸濁化剤も、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンの
ような希釈剤、及び、それらの様々な同様な組合せと共
に組み合わせることができる。
非経口投与のためには、本発明の化合物の、ゴマ或い
は落花生の油、或いは、水性プロピレングリコールの溶
液を用いることができる。水溶液は、必要ならば、適当
に緩衝しなければならず、液体希釈液をまず、等張性に
する。これらの水溶液は、静注目的に適当である。油性
溶液は、関節内、筋肉内、皮下への注射目的に適当であ
る。無菌条件でのこれら溶液の全ての調製は、当業者に
良く知られている標準の薬学的技術によって、容易に達
成される。
は落花生の油、或いは、水性プロピレングリコールの溶
液を用いることができる。水溶液は、必要ならば、適当
に緩衝しなければならず、液体希釈液をまず、等張性に
する。これらの水溶液は、静注目的に適当である。油性
溶液は、関節内、筋肉内、皮下への注射目的に適当であ
る。無菌条件でのこれら溶液の全ての調製は、当業者に
良く知られている標準の薬学的技術によって、容易に達
成される。
更に、皮膚の炎症を処置するときには、局所に本発明
の化合物を投与することも可能であり、これは、標準の
薬学的常套手段により、クリーム、ゼリー、ゲル、ペー
スト、軟膏等により行うのが好ましい。
の化合物を投与することも可能であり、これは、標準の
薬学的常套手段により、クリーム、ゼリー、ゲル、ペー
スト、軟膏等により行うのが好ましい。
本発明の化合物のD4ドーパミン作動活性は、以下の方
法によって測定可能である。
法によって測定可能である。
D4ドーパミン作動活性は、Van Tol等がNature、350
巻、610（ロンドン、1991）に記載している。ヒトドー
パミンD4受容体を発現するクローン細胞系統を採取し、
5mMのEDTA、1.5mMの塩化カルシウム（CaCl2）、5mMの塩
化マグネシウム（MgCL2）、5mMの塩化カリウム（KC
l）、120mMの塩化ナトリウム（NaCl）を含む50mMのTri
s:HCl（４℃でpH7.4）で（テフロン乳棒で）均質化す
る。ホモジネートを15分間、39,000gで遠心分離し、生
成ペレットを150〜250μg/mlの濃度で緩衝剤に再懸濁す
る。飽和実験のために、［3H］スピペロン濃度の増加を
伴う複製（70.3Ci/ミリモル;10〜3000pM最終濃度）で、
全容量1mlで22℃で30〜120分培養する。競合結合実験の
ために、0.25mlの膜の塩化により分析を開始し、指示さ
れる場合には200μＭのGPP（NH）Ｐ（５′／グアニリル
イミドジホスフェート）の不存在下か存在下で、22℃で
60〜120分、示した濃度の競合リガンド（10-14〜10
-3M）と［3H］スピペロン（100〜300pM）を含む複製で
培養する。分析を、タイタテック（Titertek）細胞セル
ハーベスターにより急速濾過して停止し、次いでフィル
ターのトリチウムを、Sunahara、R.K.等がNature、34
6、76〜80（1990）に記載の如くして、モニターする。
全ての実験のために、特異的［3H］スピペロン結合を、
１〜10μＭの（＋）ブタクラモル（Butaclamole）或い
は１μｍのスピペロンにより阻止されるものとして定義
する。飽和と競合結合のデータは共に、Sunahara等が記
載の如くして、デジタルMicro−PP−11での非線形最小
自乗曲線適合プログラムリガンド実験により分析する。
巻、610（ロンドン、1991）に記載している。ヒトドー
パミンD4受容体を発現するクローン細胞系統を採取し、
5mMのEDTA、1.5mMの塩化カルシウム（CaCl2）、5mMの塩
化マグネシウム（MgCL2）、5mMの塩化カリウム（KC
l）、120mMの塩化ナトリウム（NaCl）を含む50mMのTri
s:HCl（４℃でpH7.4）で（テフロン乳棒で）均質化す
る。ホモジネートを15分間、39,000gで遠心分離し、生
成ペレットを150〜250μg/mlの濃度で緩衝剤に再懸濁す
る。飽和実験のために、［3H］スピペロン濃度の増加を
伴う複製（70.3Ci/ミリモル;10〜3000pM最終濃度）で、
全容量1mlで22℃で30〜120分培養する。競合結合実験の
ために、0.25mlの膜の塩化により分析を開始し、指示さ
れる場合には200μＭのGPP（NH）Ｐ（５′／グアニリル
イミドジホスフェート）の不存在下か存在下で、22℃で
60〜120分、示した濃度の競合リガンド（10-14〜10
-3M）と［3H］スピペロン（100〜300pM）を含む複製で
培養する。分析を、タイタテック（Titertek）細胞セル
ハーベスターにより急速濾過して停止し、次いでフィル
ターのトリチウムを、Sunahara、R.K.等がNature、34
6、76〜80（1990）に記載の如くして、モニターする。
全ての実験のために、特異的［3H］スピペロン結合を、
１〜10μＭの（＋）ブタクラモル（Butaclamole）或い
は１μｍのスピペロンにより阻止されるものとして定義
する。飽和と競合結合のデータは共に、Sunahara等が記
載の如くして、デジタルMicro−PP−11での非線形最小
自乗曲線適合プログラムリガンド実験により分析する。
前記のものと類似の分析で、実施例１、４、６〜９の
題記化合物の各々は、0.11μＭより少ないかそれに等し
いD4受容体IC50と、1.0μＭより多く、3.3μＭより少な
いD2受容体IC50を示した。
題記化合物の各々は、0.11μＭより少ないかそれに等し
いD4受容体IC50と、1.0μＭより多く、3.3μＭより少な
いD2受容体IC50を示した。
本発明を、以下の実施例によって例示する。しかし、
本発明はこれら実施例の特定の詳細に限定されないこと
は理解されるであろう。
本発明はこれら実施例の特定の詳細に限定されないこと
は理解されるであろう。
実施例１ １−｛３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾール−２−オン 1.14gの２−ピペラジノ ５−クロロピリジンと、1.3
5gの１−（３−クロロプロピル）−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンズイミダゾール−２−オン（Janssenから入手可
能）と、1.49gのジイソプロピルエチルアミンとの、3ml
のDMFと30mlのトルエン中の混合物を110℃に12時間保持
する。周囲温度にまで冷却したら、30mlの水を加え、混
合物を抽出して集め、20mlの水で洗い、硫酸ナトリウム
（Na2SO4）で乾燥する。溶媒除去後に得られる粗生成物
（2.5g）を、クロマトグラフ法：固相（SiO2;40μm;Bak
er）；溶離剤、塩化メチレン（CH2Cl2）中２％メタノー
ル（CH3OH）、を使って精製する。この精製物質（1.2
g）のサンプルを、この物質のエタノール懸濁液をエチ
ルエーテル/HCl混合物で処理することによってその塩酸
塩（mp:200℃）に変えた。
−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾール−２−オン 1.14gの２−ピペラジノ ５−クロロピリジンと、1.3
5gの１−（３−クロロプロピル）−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンズイミダゾール−２−オン（Janssenから入手可
能）と、1.49gのジイソプロピルエチルアミンとの、3ml
のDMFと30mlのトルエン中の混合物を110℃に12時間保持
する。周囲温度にまで冷却したら、30mlの水を加え、混
合物を抽出して集め、20mlの水で洗い、硫酸ナトリウム
（Na2SO4）で乾燥する。溶媒除去後に得られる粗生成物
（2.5g）を、クロマトグラフ法：固相（SiO2;40μm;Bak
er）；溶離剤、塩化メチレン（CH2Cl2）中２％メタノー
ル（CH3OH）、を使って精製する。この精製物質（1.2
g）のサンプルを、この物質のエタノール懸濁液をエチ
ルエーテル/HCl混合物で処理することによってその塩酸
塩（mp:200℃）に変えた。
実施例２ ４−［３−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）プロピル］−ピペラジン−１−炭
酸tert−ブチル−エステル 5.0gの１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンと、6.
26gの１−（３−クロロプロピル）−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンズイミダゾール−２−オン（Janssenから入手可
能）と、4.16gのジイソプロピルエチルアミンとの、150
mlのエタノール中の混合物を80℃に12時間保持する。周
囲温度にまで冷却したら、100mlの水を加え、クロロホ
ルム（CHCl3）で混合物を抽出し、抽出液を集め、20ml
の水で洗い、Na2SO4で乾燥する。溶媒除去に、10gの帯
黄色油状物を得、更に精製することなく使用する。
ダゾール−１−イル）プロピル］−ピペラジン−１−炭
酸tert−ブチル−エステル 5.0gの１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンと、6.
26gの１−（３−クロロプロピル）−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンズイミダゾール−２−オン（Janssenから入手可
能）と、4.16gのジイソプロピルエチルアミンとの、150
mlのエタノール中の混合物を80℃に12時間保持する。周
囲温度にまで冷却したら、100mlの水を加え、クロロホ
ルム（CHCl3）で混合物を抽出し、抽出液を集め、20ml
の水で洗い、Na2SO4で乾燥する。溶媒除去に、10gの帯
黄色油状物を得、更に精製することなく使用する。
実施例３ １−［４−（３−ピペラジン−１−イル）プロピル］−
2,3−ジヒドロ−1h−ベンズイミダゾール−２−オン 2mlのメタノール中の0.43gの１−［４−（３−）ｔ−
ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−２−
オンの塩化水素酸飽和溶液を50℃に１時間保持する。周
囲温度にまで冷却したら、溶媒を除去し、残さを、水酸
化アンモニウム水溶液で塩基性にした10mlの水に懸濁す
る。水層をCHCl3で抽出する。CHCl3抽出液を集め、20ml
の水で洗い、Na2SO4で乾燥する。溶媒除去後に、0.207g
の帯黄色油状物を得、更に精製することなく使用する。
2,3−ジヒドロ−1h−ベンズイミダゾール−２−オン 2mlのメタノール中の0.43gの１−［４−（３−）ｔ−
ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−２−
オンの塩化水素酸飽和溶液を50℃に１時間保持する。周
囲温度にまで冷却したら、溶媒を除去し、残さを、水酸
化アンモニウム水溶液で塩基性にした10mlの水に懸濁す
る。水層をCHCl3で抽出する。CHCl3抽出液を集め、20ml
の水で洗い、Na2SO4で乾燥する。溶媒除去後に、0.207g
の帯黄色油状物を得、更に精製することなく使用する。
実施例４ １−｛３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−
1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン 0.054gの２−クロロ ５−トリフルオロメチルピリジ
ンと、0.115gの１−［４−（３−ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）］2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−オンと、0.194gのジイソプロピルエチルアミ
ンとの、1.0mlの１−メチル−２−ピロリドン中の混合
物を150℃に３時間保持する。周囲温度にまで冷却し、1
0mlの水を加えたら、混合物を濃塩酸で酸性にし、2x5ml
のエチルエーテルで抽出する。次いで、水層を水酸化ア
ンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を集め、20mlの水で洗い、Na2SO4で乾燥
する。溶媒除去後に得られる粗生成物（0.085g）を、グ
ロマトグラフ法：固相（SiO2;40μm;Baker）；溶離剤、
CHCl2中２％CH3OH、を使って精製する。この精製物質
（0.015g）のサンプルを、この物質のエタノール懸濁液
をエチルエーテル/HCl混合物で処理することによってそ
の塩酸塩（mp:183℃）に変えた。
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−
1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン 0.054gの２−クロロ ５−トリフルオロメチルピリジ
ンと、0.115gの１−［４−（３−ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）］2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−２−オンと、0.194gのジイソプロピルエチルアミ
ンとの、1.0mlの１−メチル−２−ピロリドン中の混合
物を150℃に３時間保持する。周囲温度にまで冷却し、1
0mlの水を加えたら、混合物を濃塩酸で酸性にし、2x5ml
のエチルエーテルで抽出する。次いで、水層を水酸化ア
ンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を集め、20mlの水で洗い、Na2SO4で乾燥
する。溶媒除去後に得られる粗生成物（0.085g）を、グ
ロマトグラフ法：固相（SiO2;40μm;Baker）；溶離剤、
CHCl2中２％CH3OH、を使って精製する。この精製物質
（0.015g）のサンプルを、この物質のエタノール懸濁液
をエチルエーテル/HCl混合物で処理することによってそ
の塩酸塩（mp:183℃）に変えた。
実施例５ １−（５−ブロモ ピリド−２−イル）ピペラジン 5.0gの１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンと、6.
36gの2,5−ジブロモピリジンと、10.4gのジイソプロポ
ルエチルアミンとの、50mlのメチル−２−ピロリドン中
混合物を150℃に12時間保持する。周囲温度にまで冷却
し、10mlの水を加えたら、混合物を濃塩酸で酸性にし、
冷却して2x5mlのエチルエーテルで抽出する。次いで、
水層を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出液を集め、20mlの水で洗
い、Na2SO4で乾燥する。溶媒除去後に得られた粗生成物
（4.3g）は放置すると固化する。この物質を、更に精製
することなく使用する。
36gの2,5−ジブロモピリジンと、10.4gのジイソプロポ
ルエチルアミンとの、50mlのメチル−２−ピロリドン中
混合物を150℃に12時間保持する。周囲温度にまで冷却
し、10mlの水を加えたら、混合物を濃塩酸で酸性にし、
冷却して2x5mlのエチルエーテルで抽出する。次いで、
水層を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出液を集め、20mlの水で洗
い、Na2SO4で乾燥する。溶媒除去後に得られた粗生成物
（4.3g）は放置すると固化する。この物質を、更に精製
することなく使用する。
実施例６〜９の題記化合物を、実施例１、４の方法と
類似の方法を使って製造した。
類似の方法を使って製造した。
実施例６ １−｛３−［４−（６−（６−クロロ−ピリダジン−３
−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1,3
−ジヒドロ−ヘンズイミダゾール−２−オン mp:242〜245℃。
−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1,3
−ジヒドロ−ヘンズイミダゾール−２−オン mp:242〜245℃。
実施例７ １−［３−（2,3,5,6−テトラヒドロ−［1,2′］ビピラ
ジニル−４−イル）−プロピル｝−1,3−ジヒドロ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン mp:262〜264℃。
ジニル−４−イル）−プロピル｝−1,3−ジヒドロ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン mp:262〜264℃。
実施例８ １−｛３−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1,3−ジヒド
ロ−ベンズイミダゾール−２−オン mp:201〜202℃ 実施例９ １−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１
−イル］プロピル｝−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン mp:186℃。
−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1,3−ジヒド
ロ−ベンズイミダゾール−２−オン mp:201〜202℃ 実施例９ １−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１
−イル］プロピル｝−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン mp:186℃。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 403/14 ２３５ (72)発明者 ファラッチ， ウィリアム， エス. アメリカ合衆国06333コネチカット州イ ースト・ライム市ジェレミー・ドライブ ７ (72)発明者 セニアー， マーク， エー. アメリカ合衆国06475コネチカット州オ ールドシーブルック市ヒルクレスト・ド ライブ ８ (72)発明者 ゾルン， スティーブン， エイチ. アメリカ合衆国06359コネチカット州エ ヌ・ストーニントン市パトリシア・アベ ニュー 62Ｃ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 403/14 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 R0、R1、R2は、水素、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子
で置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル、１〜３個
のフッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルコ
キシから独立して選択され； R3は水素、（C1〜C6）アルキル又はベンジルであり、こ
こで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロゲン、シア
ノ、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（C1
〜C6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されてい
てもよい（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アルキルス
ルホニル、（C1〜C6）アルキルアミノ、アミノ、ジ−
（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）カルボキサミド
から独立して選択される１以上の置換基で置換されてい
てもよく； R4、R5、R6は水素、ハロゲン、シアノ、１〜３個のフッ
素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル、１
〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）
アルコキシ、（C1〜C6）アルキルスルホニル、（C1〜
C6）アシルアミノ、（フェニル）［（C1〜C6）アシル］
アミノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ−（C1
〜C6）アルキルアミノから独立して選択され； 破線は任意の二重結合を表し； 但し、X3が窒素であるときにはR2は存在しない、 の化合物、或いは、その薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】X2が窒素である、請求項１の化合物。
- 【請求項３】R1が臭素又は塩素である、請求項２の化合
物。 - 【請求項４】該化合物が、 １−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１
−イル）−プロピル］−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−
1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−｛３−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−［３−（2,3,5,6−テトラヒドロ−［1,2′］ビピラ
ジニル−４−イル）−プロピル｝−1,3−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン；及び １−｛３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン からなる群から選択される、請求項１の化合物。 - 【請求項５】その処置或いは予防が、哺乳動物における
ドーパミン仲介神経伝達を変えることにより達成或いは
促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予防するため
の、ドーパミン作動有効量の請求項１の化合物と、薬学
的に許容される担体とを含む薬学的組成物。 - 【請求項６】その処理或いは予防が、哺乳動物における
ドーパミン仲介神経伝達を変えることにより達成或いは
促進可能な疾患或いは症状を処置或いは予防するため
の、D4受容体結合有効量の請求項１の化合物と、薬学的
に許容される担体とを含む薬学的組成物。
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