JP2004123562A - 神経細胞死抑制作用を有する化合物を用いた医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】3−[[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)イソキサゾール、3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−(1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)イソキサゾール及びN−メチル−4−(2−シアノフェニル)ピペラジニル−3−メチルベンズアミン並びにこれらの混合物からなる群より選択される化合物又はこれらの塩を含む抗神経変性薬。
【選択図】 なし
Description
【発明が属する技術分野】
本発明は、抗神経変性薬に関する。
【0002】
【従来の技術】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症候群(SMA)、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管障害後の痴呆、その他の神経脱落を伴なう痴呆症等、神経の細胞群の変性が関与する一群の疾患は、神経変性疾患と総称されている。神経変性疾患は、根本的治療法の確立していないものがほとんどであり、治療法の探索が求められている。
【0003】
神経変性疾患の治療のためのアプローチとして、神経細胞の変性を抑制する因子を投与することが考えられる。神経変性を抑制する因子を投与することにより、このような疾患の治療及び予防に対して有利な作用をもたらすことが期待される。しかしながら、そのような因子で実際に有効に治療薬として用いることができるものはほとんど見つかっていないのが現状である。
【0004】
神経細胞の変性を抑制する因子としては、例えば、ある種のドパミン受容体アゴニストがそのような作用を有する可能性があることが知られている。しかしながら、ドパミン拮抗と神経細胞の変性の抑制との因果関係は不明であり、また全てのドパミン受容体アゴニストにおいてそのような作用があるというわけではない。また、有効に治療薬として用いることができる物質を得るため、抗神経変性薬として用いうる、さらに他のクラスの物質を見出すことが求められている。
【0005】
【特許文献1】
特開平11−116599号公報
【非特許文献1】
Roy et al., Cell 80: 167−178, 1995
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症候群(SMA)、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管障害後の痴呆、その他の神経脱落を伴なう痴呆症等の神経変性疾患の治療及び予防に有用な薬剤を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、家族性の遺伝病であるSMAの原因遺伝子として、ヒト染色体5q13.1領域より神経細胞アポトーシス抑制蛋白質(Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein: NAIP)遺伝子を単離し(Roy et al., Cell 80: 167−178, 1995)、NAIPの全アミノ酸配列とNAIPをコードするcDNAを単離している(特開平11−116599号公報)。そして、このNAIP産生量を増加させる物質を探索する過程において、意外にも、ある種のドパミン受容体アゴニストに加えてある種のドパミン受容体アンタゴニストが、NAIP産生量を増加させることを見出し、さらにこれらが実際に神経の変性を抑制しうることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
即ち、本発明によれば、3−[[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(以下「化合物1」と称する。)、5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)イソキサゾール(以下「化合物2」と称する。)、3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−(1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)イソキサゾール(以下「化合物3」と称する。)、及びN−メチル−4−(2−シアノフェニル)ピペラジニル−3−メチルベンズアミン(以下「化合物4」と称する。)並びにこれらの混合物からなる群より選択される化合物又はこれらの塩を含む抗神経変性薬が提供される。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の抗神経変性薬は、化合物1〜4並びにこれらの混合物からなる群より選択される化合物又はこれらの塩を含む。
【0010】
化合物1〜4は、それぞれ下記式(1)〜(4)で表わされる構造式を有する。
【0011】
【化1】
【0012】
【化2】
【0013】
【化3】
【0014】
【化4】
【0015】
化合物1〜3は、ドパミンD4アンタゴニストとして、化合物4はドパミンD4アゴニストとして既知の物質であり、例えばTocris Cookson Ltd.(英国)等から、市販品を入手することが可能である。
【0016】
化合物1〜4の塩としては、薬剤学的に許容しうる各種の化合物との塩を挙げることができ、塩酸塩、マレイン酸塩等を挙げることができる。より具体的には例えば、化合物1の場合、三塩酸塩、化合物2及び3の場合一塩酸塩、化合物4の場合マレイン酸塩とすることができる。
【0017】
抗神経変性薬とは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症候群(SMA)、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管障害後の痴呆、その他の神経脱落を伴なう痴呆症等の、中枢神経の細胞群の変性が関与する疾患をいう。本発明の抗神経変性薬は、これらの疾患の治療又は予防が必要な投与対象に対し投与し、これらを治療又は予防することができる。
【0018】
本発明の抗神経変性薬の投与対象は、特に限定されないが、ヒト及びその他の哺乳動物等の動物を挙げることができる。
【0019】
本発明の抗神経変性薬の投与量は、特に限定されず、投与対象の症状等に応じて適宜増減することができるが、通常、1〜500mg/kgの範囲内とすることができる。
【0020】
本発明の抗神経変性薬の投与経路は、特に限定されないが、血管内への注入、経口投与、皮下投与等の投与経路により投与することができる。本発明の抗神経変性薬の投与剤型は、特に限定されないが、これらの投与経路による投与に適した、注射剤等の液体状の剤型、錠剤、散剤、顆粒剤等の固体の剤型等とすることができる。
【0021】
【発明の効果】
本発明の抗神経変性薬は、投与対象に投与した場合、NAIP産生量を増加させ、さらには神経の変性を抑制する効果を奏する。したがって、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症候群(SMA)、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷・脳血管障害を伴なう脳脊髄麻痺、脳血管障害後の痴呆、その他の神経脱落を伴なう痴呆症等の神経変性疾患の治療及び予防に有用である。
【0022】
【実施例】
以下、本発明を実施例を参照してより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【0023】
【実施例1】
(1)THP−1細胞(American Type Culture CollectionよりATCC TIB202株として入手;1x106cells/ml)及び10%ウシ胎児血清(FBS)を含むRPMI 1640培地に、候補化合物の水溶液(10mM、最終濃度300μM)を30μl/mlの割合で添加し、これを24ウェルプレートの各ウェルに、1000μl/ウェルずつ分注し、37℃で3日間インキュベートした後菌体を回収し、菌体を試料溶解液(組成:50mMトリス−HCl(pH7.5)、150mM NaCl及び1% NP−40に、プロテアーゼ阻害剤混合物(商品名Complete、Roche Diagnositics Corporation社製)を添付プロトコルに従い添加したもの)150μlに溶解し、さらに4℃にて14000gで15分間遠心して不溶物を除いたものを試料溶液とした。
【0024】
(2) 試料溶液として(1)で得たものを用い、特開2000−125861号公報の実施例3及び4の記載の方法に従って、試料溶液中のNAIP濃度をELISAにより測定した。但し前記試料溶液は抗NAIPモノクローナル抗体固相化プレートの各穴に50μlずつ分注し、固相化抗体としては、抗NAIPモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマであるFERM BP−6921株(独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター(日本国茨城県つくば市東1−1−1中央第6)寄託番号、平成11年10月9日に寄託)より得た抗NAIP抗体hnmc841を用いた。測定は各候補化合物について3回行ない、平均を求めた。また、対照として、候補化合物の水溶液の代わりに、同量の蒸留水を添加した他は(1)と同様に操作した試料溶液(未処理標準)について、同様にELISAによる測定を行なった。その結果、候補化合物として化合物1を用いた場合の試料溶液は、未処理標準の1〜3倍のNAIPを含んでいることが分かった。
【0025】
【実施例2】
(1)SH−SY5Y細胞(American Type Culture CollectionよりATCC CRL2266株として入手;1x105cells/ml)、10%FBS、ペニシリン100units/ml及びストレプトマイシン100μg/mlを含むDMEM−HG培地を6ウェルプレートの各ウェルに3ml/ウェルずつ分注し、37℃で2日間インキュベートした。その後、全トランス型レチノイン酸の水溶液(2mM)を、3μl/ウェル(レーン2)又は15μl/ウェル(レーン4)添加し、37℃で3日間インキュベートした。
【0026】
(2)その後、候補化合物の水溶液(10mM)を30μl/mlの割合で各ウェルに添加し、37℃で1日間インキュベートした。インキュベート終了後、0.15M NaClでウェルを洗浄した後、氷上でウェルを10%トリクロロ酢酸(TCA)で満たして10分間放置した。その後、スクレーパーで菌体を回収し、遠心した(14000rpm、10分間、4℃)。得られたペレットに、尿素TX溶液(2%TritonX−100及び5% 2−メルカプトエタノールを含む9M尿素水溶液)100μl、10%ドデシル硫酸リチウム(LDS)水溶液25μlおよび2Mトリス水溶液2μlを添加し、泳動用試料を調製し、−80℃で保存した。
【0027】
(3)(2)で調製した泳動用試料を、ホモジナイズした後に10μlとり、READYGELSJ (Bio Lad Laboratories社製)に乗せ、120Vで75分間泳動し、SDS−PAGEを行なった。泳動終了後、Squi−Blot PVDF Membrane(Bio Lad Laboratories社製)に、100Vで75分間転写を行ない、10%スキムミルクを含むTBST(Tween−20(シグマ社製)を0.05%含むトリス緩衝生理食塩水,pH7.4)で1日間ブロッキングし、TBSTで洗浄した。1次抗体ME1−3(特開平11−116599号公報及び特開2000−125861号公報記載の方法に従って調製した、特開平2000−125861号公報実施例3(2)のビオチン化ニ次抗体と同一のもの)をTBSTで3000倍に希釈し、これに前記メンブランを室温で2時間浸漬し、TBSTで洗浄した後、anti−rabbit Ig, horseradish peroxidase(商品名;Amersham Pharmacia社製)をTBSTで3000倍に希釈したものに室温で1時間浸漬し、化学発光試薬(ECL−Plus、Amersham Pharmacia社製)により発光させ、X線フィルム(商品名「バイオマックス」、コダック社製)に、露光時間30分で露光した。また、対照として、候補化合物を添加しなかった他は上記(1)〜(2)と同様に調製した泳動用試料についても、同様に分析した(レーン1及び3)。また、比較のため、THP−1細胞菌体内容物について、同様に泳動した(レーン5)。結果を図1に示す。候補化合物として化合物1を試料とした場合、低濃度及び高濃度レチノイン酸で処理した場合のいずれにおいても(レーン2及び4)、NAIPに由来すると見られる160kDaのバンドが、対照(レーン1及び3)に比べて顕著に強く発現した。
【0028】
【実施例3】
(1)T75フラスコ中、HeLa細胞(American Type Culture CollectionよりATCC CCL2株として入手;1x106cells/ml)、10%FBS、ペニシリン100units/ml及びストレプトマイシン100μg/mlを含むDMEM−HG培地を、5%CO2存在下37℃で10時間インキュベートした。この培養液25ml中に、候補化合物の水溶液(10mM)を、250μl添加し、5%CO2存在下37℃でさらに1.5日間インキュベートした。細胞を回収し、前記培地にて洗浄し、細胞数を計測し、1x105cells/mlになるよう調整して新しい前記培地に懸濁した。
【0029】
(2)(1)で得た懸濁液を150μlずつ96穴プレートに添加し、37℃で4時間培養後、細胞死誘導試薬(メナジオン(重亜硫酸ナトリウム塩、10mM水溶液)、α−ナフトキノン(10mM DMSO溶液)又は2,3−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(10mM DMSO溶液)のいずれか)を添加し、37℃で4時間インキュベートした。細胞を前記培地で洗浄した後、各ウェルに150μlの新しい前記培地を入れ、さらに37℃で6時間インキュベートした後、Alamar Blue(商標名、BioSource International, Inc(米国)製)を各ウェルに15μl添加し、10時間経過後に、励起波長530nm、検出波長560nmにおける蛍光を蛍光検出器にて測定し、生細胞数を判定した。また、対照として、候補化合物の水溶液を添加しなかった他は同様に操作したものについても、同様に生細胞数を判定した。細胞死誘導試薬の濃度を種々に変化させて試験を行ない、細胞死誘導試薬濃度と生細胞数との相関が、候補化合物の有無によりどのように変化するかを調べた。候補化合物として化合物1を用いた場合の結果を図2〜4に示す。なお、図2〜6において、横軸に示される数値は各細胞死誘導試薬の濃度を表わし、縦軸は、細胞死誘導試薬の代わりにTritonX−100の10%水溶液15μlを添加した他は上記と同様に操作したものを0とした蛍光の相対値を表わす。「control」は対照について、「化合物1」は化合物1を用いた場合についての結果をそれぞれ表わす。
【0030】
種々の候補化合物について本実施例の試験を行なった結果の一部を表1に示す。なお、表1に示す試験は、インキュベート時の化合物の最終濃度はいずれも10μMとして行なったものである。
【0031】
【表1】
【0032】
【実施例4】
SH−SY5Y細胞(1x105cells/ml)、10%FBS、ペニシリン100units/ml及びストレプトマイシン100μg/mlを含むDMEM−HG培地を6ウェルプレートの各ウェルに3ml/ウェルずつ分注し、37℃で2日間インキュベートした。その後、全トランス型レチノイン酸の水溶液(2mM)を、15μl/ウェル添加し、37℃で3日間インキュベートした。その後、候補化合物の水溶液(10mM)を30μl/mlの割合で各ウェルに添加し、37℃で1日間インキュベートした。細胞を回収し、前記培地にて洗浄し、細胞数を計測し、1x105cells/mlになるよう調整して新しい前記培地に懸濁した。この懸濁液を、実施例3(2)と同様に操作し、細胞死誘導試薬濃度と生細胞数との相関が、候補化合物の有無によりどのように変化するかを調べた。候補化合物として化合物1を用い、細胞死誘導試薬としてメナジオンを用いた際の結果を図5に示す。
【0033】
【実施例5】
HeLa細胞に代えてCell Applications, Inc.より正常ヒト繊維芽細胞培養キットとして購入したヒト繊維芽細胞(カタログ番号#106−05)を用いた他は、実施例3と同様に操作し、細胞死誘導試薬濃度と生細胞数との相関が、候補化合物の有無によりどのように変化するかを調べた。候補化合物として化合物1を用い、細胞死誘導試薬としてメナジオンを用いた際の結果を図6に示す。
【0034】
【実施例6−1〜6−4】
候補化合物を生理食塩水に溶解し、必要に応じて1N NaOH等を用いてpHを調整し、pH3〜4、濃度100mMの溶液を調整し、保存した。これを用時生理食塩水で希釈し、0.5ml中に候補化合物を8mg(実施例6−1)、40mg(実施例6−2)、80mg(実施例6−3)又は240mg(実施例6−4)含む溶液とした。これを、スナネズミ(Mongolian Gerbil)に投与した。実施例6−1〜6−3においては、溶液を24時間間隔で0.5mlずつ経口投与し、実施例6−4においては溶液を1回投与した。なお、用量240mgx2回投与した場合においてカタレプシー様症状を認めた他は、投与による異常は認められず、血圧、体温及び心電図をモニターした結果も全て正常であった。
【0035】
実施例6−1〜6−3のスナネズミは2回目の投与の2時間後両総頚動脈を10分間閉塞させ、その5日後屠殺した。実施例6−4のスナネズミは投与2時間後に両総頚動脈を10分間閉塞させ、その3日後屠殺した。脳の海馬CA1領域の組織をヘマトキシリン・エオシンで染色した切片を作成し、染色像を観察した。また、化合物投与及び閉塞を行なわなかった他は同様に操作したスナネズミ、及び化合物投与のみを行なわなかった他は同様に操作したスナネズミについても、同様に屠殺し、切片を作成し、対照とした。化合物1を候補化合物として用いた場合の結果及び対照の結果を図7〜13に示す。図7〜13に示す通り、化合物1を候補化合物として用いた場合、用量依存的にCA1領域の細胞の変形・脱落が抑制されていることが認められた。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例2における、化合物1によるNAIP産生量の変化を示す泳動図である。図中レーン1〜5は、それぞれ以下の試料の泳動結果を示す。
レーン1:低濃度レチノイン酸処理し、候補化合物不添加
レーン2:低濃度レチノイン酸処理し、候補化合物添加
レーン3:高濃度レチノイン酸処理し、候補化合物不添加
レーン4:高濃度レチノイン酸処理し、候補化合物添加
レーン5:THP−1細胞
【図2】実施例3において、細胞死誘導試薬としてメナジオンを用いた場合の、化合物1の細胞死抑制効果を示すグラフである。
【図3】実施例3において、細胞死誘導試薬としてα−ナフトキノンを用いた場合の、化合物1の細胞死抑制効果を示すグラフである。
【図4】実施例3において、細胞死誘導試薬として2,3−ジメトキシ−1,4−ナフトキノンを用いた場合の、化合物1の細胞死抑制効果を示すグラフである。
【図5】実施例4において、細胞死誘導試薬としてメナジオンを用いた場合の、化合物1の細胞死抑制効果を示すグラフである。
【図6】実施例5において、細胞死誘導試薬としてメナジオンを用いた場合の、化合物1の細胞死抑制効果を示すグラフである。
【図7】実施例6における、化合物投与及び閉塞を行なわなかった対照スナネズミの脳海馬CA1領域の組織切片の顕微鏡写真である。
【図8】実施例6における、化合物投与を行なわなかった他は実施例6−1〜6−3と同様に操作した対照スナネズミの脳海馬CA1領域の組織切片の顕微鏡写真である。
【図9】実施例6−1のスナネズミの脳海馬CA1領域の組織切片の顕微鏡写真である。
【図10】実施例6−2のスナネズミの脳海馬CA1領域の組織切片の顕微鏡写真である。
【図11】実施例6−3のスナネズミの脳海馬CA1領域の組織切片の顕微鏡写真である。
【図12】実施例6における、化合物投与を行なわなかった他は実施例6−4と同様に操作した対照スナネズミの脳海馬CA1領域の組織切片の、図8より拡大した顕微鏡写真である。
【図13】実施例6−4のスナネズミの脳海馬CA1領域の組織切片の、図12と同倍率の顕微鏡写真である。
Claims (1)
- 3−[[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−(1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)イソキサゾール、3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−(1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)イソキサゾール、及びN−メチル−4−(2−シアノフェニル)ピペラジニル−3−メチルベンズアミン並びにこれらの混合物からなる群より選択される化合物又はこれらの塩を含む抗神経変性薬。
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