JP2785132B2 - ５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チ
オフエンカルボン酸エステルの製造方法に関する。
５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオフエン
カルボン酸アルキルエステル（５−CCT）は、薬学的に
有効な物質の製造に於ける中間体である。したがってた
とえば米国特許第4,801,591号明細書中に血液脂肪降下
物質が記載され、その製造に於て５−CCTから出発す
る。クロルテノキシカム（６−クロル−４−ヒドロキシ
−２−メチル−３−（２−ピリジル−カルバモイル）−
2H−チエノ（2,3−ｅ）−1,2−チアジン−1,1−ジオキ
シド）、すなわち米国特許第4,180,662号明細書に記載
された抗リューマチ治療薬の製造も５−CCTから行うこ
とができる。
英国特許公開第2,159,156号公報にメチル基又はハロ
ゲン原子によって置換された３−クロルスルホニル−２
−チオフエンカルボン酸アルキルエステルの製造方法が
記載されている。この場合困難にしか入手し得ない５−
クロル−３−アミノ−２−チオフエン−カルボン酸アル
キルエステルをジアゾ化し、次いで形成されたジアゾニ
ウムクロリドとSO2とを反応させてスルスクロリドとな
す。しかしこの方法は煩雑であり、不十分な収率しか得
られない。
本発明の対象は式（II） （式中ＲはC1−C4アルキル基を示す。） なる化合物を活性化された鉄の存在下に塩素ガスの導入
によって塩素化することを特徴とする 式（Ｉ） （式中Ｒは上述の意味を有する。） 成る５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオフエ
ンカルボン酸エステルを製造する方法である。
鉄の活性化方法は化合物（II）１モルあたり粉末−又
は破片−形で金属鉄0.1−1.0モル、好ましくは0.2−0.4
モルを反応条件下で不活性な溶剤、たとえばメチレンク
ロリド又は四塩化炭素又はこの溶剤との混合物0.5〜５
、好ましくは１−３中に懸濁することにある。この
際メチレンクロリドが好ましい。鉄を鉄１モルあたり塩
素ガス100−500g、好ましくは約200−300gの導入によっ
て活性化する。塩素ガスの導入は鉄懸濁液の激しい撹拌
下に１〜５時間、好ましくは２−３時間以内で10−50
℃、好ましくは24−28℃で行われる。
活性化のもう１つの方法は、鉄のほぼ同一量を上述し
た様に反応フラスコ中に予め加え、12〜48時間、好まし
くは24時間塩素ガス雰囲気下に置くことにある。しかし
溶剤懸濁液中で鉄を活性化するのが好ましい。
３−クロルスルホニル−２−チオフエンカルボン酸ア
ルキルエステル（CT）を塩素化するために、鉄の活性化
を溶剤懸濁液中で行った場合、CTを金属鉄を懸濁した同
一溶剤又は溶剤混合物中で、すなわちCT1モルあたり約
0.3−５溶剤、好ましくはCT1モルあたり0.5〜１溶
剤中で溶解し、この溶液を鉄懸濁液と速やかに混合す
る。CTの塩素化は撹拌下に１時間あたり及びCT1モルあ
たり塩素ガス約５−50g、好ましくは15−35gを約20〜50
℃の温度で、好ましくは30〜32℃の温度で導入して行わ
れる。この場合反応の経過を分析によって、好ましくは
ガスクロマトグラフィーによって追跡する。50−70％、
好ましくは62−65％モノクロル化合物の形成後、反応混
合物を氷水上に注ぎ、相を分離する。有機相を乾燥し、
蒸発する。
塩素ガス雰囲気下に鉄の活性化が行われる場合、CTを
好ましくは上記溶剤の１つ又は溶剤混合物２−４中に
溶剤し、他の塩素化の経過は上述した通りである。使用
された溶剤の全量は、活性化の２つの可能性で同一であ
る。
粗製５−CCTの精製は常法、たとえば再結晶、カラム
−及び分配クロマトグラフィー、抽出等々に従って行わ
れる。ジイソプロピルエーテルから再結晶するのが好ま
しい。
塩素化の出発化合物、CTは文献上公知である。その製
造はたとえば米国特許第4,028,373号明細書中に記載さ
れている。
例 ５−クロル−３−クロルスルホニルチオフエン−２−カ
ルボン酸メチルエステル 20四頚フラスコ中に鉄粉末96g（1.71モル）（ベー
カー（Baker）,H2によって還元、少なくとも96％）を無
水メチレンクロリド12中に懸濁する。激しい撹拌下で
２〜３時間以内で塩素ガス440gを導入する。この場合温
度は24〜28℃である。次いで３−クロルスルホニルチオ
フエン−カルボン酸メチルエステル1.44kg（5.98モル）
を無水メチレンクロリド５中に溶解し、急速に添加す
る。撹拌下、30〜32℃の温度で時間あたり塩素ガス100
〜200gを導入し、反応経過をガスクロマトグラフィーで
追跡する。62〜65％モノクロル化合物の形成後、反応混
合物を氷水24上に注ぎ、15分間激しく撹拌する。相分
離の後、有機相を乾燥し、残留物を40℃の浴温度で減圧
蒸発する。
残留物をジイソプロピルエーテル1.5中に取り、濾
過し、濾液を−30〜−35℃に冷却する。モノクロル化合
物を種晶として添加後約15〜30分で晶出する。結晶を吸
引濾取し、−30℃のジイソプロピルエーテル0.5で洗
滌し、減圧棚で25℃で乾燥する。
収量:800gモノクロル化合物（48.7％） GC :95％モノクロル化合物、非塩素化及びジクロル化
生成物。
融点:50−52℃

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】金属鉄を塩素ガスで活性化し、式（II） （式中ＲはC1−C4アルキル基を示す。） なる化合物を活性化された鉄の存在下に塩素ガスの導入
    によって塩素化することを特徴とする式（Ｉ） （式中Ｒは上述の意味を有する。） なる５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオフエ
    ンカルボン酸エステルを製造する方法。
  2. 【請求項２】金属鉄を塩素ガス雰囲気下で塩素ガスで活
    性化する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】金属鉄を12〜48時間塩素ガス雰囲気下で活
    性化する、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】金属鉄を24時間塩素ガス雰囲気下で活性化
    する、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】金属鉄を溶剤懸濁液中で塩素ガスを用いて
    活性化し、この際化合物（II）１モルあたり金属鉄0.1
    −1.0モルを反応条件下で不活性な有機溶剤、例えばメ
    チレンクロリド又は四塩化炭素又はこの溶剤との混合物
    0.5〜５中に懸濁し、該鉄を鉄１モルあたり塩素ガス1
    00−500gの導入によって１〜５時間活性化する、請求項
    １に記載の方法。
  6. 【請求項６】化合物（II）１あたり金属鉄0.2−0.4モル
    を活性化する、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】上記金属鉄を反応条件下で不活性な有機溶
    剤、例えばメチレンクロリド又は四塩化炭素又はこの溶
    剤との混合物１−３中に懸濁する、請求項５又は６に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】上記鉄を鉄１モルあたり塩素ガス200−300
    gの導入によって活性化する、請求項５〜７のいずれか
    に一つに記載の方法。
  9. 【請求項９】上記鉄を２〜３時間活性化する、請求項５
    〜８のいずれか一つに記載の方法。
  10. 【請求項１０】化合物（II）の塩素化の反応経過を分析
    により追跡する、請求項１ないし９のいずれか一つに記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】化合物（II）の塩素化の反応経過をガス
    クロマトグラフィーによって追跡する、請求項10に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】鉄の活性化及び式（II）なる化合物の塩
    素化を同一溶剤又は溶剤混合中で実施する、請求項１又
    は４〜11のいずれか一つに記載の方法。
  13. 【請求項１３】式（II）なる化合物の塩素化を１時間あ
    たり及び化合物（II）１モルあたり塩素ガス５−50gの
    導入によって20〜50℃で50−70％モノクロル化合物が形
    成されるまで実施し、次いで反応混合物を氷水上に注
    ぐ、請求項１ないし12のいずれか一つに記載の方法。
  14. 【請求項１４】式（II）なる化合物の塩素化を１時間あ
    たり及び化合物（II）１モルあたり塩素ガス15−35gの
    導入によって実施する、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】式（II）なる化合物の塩素化を30−32℃
    で実施する、請求項13又は14のいずれか一つに記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】式（II）なる化合物の塩素化を62−65％
    モノクロル化合物が形成されるまで実施する、請求項13
    〜15いずれか一つに記載の方法。
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