JP2731543B2 - 20-methyl-21-hydroxypregnane derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は20−メチル−21−ヒドロキシプレグナン誘導
体に関する。本発明の20−メチル−21−ヒドロキシプレ
グナン誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨
軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療
に有効であることが知られている１α,25−ジヒドロキ
シビタミンD₃、またビタミンＤ様の活性を有することが
知られている１α−ヒドロキシビタミンD₃、（24R）−
１α,24,25−トリヒドロキシビタミンD₃又は１α,25,26
−トリヒドロキシビタミンD₃などの１α位に水酸基を有
するビタミンD₃誘導体の合成中間体として有用である。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a 20-methyl-21-hydroxypregnane derivative. The 20-methyl-21-hydroxypregnane derivative of the present invention is known to be effective for treating calcium metabolic deficiencies such as chronic renal failure, hypoparathyroidism, osteomalacia, and osteoporosis. , 25-Dihydroxyvitamin D ₃ , 1α-hydroxyvitamin D ₃ , which is known to have vitamin D-like activity, (24R)-
1α, 24,25-trihydroxyvitamin D ₃ or 1α, 25,26
- it is useful as a synthetic intermediate for vitamin D ₃ derivatives having a hydroxyl group at the 1α-position, such as tri-hydroxyvitamin D _3.

［従来の技術］ 従来、１α位に水酸基を有するビタミンD₃誘導体の製
造方法としては、例えば、コレステロールを原料として
使用することにより１α−ヒドロキシビタミンD₃を製造
する方法（特開昭48−62750号公報及び特開昭49−95956
号公報参照）、コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン
−25−オールから誘導されるコレスタ−1,5,7−トリエ
ン−３−オン−25−オールを合成中間体として経由する
１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃の製造方法（特開昭5
1−100056号公報参照）、（24R）−１α,3β,24,25−テ
トラヒドロキシコレスタ−5,7−ジエンに不活性有機溶
媒中で紫外線を照射し、生成した（24R）−１α,24,25
−トリヒドロキシプレビタミンD₃を異性化することによ
って（24R）−１α,24,25−トリヒドロキシビタミンD₃
を製造する方法（特開昭51−108046号公報参照）などが
知られている。[Prior Art] Conventionally, as a production method of a vitamin D ₃ derivative having a hydroxyl group in the 1α-position, for example, a method of manufacturing a 1α- hydroxyvitamin D ₃ by using cholesterol as a starting material (JP 48-62750 Patent Publication and JP-A-49-95956
Cholesta-1,4,6-trien-3-one-25-ol derived from cholesta-1,5,7-trien-3-one-25-ol as a synthetic intermediate. Method for producing 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃
No. 1-100056), (24R) -1α, 3β, 24,25-tetrahydroxycholesta-5,7-diene was irradiated with ultraviolet light in an inert organic solvent to produce (24R) -1α, 24,25
(24R) -1α, 24,25-Trihydroxyvitamin D ₃ by isomerizing trihydroxyprevitamin D ₃
(See JP-A-51-108046) and the like are known.

［発明が解決しようとする課題］ 上記の通り、１α位に水酸基を有するビタミンD₃誘導
体の製造方法は種々知られているが、該１α位に水酸基
を有するビタミンD₃誘導体を製造するに際し、合成中間
体として使用できる化合物を多くの化合物の中から選択
することができれば、原料事情に応じてその製造プロセ
スを適宜変更することが可能となり好ましい。[SUMMARY OF THE INVENTION] As described above, when it manufacturing method of a vitamin D ₃ derivative having a hydroxyl group in the 1α-position is variously known, the production of vitamin D ₃ derivatives having a hydroxyl group at the 1α-position, It is preferable that a compound that can be used as a synthetic intermediate be selected from many compounds, because the production process can be appropriately changed depending on the circumstances of the raw materials.

しかして、本発明の目的は、種々の１α位に水酸基を
有するビタミンD₃誘導体に誘導される新規な化合物を提
供することにある。Accordingly, an object of the present invention is to provide novel compounds derived from various vitamin D ₃ derivatives having a hydroxyl group at the 1α-position.

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は （１） 一般式 （式中、R¹は水素原子又は水酸基の保護基を表わす） で示される１α,2α−エポキシ−20−メチル−4,6−
プレグナジエン−３α,21−ジオール類、 （２） 一般式 （式中、R¹は前記定義の通りである） で示される１α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチ
ル−６−プレグネン−３α,21−ジオール類、 （３） 一般式 （式中、R¹は前記定義の通りである） で示される１α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチ
ル−６−プレグネン−３−オン−21−オール類、 （４） 一般式 （式中、R¹は前記定義の通りである） で示される１α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチ
ル−６−プレグネン−３β,21−ジオール類、 （５） 一般式 （式中、R¹は前記定義の通りであり、R²及びR³はそれぞ
れ水素原子又は水酸基の保護基を表わす） で示される20−メチル−６−プレグネン−１α,3β,5
α,21−テトラオール類及び （６） 一般式 （式中、R¹、R²及びR³は前記定義の通りであり、R⁴は水
素原子、アシル基又はアルコキシカルボニル基を表わ
す） で示される20−メチル−５−プレグネン−１α,3β,7,2
1−テトラオール類を提供することにより達成される。[Means for Solving the Problems] According to the present invention, the above object is achieved by (1) a general formula (Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group) 1α, 2α-epoxy-20-methyl-4,6-
Pregnadiene-3α, 21-diols, (2) General formula (Wherein R ¹ is as defined above): 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-6-pregnene-3α, 21-diol represented by the following formula: (Wherein R ¹ is as defined above): 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-6-pregnen-3-one-21-ol represented by the following formula: (Wherein R ¹ is as defined above), 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-6-pregnene-3β, 21-diols represented by the following formula: (Wherein, R ¹ is as defined above, and R ² and R ³ each represent a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group) 20-methyl-6-pregnene-1α, 3β, 5
α, 21-tetraols and (6) general formula (Wherein, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above, and R ⁴ represents a hydrogen atom, an acyl group or an alkoxycarbonyl group) 20-methyl-5-pregnene-1α, 3β, 7,2
Achieved by providing 1-tetraols.

上記各一般式におけるR¹、R²、R³及びR⁴を以下に詳し
く説明する。R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ in the above general formulas will be described in detail below.

R¹が表わす水酸基の保護基としては、水酸基の保護の
目的を達成するかぎり、通常用いられているいずれの保
護基でもよいが、具体的には三置換シリル基、置換基を
有していても良いアルコキシメチル基などが挙げられ
る。ここで、三置換シリル基としては、トリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのトリアルキルシ
リル基;t−ブチルジフェニルシリル基などのジアリール
アルキルシリル基などが挙げられ、置換基を有していて
も良いアルコキシメチル基としては、メトキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基などのアルコキシメチル
基;1−エトキシエチル基、１−メトキシ−１−メチルエ
チル基などのアルキル置換アルコキシメチル基；テトラ
ヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−
イル基などの２−オキサシクロアルキル基などが挙げら
れる。The protecting group for the hydroxyl group represented by R ¹ may be any commonly used protecting group as long as the purpose of protecting the hydroxyl group is achieved.Specifically, it has a trisubstituted silyl group or a substituent. And an alkoxymethyl group. Here, examples of the trisubstituted silyl group include a trialkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, and a t-butyldimethylsilyl group; and a diarylalkylsilyl group such as a t-butyldiphenylsilyl group. And the optionally substituted alkoxymethyl group includes an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group and a methoxyethoxymethyl group; an alkyl-substituted group such as a 1-ethoxyethyl group and a 1-methoxy-1-methylethyl group. Alkoxymethyl group; tetrahydropyran-2-yl group, tetrahydrofuran-2-
Examples include 2-oxacycloalkyl groups such as an yl group.

R²及びR³がそれぞれ表わす水酸基の保護基としては、
水酸基の保護の目的を達成する限り、通常その目的で用
いられているいずれの保護基でも良く、具体的にはアシ
ル基、アルコキシカルボニル基、三置換シリル基、置換
基を有していても良いアルコキシメチル基などが挙げら
れる。ここで、アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、モノク
ロルアセチル基、トリフルオロアセチル基などが挙げら
れ、アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカ
ルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、フェノ
キシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルカルボニル基
などのアレノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの
アラルキルオキシカルボニル基などが挙げられ、三置換
シリル基及び置換基を有していても良いアルコキシメチ
ル基としては、それぞれR¹が表わす水酸基の保護基とし
て例示された前記の三置換シリル基又は置換基を有して
いても良いアルコキシメチル基などが挙げられる。Examples of the hydroxyl-protecting group represented by R ² and R ³ include:
As long as the purpose of protecting the hydroxyl group is achieved, any protecting group usually used for that purpose may be used, and specifically, it may have an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a trisubstituted silyl group, or a substituent. And an alkoxymethyl group. Here, as the acyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group,
Examples include an isovaleryl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a monochloroacetyl group, and a trifluoroacetyl group.Examples of the alkoxycarbonyl group include a lower alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an isopropyloxycarbonyl group, and a phenoxycarbonyl group. An aralkyloxycarbonyl group such as an arenoxycarbonyl group such as a p-methoxyphenylcarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or a p-nitrobenzyloxycarbonyl group, and may have a trisubstituted silyl group or a substituent. Examples of good alkoxymethyl groups include the above-mentioned trisubstituted silyl groups and the optionally substituted alkoxymethyl groups exemplified as the protecting groups for the hydroxyl group represented by R ¹ .

R⁴が表わすアシル基及びアルコキシカルボニル基とし
ては、それぞれR²及びR³が表わす水酸基の保護基として
例示された前記のアシル基又はアルコキシカルボニル基
などが挙げられる。Examples of the acyl group and the alkoxycarbonyl group represented by R ⁴ include the aforementioned acyl groups and alkoxycarbonyl groups exemplified as the protecting groups for the hydroxyl group represented by R ² and R ³ , respectively.

一般式（Ｉ）〜（VI）で示される本発明の20−メチル
−21−ヒドロキシプレグナン誘導体は例えば以下の方法
により製造することができる。The 20-methyl-21-hydroxypregnane derivatives of the present invention represented by the general formulas (I) to (VI) can be produced, for example, by the following method.

［上記の式において、R¹、R²、R³及びR⁴は前記定義の通
りである。］ 上記において、一般式（Ｖ−１）又は（Ｖ−２）で表
わされる化合物は一般式（Ｖ）で表わされる化合物に包
含される。 [In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above. In the above, the compound represented by the general formula (V-1) or (V-2) is included in the compound represented by the general formula (V).

上記式（VII−１）、一般式（VII−２）、一般式
（Ｉ）、一般式（II）、一般式（III）、一般式（I
V）、一般式（Ｖ−１）、一般式（Ｖ−２）及び一般式
（VI）で示される化合物を以後それぞれ下記のように称
することがある。Formula (VII-1), Formula (VII-2), Formula (I), Formula (II), Formula (III), Formula (III)
The compounds represented by V), the general formula (V-1), the general formula (V-2) and the general formula (VI) may be hereinafter referred to as the respective compounds.

更に、一般紙（VII−２）においてR¹が下記のような
基を表わすことによって示される化合物を以後下記のよ
うな略称名を用いて表示することがある。 Further, a compound represented by R ¹ in the general paper (VII-2) represented by the following group may be hereinafter indicated by using the following abbreviations.

また、一般式（Ｖ−２）においてR¹及びR²がそれぞれ
下記のような基を表わすことによって示される化合物を
以後下記のように称することがある。 Further, a compound represented by the general formula (V-2) in which R ¹ and R ² each represent the following group may be hereinafter referred to as the following.

また、一般式（VI）において、R⁴が下記のような原子
又は基を表わすことによって示される化合物を以後下記
のように称することがある。 In addition, in the general formula (VI), a compound represented by R ⁴ representing the following atom or group may be hereinafter referred to as the following.

化合物（VII−１）は特開昭53−50152号公報記載の公
知の方法にしたがって調製することができる。 Compound (VII-1) can be prepared according to a known method described in JP-A-53-50152.

化合物（VII−１）から化合物（VII−２−１）への変
換は、常法に従って、例えば塩基性化合物の存在下に化
合物（VII−１）に塩化三置換シリルを作用させること
により行われる。反応に用いられる塩化三置換シリルと
しては、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリ
ル、塩化トリイソプロピルシリル、塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリルなどの塩化トリアルキルシリル、塩化ｔ−ブ
チルジフェニルシリルなどの塩化ジアリールアルキルシ
リルなどが挙げられ、その使用量は、通常化合物（VII
−１）１モルに対して約１〜20モル、好ましくは約1.2
〜10モルである。反応に用いられる塩基性物質として
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジエチルアニリン、イミダゾールなどの有機
塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水
酸化物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが挙
げられる。塩基性物質の使用量は、その物質によっても
異なるが、通常化合物（VII−１）１モルに対して約１
〜200モルであり、好ましくは約２〜100モルである。こ
の反応は通常溶媒中で行われるが、塩基性物質として使
用する有機塩基を溶媒として用いることも可能であり、
また塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用いる
ことも可能である。溶媒の使用量は、通常化合物（VII
−１）に対して約５〜200倍重量である。反応は通常約
−20〜100℃の範囲内の温度、好ましくは約０〜60℃の
範囲内の温度で行われる。Conversion of the compound (VII-1) to the compound (VII-2-1) is carried out according to a conventional method, for example, by reacting the compound (VII-1) with a trisubstituted silyl chloride in the presence of a basic compound. . Examples of the trisubstituted silyl chloride used in the reaction include trialkylsilyl chloride such as trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, triisopropylsilyl chloride, and t-butyldimethylsilyl chloride, and diarylalkylsilyl chloride such as t-butyldiphenylsilyl chloride. And the amount used is usually the compound (VII
-1) about 1 to 20 mol, preferably about 1.2 mol per 1 mol
~ 10 moles. Examples of the basic substance used in the reaction include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, organic bases such as diethylaniline and imidazole, metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and metal hydrides such as sodium hydride. No. The amount of the basic substance used varies depending on the substance, but is usually about 1 to 1 mol of the compound (VII-1).
~ 200 moles, preferably about 2-100 moles. This reaction is usually performed in a solvent, but it is also possible to use an organic base used as a basic substance as a solvent,
It is also possible to use a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methylene chloride, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. The amount of the solvent used is usually the same as that of the compound (VII
-1) about 5 to 200 times the weight. The reaction is usually carried out at a temperature in the range of about -20 to 100C, preferably at a temperature in the range of about 0 to 60C.

このようにして得られた化合物（VII−２−１）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において
行われている単離・精製法と同様にして行うことができ
る。例えば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテ
ルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸、重曹水及び食塩
水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、それを
再結晶、クロマトグラフィーなどで精製することにより
化合物（VII−２−１）を得ることができる。Isolation and purification of the compound (VII-2-1) thus obtained from the reaction mixture can be carried out in the same manner as the isolation / purification method used in ordinary organic reactions. For example, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, washed sequentially with cold diluted hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated to obtain a crude product, which is recrystallized and chromatographed. The compound (VII-2-1) can be obtained by purifying with, for example, this method.

化合物（VII−１）から化合物（VII−２−２）への変
換は、常法に従い、例えば、塩基性物質の存在下に化合
物（VII−１）にクロルメチルエーテル類を作用させる
か、又は酸触媒下に化合物（VII−１）にビニルエーテ
ル類を作用させることにより行われる。反応に用いられ
るクロルメチルエーテル類としては、クロルメチルメチ
ルエーテル、塩化メトキシエトキシメチル、２−クロル
テトラヒドロフランなどが挙げられ、ビニルエーテル類
としては、エチルビニルエーテル、メチルイソプロペニ
ルエーテル、ジヒドロピランなどが挙げられる。クロル
メチルエーテル類又はビニルエーテル類の使用量は、通
常化合物（VII−１）１モルに対して約１〜50モル、好
ましくは約５〜20モルである。反応に用いられる塩基性
物質としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジエチルアニリン、イミダゾール
などの有機塩基、水素化ナトリウムなどの金属水素化物
などが挙げられる。塩基性物質の使用量は、その性質に
よっても異なるが、通常化合物（VII−１）１モルに対
して約１〜100モルであり、好ましくは、約３〜50モル
である。使用する酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンフルスルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウムなどのスルホン酸塩、塩
酸、硫酸などの鉱酸などが挙げられる。酸触媒の使用量
は、化合物（VII−１）１モルに対して、通常約0.05〜
0.2モルである。この反応は、通常溶媒中で行われる
が、用いられる溶媒としては、ビニルエーテル類又は塩
基性物質として使用される有機塩基を溶媒として用いる
ことも可能であり、また塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒を用いることも可能である。溶媒の使用量
は、通常化合物（VII−１）に対して約５〜200倍重量で
ある。反応は通常約−20〜100℃の範囲内の温度、好ま
しくは約０〜60℃の範囲内の温度で行われる。The conversion of the compound (VII-1) to the compound (VII-2-2) is carried out according to a conventional method, for example, by reacting chloromethyl ether with the compound (VII-1) in the presence of a basic substance, or The reaction is carried out by reacting the compound (VII-1) with a vinyl ether in the presence of an acid catalyst. Chloromethyl ethers used in the reaction include chloromethyl methyl ether, methoxyethoxymethyl chloride, 2-chlorotetrahydrofuran and the like, and vinyl ethers include ethyl vinyl ether, methyl isopropenyl ether, dihydropyran and the like. The amount of the chloromethyl ether or vinyl ether to be used is generally about 1-50 mol, preferably about 5-20 mol, per 1 mol of compound (VII-1). Examples of the basic substance used in the reaction include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, organic bases such as diethylaniline and imidazole, and metal hydrides such as sodium hydride. The amount of the basic substance to be used varies depending on the nature thereof, but is usually about 1 to 100 mol, preferably about 3 to 50 mol, per 1 mol of compound (VII-1). Examples of the acid catalyst to be used include sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, sulfonates such as pyridinium p-toluenesulfonic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid. The amount of the acid catalyst to be used is generally about 0.05 to 1 mol per compound (VII-1).
0.2 mol. This reaction is usually performed in a solvent, but as a solvent used, vinyl ethers or an organic base used as a basic substance can also be used as a solvent, and methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like can be used. It is also possible to use a solvent which does not adversely influence the reaction. The amount of the solvent to be used is generally about 5-200 times the weight of compound (VII-1). The reaction is usually carried out at a temperature in the range of about -20 to 100C, preferably at a temperature in the range of about 0 to 60C.

この様にして得られた化合物（VII−２−２）の反応
混合物から単離・精製は、通常の有機反応において行わ
れている単離・精製法と同様にして行われる。例えば、
反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの有機
溶媒で抽出し、有機塩基を用いている場合には冷希塩酸
で洗浄し、重曹水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮
して粗生成物を得、それを再結晶、クロマトグラフィー
などで精製することにより化合物（VII−２−２）を得
ることができる。Isolation / purification from the reaction mixture of the compound (VII-2-2) thus obtained is carried out in the same manner as in an ordinary organic reaction. For example,
The reaction mixture is poured into ice water and extracted with an organic solvent such as diethyl ether.If an organic base is used, the mixture is washed with cold dilute hydrochloric acid, washed successively with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated to obtain a crude product. Compound (VII-2-2) can be obtained by purifying the compound by recrystallization, chromatography and the like.

化合物（VII−２）から化合物（Ｉ）への変換は、常
法に従い還元反応に付することにより行うことができ
る。この還元反応において使用される還元剤としては、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジ
イソブチルアルミニウム、水素化トリエチルホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリsec−ブチル
ホウ素リチウムなどの金属水素化物または金属水素化物
錯体などが挙げられ、その使用量は、化合物（VII−
２）１モルに対して約0.5〜20モルである。反応は通常
溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、用いる還元
剤の性質によっても異なるが、水；メタノール、エタノ
ールなどの低級アルコール及びこれらの混合溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系の
溶媒などが挙げられ、その使用量は通常化合物（VII−
２）に対して約５〜200倍重量である。反応は、通常約
−80〜60℃の範囲内の温度、好ましくは約−30〜30℃の
範囲内の温度で行われる。Conversion of compound (VII-2) to compound (I) can be carried out by subjecting it to a reduction reaction according to a conventional method. As the reducing agent used in this reduction reaction,
Metal hydrides or metal hydride complexes such as sodium borohydride, zinc borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium triethylborohydride, lithium borohydride, lithium trisec-butylborohydride, and the like, The amount of the compound (VII-
2) About 0.5 to 20 mol per 1 mol. The reaction is usually carried out in a solvent. The solvent used depends on the nature of the reducing agent used, but water; lower alcohols such as methanol and ethanol; and mixed solvents thereof; ether-based solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether; Solvents and the like can be used.
It is about 5-200 times the weight of 2). The reaction is usually carried out at a temperature in the range of about -80 to 60C, preferably at a temperature in the range of about -30 to 30C.

この様にして得られた化合物（Ｉ）の反応混合物から
の単離・精製は、通常の有機反応で用いられている単離
・精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応
混合物に、水、冷希塩酸などを加えて過剰の還元剤を分
解し、水で希釈した後に必要に応じて減圧下に濃縮し、
ジエチルエーテル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物
を得、それを再結晶、クロマトグラフィーなどにより精
製することにより化合物（Ｉ）を得ることができる。Isolation / purification of the compound (I) thus obtained from the reaction mixture can be carried out in the same manner as the isolation / purification method used in ordinary organic reactions. For example, to the reaction mixture, water, cold diluted hydrochloric acid or the like is added to decompose the excess reducing agent, diluted with water, and then concentrated under reduced pressure as necessary.
The compound (I) is extracted by extracting with an organic solvent such as diethyl ether or methylene chloride, washing the extract with brine, drying and concentrating to obtain a crude product, which is purified by recrystallization, chromatography and the like. Can be obtained.

化合物（Ｉ）から化合物（II）への変換は、常法に従
ってエポキシ化することによって行われる。使用される
エポキシ化剤としては、ｍ−クロル過安息香酸、過安息
香酸、過酢酸などの有機過酸などが挙げられ、その使用
量は化合物（Ｉ）１モルに対して約１〜10モルである。
反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
系の溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、通常化合
物（Ｉ）に対して約５〜200倍重量である。またこの反
応は、重曹水などの緩衝剤を共存させて行うこともでき
る。反応は通常約−30〜50℃の範囲内の温度、好ましく
は約−10〜30℃の範囲内の温度で行われる。Conversion of compound (I) to compound (II) is carried out by epoxidation according to a conventional method. Examples of the epoxidizing agent include organic peracids such as m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, and peracetic acid, and the amount thereof is about 1 to 10 mol based on 1 mol of the compound (I). It is.
The reaction is usually performed in a solvent.
Examples include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform. The amount of the solvent to be used is generally about 5-200 times the weight of compound (I). This reaction can also be performed in the presence of a buffer such as aqueous sodium bicarbonate. The reaction is usually carried out at a temperature in the range of about -30 to 50C, preferably at a temperature in the range of about -10 to 30C.

この様にして得られた化合物（II）の単離・精製は、
通常の有機反応で用いられている単離・精製法と同様に
して行われる。例えば、反応混合物を食塩水で希釈後、
二層に分離し、水層をジエチルエーテル、塩化メチレン
などの有機溶媒で抽出し、有機層を合わせ、重曹水及び
食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮して、粗生成物を得、それ
を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製して化合
物（II）を得ることができる。The isolation and purification of the compound (II) thus obtained can be carried out by
It is carried out in the same manner as the isolation / purification method used in ordinary organic reactions. For example, after diluting the reaction mixture with saline,
Separate into two layers, extract the aqueous layer with an organic solvent such as diethyl ether and methylene chloride, combine the organic layers, wash with aqueous sodium bicarbonate and brine, dry and concentrate to obtain a crude product. Compound (II) can be obtained by purification by recrystallization, chromatography and the like.

化合物（II）から化合物（III）への変換は、常法に
従い、３位の水酸基を酸化することにより行われる。こ
の酸化反応に用いられる酸化剤としては、反応系が酸性
になるなどして基質が分解してしまわない限りどのよう
な酸化剤でも構わないが、採用し得る酸化反応方法とし
ては、例えば、遷移金属触媒を用いた酸化反応などが挙
げられる。使用される遷移金属触媒としては、塩化パラ
ジウム、塩化ルテニウム、テトラブチルアンモニウムペ
ルルテナート、テトラプロピルアンモニウムペルルテナ
ート、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウ
ム（II）、トリルテニウムドデカカルボニルなどが挙げ
られ、その使用量は化合物（II）１モルに対して、約0.
01〜0.5モル、好ましくは約0.02〜0.2モルである。この
反応に用いられる酸化剤としては、Ｎ−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド、N,N−ジメチルアニリン−Ｎ−オキ
シド、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、N,N−ジメチ
ル−ｎ−ドデシルアミン−Ｎ−オキシドなどの第三級ア
ミンのＮ−オキシドなどが挙げられ、その使用量は化合
物（II）１モルに対して約0.8〜50モル、好ましくは約
1.2〜10モルである。この反応は通常溶媒中で行われる
が、用いられる溶媒としては、塩化メチレン、アセト
ン、ジメチルホルムアミドなどの反応に悪影響を与えな
い溶媒が挙げられ、その使用量は、化合物（II）に対し
て約５〜200倍重量である。この反応は、触媒の配位子
として、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィ
ン、1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなどの
第三級ホスフィンを遷移金属触媒１モルに対して約１〜
５モル加えて行うこともできる。また、脱水剤として、
モレキュラシーブスなどを共存させることもできる。反
応は通常約−10〜80℃の範囲内の温度、好ましくは約０
〜30℃の範囲内の温度で行われる。Conversion of compound (II) to compound (III) is carried out by oxidizing the 3-position hydroxyl group according to a conventional method. As the oxidizing agent used in this oxidation reaction, any oxidizing agent may be used as long as the substrate is not decomposed due to, for example, acidification of the reaction system. An oxidation reaction using a metal catalyst may, for example, be mentioned. Examples of the transition metal catalyst used include palladium chloride, ruthenium chloride, tetrabutylammonium perruthenate, tetrapropylammonium perruthenate, tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride, and triruthenium dodecacarbonyl. The amount of use is about 0.
It is from 0.01 to 0.5 mol, preferably from about 0.02 to 0.2 mol. The oxidizing agent used in this reaction includes N-methylmorpholine-N-oxide, N, N-dimethylaniline-N-oxide, trimethylamine-N-oxide, N, N-dimethyl-n-dodecylamine-N-oxide And the like, and the amount of the tertiary amine to be used is about 0.8-50 mol, preferably about 0.8 mol, per 1 mol of compound (II).
1.2 to 10 moles. This reaction is usually carried out in a solvent, and examples of the solvent used include solvents that do not adversely affect the reaction, such as methylene chloride, acetone, and dimethylformamide. It is 5-200 times the weight. In this reaction, a tertiary phosphine such as triphenylphosphine, tributylphosphine or 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane is used as a ligand of the catalyst in an amount of about 1 to 1 mol per transition metal catalyst.
It can also be carried out by adding 5 mol. Also, as a dehydrating agent,
Molecular sieves can coexist. The reaction is usually carried out at a temperature in the range of about -10 to 80 ° C, preferably about 0 ° C.
It is carried out at a temperature in the range of 〜30 ° C.

この様にして得られた化合物（III）の反応混合物か
らの単離・精製は、通常の有機反応で用いられている単
離・精製法と同様にして行うことができる。例えば、反
応液を過した後、不溶物を塩化メチレン、ジエチルエ
ーテル、酢酸エチルなどで洗浄し、洗浄液を液に合わ
せ、必要に応じて減圧下濃縮した後、水を加え、ジエチ
ルエーテル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、抽
出液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、硫酸銅水溶液、
重曹水及び食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮して、粗生成物
を得、それを再結晶、クロマトグラフィーなどにより精
製することにより化合物（III）を得ることができる。Isolation and purification of the compound (III) thus obtained from the reaction mixture can be carried out in the same manner as in the isolation and purification method used in ordinary organic reactions. For example, after passing the reaction solution, the insolubles are washed with methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, etc., the washing solution is combined with the solution, concentrated under reduced pressure if necessary, water is added, and diethyl ether and methylene chloride are added. Extraction with an organic solvent such as water, aqueous sodium thiosulfate aqueous solution, copper sulfate aqueous solution,
The compound (III) can be obtained by washing with sodium bicarbonate solution and brine, drying and concentrating to obtain a crude product, which is purified by recrystallization, chromatography and the like.

化合物（III）から化合物（IV）への変換は、常法に
従い、３位のカルボニル基を還元することにより行われ
る。使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化トリsec−ブチルホウ素リチウムなどの
金属水素化物錯体または金属水素化物などが挙げられ、
その使用量は化合物（III）１モルに対して約0.5〜20モ
ルである。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒
としては、使用する還元剤によっても異なるが、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルなどが挙げられ、その使用量は化合物（III）に対
して約５〜200倍重量である。反応は通常約−80〜60℃
の範囲内の温度、好ましくは約−30〜30℃の範囲内の温
度で行われる。Conversion of compound (III) to compound (IV) is performed by reducing the carbonyl group at the 3-position according to a conventional method. Examples of the reducing agent used include metal hydride complexes or metals such as sodium borohydride, zinc borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium triethylborohydride, lithium borohydride, lithium trisec-butylborohydride, and the like. Hydride and the like,
The amount of use is about 0.5-20 mol per 1 mol of compound (III). The reaction is usually performed in a solvent, and the solvent used depends on the reducing agent used, but includes methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like. It is 5-200 times the weight. The reaction is usually about -80-60 ° C
And preferably at a temperature in the range of about -30 to 30 ° C.

この様にして得られた化合物（IV）の反応混合物から
の単離・精製は、通常の有機反応において行われている
単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反応混合
物に水、冷希塩酸などを加えて過剰の還元剤を分解し、
水で希釈した後に必要に応じて減圧下に濃縮し、ジエチ
ルエーテル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、抽
出後を食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮して、粗生成物を
得、それを再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製
して、化合物（IV）を得ることができる。Isolation / purification of the compound (IV) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as the isolation / purification method used in ordinary organic reactions. For example, water, cold diluted hydrochloric acid, etc. are added to the reaction mixture to decompose excess reducing agent,
After dilution with water, if necessary, concentrate under reduced pressure, extract with an organic solvent such as diethyl ether or methylene chloride, wash the extract with brine, dry and concentrate to obtain a crude product. Can be purified by recrystallization, chromatography and the like to obtain compound (IV).

化合物（III）または化合物（IV）から化合物（Ｖ−
１）への変換は、常法に従い、還元反応に付すことによ
り行うことができる。使用される還元剤としては、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムなどの金属水素化物錯体な
どが挙げられ、その使用量は、通常化合物（III）また
は化合物（IV）の１モルに対して約0.75〜20モルであ
る。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが挙げ
られ、その使用量は、通常化合物（III）または化合物
（IV）に対して約５〜200倍重量である。反応は通常約
−80〜70℃の範囲内の温度、好ましくは約−30〜30℃の
範囲内の温度で行われる。From compound (III) or compound (IV) to compound (V-
Conversion to 1) can be carried out by subjecting to a reduction reaction according to a conventional method. Examples of the reducing agent to be used include metal hydride complexes such as lithium aluminum hydride and sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride. The amount of the reducing agent to be used is usually one of compound (III) or compound (IV). It is about 0.75 to 20 moles per mole. The reaction is usually performed in a solvent, and examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, diethyl ether and the like. The amount of the solvent to be used is generally about 5- to 200-fold weight relative to compound (III) or compound (IV). is there. The reaction is usually performed at a temperature in the range of about -80 to 70C, preferably at a temperature in the range of about -30 to 30C.

この様にして得られた化合物（Ｖ−１）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機反応において用いられ
ている単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反
応混合物をジエチルエーテルで希釈し、過剰の還元剤を
飽和硫酸ナトリウム水溶液で分解し、不溶物を別後酢
酸エチルで洗浄して、洗浄液を液に合わせ、濃縮して
粗生成物を得、それを再結晶、クロマトグラフィーなど
により精製することによって化合物（Ｖ−１）を得るこ
とができる。Isolation / purification of the compound (V-1) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as the isolation / purification method used in ordinary organic reactions. For example, the reaction mixture is diluted with diethyl ether, the excess reducing agent is decomposed with a saturated aqueous solution of sodium sulfate, the insolubles are separated, washed with ethyl acetate, the washings are combined with the liquid, and concentrated to obtain a crude product. The compound (V-1) can be obtained by purifying it by recrystallization, chromatography and the like.

この様にして得られた化合物（Ｖ−１）は、必要に応
じて、常法に従い１位及び３位の水酸基の保護を行なう
ことにより、化合物（Ｖ−２−１）〜（Ｖ−２−４）に
変換することができる。この際、１位又は３位の水酸基
を選択的に保護し、トリオールのモノ保護体を得た後
に、再び保護反応に付すことにより化合物（Ｖ−２−
１）〜（Ｖ−２−４）に変換することもできる。The compound (V-1) thus obtained may be protected, if necessary, by protecting the hydroxyl groups at the 1- and 3-positions according to a conventional method to give the compounds (V-2-1) to (V-2). -4). At this time, the hydroxyl group at the 1-position or the 3-position is selectively protected, and a monoprotected triol is obtained.
1) to (V-2-4).

化合物（Ｖ−１）から化合物（Ｖ−２−１）への変換
は、常法に従い、例えば塩基性物質の存在下にカルボン
酸の無水物あるいはハロゲン化物を作用させることによ
り実施される。この反応に用いられるカルボン酸無水物
としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無
水トリフルオロ酢酸などが挙げられ、カルボン酸ハロゲ
ン化物としては、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩
化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化イ
ソバレリル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイルなどが挙
げられる。酸無水物あるいは酸ハロゲン化物の使用量
は、通常化合物（Ｖ−１）１モルに対して約２〜20モ
ル、好ましくは約2.5〜10モルである。この反応に用い
られる塩基性物質としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアニリンな
どの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の金属水酸化物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物
などが挙げられる。塩基性物質の使用量は、その性質に
よっても異なるが、通常化合物（Ｖ−１）１モルに対し
て約２〜200モル、好ましくは約５〜100モルである。ま
たアシル化触媒である、ジメチルアミノピリジン、ピロ
リジノピリジンなどの存在下で行なうことも可能であ
る。触媒の使用量は、通常化合物（Ｖ−１）１モルに対
して約0.05〜0.2モルである。この反応は通常溶媒中で
実施されるが、塩基性物質として使用する有機塩基を溶
媒として用いることも可能であり、また塩化メチレン、
テトラヒドロフランなどの反応に悪影響を及ぼさない溶
媒を用いることも可能である。溶媒の使用量は通常化合
物（Ｖ−１）に対して約５〜200倍重量である。反応は
通常約−20〜100℃の範囲内の温度、好ましくは約０〜3
0℃の範囲の温度で行なわれる。Conversion of the compound (V-1) to the compound (V-2-1) is carried out according to a conventional method, for example, by reacting a carboxylic acid anhydride or a halide in the presence of a basic substance. Examples of the carboxylic anhydride used in this reaction include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, trifluoroacetic anhydride and the like, and examples of the carboxylic acid halide include acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, isobutyryl chloride, Valeryl chloride, isovaleryl chloride, pivaloyl chloride, benzoyl chloride and the like can be mentioned. The amount of the acid anhydride or acid halide to be used is generally about 2-20 mol, preferably about 2.5-10 mol, per 1 mol of compound (V-1). Examples of the basic substance used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and diethylaniline, metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and metal hydrides such as sodium hydride. Can be The amount of the basic substance to be used varies depending on the nature thereof, but is usually about 2 to 200 mol, preferably about 5 to 100 mol, per 1 mol of compound (V-1). Further, the reaction can be carried out in the presence of an acylation catalyst such as dimethylaminopyridine or pyrrolidinopyridine. The amount of the catalyst to be used is generally about 0.05 to 0.2 mol per 1 mol of compound (V-1). This reaction is usually carried out in a solvent, but an organic base used as a basic substance can be used as a solvent, and methylene chloride,
It is also possible to use a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran. The amount of the solvent to be used is generally about 5-200 times the weight of compound (V-1). The reaction is usually carried out at a temperature within the range of about -20 to 100 ° C., preferably about 0 to 3 ° C.
It is performed at a temperature in the range of 0 ° C.

この様にして得られた化合物（Ｖ−２−１）の反応混
合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行な
われる単離・精製法と同様にして行なうことができる。
例えば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルな
どの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸、重曹水及び食塩水で
洗浄し、乾燥後濃縮して、粗生成物を得、再結晶、クロ
マトグラフィーなどにより精製することにより化合物
（Ｖ−２−１）を得ることができる。Isolation and purification of the compound (V-2-1) thus obtained from the reaction mixture can be performed in the same manner as in the isolation and purification method performed in a usual organic reaction.
For example, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, washed with cold diluted hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated to obtain a crude product, which is recrystallized, chromatographically purified, etc. The compound (V-2-1) can be obtained by purification.

化合物（Ｖ−１）から化合物（Ｖ−２−２）への変換
は、常法に従い、例えば塩基性物質の存在下に、クロル
炭酸エステルを作用させることにより行われる。反応に
用いられるクロル炭酸エステルとしては、クロル炭酸メ
チル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピルなど
のクロル炭酸低級アルキル、クロル炭酸フェニル、クロ
ル炭酸ｐ−メトキシフェニルなどのクロル炭酸アリー
ル、クロル炭酸ベンジル、クロル炭酸ｐ−ニトロベンジ
ルなどのクロル炭酸アラルキルなどが挙げられ、その使
用量は、通常化合物（Ｖ−１）１モルに対して約２〜50
モル、好ましくは約５〜20モルである。反応に用いられ
る塩基性物質としては、化合物（Ｖ−１）から化合物
（Ｖ−２−１）への変換の際に使用される塩基性物質な
どが挙げられ、その使用量は、使用する塩基性物質の性
質によっても異なるが、通常化合物（Ｖ−１）１モルに
対して約２〜200モル、好ましくは約５〜100モルであ
る。またエステル化触媒であるジメチルアミノピリジ
ン、ピロリジノピリジンなどを化合物（Ｖ−１）１モル
に対して約0.05〜0.2モル共存させて行なうことも可能
である。この反応は通常溶媒中で行なわれるが、塩基性
物質として使用する有機塩基を溶媒として用いることも
可能であり、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの
反応に悪影響を与えない溶媒を使用することも可能であ
る。溶媒の使用量は、通常化合物（Ｖ−１）に対して約
５〜200倍重量である。反応は通常約−20〜100℃の範囲
内の温度、好ましくは約０〜30℃の範囲内の温度で行な
われる。Conversion of the compound (V-1) to the compound (V-2-2) is carried out according to a conventional method, for example, by reacting chlorocarbonate in the presence of a basic substance. Examples of the chlorocarbonate used in the reaction include lower alkyl carbonates such as methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, and isopropyl chlorocarbonate; aryl chlorocarbonates such as phenyl chlorocarbonate and p-methoxyphenyl chlorocarbonate; benzyl chlorocarbonate; and aralkyl chlorocarbonate such as p-nitrobenzyl. The amount of the aralkyl carbonate to be used is generally about 2-50 mol per 1 mol of compound (V-1).
Mol, preferably about 5 to 20 mol. Examples of the basic substance used in the reaction include a basic substance used when converting compound (V-1) into compound (V-2-1). Although it depends on the nature of the active substance, it is generally about 2 to 200 mol, preferably about 5 to 100 mol, per 1 mol of compound (V-1). It is also possible to carry out the reaction in the presence of about 0.05 to 0.2 mol of an esterification catalyst such as dimethylaminopyridine and pyrrolidinopyridine per 1 mol of compound (V-1). This reaction is usually performed in a solvent, but an organic base used as a basic substance can also be used as a solvent, and a solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran that does not adversely affect the reaction can be used. . The amount of the solvent to be used is generally about 5-200 times the weight of compound (V-1). The reaction is usually carried out at a temperature in the range of about -20 to 100C, preferably at a temperature in the range of about 0 to 30C.

この様にして得られた化合物（Ｖ−２−２）の反応混
合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行な
われている単離・精製法と同様にして行なうことができ
る。例えば、化合物（Ｖ−２−１）の反応混合物からの
単離・精製と同様にして行なうことができる。Isolation and purification of the compound (V-2-2) thus obtained from the reaction mixture can be carried out in the same manner as in an ordinary organic reaction. For example, it can be carried out in the same manner as in the isolation and purification of the compound (V-2-1) from the reaction mixture.

化合物（Ｖ−１）から化合物（Ｖ−２−３）又は化合
物（Ｖ−２−４）への変換は、それぞれ化合物（VII−
１）から化合物（VII−２−１）又は化合物（VII−２−
２）への変換と同様の操作を行なうことにより実施され
る。The conversion of compound (V-1) to compound (V-2-3) or compound (V-2-4) was carried out by compound (VII-
1) to compound (VII-2-1) or compound (VII-2-
This is performed by performing the same operation as the conversion to 2).

化合物（Ｖ−２）は酸触媒下に５位の水酸基を転位さ
せ、更に必要に応じてエステル化することにより、化合
物（VI）へ変換される。この際炭酸エステル、カルボン
酸、カルボン酸無水物などを反応系に共存させることに
より、転位と同時にエステル化された化合物が得られ
る。酸触媒としては、酢酸、プロピオン酸、モノクロル
酢酸、ジクロル酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸など
のスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムな
どのスルホン酸塩、塩酸、硫酸などの鉱酸などが用いら
れ、その使用量は使用する酸触媒によっても異なるが、
化合物（Ｖ−２）１モルに対して約0.01〜５モルであ
る。炭酸エステルとしては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ルなどの炭酸のジ低級アルキルエステルなどが挙げら
れ、その使用量は化合物（Ｖ−２）１モルに対して約５
〜1000モルである。共存させてもよいカルボン酸として
は、酸触媒として用いられるカルボン酸におけると同じ
ものが例示され、その使用量は化合物（Ｖ−２）１モル
に対して約１〜50モルである。カルボン酸無水物として
は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢
酸などが用いられ、その使用量は化合物（Ｖ−２）１モ
ルに対して約0.5〜20モルである。この際、カルボン酸
またはカルボン酸無水物をエステル化剤として用いる場
合には、そのカルボン酸自体またはカルボン酸無水物に
不純物として少量含まれるカルボン酸が酸触媒となるの
で、更に酸触媒を加える必要はない。反応は、用いられ
る酸触媒とよっても異なるが、約−20〜150℃の範囲内
の温度、好ましくは約０〜100℃の範囲内の温度で行わ
れる。またこの際、エステル化剤としてカルボン酸又は
炭酸エステルを用いた場合には通常エステル化されてい
ない化合物（VI−１）とエステル化された化合物（VI−
２）又は（VI−３）との混合物が得られる。Compound (V-2) is converted to compound (VI) by rearranging the hydroxyl group at the 5-position under an acid catalyst and, if necessary, further esterifying the compound. In this case, a compound esterified simultaneously with the rearrangement can be obtained by coexisting a carbonate, a carboxylic acid, a carboxylic anhydride, and the like in the reaction system. As the acid catalyst, acetic acid, propionic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfonic acid such as camphorsulfonic acid, sulfonic acid salt such as pyridinium P-toluenesulfonic acid, Mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid are used, and the amount used depends on the acid catalyst used.
It is about 0.01-5 mol per 1 mol of compound (V-2). Examples of the carbonate include di-lower alkyl esters of carbonic acid such as dimethyl carbonate and diethyl carbonate, and the amount thereof is about 5 to 1 mol of the compound (V-2).
~ 1000 moles. Examples of the carboxylic acid which may coexist are the same as those in the carboxylic acid used as the acid catalyst, and the amount thereof is about 1 to 50 mol per 1 mol of compound (V-2). As the carboxylic anhydride, acetic anhydride, propionic anhydride, trifluoroacetic anhydride and the like are used, and the amount of use is about 0.5 to 20 mol per 1 mol of compound (V-2). In this case, when a carboxylic acid or a carboxylic anhydride is used as the esterifying agent, the carboxylic acid itself or a carboxylic acid contained as a small amount as an impurity in the carboxylic anhydride serves as an acid catalyst. There is no. The reaction is carried out at a temperature in the range of about -20 to 150C, preferably in the range of about 0 to 100C, depending on the acid catalyst used. In this case, when a carboxylic acid or a carbonic acid ester is used as the esterifying agent, the non-esterified compound (VI-1) and the esterified compound (VI-
A mixture with 2) or (VI-3) is obtained.

このようにして得られた化合物（VI）の反応混合物か
らの単離・精製は、通常の有機反応において用いられて
いる単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反応
混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの有機溶媒
で抽出し、重曹水、食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し、残
渣を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製するこ
とにより化合物（VI）を得ることができる。Isolation / purification of the compound (VI) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as the isolation / purification method used in ordinary organic reactions. For example, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated, and the residue is purified by recrystallization, chromatography, or the like, to give compound (VI). Can be obtained.

このようにして得られた化合物（VI）のうち、化合物
（VI−１）は常法に従いエステル化することにより、そ
れぞれ化合物（VI−２）又は（VI−３）へ変換すること
ができる。例えば、化合物（VI−１）の化合物（VI−
２）への変換は、化合物（Ｖ−１）の化合物（Ｖ−２−
１）への変換と同様の操作を行うことにより実施され、
また、化合物（VI−１）の化合物（VI−３）への変換
は、化合物（Ｖ−１）の化合物（Ｖ−２−２）への変換
と同様の操作を行うことにより実施される。Of the compound (VI) thus obtained, the compound (VI-1) can be converted into the compound (VI-2) or (VI-3) by esterification according to a conventional method. For example, a compound (VI-) of the compound (VI-1)
Conversion of compound (V-1) to compound (V-1)
It is performed by performing the same operation as the conversion to 1),
The conversion of compound (VI-1) to compound (VI-3) is carried out by performing the same operation as the conversion of compound (V-1) to compound (V-2-2).

化合物（VI−２）又は化合物（VI−３）は、例えば次
の方法により１α−ヒドロキシビタミンD₃に変換され
る。Compound (VI-2) or compound (VI-3) is converted to 1α-hydroxyvitamin D ₃ by, for example, the following method.

［上記式中、R¹、R²及びR³は前記定義の通りであり、Ｒ
はアシル基又はアルコキシカルボニル基を表わす。］ 一般式（VI−２）又は（VI−３）で示される20−メチ
ル−５−プレグネン−１α,3β,7,21−テトラオール誘
導体は、トリブチルホスフィンなどの第三級ホスフィン
の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジ
ウムクロロホルム錯体などのパラジウム化合物の触媒下
に脱離反応を起こし、一般式（VIII−１）で示される20
−メチル−5,7−プレグナジエン−１α,3β,21−トリオ
ール類に変換される。必要に応じて21位の水酸基の脱保
護を行ない、さらに21位の水酸基を常法に従い、ピリジ
ン中塩化ｐ−トルエンスルホニルを作用させることによ
り、一般式（IX）で示される20−メチル−21−ｐ−トル
エンスルホニルオキシ−5,7−プレグナジエン−１α,3
β−ジオール類が得られる。この一般式（IX）で示され
るトシラートに対して、リチウムジイソアミル銅を作用
させ、さらに必要に応じて水酸基の脱保護を行なうこと
により、式（XI）で示される１α−ヒドロキシプロビタ
ミンD₃が得られる。 [Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above;
Represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group. The 20-methyl-5-pregnene-1α, 3β, 7,21-tetraol derivative represented by the general formula (VI-2) or (VI-3) is prepared by adding a tertiary phosphine such as tributylphosphine to An elimination reaction occurs in the presence of a palladium compound such as tris (dibenzylideneacetone) 2palladium-chloroform complex under the catalysis, and the compound represented by the general formula (VIII-1)
-Methyl-5,7-pregnadiene-1α, 3β, 21-triols. If necessary, the hydroxyl group at the 21-position is deprotected, and the hydroxyl group at the 21-position is further reacted with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine according to a conventional method to give 20-methyl-21 represented by the general formula (IX). -P-toluenesulfonyloxy-5,7-pregnadiene-1α, 3
β-diols are obtained. Lithium diisoamyl copper is allowed to act on the tosylate represented by the general formula (IX), and if necessary, deprotection of a hydroxyl group is carried out, whereby 1α-hydroxyprovitamin D _{3 represented} by the formula (XI) is obtained. Is obtained.

このようにして得られる１α−ヒドロキシプロビタミ
ンD₃は特開昭49−95956号公報記載の公知の方法によ
り、１α−ヒドロキシビタミンD₃に変換される。Such 1α- hydroxy provitamin D ₃ obtained in the by known methods Sho 49-95956 JP, is converted to 1α- hydroxyvitamin D _3.

［実施例］ 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
なお、これらの実施例中、核磁気共鳴（NMR）スペクト
ルは重クロロホルムを溶媒としテトラメチルシランを内
部標準として測定した。[Examples] Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
In these examples, nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were measured using heavy chloroform as a solvent and tetramethylsilane as an internal standard.

参考例１ １α,2α−エポキシ−20−メチル−4,6−プレグナジ
エン−３−オン−21−オール50gを塩化メチレン300mlに
溶解し、2,3−ジヒドロピラン20mlを加え、氷冷下で撹
拌した。ｐ−トルエンスルホン酸0.2gを加え、室温で２
時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、重曹水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、１α,2α−エポキシ−20−メチル−21−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−4,6−プレグナ
ジエン−３−オンを52g得た。Reference Example 1 50 g of 1α, 2α-epoxy-20-methyl-4,6-pregnadien-3-one-21-ol was dissolved in 300 ml of methylene chloride, 20 ml of 2,3-dihydropyran was added, and the mixture was stirred under ice cooling. did. Add 0.2 g of p-toluenesulfonic acid and add 2 g at room temperature.
Stirred for hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and brine. After drying over sodium sulfate, concentration and purification by silica gel column chromatography, 1α, 2α-epoxy-20-methyl-21-
52 g of (2-tetrahydropyranyl) oxy-4,6-pregnadien-3-one were obtained.

実施例１ １α,2α−エポキシ−20−メチル−21−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−4,6−プレグナジエン−３−
オン52gをエタノール500mlに懸濁し、氷冷下で水素化ホ
ウ素ナトリウム5gを加え、そのまま30分間撹拌した。希
塩酸を加えて過剰の還元剤を分解し、減圧下でエタノー
ルを留去した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、１α,2α−エポキシ−20−メチル−21−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−4,6−プレグナジエ
ン−３α−オールを49g得た。¹ H NMRスペクトル（90MHz）δ： 0.72（s,3H）,0.95（d,J＝7Hz,3H）,1.10（s,3H）,2.8
〜4.0（6H）,4.3〜4.6（2H）,5.18（br.s,1H）,5.66
（d,J＝10Hz,1H）,5.90（dd,J＝10および2Hz,1H） 実施例２ １α,2α−エポキシ−20−メチル−21−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−4,6−プレグナジエン−３α
−オール49gを塩化メチレン500mlに溶解し、飽和重曹水
650mlを加え、氷冷下で撹拌した。80％ｍ−クロル過安
息香酸30gを加え、氷冷下で30分間撹拌した。反応混合
物にトルエン200mlを加え、減圧下で塩化メチレンを留
去し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、ヨウ化
カリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、重曹水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃
縮後、ジエチルエーテルより再結晶し、１α,2α:4α,5
α−ジエポキシ−20−メチル−21−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ−６−プレグネン−３α−オールを38
g得た。¹ H NMRスペクトル（90MHz）δ： 0.72（s,3H）,0.96（d,J＝7Hz,3H）,1.12（s,3H）,2.8
〜4.0（7H）,4.3〜4.6（2H）,5.14（dd,J＝10および2H
z,1H）,5.88（d,J＝10Hz,1H） 実施例３ １α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチル−21−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−プレグネン
−３α−オール25g、モレキュラシーブス50g及びＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシド21gをジメチルホルムア
ミド300ml中室温で30分間撹拌した。塩化ルテニウム水
和物0.25gを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物
を過し、不溶物を塩化メチレンで洗浄し、洗浄液を
液に合わせ、減圧下に塩化メチレンを留去した。水を加
え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水、チオ硫酸
ナトリウム水溶液、硫酸銅水溶液、重曹水及び食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残
渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒より再結
晶し、１α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチル−21
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−プレグネ
ン−３−オンを17g得た。¹ H NMRスペクトル（90MHz）δ： 0.72（s,3H）,0.95（d,J＝7Hz,3H）,1.05（s,3H）,2.8
〜4.0（7H）,4.46（m,1H）,5.05（d,J＝10Hz,1H）,5.95
（d,J＝10Hz,1H） 実施例４ １α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチル−21−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−プレグネン
−３−オン12gをエタノール150mlに溶解し、氷冷下に水
素化ホウ素ナトリウム1.5gを加え、氷冷下で45分間撹拌
した。反応混合物に、トルエン100ml及び水150mlを加
え、減圧下でエタノールを留去した。ジエチルエーテル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。濃縮後、残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル混合溶媒より再結晶し、１α,2α:4α,5α−ジエ
ポキシ−20−メチル−21−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−６−プレグネン−３β−オールを8.5g得
た。¹ H NMRスペクトル（90MHz）δ： 0.70（s,3H）,0.98（d,J＝7Hz,3H）,1.08（s,3H）,2.8
〜4.0（7H）,4.3〜4.6（2H）,5.12（d,J＝10Hz,1H）,5.
85（d,J＝10Hz,1H） 実施例５ 水素化アルミニウムリチウム0.7gをテトラヒドロフラ
ン10mlに懸濁させ、氷冷下で撹拌した。１α,2α:4α,5
α−ジエポキシ−20−メチル−21−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ−６−プレグネン−３β−オール6.5g
をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、上記の懸濁液に滴
下した。滴下終了後、室温で１時間撹拌した。反応混合
物にジエチルエーテル200ml及び飽和硫酸ナトリウム水
溶液1.5mlを加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を
別し、テトラヒドロフランで洗浄し、洗浄液を液に合
わせ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルより再結晶
し、20−メチル−21−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ−６−プレグネン−１α,3β,5α−トリオールを3.
9g得た。¹ H NMRスペクトル（90MHz）δ： 0.70（s,3H）,0.90（s,3H）,0.97（d,J＝7Hz,3H）,2.8
〜4.0（5H）,4.11（d,J＝10Hz,1H）,4.47（m,1H）,5.56
（d,J＝10Hz,1H）,5.71（d,J＝10Hz,1H） 実施例６ 20−メチル−21−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シ−６−プレグネン−１α,3β,5α−トリオール3.9gを
塩化メチレン45mlに懸濁し、ピリジン20ml及びジメチル
アミノピリジン0.2gを加え、氷冷下で撹拌した。クロル
炭酸メチル8mlを滴下し、滴下終了後室温で30分間撹拌
した。反応混合液を冷希塩酸にあけ、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水及び食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後残渣を塩
化メチレン30mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン
25ml及びジメチルアミノピリジン0.2gを加え、氷冷下で
撹拌した。クロル炭酸メチル10mlを加え、室温で６時間
撹拌した。反応混合液を冷希塩酸にあけ、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を冷希塩酸、水、重曹水及び食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後残
渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒より再結
晶し、１α,3α−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−
20−メチル−21−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−６−プレグネン−５α−オールを3.2g得た。¹ H NMRスペクトル（90MHz）δ： 0.70（s,3H）,0.99（s,3H）,0.96（d,J＝7Hz,3H）,2.8
〜4.0（4H）,3.77（s,3H）,3.78（s,3H）,4.47（ｍ、1
H）,4.85（t,J＝3Hz,1H）,5.53（m,1H）,5.58（br.s,2
H） 実施例７ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−20−
メチル−21−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６
−プレグネン−５α−オール3.2gを炭酸ジメチル70mlに
溶解し、無水トリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で終夜
撹拌した。反応混合物に氷水を加え、室温で30分間撹拌
した。２％冷水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、ｎ−ヘキサン−ジエ
チルエーテル混合溶媒より再結晶し、１α,3β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）−20−メチル−21−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−５−プレグネン−７
−イルトリフルオロアセタートを2.5g得た。¹ H NMRスペクトル（90MHz）δ： 0.68（s,3H）,0.96（d,J＝7Hz,3H）,1.07（s,3H）,2.8
〜4.0（4H）,3.77（s,3H）,3.78（s,3H）,4.46（m,1
H）,4.7〜5.1（3H）,5.90（d,J＝6Hz,1H） ［発明の効果］ 本発明により一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式
（III）、一般式（IV）、一般式（Ｖ）及び一般紙（V
I）で示される新規な20−メチル−21−ヒドロキシプレ
グナン誘導体が提供される。Example 1 1α, 2α-Epoxy-20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-4,6-pregnadiene-3-
52 g of ON were suspended in 500 ml of ethanol, 5 g of sodium borohydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. Excess reducing agent was decomposed by adding dilute hydrochloric acid, and ethanol was distilled off under reduced pressure. Add water, extract with diethyl ether,
The extract was washed with saline. After drying over sodium sulfate, concentrating and purifying by silica gel column chromatography, 1α, 2α-epoxy-20-methyl-21- (2
-Tetrahydropyranyl) oxy-4,6-pregnadien-3α-ol was obtained in an amount of 49 g. ¹ H NMR spectrum (90 MHz) δ: 0.72 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 2.8
~ 4.0 (6H), 4.3 ~ 4.6 (2H), 5.18 (br.s, 1H), 5.66
(D, J = 10 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J = 10 and 2 Hz, 1 H) Example 2 1α, 2α-Epoxy-20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-4,6- Pregnadiene-3α
-Dissolve 49 g of all in 500 ml of methylene chloride and add saturated aqueous sodium bicarbonate
650 ml was added and the mixture was stirred under ice cooling. 30 g of 80% m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. 200 ml of toluene was added to the reaction mixture, methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with an aqueous solution of potassium iodide, an aqueous solution of sodium thiosulfate, an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After concentration, recrystallization from diethyl ether gave 1α, 2α: 4α, 5
α-diepoxy-20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnen-3α-ol was converted to 38
g obtained. ¹ H NMR spectrum (90 MHz) δ: 0.72 (s, 3H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.8
~ 4.0 (7H), 4.3 ~ 4.6 (2H), 5.14 (dd, J = 10 and 2H
z, 1H), 5.88 (d, J = 10 Hz, 1H) Example 3 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-21-
25 g of (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnene-3α-ol, 50 g of molecular sieves and 21 g of N-methylmorpholine-N-oxide were stirred in 300 ml of dimethylformamide at room temperature for 30 minutes. 0.25 g of ruthenium chloride hydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered, the insolubles were washed with methylene chloride, the washings were combined with the solution, and methylene chloride was distilled off under reduced pressure. Water was added, the mixture was extracted with diethyl ether, and the extract was washed successively with water, an aqueous solution of sodium thiosulfate, an aqueous solution of copper sulfate, an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After concentration, the residue was recrystallized from a mixed solvent of n-hexane / diethyl ether to give 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-21.
17 g of-(2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnen-3-one was obtained. ¹ H NMR spectrum (90 MHz) δ: 0.72 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.8
Up to 4.0 (7H), 4.46 (m, 1H), 5.05 (d, J = 10Hz, 1H), 5.95
(D, J = 10 Hz, 1H) Example 4 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-21-
12 g of (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnen-3-one was dissolved in 150 ml of ethanol, 1.5 g of sodium borohydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 45 minutes. 100 ml of toluene and 150 ml of water were added to the reaction mixture, and ethanol was distilled off under reduced pressure. Extracted with diethyl ether, the extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. After concentration, the residue was recrystallized from a mixed solvent of n-hexane-diethyl ether, and 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnen-3β-ol. 8.5 g was obtained. ¹ H NMR spectrum (90 MHz) δ: 0.70 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 2.8
~ 4.0 (7H), 4.3 ~ 4.6 (2H), 5.12 (d, J = 10Hz, 1H), 5.
85 (d, J = 10 Hz, 1H) Example 5 0.7 g of lithium aluminum hydride was suspended in 10 ml of tetrahydrofuran and stirred under ice-cooling. 1α, 2α: 4α, 5
6.5 g of α-diepoxy-20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnene-3β-ol
Was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to the above suspension. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 200 ml of diethyl ether and 1.5 ml of a saturated aqueous solution of sodium sulfate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insolubles were separated, washed with tetrahydrofuran, and the washing was combined with the liquid and concentrated. The residue was recrystallized from diethyl ether to give 20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnene-1α, 3β, 5α-triol in 3.
9 g was obtained. ¹ H NMR spectrum (90 MHz) δ: 0.70 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.8
~ 4.0 (5H), 4.11 (d, J = 10Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.56
(D, J = 10 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10 Hz, 1H) Example 6 20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnene-1α, 3β, 5α-triol 3.9 g was suspended in methylene chloride (45 ml), pyridine (20 ml) and dimethylaminopyridine (0.2 g) were added, and the mixture was stirred under ice cooling. 8 ml of methyl chlorocarbonate was added dropwise, and after the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into cold diluted hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract was washed with diluted hydrochloric acid, water, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After concentration, the residue was dissolved in 30 ml of methylene chloride, and diisopropylethylamine was added.
25 ml and 0.2 g of dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred under ice cooling. 10 ml of methyl chlorocarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into cold diluted hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract was washed with cold diluted hydrochloric acid, water, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After concentration, the residue was recrystallized from a mixed solvent of n-hexane-diethyl ether to give 1α, 3α-bis (methoxycarbonyloxy)-
3.2 g of 20-methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-6-pregnen-5α-ol was obtained. ¹ H NMR spectrum (90 MHz) δ: 0.70 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.8
Up to 4.0 (4H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.47 (m, 1
H), 4.85 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.58 (br.s, 2
H) Example 7 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -20-
Methyl-21- (2-tetrahydropyranyl) oxy-6
3.2 g of pregnene-5α-ol was dissolved in 70 ml of dimethyl carbonate, 10 ml of trifluoroacetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Neutralized with 2% cold aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. After concentration, the residue was recrystallized from a mixed solvent of n-hexane / diethyl ether to give 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -20-methyl-21- (2
-Tetrahydropyranyl) oxy-5-pregnene-7
2.5 g of -yl trifluoroacetate were obtained. ¹ H NMR spectrum (90 MHz) δ: 0.68 (s, 3H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.8
~ 4.0 (4H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.46 (m, 1
H), 4.7 to 5.1 (3H), 5.90 (d, J = 6 Hz, 1H) [Effects of the Invention] According to the present invention, general formula (I), general formula (II), general formula (III), general formula (IV) ), General formula (V) and general paper (V
A novel 20-methyl-21-hydroxypregnane derivative represented by I) is provided.

本発明により提供される20−メチル−21−ヒドロキシ
プレグナン誘導体は、カルシウム代謝の欠陥症の治療薬
として有効なことが知られている１α−ヒドロキシビタ
ミンD₃を始めとする１α位に水酸基を有するビタミンD₃
誘導体の合成中間体として有用である。20-methyl-21-hydroxy pregnane derivatives provided by the present invention, the hydroxyl group at 1α-position, including is that 1α- hydroxyvitamin D ₃ which is known to be effective for the treatment of defects diseases calcium metabolism Have vitamin D ₃
Useful as a synthetic intermediate for derivatives.

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式 （式中、R¹は水素原子又は水酸基の保護基を表わす） で示される１α,2α−エポキシ−20−メチル−4,6−プ
レグナジエン−３α,21−ジオール類。(1) General formula (Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group) 1α, 2α-epoxy-20-methyl-4,6-pregnadiene-3α, 21-diols represented by the following formula: 【請求項２】一般式 （式中、R¹は請求項１記載のR¹と同じである） で示される１α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチル
−６−プレグネン−３α,21−ジオール類。2. The general formula (Wherein R ¹ is the same as R ¹ in claim 1). 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-6-pregnene-3α, 21-diols represented by the formula: 【請求項３】一般式 （式中、R¹は請求項１記載のR¹と同じである） で示される１α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチル
−６−プレグネン−３−オン−21−オール類。3. The general formula (Wherein R ¹ is the same as R ¹ in claim 1). 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-6-pregnen-3-one-21-ols 【請求項４】一般式 （式中、R¹は請求項１記載のR¹と同じである） で示される１α,2α:4α,5α−ジエポキシ−20−メチル
−６−プレグネン−３β,21−ジオール類。4. General formula (Wherein R ¹ is the same as R ¹ in claim 1). 1α, 2α: 4α, 5α-diepoxy-20-methyl-6-pregnene-3β, 21-diols represented by the formula: 【請求項５】一般式 （式中、R¹は請求項１記載のR¹と同じであり、R²及びR³
はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護基を表わす） で示される20−メチル−６−プレグネン−１α,3β,5
α,21−テトラオール類。5. The general formula (In the formula, R ¹ is the same as R ¹ according to claim 1 wherein, R ² and R ³
Each represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group). 20-methyl-6-pregnene-1α, 3β, 5
α, 21-Tetraols. 【請求項６】一般式 （式中、R¹は請求項１記載のR¹と同じであり、R²及びR³
はそれぞれ請求項５記載のR²及びR³と同じであり、R⁴は
水素原子、アシル基又はアルコキシカルボニル基を表わ
す） で示される20−メチル−５−プレグネン−１α,3β,7,2
1−テトラオール類。6. The general formula (In the formula, R ¹ is the same as R ¹ according to claim 1 wherein, R ² and R ³
Are respectively the same as R ² and R ^{3 according} to claim 5, and R ⁴ represents a hydrogen atom, an acyl group or an alkoxycarbonyl group.) 20-methyl-5-pregnene-1α, 3β, 7,2
1-tetraols.