JP2805539B2 - ポリ―γ―シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents
ポリ―γ―シクロデキストリン包接化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は糖質コルチコイドを重合度２〜４のポリ−γ
−シクロデキストリンに包接させた包接化合物およびそ
れを有効成分とする抗炎症水性製剤に関する。
−シクロデキストリンに包接させた包接化合物およびそ
れを有効成分とする抗炎症水性製剤に関する。
「従来技術」 水に難溶な物質を水性製剤に応用する研究は古くから
なされており、各種シクロデキストリンを用い可溶化さ
せる方法もその一つとして研究が行われている。
なされており、各種シクロデキストリンを用い可溶化さ
せる方法もその一つとして研究が行われている。
環状オリゴ糖であるシクロデキストリンにはα−、β
−およびγ−型があり、各々の異なつた性質を利用し
て、種々の技術に利用されている。医薬分野への応用に
ついても、水難溶性物質の可溶化、薬物の安定性向上等
の目的で数多くの研究がなされている。それらの研究は
β−シクロデキストリンを用いるものが中心であるが、
高濃度のβ−シクロデキストリンには溶血作用が見られ
ることもあつて、溶血作用の少ないγ−シクロデキスト
リンを用いた研究も報告されている（特公昭64−9996
号）。一方、これらの天然型シクロデキストリンのほか
に、シクロデキストリンを化学的に修飾したマルシトル
シクロデキストリン（特開昭62−281855号）、グルコシ
ルシクロデキストリン（特開昭63−27440号）、ヒドロ
キシプロピルシクロデキストリン（特開昭61−275301
号）等を用いる研究も報告されている。さらに、シクロ
デキストリンの重合体を用いた研究としてβ−シクロデ
キストリンポリマー（特開昭61−97025号）や、医薬と
しての応用ではないがγ−シクロデキストリン高重合体
（特開昭60−11961号）等が報告されている。
−およびγ−型があり、各々の異なつた性質を利用し
て、種々の技術に利用されている。医薬分野への応用に
ついても、水難溶性物質の可溶化、薬物の安定性向上等
の目的で数多くの研究がなされている。それらの研究は
β−シクロデキストリンを用いるものが中心であるが、
高濃度のβ−シクロデキストリンには溶血作用が見られ
ることもあつて、溶血作用の少ないγ−シクロデキスト
リンを用いた研究も報告されている（特公昭64−9996
号）。一方、これらの天然型シクロデキストリンのほか
に、シクロデキストリンを化学的に修飾したマルシトル
シクロデキストリン（特開昭62−281855号）、グルコシ
ルシクロデキストリン（特開昭63−27440号）、ヒドロ
キシプロピルシクロデキストリン（特開昭61−275301
号）等を用いる研究も報告されている。さらに、シクロ
デキストリンの重合体を用いた研究としてβ−シクロデ
キストリンポリマー（特開昭61−97025号）や、医薬と
しての応用ではないがγ−シクロデキストリン高重合体
（特開昭60−11961号）等が報告されている。
「発明が解決しようとする課題」 糖質コルチコイドは抗炎症薬物として医薬に広く用い
られているが、水に難溶で水性製剤の場合、実際には懸
濁型製剤として用いられている。この糖質コルチコイド
を可溶化することは大きな課題であり、各種シクロデキ
ストリンを用いる方法が研究されている。
られているが、水に難溶で水性製剤の場合、実際には懸
濁型製剤として用いられている。この糖質コルチコイド
を可溶化することは大きな課題であり、各種シクロデキ
ストリンを用いる方法が研究されている。
しかしながら包接化合物を作るには、ゲスト分子の大
きさとシクロデキストリンの種類の選択が重要なポイン
トとなる。また、それらの種類によつて生成する包接化
合物の性質も大きく左右される。
きさとシクロデキストリンの種類の選択が重要なポイン
トとなる。また、それらの種類によつて生成する包接化
合物の性質も大きく左右される。
さらに、医薬として応用するには、安定性、副作用の
問題も解決しなければならない。
問題も解決しなければならない。
「課題を解決するための手段」 本発明者等は、糖質コルチコイドの包接化合物を研究
するに当たり、水に対する溶解度が高く、安定性が優
れ、副作用の少ないシクロデキストリンについて鋭意研
究した結果、重合度が２〜４のポリ−γ−シクロデキス
トリンを用いるとこれらの課題が一挙に解決することを
見い出した。
するに当たり、水に対する溶解度が高く、安定性が優
れ、副作用の少ないシクロデキストリンについて鋭意研
究した結果、重合度が２〜４のポリ−γ−シクロデキス
トリンを用いるとこれらの課題が一挙に解決することを
見い出した。
「発明の構成」 本発明は糖質コルチコイドを重合度２〜４のポリ−γ
−シクロデキストリンに包接した包接化合物およびその
水性製剤への応用に関する。
−シクロデキストリンに包接した包接化合物およびその
水性製剤への応用に関する。
糖質コルチコイドとしては、フルオロメトロン、デキ
サメタゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレド
ニゾロン等が挙げられる。
サメタゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレド
ニゾロン等が挙げられる。
重合度２〜４のポリ−γ−シクロデキストリンとは、
γ−シクロデキストリンをエピクロルヒドリンを用いて
架橋したγ−シクロデキストリンを２〜４個含むポリマ
ーを示す。
γ−シクロデキストリンをエピクロルヒドリンを用いて
架橋したγ−シクロデキストリンを２〜４個含むポリマ
ーを示す。
糖質コルチコイドのシクロデキストリン包接化合物に
ついて種々研究されているが、α−シクロデキストリン
は包接能が小さく、糖質コルチコイドのような分子には
適していない。β−シクロデキストリンは数多くの研究
に用いられているシクロデキストリンであるが、後述の
試験例で示すように糖質コルチコイドに応用する場合、
溶解度が十分上がらず、また、β−シクロデキストリン
の溶血作用の点からも適切とは言えない。γ−シクロデ
キストリンを用いると溶血性の問題は解決できるが、溶
解度の点から改良すべき余地がある。
ついて種々研究されているが、α−シクロデキストリン
は包接能が小さく、糖質コルチコイドのような分子には
適していない。β−シクロデキストリンは数多くの研究
に用いられているシクロデキストリンであるが、後述の
試験例で示すように糖質コルチコイドに応用する場合、
溶解度が十分上がらず、また、β−シクロデキストリン
の溶血作用の点からも適切とは言えない。γ−シクロデ
キストリンを用いると溶血性の問題は解決できるが、溶
解度の点から改良すべき余地がある。
シクロデキストリンのポリマーに関して言えば、β−
シクロデキストリンのポリマーでは満足すべきものが得
られず、また、重合度が大きいγ−シクロデキストリン
では水に難溶となつてしまう。
シクロデキストリンのポリマーでは満足すべきものが得
られず、また、重合度が大きいγ−シクロデキストリン
では水に難溶となつてしまう。
詳細は後述の試験例で説明するが、本発明者等は重合
度２〜４のポリ−γ−シクロデキストリンを用いると、
溶解度や安定性が優れ、かつ副作用も少ない糖質コルチ
コイドの包接化合物が得られることを見い出した。
度２〜４のポリ−γ−シクロデキストリンを用いると、
溶解度や安定性が優れ、かつ副作用も少ない糖質コルチ
コイドの包接化合物が得られることを見い出した。
この包接化合物は汎用される技術を用いて水性製剤と
することができる。点眼剤を例にとつて説明すると、点
眼剤に汎用される塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ
酸等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム等の緩衝化剤、
塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル等
の防腐剤、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポ
リマー等の粘稠化剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のpH調
整剤を必要に応じて加え、点眼剤として処方すればよ
い。
することができる。点眼剤を例にとつて説明すると、点
眼剤に汎用される塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ
酸等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム等の緩衝化剤、
塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル等
の防腐剤、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポ
リマー等の粘稠化剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のpH調
整剤を必要に応じて加え、点眼剤として処方すればよ
い。
また、点眼剤において防腐剤を処方する場合、防腐効
果を考慮する必要がある。シクロデキストリンを用いる
と防腐剤まで包接され防腐効果が一般に低下するとされ
ているが、ポリ−γ−シクロデキストリンの場合には防
腐効果の低下は少ないというメリットを有している。
果を考慮する必要がある。シクロデキストリンを用いる
と防腐剤まで包接され防腐効果が一般に低下するとされ
ているが、ポリ−γ−シクロデキストリンの場合には防
腐効果の低下は少ないというメリットを有している。
さらに、水性製剤の場合は、一旦溶解した包接化合物
が再度析出する危険性を防ぐ必要がある。ポリ−γ−シ
クロデキストリンを用いると後述するように粘度が上が
り、この再析出を防ぐ効果も合わせ持つものである。も
ちろん、粘稠化剤を併用することにより粘度を上げるこ
ともできる。
が再度析出する危険性を防ぐ必要がある。ポリ−γ−シ
クロデキストリンを用いると後述するように粘度が上が
り、この再析出を防ぐ効果も合わせ持つものである。も
ちろん、粘稠化剤を併用することにより粘度を上げるこ
ともできる。
糖質コルチコイドの代表例としてフルオロメトロンを
用い、以下、実施例で詳細に説明する。
用い、以下、実施例で詳細に説明する。
「実施例」 （製造例） フルオロメトロンのポリ−γ−シクロデキストリン
（重合度３）包接化合物の製造 水素化ホウ素ナトリウム（0.4g）を20％水酸化ナトリ
ウム水溶液（90ml）に溶解し、水（50ml）とγ−シクロ
デキストリン（100g）の練合物に加え50℃で撹拌する。
γ−シクロデキストリンが完全に溶解した後、エピクロ
ルヒドリン（30ml）を30分で滴下する。滴下終了後さら
に50℃で３時間撹拌後希塩酸で中和する。イオン交換樹
脂を用いて脱塩し、減圧濃縮後スプレードライを用いて
粉末化しポリ−γ−シクロデキストリンを得る。こうし
て得られたポリ−γ−シクロデキストリン（3.8g）に少
量の水を加えペースト状とし、これにフルオロメトロン
（0.38g）を加え十分混練する。混練終了後ペーストを
乾燥し粉末状の包接化合物を得る（定量的）。
（重合度３）包接化合物の製造 水素化ホウ素ナトリウム（0.4g）を20％水酸化ナトリ
ウム水溶液（90ml）に溶解し、水（50ml）とγ−シクロ
デキストリン（100g）の練合物に加え50℃で撹拌する。
γ−シクロデキストリンが完全に溶解した後、エピクロ
ルヒドリン（30ml）を30分で滴下する。滴下終了後さら
に50℃で３時間撹拌後希塩酸で中和する。イオン交換樹
脂を用いて脱塩し、減圧濃縮後スプレードライを用いて
粉末化しポリ−γ−シクロデキストリンを得る。こうし
て得られたポリ−γ−シクロデキストリン（3.8g）に少
量の水を加えペースト状とし、これにフルオロメトロン
（0.38g）を加え十分混練する。混練終了後ペーストを
乾燥し粉末状の包接化合物を得る（定量的）。
IRスペクトル フルオロメトロン単独の場合、カルボニル伸縮振動に
基づく３本のピーク（1718,1660,1618cm-1）が見られる
が、包接化合物の場合には1718cm-1が1716cm-1に低周波
シフトした。尚、フルオロメトロンとポリ−γ−シクロ
デキストリン1:1（モル比）の物理的混合物の場合、こ
れらのピークに変化は見られなかつた。第１図にフルオ
ロメトロン単独のものと、包接化合物のスペクトルを示
す。
基づく３本のピーク（1718,1660,1618cm-1）が見られる
が、包接化合物の場合には1718cm-1が1716cm-1に低周波
シフトした。尚、フルオロメトロンとポリ−γ−シクロ
デキストリン1:1（モル比）の物理的混合物の場合、こ
れらのピークに変化は見られなかつた。第１図にフルオ
ロメトロン単独のものと、包接化合物のスペクトルを示
す。
示差熱分析 フルオロメトロン単独の場合、293℃付近に薬物の融
解に基づく吸熱ピークが観察されたが、包接化合物の場
合この吸熱ピークは完全に消失した。
解に基づく吸熱ピークが観察されたが、包接化合物の場
合この吸熱ピークは完全に消失した。
尚、フルオロメトロンとポリ−γ−シクロデキストリ
ン1:1（モル比）の物理的混合物の場合、293℃の吸熱ピ
ークがショルダーとして観察された。
ン1:1（モル比）の物理的混合物の場合、293℃の吸熱ピ
ークがショルダーとして観察された。
第２図にフルオロメトロン単独のものと、包接化合物
の分析結果を示す。
の分析結果を示す。
（試験例） 糖質コルチコイドとしてフルオロメトロンを、ポリ−
γ−シクロデキストリン（Poly−γ−CyD）としては重
合度３のもの用い以下の試験を行なつた。
γ−シクロデキストリン（Poly−γ−CyD）としては重
合度３のもの用い以下の試験を行なつた。
1.各種シクロデキストリンを用い、フルオロメトロンの
包接能を調べ安定度定数（Kc）を算出した。
包接能を調べ安定度定数（Kc）を算出した。
結果を第３図に示すが、γ−シクロデキストリン（γ
−CyD）、β−シクロデキストリン（β−CyD）、ポリ−
β−シクロデキストリン（Poly−β−CyD）、ヒドロキ
シプロピル−γ−シクロデキストリン（HP−γ−Cy
D）、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン
（DHP−γ−CyD）と比較したところPoly−γ−CyDの包
接能は特に優れたものであつた。
−CyD）、β−シクロデキストリン（β−CyD）、ポリ−
β−シクロデキストリン（Poly−β−CyD）、ヒドロキ
シプロピル−γ−シクロデキストリン（HP−γ−Cy
D）、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン
（DHP−γ−CyD）と比較したところPoly−γ−CyDの包
接能は特に優れたものであつた。
2.フルオロメトロンの各種シクロデキストリン包接化合
物の溶解性を調べた。
物の溶解性を調べた。
結果を表に示すが、γ−CyD、β−CyD、Poly−β−Cy
D、HP−γ−CyD、DHP−γ−CyDを用いた場合に比べてPo
ly−γ−CyDを用いたものの溶解性は特に優れたもので
あつた。
D、HP−γ−CyD、DHP−γ−CyDを用いた場合に比べてPo
ly−γ−CyDを用いたものの溶解性は特に優れたもので
あつた。
3.Poly−γ−CyDの粘度上昇能 水性製剤において粘度上昇は、包接化合物の再析出を
防ぐ効果があることから、Poly−γ−CyDの粘度上昇能
を調べた。
防ぐ効果があることから、Poly−γ−CyDの粘度上昇能
を調べた。
結果を第４図に示すが、同じポリマーであるPoly−β
−CyDに比べてPoly−γ−CyDの粘度上昇能ははるかに優
れたものであつた。
−CyDに比べてPoly−γ−CyDの粘度上昇能ははるかに優
れたものであつた。
（処方例） 処方の一例を下記に示す。
処方例１ フルオロメトロン 0.02 （wt％） Poly−γ−CyD 0.2 塩化ナトリウム 0.8 リン酸水素ナトリウム 0.4 塩化ベンザルコニウム 0.005 希塩酸 適量 滅菌精製水 適量 処方例２ フルオロメトロン 0.02 （wt％） Poly−γ−CyD 0.2 ホウ酸 1.8 パラオキシ安息香酸メチル 0.026 パラオキシ安息香酸プロピル 0.014 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 「発明の効果」 本発明によれば、抗炎症薬物として有用であるが水に
難溶な糖質コルチコイドを可溶化できるという優れた効
果をあげることができるのである。
難溶な糖質コルチコイドを可溶化できるという優れた効
果をあげることができるのである。
第１図はフルオロメトロン単独のものとフルオロメトロ
ンのポリ−γ−シクデキストリン包接化合物のIRスペク
トルを示す。 第２図はフルオロメトロン単独のものとフルオロメトロ
ンのポリ−γ−シクデキストリン包接化合物の示差熱分
析の結果を示す。 第３図は25℃、10mMのリン酸緩衝液（pH7.4）中でのフ
ルオロメトロンと種々のシクロデキストリン誘導体との
安定度定数（Kc）を求めた図で、横軸はシクロデキスト
リンの濃度、縦軸はフルオロメトロンの濃度を表わし、
−○−はPoly−γ−CyD、−■−はγ−CyD、−□−はHP
−γ−CyD、−●−はPoly−β−CyD、−△−はDHP−γ
−CyDのデータを示す。 第４図は25℃、10mMのリン酸緩衝液（pH7.4）中でのシ
クロデキストリンポリマーの粘度を示すもので、横軸は
シクロデキストリンポリマーの濃度、縦軸は粘度を表わ
し、−●−はPoly−γ−CyD、−○−はPoly−β−CyDの
データを示す。
ンのポリ−γ−シクデキストリン包接化合物のIRスペク
トルを示す。 第２図はフルオロメトロン単独のものとフルオロメトロ
ンのポリ−γ−シクデキストリン包接化合物の示差熱分
析の結果を示す。 第３図は25℃、10mMのリン酸緩衝液（pH7.4）中でのフ
ルオロメトロンと種々のシクロデキストリン誘導体との
安定度定数（Kc）を求めた図で、横軸はシクロデキスト
リンの濃度、縦軸はフルオロメトロンの濃度を表わし、
−○−はPoly−γ−CyD、−■−はγ−CyD、−□−はHP
−γ−CyD、−●−はPoly−β−CyD、−△−はDHP−γ
−CyDのデータを示す。 第４図は25℃、10mMのリン酸緩衝液（pH7.4）中でのシ
クロデキストリンポリマーの粘度を示すもので、横軸は
シクロデキストリンポリマーの濃度、縦軸は粘度を表わ
し、−●−はPoly−γ−CyD、−○−はPoly−β−CyDの
データを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｂ 37/16 Ｃ０８Ｂ 37/16
Claims (5)
- 【請求項１】糖質コルチコイドを重合度２〜４のポリ−
γ−シクロデキストリンに包接させた包接化合物を有効
成分とする抗炎症水性製剤。 - 【請求項２】糖質コルチコイドがフルオロメトロンであ
る請求項（１）記載の抗炎症水性製剤。 - 【請求項３】剤形が点眼剤である請求項（１）記載の抗
炎症水性製剤。 - 【請求項４】糖質コルチコイドを重合度２〜４のポリ−
γ−シクロデキストリンに包接させた包接化合物。 - 【請求項５】糖質コルチコイドがフルオロメトロンであ
る請求項（４）記載の包接化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2253504A JP2805539B2 (ja) | 1990-09-20 | 1990-09-20 | ポリ―γ―シクロデキストリン包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2253504A JP2805539B2 (ja) | 1990-09-20 | 1990-09-20 | ポリ―γ―シクロデキストリン包接化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04134093A JPH04134093A (ja) | 1992-05-07 |
| JP2805539B2 true JP2805539B2 (ja) | 1998-09-30 |
Family
ID=17252301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2253504A Expired - Fee Related JP2805539B2 (ja) | 1990-09-20 | 1990-09-20 | ポリ―γ―シクロデキストリン包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2805539B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709099A3 (en) | 1994-09-28 | 1996-07-24 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin |
| WO2018230713A1 (ja) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | 学校法人同志社 | カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用 |
-
1990
- 1990-09-20 JP JP2253504A patent/JP2805539B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04134093A (ja) | 1992-05-07 |
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