JPH04500362A - 新規な８―置換―２―アミノテトラリン類 - Google Patents

新規な８―置換―２―アミノテトラリン類

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な８−置換−２−アミノテトラリン類〔発明の技術分野〕 本発明は新規な８−カルボニル−／アリールー置換２−アミノテトラリン類、そ れらの対掌体および塩、それらの製造方法、それら化合物を含有する薬学的組成 物およびそれら化合物の治療への使用に関する。
本発明の一つの目的は治療に用いる化合物、特に中枢神経系（ＣＮＳ）を介した 治療活性を有する化合物を提供することにある。もう一つの目的は人間を含む哺 乳動物における５−ヒドロキシ−トリプタミン受容体に対して選択的効果を有す る化合物を提供することにある。
〔従来技術〕
哺乳動物の５−ヒドロキシ−トリプタミンニューロンに対する作用を有する治療 的に有用なテトラリン誘導体がＥＰ　４１４８８、ＥＰ　２７０９４７およびＥ Ｐ　２７２５３４に開示されている。
〔発明の開示〕
本発明の目的は、セロトニン受容体に対するアゴニスト、部分的アゴニストまた は拮抗剤として働くと同時に中枢神経系の５−ヒドロキシ−トリプタミン受容体 に対し高い親和性を有する新規化合物を得ることにある。
すなわち、本発明の式Ｉで示される新規化合物およびそれらの対車体および塩は ５−ヒドロキシ−トリプタミンの介在する状態および障害、例えばうつ病、不安 、食欲不振、老年痴呆、アルツハイマー病、片頭痛、体温調節系および性的障害 などの治療に有用である。本発明は更にそれら化合物、対掌体および塩を疼痛コ ントロールおよび心血管系の調節に用いることに関する。
すなわち、本発明は式 Ｒは水素またはメチルでありかつＣ１−メチル置換分はｃｉｓ−立体配置をとる ことを条件とし、Ｚは水素またはハロゲンであり、 ＱはＣＯＲ’であるか、またはＮ、ＯまたはＳより選択される１個または２個の へテロ原子を含んでいてもよくそして（ｉ）所望により、ハロゲン、ＣＮ５ＣＦ 、、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは低級アルコキシより独立 的に選択される１個またはそれ以上の置換分により置換されているかまたは（ｉ ｔ　）２個の隣接炭素原子のところでアリール環に融合していて該アリール環が 所望によりハロゲン、ＣＮ１ＣＦ！、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ ルまたは低級アルコキシより独立的に選択される１個またはそれ以上の置換分に より置換されている５−または６−員アリールであり、 Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＯおよびＳより選択されるヘテロ原 子を含んでいてもよく、そして（ｉ）所望によりハロゲン、ＣＦ、、低級アルキ ルまたは低級アルコキシより独立的に選択される置換分により置換されているか または（ｉｆ　）２個の隣接炭素原子のところでベンゼン環に融合していて該ベ ンゼン環が所望によりハロゲン、ＣＦ、、低級アルキルまたは低級アルコキシよ り独立的に選択される置換分により置換されている５−または６−員芳香環であ り、 Ｒ２は水素またはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はＣ５〜Ｃ６アルキル、−（ ＣＨｚ）ａ−Ｒ’、−Ｃ１ｌ、−ＣＨ＝ＣＨ＝（Ｃ１１２）ｂ−Ｒ’、−ＣＨ２ −Ｃ−Ｃ−（Ｃｕｔ）ｂ−Ｒ’、ａは１〜５であり、 ｂは０．１または２であり、 Ｃは１．２．３または４であり、 ｄは２または３であり、 Ｘは０、ＳまたはＮＲ’（式中Ｒ５は水素、シクロアルキル、アルキル、ＣＩ〜 Ｃ６−アルキル（所望によりヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、カルバモイルまたはスルファモイルで置換されていてもよい）、アリー ル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル 、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、ホルミル、カ ルバモイルまたはスルファモイルである）であり、Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＦ 、、ＣＮまたは−ＯＲ’、−ＣＯＯＲフ、−ＣＯＮＲ”Ｒ９、−５ｏ２ＮＲ８Ｒ ９、−８ＱｎＲ１０，，４Ｒ１１Ｒ１！、ｃｌｄおよびＸは前記の意味を有し、 Ａは水素、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ベン ジルスルホニル、アシルまたはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、 アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであり、 Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、 Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、各々水素、アルキル、アリールま たはアラルキルであり、ＲｌＧはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはア ラルキルでありそしてそのアリール残基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコ キシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよく 、ｍは０．１または２であり、 Ｒ１１およびＲＩ２は同一であるかまたは異なり、各々水素、アルキル、アリー ルまたはアラルキルでありぞしてそのアリール残基はハロゲン、シアノ、アルキ ル、アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、あるいは Ｒ１１およびＲＩ２は窒素原子と共に Ｃ，Ｈ。
喝 （式中ｎは１または２である） なる環を形成する） なる基である） なる基であり、 Ｒ２およびＲ３は窒素原子と共に式 Ｃおよびｄは前記の意味を有し、そしてＹはＯｌＳまたはＮＲ５またはＣＨ（Ｃ Ｈ２）ｅ−ＮＢＲ’　（式中Ｒ５は前記の意味を有し、そしてｅは０．１．２． ３または４である） なる基である） で示される環を形成する〕 で示される化合物およびそれらの対掌体および生理学的に許容し得る塩である。
式Ｉにおけるアルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｌ− へキシル、ｎ−ヘプチル、ｉ−ヘプチル、ｎ−オクチルおよびｉ−オクチルなど を表わす。好ましいアルキル基は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である 。
式ｌにおけるＣ、−Ｃ，アルキルは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖 状および環状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル 、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペ ンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン・チル、メチルシクロプロ ピルプロピル、メチルシクロブチルなどを表わす。好ましいアルキル基は１〜４ 個の炭素原子を有するアルキル基である。
式■における低級アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、例 えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、好ましくはエチル、ｎ− プロピル、を表わす。
式Ｉにおけるシクロアルキルは５〜８個の炭素原子を有する環状炭素原子鎖、例 えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルおよびシクロオクチルを 表わす。
式Ｉにおけるアルケニルは２〜１２個の炭素原子を有し１個または２個の二重結 合を含有する直鎖状または分枝鎖状炭素原子鎖、例えばアリル、、プロペニル、 イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキ サニル、イソへキサニル、ヘプタニル、イソへブタニル、オクタニルおよびイソ オクタニルなどを表わす。好ましいアルケニル基は２〜４個の炭素原子および１ 個の二重結合を有する。
式■におけるＣ２〜Ｃ，アルケニルは２〜６個の炭素原子を有し１個または２個 の二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状炭素原子鎖、例えばアリル、プロペ ニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル などを表わす。好ましいアルケニル基は２〜４個の炭素原子および１個の二重結 合を有する。
式Ｉにおけるアルコキシは１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原 子を有する直鎖状または分枝鎖状炭素原子鎖に酸素原子が結合したものである。
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト キシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ 、イソへブトキシ、オクトキシおよびイソオクトキシなどである。
式１における低級アルコキシは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルコキシ、 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ、好ましくはメトキシお よびエトキシなどを表わす。
式ＩのＱの定義におけるＮ、ＯまたはＳより選択される１個または２個のへテロ 原子を含んでいてもよくそして（ｉ）所望によりハロゲン、ＣＮ、　ＣＦ３、Ｃ １〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは低級アルコキシより独立的に選 択される１個またはそれ以上の置換分により置換されているかまたは（ｉｆ）２ 個の隣接炭素原子のところでアリール環に融合していて該アリール環が所望によ りハロゲン、ＣＮ、　ＣＦ、、６１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまた は低級アルコキシより独立的に選択される１個またはそれ以上の置換分により置 換されている５−または６−員アリールは（ｉ）ｆｉ！換された、または置換さ れていない、フェニル、チェニル、フリール、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ ル、ビラダシニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサシ リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニルまたはモルホリニル、または（ ｉｆ）置換された、または置換されていないキノリル、イソキノリル、キナゾリ ル、キナキサゾリルまたはインドリルを表わす。
式■におけるアシルはフェニルまたは１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭素原子鎖がカルボニル基に結合した もの、例えば、ベンゾイル、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル 、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチリルカルボニルな どを表わす。
式Ｉにおけるアリールは６〜１２個の炭素原子を有する芳香族残基、例えばフェ ニル、ナフチルおよびビフェニルなどを表わす。
式Ｉにおけるアラルキルは７〜１４個の炭素原子を有するアリール残基がアルキ レン鎖に結合したもの、好ましくは脂肪族鎖に１〜６個の炭素原子および芳香環 に６〜１２個の炭素原子を有するアラルキル残基を表わす。例えばベンジル、ナ フチルメチル、フェネチルおよびフェニルプロピルである。
（式中アルキルは前記定義どおりである）で示される基を表わす。好ましいアル コキシカルボニルはアルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有するもの例えばメトキ シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ ルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニルなどである。
式Ｉにおけるハロゲンは弗素、塩素、臭素、沃素、好ましくは弗素、塩素および 臭素、特に弗素を表わす。
Ｃ１０またはＳより選択される原子を含有する適当な５−または６−員芳香環の 例はフェニル、チェニルおよびフラニルである。２個の隣接炭素原子で融合して いるＣ１０またはＳ原子を含有する適当な５−または６−員芳香環の例はベンゾ フランである。
本発明の化合物は、１個または２個の不整炭素原子を有する。Ｒが水素である場 合には本発明化合物は窒素原子に隣接した不整原子、すなわちＣ２、を有し、ま たＲがメチルである場合には本発明化合物は炭素原子に隣接した不整炭素原子、 およびメチル基に隣接した不整炭素原子、すなわちＣ３およびＣ２を有する。す なわち、それら化合物は２個または４個の立体異性体、すなわち対掌体および／ またはジアステレオマーとして存在する。純粋な対掌体およびラセミ混合物はい ずれも本発明の範囲に包含される。本発明化合物の治療特性は程度の差はあれ、 ラセミ体／対掌体存在割合に依存する。
式Ｉの０１−メチル化誘導体のうち、そのメチル置換分がＣ２における２−アミ ノ置換分に対しｃｉｓ立体配置にあるものが強力な５−ヒドロキシトルブタミン 受容体アゴニストであることがわかった。好ましい化合物はＩｓ、　２Ｒ−立体 配置を有する。
本発明化合物の無毒性で生理学的に許容し得る酸付加塩の形成には有機酸および 無機酸のいずれも用いることができる。酸の例としては硫酸、硝酸、燐酸、シュ ウ酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、バモエ酸、エタンジ スルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、シクロへキシルスルファミン酸、フマ ール酸、マレイン酸および安息香酸などが挙げられる。これらの塩は当該技術分 野において知られた方法により容易に製造される。
好ましい化合物はＱがフェニル、フルオロフェニル、チェニル、またはフラニル またはＣ０ＲＩ　（ここでＲ１はＣＨ，、Ｃ，Ｈ，、Ｃ５ｆｌ、、Ｃ４Ｈ，、Ｃ ６ＲＩ１％シクロプロピル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルである ）であり、Ｒ８がＣ，−Ｃ，アルキルであり、そしてＲが水素であるものである 。
〔製造方法〕
本発明化合物は、本発明のもう一つの観点を構成する置方の方法のいずれかによ り製造してもよい。
ａ）式（ＩＩ） （式中Ｘは離脱基、例えばトリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、ホスホネ ート、ハライド例えばＢｒまたはＩであり、そしてＲ，Ｒ”およびＲ３は前記定 義どおりである）で示される化合物を、Ｘ基をカルボキシ基ＣＯＲ’に置換する ことにより転化して式ＩＡで示される化合物を形成する。
化合物（ｎ）は、次の触媒サイクルにより化合物（Ｉ　Ａ）に変えることができ る。金属（Ｍ　）は、零価遷移金属ＭＯ１例えばアリール−Ｘ−結合、例えばア リール−ハロゲン結合、に対して酸化的付加を受ける能力のあるＰｄまたはＮｉ などであるべきである。ＭＯは一酸化炭素（ＣＯ）でＭｉを処理することにより 系内で生成させることができる。Ｍｌは最初に形成されるカルボニル化σ−アリ ールー金属−Ｘ−錯体（例えばσ−アリールー金属ハライド錯体）との金属交換 （ｔｒａｎｓｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）を受けることができる金属、例えばＳｎ 、　Ｍｇ、Ｚｎ、　Ｚｒ、　Ｂ、＾１ＳＬｉなどであるべきである。
更なる試剤は、−酸化炭素、不活性有機溶媒好ましくは極性非プロトン溶媒、例 えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、 アセトン、アセトニトリルなどの中のアミン、例えばトリエチルアミンである。
反応は通常、＋４０〜＋１２０℃の温度および１〜５バールの圧力で行われる。
最終的に、所望のＲＩ基を得るために（例えばアルキンまたはアルケンをアルカ ンに変えるために）接触水素添加（例えばＢ２、Ｐｄ　（Ｃ）を使用することに よる）を行うことが必要となることもあり得る。
ｂ）化合物（ＩＡ）は逆の過程により形成することもできる：反応は零価遷移金 属１０、例えばＲ”Ｘ　（式中Ｒ＋は式ＩＡの下で定義されたとおりであり、そ してＸは離脱基、例えばハライドである）に対する酸化付加、−酸化炭素処理次 いで式■の化合物の付加を受けることのできるＰｄ、またはＮｉなどを用い触媒 サイクルとして行われる。
Ｒ１−Ｃ０−Ｍｌ−Ｘ１ｔｌ？’−ＣＯＣＡ’から直接形成することもできる。
反応条件および試剤は前記方法ａ）に記載のものと同じである。
Ｃ）式■ （式中Ｘは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、ホスホネー ト、ハライド例えばＢｒまたはＩであり、そしてＲ，Ｒ”およびＲ３は前記定義 どおりである）で示される化合物を、Ｘ基を、前記定義の如くＮ、０またはＳか ら選択される１個または２個のへテロ原子を含んでいてもよくそして置換されて いるかまたは２個の隣接炭素原子のところでアリール環に融合されている５−ま たは６−員アリール（＾ｒ）で置換することにより転化させて式（ＩＢ）の化合 物を形成する。
化合物（ｎ）は、零価遷移金属、例えば、アリール−Ｘ結合への酸化的付加を受 ける能力を有するＰｄまたはＮｉと反応させることにより（ＩＢ）に変えること ができる。
適当なアリール置換骨はトリアルキルーアリールスタンナンを介して導入するこ とができる。
更なる試剤はアミン、例えばトリエチルアミンおよびリチウム塩、例えば塩化リ チウムである。反応は好ましくは極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムアミ ド、ジオキサリン、アセトニトリル、またはジメチルスルホキシド中、＋４０〜 ＋１２０℃の温度で行われる。
ｄ）式（Ｖ） （式中Ｘは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）であり、Ｚは ハロゲンであり、そしてＲ，Ｒ２、Ｒ３は前記定義どおりである） で示される化合物を、Ｘ基をＱ基（これは前記定義どおりであり、そして（ａ） 、（ｂ）および（Ｃ）法に記載の如く調製される）に置換することにより変える 。
ｅ）式（ｒＶ） （式中Ｒ２およびＲ３は前記定義どおりである）で示される化合物（ＥＰ　２７ ２５３４に記載されている）を、そのニトリルをカルボキシ基ＣＯＲ’で置換す ることにより転化させて式ＩＡの化合物を形成する。反応は、不活性有機溶媒好 ましくは無機性非プロトン溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テ トラヒドロフラン、ベンゼン中、適当な有機金属試剤、好ましくは有機リチウム またはグリニヤール試剤で処理し、次いで中間体錯体を加水分解して目的化合物 とすることにより行われる。
薬学的調製物 本発明によれば、式■の化合物は、通常、活性成分を遊離塩基または薬学的に許 容し得る無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩 、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩などとして含 む薬学的に許容し得る剤形の薬学的調製物として、経口投与、直腸投与または注 射により投与してもよい。剤形は固体、半固体または液体調製物であってよい。
通常、活性物質は注射用調製物の場合は調製物の０．１〜９９重量％、特に０． ５〜２０重量％、また経口投与に適した調製物の場合は０．２〜５０重量％を構 成することになる。
式Ｉの化合物を含有する薬学的調製物を経口投与用の投与量単位の形で作るには 、選択された化合物を固体賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビト ール、マンニトール、スターチ例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはア ミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンまたはポリビニルピロ リドン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ ム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、などと混合し次いで錠剤 に圧縮することができる。被覆錠が必要とされる場合には、前述の如く調製され たコア部分を、例えばアルビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含 んでもよい濃縮糖溶液で被覆してもよい。あるいは、錠剤を易揮発性有機溶媒ま たは有機溶媒混合物に溶解した当業者に知られたポリマーで被覆することもでき る。異なる活性物質または異なる量の活性化合物を含む錠剤を容易に識別できる ように色素をこれらのコーティングに添加してもよい。
軟ゼラチンカプセルの製造には、活性物質を例えば植物油またはポリエチレング リコールなどと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、前述の錠剤用賦形剤、 例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ（例 えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導 体またはゼラチンを用いた活性物質の顆粒を含んでいてよい。更に、硬ゼラチン カプセルには薬剤の液体または半固体を充填することもできる。
直腸投与用の投与量単位は溶液または懸濁液であってよく、あるいは天然脂肪基 材と混合された活性物質より成る生薬として、あるいは植物油またはパラフィン 油と混合された活性物質より成るゼンチン直腸カプセルとして調製することもで きる。
経口投与用液状調製物は、シロップまたは懸濁液、例えば約０．２〜約２０重量 ％のここに記載された活性物質を含み残余が糖、およびエタノール、水、グリセ ロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形であってよい。所望 により、かかる液状調製物は着色剤、フレーバー付与剤、サッカリンおよびカル ボキシメチルセルロース（増粘剤として）または当業者に知れれた他の賦形剤を 含んでいてもよい。
注射による非経口投与用溶液は、活性物質の水溶性で薬学的に許容し得る塩を、 好ましくは約０．５〜約ｌＯ重量％の濃度で含む水溶液として調製することがで きる。これらの溶液は安定化剤および／または緩衝剤を含んでいてもよく、また 便宜のために各種投与量ユニットアンプルに入れて提供してもよい。
人間の治療における本発明化合物の適切な日用量は経口投与の場合は約０．０１ 〜１００ｍｗ／Ａｇ（体重）および非経口投与の場合には０．００１〜１００ｍ ｑ／ｂｙ　（体重）である。
〔実施例〕
実施例１ （±）−２−（ジプロピルアミノ’）−８−（（トリフルオロメチルスルホニル ）オキシツーテトラリントリフルオロメタンスルホン酸無水物（７，０９，２４ ，８■０１）のジクロロメタン（２０１／）中の溶液を一７０℃に保たれた炭酸 カリウム（３，４９，２＋、　８ｍｍｏＡ’）および８−ヒドロキシ−２−（ジ プロピルアミノ）テトラリン（３，０６９゜１２、４１１１１ＯＡ’）のジクロ ロメタン（３００茸ｌ）中の混合物に添加した。冷却浴を取り除き、そして−夜 撹拌し続けた。その混合物を水冷飽和炭酸カリウム水溶液で抽出した。その有機 層を乾燥しく炭酸カリウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物をエーテル／軽 石部（１：　８）で溶出されるアルミナカラムで精製して得られた５、０１９の 油状物を塩酸塩に変えた。エタ、ノール７′ニー・チルから再結晶して５．０１ ９　（９７％）の純粋な２−（ジプロピルアミノ）−８−〔（トリフルオロメチ ルスルホニル）オキシコテトラリン塩酸塩を得た。
（±）−（Ｒ）−２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフルオロメチルスルホ ニルオキシ）テトラリンおよび（−）−（Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）　− ８−（１−リフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラリンも同じく、高い収率 および光学純、度で得ることのできる８−ヒドロキシ＝２−（ジブ口じルアミノ ）テトラリンのそれぞれの対掌体から製造した。
実施例２ （±）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 ２−（ジプロピルアミノ）−８−［（）−リフルオロ、メチルスルホニル ｍｗｏＧ　、テトラメチルスタンナン（２５７ｍ９．　１．、４４ｍｇｏｒ）、 塩化リチウム（１．５Ｔｏ９．　３．７ｍｍｏ／）　、ジクｏ口［ｉ．１．’ー ビス（シ゛フェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｎ）（ＰｄＣ１２（ ｄｐｐｆ）：　６１ｍｑ．　０．０７ｍｍａｉ）　、分子ふるい（４Ａ：１２０ ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１（１＋４）の混合物を一酸化炭素の雰囲 気丁に９０℃で１４時間撹拌し．た。触媒をＩ！ｉ！！過し、そし、て濾液を水 とエーテルの間に分配した。有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）そして真空濃縮 した。
残留物をエーテル／′軽石油（１：１．６）で溶出されるアルミナカラムでのク ロマトグラフィーにより精製した。純粋な両分をプールしそして濃縮し、そして 得られた油状物をエーテル性塩化水素で処理すると１５Ｔｏｖ＜７０％）の純粋 な８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩が得られたが、こ れはＣＨＣＪ！３およびジエチルエーテルから再結晶することができた。融点１ ２５〜１２７℃。
実施例３ （±ーメチル　２−（ジプロピルアミノ）テトラリン−８−カルボキシレート塩 酸塩 ２−（ジプロピルアミノ）−８−Ｃ　（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ コテトラリン（３．５ｇ．　９．２ｍ＊ｏｌ）、トリエチルアミン（１．８６９ ，　１８．４ｍｍｏＡ）　、酢酸パラジウム（　ＩＩ　）　（　６２ｍ９．　０ ．　２８ｍｉ＋ｏ＃）　、１．　１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ ン（３０６ｍ９，　０．５５ｍ＊ｏｌ）　、メタノール（　５．　７９．　１８ ４ｘｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（７０ｇｌ）の混合物を陽圧の一酸化 炭素の下に一夜撹拌した。その混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液およびエーテ ルの間に分配した。有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）そして濃縮した。残留物 をエーテル／軽石部（１：１６）でまず溶出されるアルミナカラムでのクロマト グラフィーにより精製した。純粋な画分をプールしそして濃縮した。残留油状物 を塩酸塩に転化した。ジエチルエーテル／クロロホルムから再結晶して２．　０ ８９（９２％）のメチル２−（ジプロピルアミン）テトラリン−＝８−カルボキ シレート塩酸塩、融点１３６〜１３７℃、を得た。
実施例４ （±）−８−カルボキシ−２−（ジプロピルアミノ）５トラリン メチル２−（ジプロピルアミノ）テトラリン−８−カルボキシレー！・塩酸塩（ １．５ｇ．　４．６３ＩｌｌＯＡり　、水酸化ナトリウム（　７３６ｍｖ、１８ ．４ｍｍｏ／）　、メタノール（２５ｍ／）および水（　４　ｍｌ）の溶液を一 夜撹拌した。メタノールを蒸発させた。ｐｎが約６になるまで濃塩酸を添加した 。その溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）そし て濃縮して１．　２３９（９７％）の純粋な８−カルボキシ−２−（ジプロピル アミノ）テトラリンを油状物として得た。塩酸塩は２４５〜２４７℃で融解し、 またそれはメタ、ノール／ジエチルエーテルから再結晶できた。
実施例５ （±）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 メチルリチウムのエーテル中の５％溶液（０、６ｍ１．　０．９６ｍ＊ｏｌ）を （±）−８−カルボキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（１．０ ０１＋９．　０．３：２＋ｇｏ／）のエーテル中の冷スラリーに添加した。その 混合物を室温で窒素下に３日間撹拌した。注意深く水を添加しそしてその混合物 をエーテルで抽出した。有機層を乾燥しく炭酸カリウム）そして濃縮した。残留 物をエーテル／軽石部（１．：４）で溶出されたアルミナカラムでのクロマトグ ラフィーにより精製した。純粋な両分をプールし、濃縮しそして塩酸塩に変えた 。アセトニトリル／エーテルから再結晶して５５ｍ９（５６％）の純粋な８−ア セチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩を得た。
実施例６ （±）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 （±）−２−（プロピルアミノ’）　−８−　［　（１−リフルオロメチル−ス ルホニル）オキシテトラリン（３０８ｗｇ．　０．７９ｍ＊ｏｌ）　、テトラメ チルスタンナン（１６７冨９．　０．９５ｍ＋ｗｏｌ）、塩化リチウム（　１０ ４ｍｇ，　２．　５菖ＩＩＯｌ）、ジクロロｃｉ．ｉ’ービス（ジフェニルホス フィノ）フェロセン〕パラジウム（ｎ）（ＰｄＣ／２（ｄｐｐｆ））　（４０ｍ ９，　０．０４７ｍ＊ｏｌ）、分子ふるい（４人。
１２０−ｖ）　、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（触媒量）の ジメチルホルムアミド（　６ｍ＋１）中の混合物を一酸化炭素雰囲気下に９０℃ で２０時間撹拌した。触媒を濾去しその濾液を水とエーテルの間に分配した。有 機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）そして真空濃縮した。残留物をエチル／軽石油 （　１　：　１６）で溶出されたアルミナカラムのクロマトグラフィーにより精 製した。純粋な両分をプールしそして濃縮して１２０震９（４２％）の（＋）− ８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンを油状物として得た。
実施例７ （−）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 （−）−２−（ジプロピルアミノ）−８−［（トリフルオロメチルスルホニル） オキシコテトラリン（９１０ｍｖ、　２．４■Ｏ１）、テトラメチルスタンナン （５１４ｍ＋９．２．８８℃ｗｏｌ）、塩化リチウム（３１５ｍ９．７．４４ｔ ＊ｏｌ）　、ジクｏｏ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ パラジウム（ｎ）（ＰｄＣ／２（ｄｐｐｆ））　（１２震ｇ、　０．１４４ｔｓ ｏ／）　、分子ふるい（４人。
２４０す）、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（触媒）のジメチ ルホルムアミド（２０ｍＡ’）中の混合物を一酸化炭素の雰囲気下に９０℃で１ ８時間撹拌した。その触媒を濾去しそしてその濾液を水とエーテルの間に分配し た。有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）そして濃縮した。
残留物をエーテル／軽石油（１：１６）で溶出されるアルミナカラムでのクロマ トグラフィーにかけた。純粋な画分をプールしそして濃縮した。得られた油状物 を塩酸塩に変え、これをクロロホルムおよびエーテルから再結晶して３２３１９ 　（４４％）の純粋な（−）−８−アセチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラ リン塩酸塩を得た。融点１１４〜１１６℃。［α］、　：　−１２３，２℃（ｃ 　１．、Ｏ，’１ｌｅＯＨ）。
実施例８ （±）−８−ベンゾイル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−［（トリフルオロメチルスルホニル） オキシコテトラリン（２００１９゜０．５２票ｍｏＩ）、フエニルトリメチルス タンナン（１５４ｍ９゜０、６４ｍ菖ｏ１）、塩化リチウム（６９ｍ９．１．． ６ｍｇｏｌ）　、ジクｏ。
［１，ｉ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＩＴ）　 （ＰｄＣ／２（ｄｐｐｆ））　（２６ｍ１Ｌ　Ｏ，０３２ｍ＊ｏｌ）　、２．６ −ジーｔ−ブチル４４メチルフエノール（触媒）および分子ふるい（４人；　４ ０ｍ９）のジメチルホルムアミド中の混合物を１１０℃で一酸化炭素の雰囲気下 に１５時間撹拌した。
その混合物を水とエーテルの間に分配した。有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム） そして真空濃縮した。その残留物をエーテル／軽石油（１：１６）で溶出される アルミナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールしそして 濃縮した。得られた油状物をエーテル性塩化水素で処理して１０（ｂｙ（５２％ ）の純粋な（÷）−８−ベンゾイル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸 塩を得た。融点１４７．５°〜１５０℃。
実施例９ （±）−８−（１−オキソペンチル）−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン ２−（ジプロピルアミノ）−８−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシコ テトラリン塩酸塩（２１６茸ｐ。
０、５２ｔ＊ｏｌ）、テトラブチルスタンナン（２１８ｍｖ、　０．６４ｍｍｏ Ａ’）、トリエチルアミン（１０５寓９．　１．０４ｍｍｏｆ）　、塩化リチウ ム（６８ｍ＋９．１．６１１１１ＯＡ’）　、ジグ０口〔１，１’−ビス（ジフ ェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ｎ　）　［ＰｄＣｌ！２（ｄｉ） Ｉ）ｆ））（２６富ｇ、　０．０３ｔ＊ｏｌ）　、２．６−ジーｔ−ブチル−４ −メチルフェノール（触媒量）および分子ふるい（４人；　４（ｈ９）のジメチ ルホルムアミド（５ｍＡ’）中の混合物を一酸化炭素の雰囲気下に１２０℃で２ ０時間撹拌した。その混合物を濾過しモして濾液を水およびエーテルの間に分配 した。
有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）そして真空濃縮した。
残留物をエーテル／軽石油（１：１６）で溶出されるアルミナカラムでのクロマ トグラフィーにより精製した。純粋な両分をプールしそして濃縮した。残留油状 物をエーテル性シュウ酸で処理して１５０ｍｙ（７１％）のシュウ酸塩を油状物 として得た。
実施例１０ （±）−８−フェニル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（）リフルオロメチルスルホニルオキ シ）テトラリン（４５（１＋ｑ、　１．２■ｏｌ）、トリメチルフェニルスタン ナン（４３３す、１．８＋＊ｍｏ／）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）（６９＊ｐ、　０．０６ｔ＊ｏｌ）−（１塩化リチウム（１ ５３ｍｇ、　３．６重量ｏｌ）、および２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフ ェノール（触媒）の１５ｍ／のジオキサンおよび１．５ｍＡ’のジメチルホルム アミド中の混合物を再シール可能なフラスコ中、１０５℃で３日間撹拌した。そ の混合物を濾過しくセライト）、濃縮し、そして飽和炭酸カリウムおよびエーテ ルの間に分配した。有機層を炭酸カリウムで乾燥しそして真空濃縮した。残留物 をまず石油、次にエーテル／軽石油（１：４０）、次いでエーテル／軽石油（１ ：２０）で溶出されるアルミナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な 画分を集めそしてエーテル性シュウ酸で処理して２３２篇９（４８％）の（±） −８−フェニル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点１６２ 〜１６３℃、を得た。
（＋）−Ｒ−８−フェニル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンおよび（−） −（Ｓ）−８−フェニル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンを同様にしてそ れぞれ（Ｒ）−および（Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）　−８−（トリフルオ ロメチルスルホニルオキシ）テトラリンから製造した。
実施例１１ （±）−８−（２−フラニル）−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸 塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（）リフルオロメチルスルホニルオキ シ）テトラリン（１００１１９，０，２６ｔ＊ｏｌ）　、フラン−２−イルトリ メチルスタンナン（７５１ＬＯ，３２ｍｍｏＡ’）　、ジクｏｏ　［１，１’− ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ　）（１２窮９． ０．０１４ｇｍｏｌ）、塩化リチウム（６９ｍｇ、　１．６ｍｍｏ１）　、分子 ふるい（６Ｔｏ９）および２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（触 媒）の３１１Ｎのジメチルホルムアミド中の混合物をシールされたフラスコ内で 一夜９０℃で撹拌した。その混合物を濾過しくセライト）そして飽和重炭酸ナト リウム溶液およびゴーチルの間で分配した。エーテル層を乾燥しく炭酸カリウム ）、濾過しそし１て真空濃縮した。残留物をエーテル／軽石部＜　１．　：　１ ６）を溶出液とするアルミナでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を集 め、そしてエーテル性シュウ酸で処理して得られる白色粉末をｋｌｅＯＨ／ｌ− ＯＨから再結晶して３６Ｗ９　（３６％）の（±）−８−（フラン−２−イル） −２−（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩、融点１１３〜１１４℃、を 得た。
実施例１２ （±）−８−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（ジプロピルアミノ）テトラリ ンシュウ酸塩 ラセミ体２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキ シ）テトラリン（４００ｍｖ、　１．０４ｗ＋ｗｏｊり　、ベン゛シフランー２ −イルトリメチルスタンナン（４４４り、　１．６ｇｍｏｌ）　、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）バラジウ”　（０）（６０ｍｇ、０．０５２ｍｇｏ／ ）　、塩化リチウム（１４０Ｍｇ、　３．２４ｇｇｏ７）および２．６−ジーｔ −ブチル−４−メチルフェノール（触媒）のｌ’１ｍＮの１，４−ジオキサンお よび１．２菖１のジメチルホルムアミド中の混合物をシールされたフラスコ中、 １０５℃で３日間撹拌した。その混合物を濾過しくセライト）濃縮しそし２て飽 和炭酸カリウム溶液およびエーテルの間で分配した。エーテル層を乾燥しく炭酸 カリウム）、濾過しそし５て濃縮し、た。残留物を、軽石油、次にエーテル／軽 石部（１：４０）、エーテル／軽石部（１，：２０）およびエーテルで溶出され るアルミナカラムでのクロマｌ−グラフィーに力ＮＩＪだ。純粋な両分を集め、 そしてエーテル性シュウ酸で処理して２２０−ｇ（４８％）の（±）−８−Ｃベ ンゾフラジ−２−イル）−２−（ジプロピルアミノ）テトラリンシュウ酸塩、融 点１６８〜１７０℃、を得た。
実施例１３ （Ｉｓ、　２Ｒ）　−１−メチル−２−（ジプロピルアミノ）−８−（トリフル オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン （Ｉｓ、　２Ｒ）　−１−メチル−８−メトキシ−２−（ジプロピルアミノ）テ トラリン塩酸塩（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９８７゜３０、２１．０５〜 ２１０９）の用時蒸留した４８％ＨＢｒ中の溶液を１２０℃で３時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させ、そして水冷飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメ タンの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した 。粗製（Ｉｓ、　２Ｒ）　−８−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ジプロピルア ミノ）テトラリンの残留物を直接用いた。
脱メチル化された出発物質と炭酸カリウム（１，０９，６，６ｍｍｏｌ）の２０ ｍ１のジクロロメタン中の混合物にトリフリックアンハイドライド（１，３９， ４，４１１１０１）の１０ｍ１のジクロロメタン中の溶液を一７８℃で１５分間 の間に窒素下に添加した。反応を撹拌しながら一夜室温に保った。反応混合物を 濃縮し、そして飽和炭酸カリウム溶液およびエーテルの間に分配した。有機層を 炭酸カリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をエーテル／軽石部（１ ，：８）溶出液とするアルミナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な 画分を集め、そして濃縮して７４４ｍｖ（８６％）の遊離塩基のトリフレートを 得た。
実施例１４ （Ｉｓ、　２Ｒ）　−８−ベンゾイル−１−メチル−（ジプロピルアミノ）テト ラリン塩酸塩 （Ｉｓ、　２Ｒ）　−１−メチル−２−（ジプロピルアミノ）−Ｓ−（トリフル オロメチルスルホニルオキシ）テトラリン（１００ｗｓ＋、　０．２５ｍｍｏＡ り　（実施例１３）、フェニルトリメチルスタンナン（８０算ｑ、　Ｏ，３３諺 ｌｌ０１）、塩化リチウム（３３籾、　０．７７ｘｍｏＩ）　、ジクロロ〔１， １−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）（１３ｍ１ ９．０．０１５ｍ＊ｏＩ）、２．２−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ 触媒）および分子ふるい（４人：　４０ｍｇ）の３ｍｌのジメチルホルムアミド 反応混合物を濾過しくセライト）、濃縮し、そしてエーテル／軽石部（１：１． ６）で溶出されたアルミナカラムでのクロマトグラフィーにかけた。純粋な両分 を集め、そしてエーテル性ＨＣｌで処理して得られた白色固体をクロロホルムお よびエーテルから再結晶して４５ｍｇ　（４７％）の（Ｉｓ．　２Ｒ）　−　８ −ベンゾイル−１−メチル−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸塩、融点 １４７．　５〜１５０℃、を得た。
〔薬理学〕
人間のうつ病の薬理学的治療 うつ病患者では中枢神経系（ＣＮＳ）の神経伝達に障害があり得ることについて は裏付けが得られている。これらの障害には神経伝達物質であるノルアドレナリ ン（Ｎ＾）および５−ヒドロキシトリプタミン（　５　−　ＨＴ）が関与してい ると思われる。うつ病の治療に最も頻繁に用いられる薬剤はこれらの生理学的ア ゴニストのいずれかまたは両方の神経伝達を改善することにより作用するものと 考えられる。入手できるデータは、５−ＦＩＴ神経伝達の増大が主にうつの気分 、および不安を改善するのに対し、ノルアドレナリン神経伝達の増大はむしろう つ病患者に生じる遅鈍症状（ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ　ｓ）ｖｐｔｏｍｓ）を改 善することを示唆している。近年、ＣＮＳの５−１１Ｔ神経伝達の改善に対し高 い選択性を有する新しい薬剤を開発すべく多くの努力がなされている。
うつ病の治療に今日一般的に用いられている薬剤の作用機序は間接的なものであ る。すなわち、それらはＣＮＳの神経末端から遊離された神経伝達物質（Ｎ＾お よび／または５−ＩＴ）の再取込みを遮断する（すなわちシナプシス間隙部にお けるこれら伝達物質の濃度が高まり、従って十分な神経伝達が回復する）ことに よって作用する。
中枢５−ＩＴニューロンの神経伝達を調節するための基本的に異なる方法は直接 的な５−ＨＴ−受容体アゴニスト／拮抗剤を用いることであろう。副作用を最小 に抑えるにはこの種の受容体に対する選択性が好ましい。
驚くべきことに、我々は式Ｉの化合物群が中枢５−ＨＴ受容体の亜群（ｓｕｂｇ ｒｏｕｐ）に対し選択性で直接的な刺激作用または遮断作用を有していることを 見出した。もう一つの所見として、これら化合物の一部は特に良好な経ロパイオ アベイラビリティーを有している。この亜群の５−ＨＴ−受容体に対する親和性 を評価すべ（、ラット脳の各種受容体に対する作用を受容体検定（Ｋｉ　ｎ１ｌ ）を用いて試験管内測定した。
試験管内試験：受容体結合検定法 ５１１７ＩＡ結合検定法。各ラットからの大脳皮質および海鳥を切り分け、そし て１５ｍＮの氷冷５ＱｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液、４、ＯｍＭ　ＣａＣ１ｘ および５．７ｍ１ｌアスコルビン酸（ｐＨ７，５）中、Ｌｌｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ ａｘ　（ドイツ国、スタウフエン（Ｓｔａｕｆｅｎ）、Ｊａｎｋｅ　＆　Ｋｕｎ ｋｅ１社）を用いて１０秒間ホモジナイズした。
冷却Ｊ＾−１７０−ターを有するＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機（米国、カリホルニ ア州バロアルト（Ｐａｌｏ＾１ｔｏ）　、Ｂｅｃｋｍａｎ社）を用いて１７．０ ０Ｏｒｐｍ（３９，８００Ｘ　９　）で１２．５分間遠心分離した後、ペレット を同じ緩衝液に再懸濁し、モしてホモジナイズ処理および遠心分離を繰り返した 。各ペレットに５ｍｌの水冷０．３２Ｍスクロースを添加しそして５秒間ホモジ ナイズした。これらサンプルを一７０℃で凍結保存した。
使用時にはそれらを前記緩衝液で８買９組織／ｍｌとなるまで希釈しそして１０ 秒間ホモジナイズした。その組織ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベー トし、次いで１０μＭバーギリンを補給した後１０分間再度インキュベートした 。
コノ結合検定法はＰｅｒｏｕｔｋａ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、４７．　５２９ 〜５４０　（１９８６）に記載されたものに従った。インキュベーション混合物 Ｃ２嘗ｌ）は３Ｂ−８−０１１−ＤＰＡＴ　（０，２５〜８　ｎＭ）、５１９／ 　ｍ１組織ホモジネートを、４．ＯｍＭ　ＣａＣ１ｙおよび５．７ｍＭアスコル ビン酸を含有する５０ｏ＋Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＦＩＣＩ緩衝液（ｐＨ７，５）中に含 有した。６種類の異なる濃度の”Ｈ−８−Ｏｎ−ＤＰＡＴを分析した。結合実験 を組織ホモジネートを添加することにより開始した後、３７℃で１０分間インキ ュベーションした。それらインキュベーション混合物をＢｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ ｌＨａｒｖｅｓｔｅｒ（米国メリーランド州ゲチスバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓ− ｂｕｒｇ））を用いてｌｌｈａｔｍａｎ　ＧＦ／　Ｂガラスフィルターを通して 濾過した。それらフィルターを５ｍｌの氷冷５０ｗＭＴｒｉｓ−ＩＣ１緩衝液（ ｐＨ７，５）で２回洗浄し、そして５ｍｌのＲｅａｄｙ−ｓｏｌｖ　ＨＰ（Ｂｅ ｃｋｍａｎ社）を用いてＢｅｃｋｍａｎ　ＬＳ　３８０１シンチレーシヨンカウ ンターで計数した。１０＋１１１　５−ＨＴを反応混合物に添加することにより 非特異的結合を測定した。結合データは非線型最小自乗コンピューター分析（Ｍ ｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ、　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１０７． ２２０〜２３９゜（１９８０）により処理した。
〔試験結果〕
１１　１．５ 国際調査報告 １Ｍｗ＋ｖｎｌ１Ｍ＃ｌ　Ａ＋ｍｌｅｓｌ１ｍ　＋＋１ｃ　Ｐσ／ＳＥ　９０１ ００３５１ｍａｎｍｍ−ム―’＝−ｔ−Ｍ、ＰＩ’：Ｔ／Ｓ［９０１００３５１ 国際調査報告 ０発　明　者　メリン、工ヴア・シャーコツタ０発　明　者　ベルソン、工ヴア ・フリエ０発　明　者　ヴアツルゴールダ、カール・イエルク 裁明者　ユイ、ホン スウェーデン国ニス−７５２４０ウプサラ、リンッペルイスガタン７セー スウェーデン国ニス−７５４２５ウプサラ、イエークネガタンδスウェーデン国 ニス−７５２２５ウプサラ、ルートハグセスプラナーデン　Ｕセー スウェーデン国ニス−７５２３２ウプサラ、ラッカーベルイスガタン１８　：　 ３７０

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒは水素またはメチルでありかつＣ１−メチル置換分はｃｉｓ−立体配置をとる ことを条件とし、Ｚは水素またはハロゲンであり、 ＱはＣＯＲ１であるか、またはＮ、ＯまたはＳより選択される１個または２個の ヘテロ原子を含んでいてもよくそして（ｉ）所望により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは低級アルコキシより独立 的に選択される１個またはそれ以上の置換分により置換されているかまたは（ｉ ｉ）２個の隣接炭素原子のところでアリール環に融合していて該アリール環が所 望によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル または低級アルコキシより独立的に選択される１個またはそれ以上の置換分によ り置換されている５−または６−員アリールであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル であるか、またはＯおよびＳより選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、そ して（ｉ）所望によりハロゲン、ＣＦ３、低級アルキルまたは低級アルコキシよ り独立的に選択される置換分により置換されているかまたは（ｉｉ）２個の隣接 炭素原子のところでベンゼン環に融合していて該ベンゼン環が所望によりハロゲ ン、ＣＦ３、低級アルキルまたは低級アルコキシより独立的に選択される置換分 により置換されている５−または６−員芳香環であり、Ｒ２は水素またはＣ１〜 Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ａ−Ｒ４、−Ｃ Ｈ２−ＣＨ＝ＣＨ＝（ＣＨ２）ｂ−Ｒ４、一ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ ４、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、 ａは１〜５であり、 ｂは０、１または２であり、 ｃは１、２、３または４であり、 ｄは２または３であり、 ＸはＯ、ＳまたはＭＲ５（式中Ｒ５は水素、シクロアルキル、アルキル、Ｃ１〜 Ｃ５アルキル（所望によりヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、カルバモイルまたはスルファモイルで置換されていてもよい）、アリール 、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、 フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ベンジルスルホニル、ホルミル、カル バモイルまたはスルファモイルである）であり、 Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ＣＮまたは−ＣＲ６、−ＣＯＯ Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯｎＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ １２、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中 ｃ、ｄおよびＸは前記の意味を有し、 Ａは水素、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ベン ジルスルホニル、アシルまたはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、 アシル、アルコキシカルボニルであり、 Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、 Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、各々水素、アルキル、アリールま たはアラルキルであり、Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはア ラルキルでありそしてそのアリール残基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコ キシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよく 、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ１１およびＲ１２は同一であるかまたは異なり、各々水素、アルキル、アリー ルまたはアラルキルであり、そしてそのアリール残基はハロゲン、シアノ、アル キル、アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、あるいは Ｒ１１およびＲ１２は窒素原子と共に ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１または２である） なる環を形成する） なる基である） なる基であり、 Ｒ２およびＲ３は窒素原子と共に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｃおよびｄは前記の意味を有し、そしてＹはＯ、ＳまたはＮＲ５またはＣＨ（Ｃ Ｈ２）ｅ−ＮＨＲ５（式中Ｒ５は前記の意味を有し、そしてｅは０、１、２、３ または４である） なる基である） で示される環を形成する〕 で示される化合物およびそれらの対掌体および生理学的に許容し得る塩。
  2. ２．ＱがＣＯＲ１（式中Ｒ１はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ １１、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブ チルである）である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｑがフェニル、フルオロフェニル、チエニルまたはフラニルである請求項１ 記載の化合物。
  4. ４．Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物 。
  5. ５．活性成分として請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その対掌体または 生理学的に許容し得る塩を含有する薬学的調製物。
  6. ６．哺乳動物および人間に対し請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その対 掌体または生理学的に許容し得る塩を投与することより成る中枢神経系障害特に ５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療方法。
  7. ７．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、片頭痛、アルツハイマー病、体温調節 系および性的障害の治療のための請求項６記載の方法。
  8. ８．疼痛治療のための請求項６記載の方法。
  9. ９．心血管系障害の治療のための請求項６記載の方法。
  10. １０．治療に用いるための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その対掌体 または性理学的に許容し得る塩。
  11. １１．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、片頭痛、アルツハイマー病、高血圧 、体温調節系および性的障害の治療に用いるための請求項１０記載の化合物。
  12. １２．疼痛治療に用いるための請求項１０記載の化合物。
  13. １３．心血管系障害の治療に用いるための請求項１０記載の化合物。
  14. １４．中枢神経系障害特に５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療用医薬を 製造するための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
  15. １５．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、片頭痛、アルツハイマー病、体温調 節系および性的障害の治療用医薬を製造するための請求項１４記載の使用。
  16. １６．疼痛治療用医薬を製造するための請求項１４記載の使用。
  17. １７．心血管系障害治療用医薬を製造するための請求項１４記載の使用。
  18. １８．ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは離脱基であり、そしてＲ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義された とおりである） で示される化合物を、アリール−Ｘ−結合ヘの酸化的付加、一酸化炭素処理、次 いでＲ１−Ｍ１（式中Ｍ１は金属でありそしてＲ１は式Ｉについて定義されたと おりである）と初めに形成されたカルボニル化σ−アリール−金属−Ｘ錯体の間 の金属交換を受ける零価遷移金属Ｍ０を用いた触媒サイクルにより転化して式Ｉ の化合物を形成するか、 ｂ）Ｒ１−Ｘ（式中Ｒ１は式Ｉについて定義されたとおりでありそしてＸは離脱 基である）ヘの酸化的付加、−酸化炭素処理、次いで式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されたとおりであり、そしてＭ１ は遷移金属である）で示される化合物の付加を受ける零価遷移金属Ｍ０を用いた 触媒サイクルにより反応させて式Ｉの化合物を形成するか、 ｃ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ ）（式中Ｘは離脱基であり、そしてＲ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義され たとおりである） で示される化合物を零価遷移金属Ｍ０および適当なアリール置換分例えばトリア ルキル−アリールスタンナンと反応させることにより転化して式ＩＢの化合物を 形成するか、 ｄ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）→▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ）（式中Ｘは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｚはハ ロゲンであり、そしてＲ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されたとおりであ る）で示される化合物を前記方法ａ、ｂおよびｃに記載の反応により転化して式 Ｉの化合物を形成するか、ｅ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されたとおりである） で示される化合物を有機金属試剤処理した後加水分解することにより転化して式 Ｉの化合物を形成し、その際、所望により、得られた塩基を生理学的に許容し得 る酸付加塩に変え、あるいは得られた塩を塩基にまたは異なる生理学的に許容し 得る酸付加塩に変え、そして所望により、得られた異性体混合物を純粋な異性体 に分離することより成る請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  19. １９．請求の範囲１〜１８のいずれかに記載されそして実施的に記載された化合 物、方法、薬学的調製物、使用および治療方法。
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