JP2783531B2 - Anticancer drug - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、制癌剤に関する。[0001] The present invention relates to an anticancer drug.
【０００２】[0002]
【従来の技術】核酸関連物質には制癌作用を持つものが
数多く知られており、そのうちいくつかのものは有用な
医薬品として臨床に供されており、例えば５−フルオロ
ウラシル、シトシンアラビノシド等が知られている。2. Description of the Related Art Many nucleic acid-related substances having an anticancer effect are known, and some of them are clinically used as useful pharmaceuticals, such as 5-fluorouracil and cytosine arabinoside. It has been known.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記制
癌剤は適用範囲、副作用などに問題を多く残している。However, the above-mentioned anticancer drugs have many problems in their application range, side effects and the like.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ
Ｖ）According to the present invention, there is provided a compound represented by the general formula (I)
V)
【０００５】[0005]
【化２】 Embedded image
【０００６】〔式中Ｂはプリン塩基であり、Ｒ4 は水素
原子または保護基である〕で表される（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）シクロブタン誘導体を有効成分とする制癌剤に関す
る。[Wherein B is a purine base and R 4 is a hydrogen atom or a protecting group] (1R, 2R, 3
S) An anticancer drug comprising a cyclobutane derivative as an active ingredient.
【０００７】[0007]
【発明の実施の形態】一般式（ＩＶ）において、Ｂのプ
リン塩基としては、例えば式BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the general formula (IV), as the purine base of B, for example,
【０００８】[0008]
【化３】 Embedded image
【０００９】で示される化合物が挙げられる。（ここで
Ｙ2 は、水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示
し、Ｙ3 は、水素原子またはアミノ基を示し、Ｙ4 は、
水素原子またはアミノ基を示す）Compounds represented by the formula: (Where Y 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an amino group, Y 3 represents a hydrogen atom or an amino group, and Y 4 represents
Represents a hydrogen atom or an amino group)
【００１０】一般式（ＩＶ）で示される化合物の具体例
を次に示す。 （イ）９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン （ロ）９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン （ハ）２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−プリン （ニ）２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−６−クロロプリン （ホ）２，６−ジアミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１
−イル〕−プリン （ヘ）９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ヒポキサ
ンチン （ト）２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−プリンSpecific examples of the compound represented by the general formula (IV) are shown below. (B) 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (b) 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (Hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (c) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (d) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (e) 2,6-diamino-9-[(1R, 2R, 3S)
-2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1
-Yl] -purine (f) 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine (g) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine
【００１１】一般式（ＩＶ）で表される化合物は一般式
（Ｖ）The compound represented by the general formula (IV) is
【００１２】[0012]
【化４】 Embedded image
【００１３】〔式中Ｒ4 は水素または保護基を示し、Ｘ
は脱離基を示す〕で表わされる化合物とプリン塩基とを
反応することにより得られる一般式（ＶＩ）Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
Represents a leaving group] and a compound represented by the general formula (VI)
【００１４】[0014]
【化５】 Embedded image
【００１５】〔式中、Ｒ4 は水素または保護基を示し、
Ｂ1 はプリン塩基を示す〕で表される化合物を得、この
化合物に保護基が存在する場合は、所望によりその保護
基を適当な脱保護試剤で除去することにより製造され
る。Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
B 1 represents a purine base], and when a protecting group is present in this compound, the compound is produced by removing the protecting group with an appropriate deprotecting reagent, if desired.
【００１６】一般式（Ｖ）〜（ＶＩ）に於ける保護基
（Ｒ4 ）としては、一般に保護基として使用されるもの
なら特に制限なく、エステル型保護基例えば、アセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基、ジメチルカルバモイル
基、ジフェニルカルバモイル基等のカルバモイル基また
は、エーテル型保護基例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル基また
は、メトキシメチル基等の（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ−
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基、テトラヒドロピラニル基、
ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基等の
１つ以上のフェニル基で置換されたメチル基があげられ
る。The protective group (R 4 ) in the general formulas (V) to (VI) is not particularly limited as long as it is generally used as a protective group, and includes ester-type protective groups such as acetyl and benzoyl. acyl group, dimethylcarbamoyl group, or a carbamoyl group and di-phenylcarbamoyl group, ether type protecting groups such as, t- butyl dimethyl silyl group, or a silyl group such as t-butyl diphenyl silyl group, such as methoxymethyl group (C 1 - C 4 ) alkoxy-
(C 1 -C 4 ) alkyl group, tetrahydropyranyl group,
Examples include a methyl group substituted with one or more phenyl groups such as a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, and a trityl group.
【００１７】一般式（Ｖ）に於ける脱離基（Ｘ）として
は、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基等のスルホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲンが挙げられる。The leaving group (X) in the general formula (V) includes, for example, sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group and trifluoromethanesulfonyloxy group, chlorine, bromine and iodine. And the like.
【００１８】プリン塩基としては、例えばアデニン、ヒ
ポキサンチン、グアニン、２−アミノ−６−クロロプリ
ン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン等が挙
げられる。これらの化合物は保護基を有していても良
い。例えば一般式（ＸＩＩ）〜（ＸＶ）Examples of the purine base include adenine, hypoxanthine, guanine, 2-amino-6-chloropurine, 2-aminopurine, and 2,6-diaminopurine. These compounds may have a protecting group. For example, general formulas (XII) to (XV)
【００１９】[0019]
【化６】 Embedded image
【００２０】〔式中、Ｒ4 は前記と同じ、Ｒ5 はベンジ
ル基、ブチル基等Ｃ1 −Ｃ5 の低級アルキル基、メトキ
シエチル基等の（Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ）Ｃ1 −Ｃ5 ア
ルキル基、あるいはＲ4 を示し、Ｒ6 は水素原子、ハロ
ゲン原子、またはＮＨＲ4 を示し、Ｒ7 は水素原子また
はＮＨＲ4 を示す〕に示されるような化合物を挙げるこ
とができる。Wherein R 4 is the same as above, and R 5 is a C 1 -C 5 lower alkyl group such as a benzyl group or a butyl group, or a (C 1 -C 5 alkoxy) C 1 -C 5 group such as a methoxyethyl group. 5 represents an alkyl group or R 4 , R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or NHR 4 , and R 7 represents a hydrogen atom or NHR 4 ].
【００２１】一般式（Ｖ）で表される化合物と、プリン
塩基、例えば一般式（ＸＩＩ）〜（ＸＶ）の化合物との
反応に於て、一般式（Ｖ）の化合物と例えば一般式（Ｘ
ＩＩ）〜（ＸＶ）の化合物の使用割合は、前者１当量に
対し後者約０．５−１０倍当量、好ましくは約１−５当
量程度が良い。又、両者の反応は、塩基触媒存在下にあ
るいは無触媒で行なわれる。In the reaction between the compound represented by the general formula (V) and a purine base, for example, the compounds represented by the general formulas (XII) to (XV), the compound represented by the general formula (V) and the compound represented by the general formula (X
The use ratio of the compounds of II) to (XV) is about 0.5 to 10 equivalents, preferably about 1 to 5 equivalents, per equivalent of the former. The reaction between the two is carried out in the presence or absence of a base catalyst.
【００２２】塩基触媒としては、炭酸カリウム、水素化
リチウム、水素化ナトリウム等を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン、ヘ
キサメチルフォスフォリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等
の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは、室温
付近から１７０℃程度で行なわれる。塩基触媒の使用量
は、例えば一般式（ＸＩＩ）〜（ＸＶ）の化合物に対し
て０当量から２倍当量、好ましくは、０．５から１．５
倍当量程度、さらに好ましくは，０．８から１．２倍当
量程度がよい。As the base catalyst, potassium carbonate, lithium hydride, sodium hydride or the like is used, and N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (D
(MSO), 1,3-dimethyl-2-imidazolinone, hexamethylphosphoric triamide (HMPA) or the like, at a temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from about room temperature to about 170 ° C. The amount of the base catalyst used is, for example, 0 equivalent to 2 equivalents, preferably 0.5 to 1.5 equivalents to the compounds of the general formulas (XII) to (XV).
The equivalent is about double equivalent, more preferably about 0.8 to 1.2 equivalent.
【００２３】また、一般式（ＶＩ）で示される化合物の
保護基（アルキル基を含む）の除去は、その保護基の違
いにより適当な脱保護試剤、或いは、脱保護方法を用い
ることで達成される。例えば、水酸化ナトリウム、ナト
リウムメチラート、アンモニア等のアルカリ、塩酸、硫
酸等の酸、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素
試剤、水素化分解等が挙げられる。The removal of the protecting group (including the alkyl group) of the compound represented by the general formula (VI) can be achieved by using an appropriate deprotecting reagent or a deprotecting method depending on the difference of the protecting group. You. Examples thereof include alkalis such as sodium hydroxide, sodium methylate, and ammonia, acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, fluorine reagents such as tetrabutylammonium fluoride, hydrogenolysis, and the like.
【００２４】また、本発明化合物の一般式（ＩＶ）で表
わされる化合物のうちＢが２，６−ジアミノプリン、２
−アミノプリンまたは、２−アミノ−６−ハロプリンで
ある化合物は、一般式（ＩＶａ）で表わされる化合物か
ら製造することもできる。例えば、反応式（１）In the compound of the present invention represented by the general formula (IV), B is 2,6-diaminopurine,
The compound which is -aminopurine or 2-amino-6-halopurine can also be produced from the compound represented by the general formula (IVa). For example, the reaction formula (1)
【００２５】[0025]
【化７】 Embedded image
【００２６】〔式中Ｒ4 は前記と同じ、Ｘは脱離基を示
し、Ｙ2 は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を
示す〕に示すように、例えば一般式（ＩＶａ）で表わさ
れるグアニン誘導体の水酸基を保護し、一般式（ＸＸ）
で表わされる化合物へ誘導した後、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化剤あるいは、１，３，５−トリメチルベンゼ
ンスルホニルクロライド等のスルホニル化剤と反応さ
せ、一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合物を合成する。
この一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合物を、例えば封
管中、アンモニアーメタノールで加熱することにより一
般式（ＩＶｂ）に於てＹ2 がアミノ基である化合物が得
られ、例えばパラジウム一炭素を用いて接触還元した
後、脱保護することにより一般式（ＩＶｂ）に於てＹ2
が水素原子である化合物が得られ、また、例えば、Ｘが
ハロゲン原子である一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合
物を、脱保護することにより一般式（ＩＶｂ）に於てＹ
2 がハロゲン原子である化合物が得られる。In the formula, R 4 is the same as above, X represents a leaving group, and Y 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group. A hydroxyl group of a guanine derivative is protected by the general formula (XX)
And then reacting with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or a sulfonylating agent such as 1,3,5-trimethylbenzenesulfonyl chloride to synthesize a compound represented by the general formula (XXI). .
By heating the compound represented by the general formula (XXI) with ammonia-methanol in a sealed tube, a compound in which Y 2 is an amino group in the general formula (IVb) is obtained. After catalytic reduction using the compound, deprotection gives Y 2 in the general formula (IVb).
Is a hydrogen atom. For example, the compound represented by the general formula (XXI) in which X is a halogen atom is deprotected to give Y in the general formula (IVb).
A compound in which 2 is a halogen atom is obtained.
【００２７】また、本発明化合物の一般式（ＩＶ）で表
わされる化合物のうちＢがヒポキサンチンである化合物
は、一般式（ＩＶｃ）で表わされる化合物から製造する
こともできる。例えば、反応式（２）The compound of the present invention represented by the general formula (IV) wherein B is hypoxanthine can also be produced from the compound represented by the general formula (IVc). For example, the reaction formula (2)
【００２８】[0028]
【化８】 Embedded image
【００２９】に示すように、例えば一般式（ＩＶｃ）で
表わされるアデニン誘導体を、亜硝酸で処理する等ジア
ゾ化後加水分解するか、またはアデノシンデアミネース
等の加水分解酵素で処理する事により、一般式（ＩＶ
ｄ）で表わされる化合物を得ることができる。As shown in the above, for example, the adenine derivative represented by the general formula (IVc) is hydrolyzed after diazotization by treating with nitrous acid, or by treating with a hydrolase such as adenosine deaminase. , The general formula (IV
The compound represented by d) can be obtained.
【００３０】また、本発明化合物の一般式（ＩＶ）で表
わされる化合物は、反応式（３）The compound of the present invention represented by the general formula (IV) can be obtained by reacting the compound of the reaction formula (3)
【００３１】[0031]
【化９】 Embedded image
【００３２】〔式中、Ｒ4 は水素または保護基を示し、
Ｘは脱離基を示し、Ｂはプリン塩基を示し、Ｂ2 は一工
程あるいは多工程でＢに導ける置換基を示す〕に示すよ
うに、例えば一般式（Ｖ）で表わされる化合物をナトリ
ウムアジド等のアジドイオンと処理した後還元する等の
通常の手法で一般式（ＸＸＩＩ）で表わされるアミン誘
導体を合成し、この一般式（ＸＸＩＩ）で表わされる化
合物を既知の方法（R. Vince et al., J. Med.Chem., 2
7,1358(1984), R. Vince et al., J.Med.Chem., 30,202
6(1987). Y. F. Shealy and C.A.O'Dell, J. Heterocyc
lic Chem., 13,1015(1976),Y.F.Shealy et al., J. Het
erocyclic Chem., 18, 383(1981) 等）に従い一般式
（ＸＸＩＩＩ）で表わされる中間体を経由して、一般式
（ＩＶ）で表わされる化合物を得ることができる。Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
X represents a leaving group, B represents a purine base, and B 2 represents a substituent capable of leading to B in one step or in multiple steps], for example, when a compound represented by the general formula (V) is sodium azide An amine derivative represented by the general formula (XXII) is synthesized by an ordinary method such as treatment after treatment with an azide ion or the like, and the compound represented by the general formula (XXII) is synthesized by a known method (R. Vince et al. , J. Med.Chem., 2
7,1358 (1984), R. Vince et al., J. Med.Chem., 30,202
6 (1987). YF Shealy and CAO'Dell, J. Heterocyc
lic Chem., 13,1015 (1976), YFShealy et al., J. Het
The compound represented by the general formula (IV) can be obtained via the intermediate represented by the general formula (XXIII) according to erocyclic Chem., 18, 383 (1981).
【００３３】また、一般式（Ｖ）の化合物、更には一般
式（ＩＶ）で表される本発明化合物を製造するに当り、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が非常に有用であ
る。また、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、光学
活性にも製造できることから一般式（ＩＶ）で表される
化合物も光学活性に製造できる。即ち、反応式（４）In preparing the compound of the general formula (V) and the compound of the present invention represented by the general formula (IV),
The compound represented by the general formula (III) is very useful. Further, since the compound represented by the general formula (III) can be produced optically active, the compound represented by the general formula (IV) can also be produced optically active. That is, the reaction formula (4)
【００３４】[0034]
【化１０】 Embedded image
【００３５】〔式中Ｒ1 は炭素数１から５のアルキル
基、アラルキル基または二つのＲ1 が結合して炭素数２
から３の環状アルキレン基を示し、Ｒ2 は水素、炭素数
１から５のアルキル基、保護されたヒドロキシアルキル
基または保護されたカルボキシル基を示し、Ｒ3 は水
素、Ｃ1 −Ｃ5 の低級アルキル基、Ｃ1 −Ｃ5 の低級ア
ルコキシ基、またはアラキルオキシ基を示す。Ａは炭素
数２から５の直鎖状または分枝状のアルキレン基を、Ｙ
は酸素またはイオウ原子を、Ｚは置換または無置換メチ
レン基または酸素またはイオウ原子を示す〕に示すよう
に、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で
表される化合物を縮合触媒を用いて反応すると、触媒の
種類によりラセミ体のあるいは光学活性な一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるシクロブタン化合物が高収率で得られ
る。[0035] [wherein R 1 is 2 carbon atoms attached an alkyl group, an aralkyl group or two R 1 having 1 to 5 carbon atoms
To 3 are cyclic alkylene groups, R 2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a protected hydroxyalkyl group or a protected carboxyl group, and R 3 is hydrogen, C 1 -C 5 lower. It represents an alkyl group, a C 1 -C 5 lower alkoxy group, or an aralkyloxy group. A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms;
Represents an oxygen or sulfur atom, and Z represents a substituted or unsubstituted methylene group or an oxygen or sulfur atom.] And a compound represented by the general formula (I) and a compound represented by the general formula (II) When the reaction is carried out using a condensation catalyst, a racemic or optically active compound of the general formula (II)
The cyclobutane compound represented by I) is obtained in a high yield.
【００３６】この反応に於ける縮合触媒としては、例え
ばルイス酸あるいはルイス酸と当量または過剰量のリガ
ンドを組合わせたものが挙げられる。ルイス酸として
は、例えば四塩化チタン、ジクロロジイソプロポキシチ
タンなどのチタン化合物、二塩化スズ、四塩化スズ、二
価スズトリフラート等のスズ化合物、塩化ジメチルアル
ミニウム、塩化ジエチルアルミニウム等のアルミニウム
化合物が挙げられる。リガンドとしては立体的に込み合
ったジオール類が好ましく、例えば（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）−１，１，
４，４−テトラフェニル−１，２，３，４−ブタンテト
ラオール（化合物Ａ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−
ベンジリデン−１，１，４，４−テトラフェニル−１，
２，３，４−ブタンテトラオール（化合物Ｃ）、（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）
−１，１，４，４−テトラキス（４−メトキシフェニ
ル）−１，２，３，４−ブタンテトラオール（化合物
Ｅ）、等の分子内に５員環以上の環、好ましくは５−８
員環を有し、その環をはさんで両側に水酸基の結合した
基を有するもの等が挙げられる。As the condensation catalyst in this reaction, for example, a Lewis acid or a combination of a Lewis acid with an equivalent or excess of a ligand can be mentioned. Examples of the Lewis acid include titanium compounds such as titanium tetrachloride and dichlorodiisopropoxy titanium, tin compounds such as tin dichloride, tin tetrachloride and divalent tin triflate, and aluminum compounds such as dimethyl aluminum chloride and diethyl aluminum chloride. Can be As the ligand, diols which are sterically hindered are preferable, for example, (2S, 3S)-
2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,1
4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound A), (2S, 3S) -2,3-O-
Benzylidene-1,1,4,4-tetraphenyl-1,
2,3,4-butanetetraol (compound C), (2
(S, 3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene)
In the molecule of -1,1,4,4-tetrakis (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-butanetetraol (compound E) or the like, a 5- or more-membered ring, preferably 5-8
And those having a membered ring and a group having a hydroxyl group bonded on both sides of the ring.
【００３７】一般式（Ｉ）で示される化合物と一般式
（ＩＩ）で示される化合物の使用割合は前者１当量に対
し後者０．１から５当量好ましくは、０．５から２当量
である。縮合触媒の使用量は一般式（Ｉ）の化合物１当
量に対し０．００１から２当量好ましくは０．０１当量
から１．２当量である。この反応に於て、反応系中にモ
レキュラーシーブス４Ａなどの脱水剤を加えることによ
り反応がより効率よく進行することがある。反応の溶媒
としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油
エーテル、ベンゼン、トルエン、エチルベンセン、トリ
メチルベンゼン、トリイソプロピルベンゼン等の炭化水
素系溶媒、フロン等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニ
トリル等の溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ、反応
温度は、反応溶媒の凝固点から沸点程度がよく、好まし
くは、−５０℃から３０℃位がよい。The ratio of the compound represented by the general formula (I) to the compound represented by the general formula (II) is 0.1 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, per equivalent of the former. The amount of the condensation catalyst to be used is 0.001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 1.2 equivalents, per 1 equivalent of the compound of the formula (I). In this reaction, the reaction may proceed more efficiently by adding a dehydrating agent such as Molecular Sieves 4A to the reaction system. Examples of the solvent for the reaction include hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene, ethylbenzene, trimethylbenzene, and triisopropylbenzene, halogenated carbon solvents such as chlorofluorocarbons, ethers, and tetrahydrofuran. Examples of the solvent include ether solvents and solvents such as acetonitrile and mixed solvents thereof. The reaction temperature is preferably about the boiling point to the freezing point of the reaction solvent, and more preferably about -50 ° C to about 30 ° C.
【００３８】例えば、Ｒ2 がメトキシカルボニル基、Ａ
がＣＨ2 ＣＨ2 、Ｙが酸素、Ｚが酸素である一般式
（Ｉ）の化合物（１当量）及び、Ｒ1 がメチル基、Ｒ3
が水素である一般式（ＩＩ）の化合物（１．２５当量）
を、縮合触媒としてジクロロジイソプロポキシチタン
（０．０５当量）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−
（１−フェニルエチリデン）−１，１，４，４−テトラ
フェニル−１，２，３，４−ブタンテトラオール（化合
物Ａ）（０．０５５当量）を組み合わせた物を用い、モ
レキュラーシーブス４Ａを加え、ヘキサン−トルエン混
合触媒中、０℃で反応させることにより（２Ｓ，３Ｓ）
−３−メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチ
オ）−２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カ
ルボニルシクロブタンが高化学収率、高光学収率で得ら
れる。For example, when R 2 is a methoxycarbonyl group, A
Is CH 2 CH 2 , Y is oxygen, and Z is oxygen (1 equivalent), R 1 is a methyl group, R 3
Is a compound of the general formula (II) wherein R is hydrogen (1.25 equivalents)
With dichlorodiisopropoxytitanium (0.05 equivalent) and (2S, 3S) -2,3-O-
Using a combination of (1-phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (Compound A) (0.055 equivalent), molecular sieves 4A In addition, by reacting at 0 ° C. in a hexane-toluene mixed catalyst, (2S, 3S)
-3-Methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane can be obtained with high chemical yield and high optical yield.
【００３９】Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 によって示される炭素数
１から５のアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ブチル基等のアルキル基が挙げられ、アラルキル
基としては、例えばベンジル基、４−メトキシベンジル
基等の芳香族環で置換されたアルキル基が挙げられる。
また、保護されたヒドロキシアルキル基としては、例え
ばベンジルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基、
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル基等が挙げら
れる。保護されたカルボキシル基としては、例えばメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のようなア
ルコキシカルボニル基や、ベンジルオキシカボニル基の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。炭素数
１から５のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、
アリルオキシ基等が挙げられ、アラルキルオキシ基とし
ては、例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジル
オキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基等が挙
げられる。Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 1 , R 2 and R 3 include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a butyl group, and an aralkyl group includes a benzyl group. And an alkyl group substituted with an aromatic ring such as 4-methoxybenzyl group.
Further, as the protected hydroxyalkyl group, for example, benzyloxymethyl group, acetyloxymethyl group,
and a t-butyldiphenylsilyloxymethyl group. Examples of the protected carboxyl group include an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group, and an aralkyloxycarbonyl group of a benzyloxycarbonyl group. Examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms include a methoxy group,
Examples include an allyloxy group and the like, and examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group, a 4-methoxybenzyloxy group, and a t-butyldiphenylsilyloxy group.
【００４０】一般式（ＩＩＩ）で表される化合物として
は、例えば一般式（ＩＩＩ）に於てAs the compound represented by the general formula (III), for example, the compound represented by the general formula (III)
【００４１】[0041]
【表１】 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ａ Ｙ Ｚ ────────────────────────────── Me COOMe Ｈ CH2CH2 ０ ０ Me COOBn Ｈ CH2CH2 ０ ０ Me COOMe Ｈ CH2CH2 Ｓ Ｓ[Table 1] R 1 R 2 R 3 AYZ ────────────────────────────── Me COOMe H CH 2 CH 2 00 Me COOBn H CH 2 CH 2 00 Me COOMe H CH 2 CH 2 S S
【００４２】であるような化合物が挙げられる。但し、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の二つのＲ1 は同じ
であっても異なっていてもよい。一般式（Ｖ）で表され
る化合物は、例えば反応式（５）And the like. However,
Two R 1 of the compound represented by the general formula (III) may be the same or different. The compound represented by the general formula (V) can be obtained, for example, by using the reaction formula (5)
【００４３】[0043]
【化１１】 Embedded image
【００４４】〔式中、Ｒ1 は一般式（ＩＩＩ）と同じで
あり、Ｒ10、Ｒ11は水素または、炭素数１から５のアル
キル基またはアラルキル基を示し、Ｒ4 は水素または保
護基を示し、Ｘは脱離基を表す〕に示すような工程で、
一般式（ＩＩＩ）（ここではＲ2 が保護されたカルボキ
シル基であり、Ｒ3 が水素である）で表される化合物よ
り製造することができる。[Wherein R 1 is the same as in the general formula (III), R 10 and R 11 represent hydrogen or an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 4 represents hydrogen or a protecting group. And X represents a leaving group).
It can be prepared from a compound represented by the general formula (III) (where R 2 is a protected carboxyl group and R 3 is hydrogen).
【００４５】まず、例えば一般式（ＩＩＩ）（ここでは
Ｒ2 が保護されたカルボキシル基でありＲ3 が水素であ
る）で表される化合物をメタノール、エタノール等のア
ルコール性溶媒中、マグネシウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド等の相当する金属アルコキシドで−７８℃
から溶媒の沸点付近で好ましくは、室温以下の温度で反
応させるか、或は、メタノール、エタノール等のアルコ
ール性溶媒中、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸ま
たは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基存
在下、加溶媒分解することにより、一般式（ＶＩＩ）に
於て、Ｒ10及びＲ11が水素以外の基である、対応するエ
ステルが、また、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸
または、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在
下、加水分解することにより一般式（ＶＩＩ）に於てＲ
10及びＲ11が水素であるカルボン酸が得られる。First, a compound represented by the general formula (III) (where R 2 is a protected carboxyl group and R 3 is hydrogen) is treated with magnesium methoxide in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol. -78 ° C with the corresponding metal alkoxide such as sodium ethoxide
Or near the boiling point of the solvent, preferably at room temperature or lower, or in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, hydrochloric acid, an acid such as p-toluenesulfonic acid, or triethylamine, sodium hydroxide or the like. By solvolysis in the presence of a base, the corresponding ester in which R 10 and R 11 are groups other than hydrogen in the general formula (VII) is also converted to an acid such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid. Alternatively, by hydrolysis in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium carbonate, the compound represented by the general formula (VII)
A carboxylic acid is obtained wherein 10 and R 11 are hydrogen.
【００４６】ここに得られる一般式（ＶＩＩ）で表わさ
れる化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化ジ（イソブチル）アルミニウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の金属水素
化物を用いて還元し、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるア
ルコールを得る。さらに、一般式（ＶＩＩＩ）で表され
る化合物の水酸基を保護して得られる一般式（ＩＸ）で
表される化合物のジチオケタール部分を、例えば含水溶
媒中、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロ
コハク酸イミド、スルフリルクロリド等のハロゲン化剤
または、硝酸銀、酸化銀、過塩素酸銀、塩化水銀、塩化
銅、酸化銅等の重金属化合物または、これらの化合物を
組み合わせた物を用いて、加水分解し一般式（Ｘ）で表
されるケトンへ導く。The compound represented by the general formula (VII) thus obtained is prepared by using a metal hydride such as lithium aluminum hydride, di (isobutyl) aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, diborane or the like. To obtain an alcohol represented by the general formula (VIII). Further, the dithioketal moiety of the compound represented by the general formula (IX) obtained by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (VIII) can be converted to, for example, iodine, N-bromosuccinimide, N- Hydrolysis using halogenating agents such as chlorosuccinimide, sulfuryl chloride, or heavy metal compounds such as silver nitrate, silver oxide, silver perchlorate, mercury chloride, copper chloride, copper oxide, or a combination of these compounds To the ketone represented by the general formula (X).
【００４７】一般式（Ｘ）であらわされる化合物を、還
元剤として例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化
リチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウム、、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ（ｓ−ブチル）
ホウ素、水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物ま
たは、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等の
金属水素化物を用い、溶媒として、例えばペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエ
ン、エチルベンセン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒、水及びこれらの
混合溶媒を用い、反応温度としては、−１００℃から５
０℃、好ましくは、−８０℃から３０℃位で還元し、一
般式（ＸＩ）で表される化合物を得る。この還元反応の
際、用いる還元剤の種類、反応条件を選ぶことにより、
立体異性体の一方を優先的に得ることができる。例え
ば、反応式（６）The compound represented by the general formula (X) is used as a reducing agent such as lithium aluminum hydride, lithium tri (t-butoxy) aluminum, sodium borohydride, lithium tri (s-butyl) hydride.
Using a metal hydride complex compound such as boron or lithium borohydride or a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride or diborane, and a solvent such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene, ethylbenzene, etc. A hydrogen-based solvent, a carbon-based solvent such as methylene chloride and chloroform, an ether-based solvent such as ether and tetrahydrofuran, an alcohol-based solvent such as methanol and ethanol, water, and a mixed solvent thereof are used. ℃ to 5
Reduction at 0 ° C., preferably at about −80 ° C. to about 30 ° C. gives the compound represented by the general formula (XI). During this reduction reaction, by selecting the type of reducing agent used and the reaction conditions,
One of the stereoisomers can be preferentially obtained. For example, the reaction formula (6)
【００４８】[0048]
【化１２】 Embedded image
【００４９】〔式中、Ｒ4 は水素または保護基を示す〕
に示すような一般式（Ｘａ）で表わされる２，３−トラ
ンスであるシクロブタノンを、例えば比較的立体的に込
み入っていない還元試薬で還元すると、１，２−トラン
スである一般式（ＸＩｂ）で表わされるアルコールが選
択的に得られ、例えば立体障害の大きな還元剤で処理す
ることにより、１，２−シスである一般式（ＸＩａ）で
表わされるアルコールが優先的に得られる。Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group.
When cyclobutanone, which is 2,3-trans represented by the general formula (Xa) as shown in the following formula, is reduced with, for example, a reducing agent which is relatively sterically intricate, the cycloformanone represented by the general formula (XIb) which is 1,2-trans The alcohol represented by the formula (XIa), which is 1,2-cis, is preferentially obtained by, for example, treating with a reducing agent having a large steric hindrance.
【００５０】即ち、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロ
ブタノンを、立体障害の少ない水素化リチウムトリ（ｔ
−ブトキシ）アルミニウムまたは、水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロ
ブタノールが選択的に（単離収率それぞれ８８％、８０
％）得られ、立体障害の大きい水素化リチウムトリ（ｓ
−ブチル）または、ホウ素水素化ジ（イソブチル）アル
ミニウムで還元すると、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３
−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シ
クロブタノールが優先的（単離収率それぞれ７５％、８
２％）に得られる。結果を次表に示す。That is, (2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone was converted to lithium hydride (t
Reduction with (-butoxy) aluminum or sodium borohydride selectively gives (1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (88% isolated yield each). , 80
%) And lithium hydride (s
-Butyl) or di (isobutyl) aluminum borohydride to give (1S, 2S, 3S) -2,3
-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol is preferential (75% isolated yield, 8% isolated yield, respectively).
2%). The results are shown in the following table.
【００５１】[0051]
【表２】 ──────────────────────────────────── condition yield(%) ──────────────────────────────────── reagent solvent temp. XIa XIb ──────────────────────────────────── LiAI(OtBu)3H THF −78−RT 9 88 NaBH4 THF-H2O RT 19 80 Li(sBu)3BH THF −78 75 23 (iBu)2AIH CH2Cl2 −78 74 22 (iBu)2AIH Toluene −78 82 17 ──────────────────────────────────── R4＝t-BuPh2Si (XIa, XIb)[Table 2] ──────────────────────────────────── condition yield (%) ───── ─────────────────────────────── reagent solvent temp.XIa XIb ───────────── ─────────────────────── LiAI (OtBu) 3 H THF −78−RT 988 NaBH 4 THF-H 2 O RT 19 80 Li (sBu) 3 BH THF −78 75 23 (iBu) 2 AIH CH 2 Cl 2 −78 74 22 (iBu) 2 AIH Toluene −78 82 17 ──────────────────── ──────────────── R 4 = t-BuPh 2 Si (XIa, XIb)
【００５２】また、ここで得られる立体異性体即ち、一
般式（ＸＩａ）で表わされる化合物及び一般式（ＸＩ
ｂ）で表わされる化合物は単離後、相互に容易に他の異
性体へ変換することができる。例えば、一般式（ＸＩ
ａ）で表わされる化合物または一般式（ＸＩｂ）で表わ
される化合物を、クロム酸／酢酸、クロム酸／ピリジン
等の金属酸化剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−
無水酢酸／酢酸、ＤＭＳＯ−オキザリルクロリドートリ
エチルアミン／塩化メチレン等のＤＭＳＯ酸化等、通常
の酸化試薬または酸化方法で一般式（Ｘａ）で表わされ
るケトンへ再度酸化して、更に選択的還元に付す方法、
あるいは、一般式（ＸＩａ）で表わされる化合物及び一
般式（ＸＩｂ）で表わされる化合物の水酸基の存在する
１位炭素の立体配置を、例えば光延反応（Mitsumobu Re
action) を利用して反転させる方法が挙げられる。The stereoisomers obtained here, ie, the compound represented by the general formula (XIa) and the compound represented by the general formula (XI
After isolation, the compounds of the formula b) can easily be converted into other isomers of one another. For example, the general formula (XI
a) a compound represented by formula (XIb) or a metal oxidizing agent such as chromic acid / acetic acid, chromic acid / pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO)-
Reoxidation to the ketone represented by the general formula (Xa) by a usual oxidation reagent or oxidation method such as acetic anhydride / acetic acid, DMSO oxidation of DMSO-oxalyl chloride triethylamine / methylene chloride, etc., and further selective reduction. Method,
Alternatively, the configuration of the 1-position carbon having a hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XIa) and the compound represented by the general formula (XIb) may be determined, for example, by the Mitsunobu reaction (Mitsumobu Re
action) to reverse it.
【００５３】例えば、一般式（ＸＩａ）で表わされる化
合物または、一般式（ＸＩｂ）で表わされる化合物をト
リフェニルフォスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン
酸トリエチル等の３価リン化合物、酢酸、安息香酸等の
カルボン酸、及びジエチルアゾジカルボキシレート等の
アゾジカルボン酸エステルを、溶媒として、例えばペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、
トルエン、エチルベンセン等の炭化水素系溶媒、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、エー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒及びこれ
らの混合溶媒を用い、反応温度としては、−１００℃か
ら５０℃、好ましくは、−５０℃から３０℃位で反応
し、生成するエステルを、例えば、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、ナトリウムメチラート、アンモニア等の
アルカリ、塩酸、硫酸等の酸による加水分解または、水
素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリ（ｓ−
ブチル）ホウ素、水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯
化合物または、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボ
ラン等の金属水素化物を用い還元し、一般式（ＸＩｂ）
で表わされる化合物または、一般式（ＸＩａ）で表わさ
れる化合物を得ることができる。For example, a compound represented by the general formula (XIa) or a compound represented by the general formula (XIb) is converted to a trivalent phosphorus compound such as triphenylphosphine, trimethyl phosphite, triethyl phosphite, acetic acid, benzoic acid and the like. Carboxylic acids such as acids, and azodicarboxylic esters such as diethyl azodicarboxylate as solvents, for example, pentane, hexane, heptane, petroleum ether, benzene,
Using a hydrocarbon solvent such as toluene and ethyl benzene, a carbon halide solvent such as methylene chloride and chloroform, an ether solvent such as ether and tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof, the reaction temperature is from -100 ° C to 50 ° C. Preferably, the ester formed by reacting at about -50 ° C to about 30 ° C is hydrolyzed with an acid such as an alkali such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium methylate and ammonia, hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrogen. Lithium aluminum hydride, lithium trihydride (s-
Butyl) boron or a metal hydride complex such as lithium borohydride or a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride or diborane to obtain a compound represented by the general formula (XIb)
Or the compound represented by the general formula (XIa) can be obtained.
【００５４】例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シク
ロブタノールを、ベンゼン中、トリフェニルフォスフィ
ン・安息香酸・ジエチルアゾジカルボキシレートと反応
し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾイル−２，３−
ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シク
ロブタンへ導いた後、トルエン中、水素化ジイソブチル
アルミニウムで還元しベンゾイル基を除去することによ
り、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノールが得
られる。このようにして得られる一般式（ＸＩ）で表さ
れる化合物の二級水酸基を脱離基へ導くことにより一般
式（Ｖ）で表される化合物が製造される。For example, (1R, 2S, 3S) -2,3-
Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol is reacted with triphenylphosphine / benzoic acid / diethylazodicarboxylate in benzene to give (1S, 2S, 3S) -1-benzoyl-2,3-
After leading to bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane, the mixture was reduced with diisobutylaluminum hydride in toluene to remove the benzoyl group, thereby obtaining (1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-). (Butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol is obtained. The compound represented by the general formula (V) is produced by introducing the secondary hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XI) thus obtained into a leaving group.
【００５５】本発明化合物は次の実験例から、幅広く強
い制癌作用を発揮することがわかる。The following experimental examples show that the compounds of the present invention exert a broad and strong anticancer effect.
【００５６】実験例１．ヒト子宮頸癌ＨｅＬａ Ｓ3 、
マウス白血病Ｌ１２１０及びＰ３８８細胞に対する制癌
作用を次に示す方法により試験した。 （方法１）ＨｅＬａ Ｓ3 細胞を７．５×１０3 ｃｅｌ
ｌｓ／ｍｌに調製し、９６ｗｅｌｌ平底ｐｌａｔｅに
０．２ｍｌ／ｗｅｌｌずつ播いた。３７℃、５％ＣＯ2
インキュベーター内で２４時間培養したのち、薬剤を１
０μｌ添加し７２時間培養した。培養後、各ｗｅｌｌの
培養液を抜き取り、メタノールで固定した後０．０５％
メチレンブルー／１０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ
８．５）溶液を０．１ｍｌ／ｗｅｌｌずつ加え、３０分
間室温にて染色した。各ｗｅｌｌの染色液をアスピレー
ターを用いて抜き取った後、純水で３回洗浄した。３％
ＨＣｌを０．２ｍｌ／ｗｅｌｌの割合で添加後、シール
で密封して約２４時間室温放置し、細胞から色素を抽出
した。各ｗｅｌｌの６６０ｎｍでの吸光度をダイナテッ
クマイクロプレートリーダーで測定し、下に示す式によ
り各濃度の増殖阻害率（％）を算出し、対数確率紙にプ
ロットして５０％阻害濃度（ＩＣ50値、μｇ／ｍｌ）を
求めた。 増殖阻害率（％）＝（１−Ａ1 ／Ａ0 ）×１００ ここで、Ａ1 ＝薬剤処理群吸光度 Ａ0 ＝対照群吸光度Experimental Example 1 Human cervical cancer HeLa S 3 ,
The anticancer effect on mouse leukemia L1210 and P388 cells was tested by the following method. (Method 1) HeLa S 3 cells were 7.5 × 10 3 cells
It was adjusted to ls / ml and seeded at 0.2 ml / well on a 96-well flat bottom plate. 37 ° C, 5% CO 2
After culturing for 24 hours in an incubator, 1
0 μl was added and the cells were cultured for 72 hours. After the culture, the culture solution of each well is extracted, fixed with methanol, and then 0.05%
Methylene blue / 10 mM-Tris-HCI (pH
8.5) The solution was added at a rate of 0.1 ml / well and stained at room temperature for 30 minutes. Each well was stained with an aspirator and then washed three times with pure water. 3%
After adding HCl at a rate of 0.2 ml / well, the cells were sealed with a seal and left at room temperature for about 24 hours to extract the dye from the cells. The absorbance at 660 nm of each well was measured with a Dynatech microplate reader, and the growth inhibition rate (%) at each concentration was calculated by the formula shown below, and plotted on a log-probability paper to show a 50% inhibitory concentration (IC 50 value). , Μg / ml). Growth inhibition rate (%) = (1−A 1 / A 0 ) × 100 where A 1 = absorbance of drug-treated group A 0 = absorbance of control group
【００５７】（方法２）Ｐ３８８及びＬ１２１０の細胞
を２４ｗｅｌｌのｐｌａｔｅに播種し、薬剤を添加し
て、３７℃、５％ＣＯ2 で４８時間培養した。培養終了
後の細胞数を、コールターカウンターで算定した。処理
群の対照群に対する増殖阻害率を下の式から計算し、Ｌ
ｉｔｃｈｆｉｅｌｄ法により５０％阻害濃度（ＩＣ
50値、μｇ／ｍｌ）を求めた。 増殖阻害率（％）＝〔１−（ＮT −Ｎ0 ）／（Ｎc −Ｎ
0 〕×１００ ここで、ＮT ＝薬剤処理群細胞数 Ｎ0 ＝培養開始時細胞数 Ｎc ＝対照群細胞数 以上の実験例１の結果を次表に示す。(Method 2) Cells of P388 and L1210 were seeded on a 24-well plate, added with a drug, and cultured at 37 ° C., 5% CO 2 for 48 hours. The number of cells after completion of the culture was calculated using a Coulter counter. The growth inhibition rate of the treated group with respect to the control group was calculated from the following formula, and L
50% inhibitory concentration (IC
50 value, μg / ml). Growth inhibition rate (%) = [1- (N T -N 0) / (N c -N
0 ] × 100 where NT = number of cells in the drug-treated group N 0 = number of cells at the start of culture N c = number of cells in the control group
【００５８】[0058]
【表３】 ──────────────────────────────────── IC50（μg/ml) 化合物─────────────────────────────── No. HeLaS3 P388 L1210 ─────────────────────────────────── （イ） 14 0.58 1.1 （ロ） 19 1.6 8.1 ──────────────────────────────────[Table 3] ────────────────────────────────────IC 50 (μg / ml) compound── ───────────────────────────── No. HeLaS 3 P388 L1210 ─────────────── ──────────────────── (a) 14 0.58 1.1 (b) 19 1.6 8.1 ────────────────
【００５９】本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物
は制癌作用を持つことから制癌剤として期待される。以
上のようにして得られた本発明化合物を制癌剤として使
用する場合、経口投与、静脈内投与、経皮投与すること
ができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方
法によっても異なるが、通常０．１−５００ｍｇ／ｋｇ
／日である。本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合
して調整した製剤の形で投与される。製剤の形として
は、錠剤・顆粒剤・細粒剤・散剤・カプセル剤・注射剤
・クリーム・坐剤等が用いられる。The compound of the present invention represented by the general formula (IV) is expected to be used as an anticancer agent because it has an anticancer effect. When the compound of the present invention obtained as described above is used as an anticancer agent, it can be administered orally, intravenously, or transdermally. The dose varies depending on the patient's condition, age, and administration method, but is usually 0.1 to 500 mg / kg.
/ Day. The compound of the present invention is administered in the form of a preparation prepared by mixing with an appropriate preparation carrier. As the form of the preparation, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, injections, creams, suppositories and the like are used.
【００６０】[0060]
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造に
ついて具体的に説明する。The production of the compound of the present invention will be specifically described below with reference to examples.
【００６１】実施例１． （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタンの製造Embodiment 1 (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
Production of 2-one-3-yl) carbonylcyclobutane
【００６２】実施例１−１．アルゴン雰囲気中、ジクロ
ロジイソプロポキシチタン（９０５ｍｇ，３．８ｍｍｏ
ｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１−フェニル
エチリデン）−１，１，４，４−テトラフェニル−１，
２，３，４−ブタンテトラオール（化合物Ａ）（２．２
２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）に１，３，５−トリメチルベン
ゼン（ＴＭＢ）（８０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪
拌する。この溶液に、粉末モレキュラーシーブス４Ａ
（３．２ｇ）を加えしばらく攪拌した後に、３−
〔（Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロペノイル〕
−オキサゾリジン−２−オン（３．９８ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）を加え−１５℃に冷却する。この懸濁液に１，１−
ビス（メチルチオ）エチレン（３．６１ｇ，３０ｍｍｏ
ｌ）のＴＭＢ溶液（２０ｍｌ）を徐々に加えた後、攪拌
下同温から３時間かけて０℃に昇温する。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、無機物をセライトを
用いて濾去した後、有機物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２，ｖ／ｖ）で精製し（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メ
トキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）−２−
（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カルボニルシ
クロブタン（３．９４ｇ，６２％）を得る。本化合物の
光学純度は８６％ｅｅ（実施例３参照）。Embodiment 1-1. In an argon atmosphere, dichlorodiisopropoxy titanium (905 mg, 3.8 mmol)
1) and (2S, 3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,
2,3,4-butanetetraol (compound A) (2.2
(2 g, 4.2 mmol), 1,3,5-trimethylbenzene (TMB) (80 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, add powdered molecular sieves 4A.
(3.2 g) and stirred for a while.
[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl]
-Oxazolidine-2-one (3.98 g, 20 mmol
1) and cool to -15 ° C. 1,1-
Bis (methylthio) ethylene (3.61 g, 30 mmo
1) TMB solution (20 ml) was gradually added, and the temperature was raised to 0 ° C. over 3 hours from the same temperature with stirring. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the reaction solution, the inorganic substance is removed by filtration using celite, and the organic substance is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1).
2,-(v / v)) and purified by (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2-
(Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (3.94 g, 62%) is obtained. The optical purity of this compound is 86% ee (see Example 3).
【００６３】ＮＭＲ（５００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ） ２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１２．３Ｈｚ），
２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．３Ｈｚ），
３．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd ＝９．９Ｈｚ，Ｊt ＝７．
９Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．９，１１．０Ｈｚ），４．１２
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，９．３，１１．０Ｈ
ｚ），４．３９−４．４７（２Ｈ，ｍ） ５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７８０，１７３０，１６９
０．NMR (500 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s) 2.54 (1H, dd, J = 9.9, 12.3 Hz),
2.70 (1H, dd, J = 7.9, 12.3 Hz),
3.86 (1H, dt, J d = 9.9 Hz, J t = 7.
9Hz), 3.71 (3H, s), 4.02 (1H, d
dd, J = 6.4, 8.9, 11.0 Hz), 4.12
(1H, ddd, J = 7.6, 9.3, 11.0H
z), 4.39-4.47 (2H, m) 5.01 (1H, d, J = 7.9 Hz). IR (neat) cm -1 : 1780, 1730, 169
0.
【００６４】実施例１−２．実施例１−１とほぼ同様
に、３−〔（Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロペ
ノイル〕−オキサゾリジン−２−オン（３．９８ｇ，２
０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（メチルチオ）エチレン
（３．６１ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ジクロロジイソプロポ
キシチタン（４７４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）−
１，１，４，４−テトラフェニル−１，２，３，４−ブ
タンテトラオール（化合物Ａ）（１．１６ｇ，２．２ｍ
ｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブス４Ａ（４ｇ）を用
いてトルエン（１６０ｍｌ）及びヘキサン（１２０ｍ
ｌ）混合溶媒中０℃で４０分間反応させることにより、
（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタン（６．１
３ｇ，９６％）（〔α〕D ＝−１０．４°（ｃ １．３
４，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））を得る。このものを、塩化メチレ
ン−イソプロピルエーテルで再結晶すると、５．３０ｇ
（８３％）（〔α〕D ＝−１１．１°（ｃ １．１５，
ＣＨ2 Ｃｌ2 ））の化合物が得られる。本化合物の光学
純度は９８％ｅｅ以上（実施例３に示した方法により決
定）。Embodiment 1-2. Almost in the same manner as in Example 1-1, 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2-one (3.98 g, 2
0 mmol), 1,1-bis (methylthio) ethylene (3.61 g, 30 mmol), dichlorodiisopropoxytitanium (474 mg, 2.0 mmol), (2S,
3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene)-
1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (Compound A) (1.16 g, 2.2 m
mol), powdered molecular sieves 4A (4 g) and toluene (160 ml) and hexane (120 m
1) By reacting at 0 ° C. for 40 minutes in a mixed solvent,
(-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
2-on-3-yl) carbonylcyclobutane (6.1
3g, 96%) ([α] D = -10.4 ° (c 1.3
4, CH 2 Cl 2 )). This was recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether to give 5.30 g.
(83%) ([α] D = -11.1 ° (c 1.15,
CH 2 Cl 2 )) is obtained. The optical purity of this compound is 98% ee or more (determined by the method described in Example 3).
【００６５】実施例１−３．実施例１−１とほぼ同様
に、３−〔（Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロペ
ノイル〕−オキサゾリジン−２−オン（１９．９ｇ，１
００ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（メチルチオ）エチレン
（１５．０３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）、ジクロロジイソプ
ロポキシチタン（１．１８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）
−１，１，４，４−テトラフェニル−１，２，３，４−
ブタンテトラオール（化合物Ａ）（２．９１ｇ，５．５
ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブス４Ａ（２０ｇ）
を用いて、トルエン（８００ｍｌ）及びヘキサン（６０
０ｍｌ）混合溶媒中０℃で５時間反応させることによ
り、（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル
−１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン
−２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタン（２
６．６９ｇ，８４％）（〔α〕D ＝−１０．５°（ｃ
１．００，ＣＨ2 Ｃｌ2)）を得る。Embodiment 1-3. Almost in the same manner as in Example 1-1, 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2-one (19.9 g, 1
00 mmol), 1,1-bis (methylthio) ethylene (15.03 g, 125 mmol), dichlorodiisopropoxytitanium (1.18 g, 5.0 mmol), (2
(S, 3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene)
-1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-
Butanetetraol (Compound A) (2.91 g, 5.5)
mmol), powdered molecular sieves 4A (20 g)
Using toluene (800 ml) and hexane (60 ml).
0 ml) By reacting in a mixed solvent at 0 ° C. for 5 hours, (−)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one-3- Yl) carbonylcyclobutane (2
6.69 g, 84%) ([α] D = -10.5 ° (c
1.00, CH 2 Cl 2 )).
【００６６】実施例２． （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタンの
製造 実施例２−１．アルゴン雰囲気中、実施例１−１で製造
した（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル
−１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン
−２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタン（３．
９４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍ
ｌ）に１Ｍ−ジメトキシマグネシウム／メタノール（２
５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌する。
反応液は減圧下濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出する。エーテル抽出液は飽和
食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（−）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−１，１−
ビス（メチルチオ）シクロブタン（２．１７ｇ，６７
％）を得る。本化合物の光学純度は８６％ｅｅ（実施例
３参照）。Embodiment 2 FIG. Production of (-)-(2S, 3S) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane Example 2-1. (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one-3-yl) carbonyl prepared in Example 1-1 in an argon atmosphere. Cyclobutane (3.
94 g, 12.3 mmol) in methanol (25 m
l) is 1M-dimethoxymagnesium / methanol (2
5 ml, 25 mmol) and stir at room temperature for 1 hour.
After the reaction solution is concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous ammonium chloride solution is added, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is washed with a saturated saline solution, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) to give (-)-(2S, 3
S) -2,3-Bis (methoxycarbonyl) -1,1-
Bis (methylthio) cyclobutane (2.17 g, 67
%). The optical purity of this compound is 86% ee (see Example 3).
【００６７】ＮＭＲ（５００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），
２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．２Ｈｚ），
２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１２．２Ｈｚ），
３．６３−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，
ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）， ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７３０．NMR (500 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 2.01 (3H, s), 2.12 (3H, s),
2.47 (1H, dd, J = 9.0, 12.2 Hz),
2.50 (1H, dd, J = 9.4, 12.2 Hz),
3.63-3.75 (2H, m), 3.69 (3H,
s), 3.72 (3H, s), IR (neat) cm -1 : 1730.
【００６８】実施例２−２．アルゴン雰囲気中、１Ｍ−
ジメトキシマグネシウム／メタノール（４００ｍｌ，４
００ｍｍｏｌ）に０℃で、（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３
−メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）−
２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カルボニ
ルシクロブタン（２６．０ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）を加
え、同温で１５分間攪拌する。反応液に、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。エーテル
抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去す
る。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（−）−
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）
−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタン（２０．７
３ｇ，９６％）を得る。Embodiment 2-2. 1M- in argon atmosphere
Dimethoxymagnesium / methanol (400 ml, 4
(00 mmol) at 0 ° C. and (−)-(2S, 3S) -3
-Methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio)-
2- (Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (26.0 g, 81.4 mmol) is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is washed with a saturated saline solution, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) (-)-.
(2S, 3S) -2,3-bis (methoxycarbonyl)
-1,1-bis (methylthio) cyclobutane (20.7
3 g, 96%).
【００６９】実施例３． （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタンの製
造 アルゴン雰囲気中、水素化アルミニウムリチウム（５６
２ｍｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液に、０℃
で実施例２−１で製造した（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ビス（メトキシカルボニル）−１，１−ビス
（メチルチオ）シクロブタン（１．９６ｇ，７．４ｍｍ
ｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍｌ）を徐々に加え０℃で
２時間攪拌する。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を
加え過剰の還元剤を分解した後、無水硫酸ナトリウムを
加えしばらく攪拌する。無機物を濾去し、更に熱イソプ
ロピルアルコールで洗浄した後、濾液及び洗液を合わせ
て減圧下溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル；ヘキサン：メタノール
＝１５：２０：１，ｖ／ｖ／ｖ）で精製し（−）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，
１−ビス（メチルチオ）シクロブタン（１．４８ｇ，９
６％）を得る。Embodiment 3 FIG. Production of (−)-(2S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane Lithium aluminum hydride (56
2 mg, 14.8 mmol) in an ether suspension at 0 ° C.
(-)-(2S, 3S)-manufactured in Example 2-1
2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (1.96 g, 7.4 mm
ol) (10 ml) was slowly added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 2 hours. After adding an aqueous saturated sodium sulfate solution to the reaction solution to decompose excess reducing agent, anhydrous sodium sulfate is added and the mixture is stirred for a while. After the inorganic substance is removed by filtration and further washed with hot isopropyl alcohol, the filtrate and the washing solution are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate; hexane: methanol = 15: 20: 1, v / v / v) to give (-)-(2
S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,
1-bis (methylthio) cyclobutane (1.48 g, 9
6%).
【００７０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１２．１Ｈ
ｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），
２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．１Ｈｚ），
２．４７−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．３
Ｈｚ），３．６７−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．４Ｈｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３５０．NMR (270 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 2.02 (1H, dd, J = 9.1, 12.1H
z), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s),
2.28 (1H, dd, J = 8.1, 12.1 Hz),
2.47-2.68 (2H, m), 3.26 (2H, b
rs), 3.54 (1H, dd, J = 8.8, 10.3)
Hz), 3.67-3.77 (2H, m), 3.83
(1H, dd, J = 5.0, 10.4 Hz). IR (neat) cm -1 : 3350.
【００７１】本化合物の一部を取り常法（（Ｒ）−α−
メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル
クロリド（（Ｒ）−ＭＴＰＡＣｌ），ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）／ピリジン（ｐｙｒ）に従いビス
（Ｒ）−ＭＴＰＡエステルに導いた。５００ＭＨｚＮＭ
Ｒにおいて、ラセミ体由来のこの化合物のメチル基のシ
グナルは１．８５２，１．８５６，１．９１２，１．９
７０ｐｐｍの計４本観察されるが、本物質のメチル基の
シグナルは１．８５２及び１．９１２ｐｐｍのシグナル
が他のものより大きく、光学純度を求めたところ８６％
ｅｅであった。A part of the compound was obtained by a conventional method ((R) -α-
Methoxy-α-trifluoromethyl-phenylacetyl chloride ((R) -MTPACl), dimethylaminopyridine (DMAP) / pyridine (pyr) led to bis (R) -MTPA ester. 500MHzNM
In R, the signal of the methyl group of this compound derived from the racemate is 1.852, 1.856, 1.912, 1.9.
A total of four signals at 70 ppm were observed. The signals of the methyl group of the substance were 1.852 and 1.912 ppm, which were larger than those of the others.
ee.
【００７２】また、表題化合物（−）−（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，１−ビス
（メチルチオ）シクロブタンは、酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶することにより、光学純度１００％の結晶を
得ることができる。（〔α〕D＝−３２．０°（ｃ
１．０３，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））。The title compound (-)-(2S, 3S)
-2,3-Bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane can be recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain a crystal having an optical purity of 100%. ([Α] D = -32.0 ° (c
1.03, CH 2 Cl 2)) .
【００７３】実施例４． （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１，１−ビス（メチル
チオ）シクロブタンの製造 （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタン
（１．３７ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（２．８ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノメ
チルピリジン（触媒量）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を塩化メ
チレン（２５ｍｌ）に溶解した溶液に、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルクロリド（４．５２ｇ，２５ｍｍｏｌ）を
加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧化濃縮した後
エーテルに溶解し、水洗後、飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。エーテル溶液は、減圧下溶媒
を溜去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル：ヘキサン＝１：２０，ｖ／ｖ）で精製し（＋）
−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）−１，１−ビス（メチルチオ）
シクロブタン（４．５０ｇ，１００％）を得る。Embodiment 4 FIG. Production of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (-)-(2S, 3S) -2,3- Bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (1.37 g, 6.58 mmol), triethylamine (2.8 ml, 20 mmol), 4-dimethylaminomethylpyridine (catalytic amount) and DMF (1 ml) To a solution dissolved in methylene chloride (25 ml) is added t-butyldiphenylsilyl chloride (4.52 g, 25 mmol), and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, dissolved in ether, washed with water, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the ether solution is purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 20, v / v) (+).
-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio)
Cyclobutane (4.50 g, 100%) is obtained.
【００７４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ），
２．０６（６Ｈ，ｓ），２．０９−２．２５（２Ｈ，
ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７３（３
Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．
８Ｈｚ），７．２６−７．４７（１２Ｈ，ｍ），７．５
５−７．７４（８Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 0.99 (9H, s), 1.02 (9H, s),
2.06 (6H, s), 2.09-2.25 (2H,
m), 2.85 (1H, m), 3.52-3.73 (3
H, m), 3.90 (1H, dd, J = 9.0, 10.
8 Hz), 7.26-7.47 (12H, m), 7.5
5-7.74 (8H, m).
【００７５】実施例５ （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１−シクロブタノンの
製造 Ｎ−クロルコハク酸イミド（１．６０ｇ，１２ｍｍｏ
ｌ）及び硝酸銀（２．２９ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を８
０％アセトニトリル水溶液（４５ｍｌ）に溶解し、２５
℃（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）−１，１−ビス（メチ
ルチオ）シクロブタン（２．０６ｇ，３ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（６ｍｌ）及び塩化メチレン（１ｍｌ）に
溶解した溶液を素早く加え、１０分間攪拌する。反応液
に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え１分間
攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）
を加え１分間攪拌し、更に飽和食塩水（３ｍｌ）を加え
１分間攪拌する。この溶液に塩化メチレン−ヘキサン混
合液（１：１，ｖ／ｖ）（６０ｍｌ）を加えた後、不溶
物をハイフロを用いて濾去する。濾液は無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝
１：１０，ｖ／ｖ）で精製し（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−１−シクロブタノン（１．４９ｇ，８２％）を得
る。Example 5 Preparation of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone N-chlorosuccinimide (1.60 g, 12 mmol)
l) and silver nitrate (2.29 g, 13.5 mmol) in 8
Dissolve in 0% acetonitrile aqueous solution (45 ml) and add 25%
C. (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (2.06 g, 3 mmol) in acetonitrile (6 ml) and methylene chloride (1 ml) is added quickly and stirred for 10 minutes. A saturated aqueous sodium sulfite solution (3 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 minute. Then, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3 ml) was added.
, And the mixture is stirred for 1 minute. Saturated saline (3 ml) is further added, and the mixture is stirred for 1 minute. After adding a methylene chloride-hexane mixed solution (1: 1, v / v) (60 ml) to this solution, the insoluble matter is removed by filtration using Hyflo. After the filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ether: hexane =
1:10, v / v) (+)-(2S, 3S)-
This gives 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (1.49 g, 82%).
【００７６】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：１．０２（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），
２．７４−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，
ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．６Ｈ
ｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．３Ｈ
ｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．３Ｈ
ｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．６Ｈ
ｚ），７．３２−７．４４（１２Ｈ，ｍ），７．６２−
７．６８（８Ｈ，ｍ）， ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７８５．NMR (270 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 1.02 (9H, s), 1.04 (9H, s),
2.74-3.05 (2H, m), 3.29 (1H,
m), 3.69 (1H, dd, J = 3.7, 10.6H
z), 3.82 (1H, dd, J = 4.8, 10.3H
z), 3.88 (1H, dd, J = 4.8, 10.3H
z), 3.97 (1H, dd, J = 4.0, 10.6H
z), 7.32-7.44 (12H, m), 7.62-
7.68 (8H, m), IR (neat) cm -1 : 1785.
【００７７】実施例６． ２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタノールの製造 実施例６−１．アルゴン雰囲気下、水素化リチウムトリ
（ｔ−ブトキシ）アルミニウム（１．２７ｇ，５．０ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）
に加え、−７８℃に冷却する。この懸濁液に、（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル）−１−シクロブタノン（１．２１
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、攪拌下数時
間かけてゆっくり室温まで昇温する。反応液に０．２Ｍ
−リン酸緩衝液を加え過剰の還元剤を分解した後、塩化
メチレンを加え無機物を濾去する。濾液は、塩化メチレ
ンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−１：４，ｖ／ｖ）で
分離精製し、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シク
ロブタノール（０．１０４ｇ，９％）Embodiment 6 FIG. Production of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol Example 6-1. Under an argon atmosphere, lithium tri (t-butoxy) aluminum (1.27 g, 5.0 m
mol) in tetrahydrofuran (THF) (10 ml)
And cool to -78 ° C. Add (+)-
(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (1.21
g, 2.0 mmol) in THF, and slowly warm to room temperature over several hours with stirring. 0.2M in reaction solution
-After decomposing excess reducing agent by adding a phosphate buffer, methylene chloride is added and inorganic substances are removed by filtration. The filtrate is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9-1: 4, v / v) to give (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-
Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (0.104 g, 9%)
【００７８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：１．００（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），
１．９７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，
ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．４Ｈ
ｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．４Ｈ
ｚ），４．４６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４８（１
２Ｈ，ｍ），７．５４−７．７２（８Ｈ，ｍ），NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 1.00 (9H, s), 1.07 (9H, s),
1.97-2.25 (2H, m), 2.32 (1H,
m), 2.48 (1H, m), 3.17 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 3.56 (2H, d, J = 5.8H)
z), 3.88 (1H, dd, J = 5.6, 11.4H)
z), 3.98 (1H, dd, J = 4.0, 11.4H
z), 4.46 (1H, m), 7.26-7.48 (1
2H, m), 7.54-7.72 (8H, m),
【００７９】及び（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）
シクロブタノール（１．０６８ｇ，８８％）を得る。And (+)-(1R, 2S, 3S) -2,
3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)
Cyclobutanol (1.068 g, 88%) is obtained.
【００８０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：１．０３（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），
１．６０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，
ｍ），２．１０−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．５２−
３．７０（３Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．５，１０．４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｍ），７．
２７−７．４６（１２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６９
（８Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 1.03 (9H, s), 1.04 (9H, s),
1.60-1.73 (2H, m), 1.92 (1H,
m), 2.10-2.37 (2H, m), 3.52-
3.70 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J =
4.5, 10.4 Hz), 4.03 (1H, m), 7.
27-7.46 (12H, m), 7.56-7.69
(8H, m).
【００８１】実施例６−２．アルゴン雰囲気下、（＋）
−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）−１−シクロブタノン（４．１
２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液
に、−７８℃で１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウム
／トルエン（８．２ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を徐々に加
え、同温で１０分間攪拌する。反応液に０．２Ｍ−リン
酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、しばらく攪拌した後、過剰
の塩化メチレンを加え無機物を濾去する。濾液は、塩化
メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−１：４，ｖ／
ｖ）で分離精製し、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタノール（３．３８ｇ，８２％）及び
（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノール
（０．６９ｇ，１７％）を得る。Embodiment 6-2. Under argon atmosphere, (+)
-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (4.1
To a solution of 2 g (6.8 mmol) in toluene (70 ml) was slowly added 1 M diisobutylaluminum hydride / toluene (8.2 ml, 8.2 mmol) at -78 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. A 0.2 M phosphate buffer (pH 7) is added to the reaction solution, and after stirring for a while, an excess of methylene chloride is added and inorganic substances are removed by filtration. The filtrate was extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate,
The solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9-1: 4, v /
v) to separate and purify, (+)-(1S, 2S, 3S)-
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (3.38 g, 82%) and (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) ) Cyclobutanol (0.69 g, 17%) is obtained.
【００８２】実施例６−３． （＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノール
から（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノ
ールへの変換 工程１．アルゴン気流中、（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル）シクロブタノール（７００ｍｇ，１．１５ｍ
ｍｏｌ）、安息香酸（１６７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）
及びトリフェニルフォスフィン（３６２ｍｇ，１．３８
ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（２１７μｌ，１．３８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で終夜攪拌する。反応液は、減圧下揮
発物質を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エーテル：ヘキサン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製
し、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾイル−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン（７９１ｍｇ，９７％）を得る。Embodiment 6-3. From (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol, (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol Step 1. In an argon stream, (+)-(1R, 2S, 3
S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (700 mg, 1.15 m
mol), benzoic acid (167 mg, 1.37 mmol)
And triphenylphosphine (362 mg, 1.38
mmol) in benzene (10 ml) was added to diethylazodicarboxylate (217 μl, 1.38 mmol).
l) and stir at room temperature overnight. After evaporating the volatile substances under reduced pressure, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 10, v / v) to give (+)-(1S, 2S, 3S) -1-benzoyl. −
2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (791 mg, 97%) is obtained.
【００８３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），
２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，
ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，
１０．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，
１０．５Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ａｐｐｅｒｅｎｔ
ｑ．Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２１−７．４５（14H ，
ｍ），７．４９−７．７２（９Ｈｚ），７．９８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 0.97 (9H, s), 1.06 (9H, s),
2.23-2.40 (2H, m), 2.45 (1H,
m), 2.85 (1H, m), 3.71 (2H, d, J
= 5.4 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 6.1,
10.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 7.3,
10.5Hz), 5.48 (1H, aperent)
q. J = 6.5 Hz), 7.21-7.45 (14H,
m), 7.49-7.72 (9 Hz), 7.98 (2
H, d, J = 7.1 Hz).
【００８４】工程２．アルゴン気流中、工程１で得られ
た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾイル−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン（７９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のト
ルエン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で１Ｍ−水素化ジ
イソブチルアルミニウム／トルエン（２．６ｍｌ，２．
６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温で３０分間攪拌する。
反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、し
ばらく攪拌した後、過剰の塩化メチレンを加え無機物を
濾去する。濾液は塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝
１：５、ｖ／ｖ）で分離精製し、（＋）−（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）シクロブタノール（６４４ｍｇ，９５
％）を得る。Step 2. (+)-(1S, 2S, 3S) -1-benzoyl- obtained in step 1 in an argon stream.
To a solution of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (790 mg, 1.1 mmol) in toluene (10 ml) at −78 ° C., 1M diisobutylaluminum hydride / toluene (2.6 ml, 2.
6 mmol) is gradually added, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes.
A 0.2 M phosphate buffer (pH 7) is added to the reaction solution, and after stirring for a while, an excess of methylene chloride is added and inorganic substances are removed by filtration. The filtrate is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ether: hexane =
1: 5, v / v) and purified by (+)-(1S, 2
(S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (644 mg, 95
%).
【００８５】実施例７． （＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）−１−メタンスル
ホニルオキシシクロブタンの製造 （＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノール
（９１１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（０．６ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液
に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．１７ｍｌ，
２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌する。反
応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液を加え、エーテルで抽出
する。エーテル抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エステル：ヘキサン＝１：６，ｖ／
ｖ）で精製し（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１
−メタンスルホニルオキシシクロブタン（定量的）を得
る。Embodiment 7 FIG. Production of (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3 To a solution of -bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (911 mg, 1.5 mmol) and triethylamine (0.6 ml, 4.3 mmol) in methylene chloride at 0 ° C was added methanesulfonyl chloride (0.17 ml,
2.2 mmol) and stir at 0 ° C. for 15 minutes. A 0.2 M phosphate buffer is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (acetate: hexane = 1: 6, v /
v) and purified by (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-
Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1
Obtaining methanesulfonyloxycyclobutane (quantitative).
【００８６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），
２．２５−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，
ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，
１０．５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，
１０．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），７．３２−
７．５０（１２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（８Ｈ，
ｍ）．NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 1.04 (9H, s), 1.06 (9H, s),
2.25-2.53 (3H, m), 2.78 (1H,
m), 2.87 (3H, s), 3.65 (2H, d, J
= 4.0 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 6.3,
10.5 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 6.5,
10.5Hz), 5.25 (1H, m), 7.32-
7.50 (12H, m), 7.60-7.75 (8H,
m).
【００８７】本化合物を、エーテル−ヘキサンより再結
晶することにより、結晶（〔α〕D＝＋１２．０°（ｃ
１．０１，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））（光学純度１００％）を
得ることができる。This compound was recrystallized from ether-hexane to give a crystal ([α] D = + 12.0 ° (c
1.01, CH 2 Cl 2 )) (100% optical purity).
【００８８】実施例８ （−）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデ
ニン（化合物イ）の製造 工程１ （＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブ
タン−１−イル〕−アデニンの製造 アデニン（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（４ｍｌ）懸濁液に６０％水素化ナトリウム（３０ｍ
ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応
液に（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−メタン
スルホニルオキシシクロブタン（２５４ｍｇ，０．３７
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を加え、１４５
℃で６時間攪拌する。冷却後０．２Ｍ−リン酸緩衝液を
加え酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１，ｖ／ｖ）で精製し、（＋）−９−〔（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ア
デニン（１２６ｍｇ，４７％）を得る。Example 8 Production of (-)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (Compound A) Step 1 (+)- Preparation of 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine DMF of adenine (100 mg, 0.74 mmol)
(4 ml) 60% sodium hydride (30 m
g, 0.75 mmol) and stir for 1 hour. (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (254 mg, 0.37
mmol) in DMF (1.5 ml).
Stir at C for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 30: 1, v / v) to give (+)-9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (126 mg, 47%) is obtained.
【００８９】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），
２．３０−２．６５（３Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，
ｍ），３．６２−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．８１（１
Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．
５２（１２Ｈ，ｍ），７．５２−７．７５（８Ｈ，
ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 0.98 (9H, s), 1.06 (9H, s),
2.30-2.65 (3H, m), 3.07 (1H,
m), 3.62-3.84 (4H, m), 4.81 (1
H, m), 5.61 (2H, brs), 7.20-7.
52 (12H, m), 7.52-7.75 (8H,
m), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【００９０】工程２ （−）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデ
ニン（化合物イ）の製造 工程１で製造した（＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン（１１８ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に
４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．１７ｍｌ，０．６５ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧下溶
媒を溜去した後、水を加えエーテル可溶部を除いた後、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し溶媒を溜去す
る。粗生成物をセファデックスＨＰ−２０カラムクロマ
トグラフィー（水：メタノール＝１：０−１：１，ｖ／
ｖ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：エタノール＝５：１，ｖ／ｖ）、更にセファデッ
クスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノー
ル）で分離精製し、（−）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン
−１−イル〕−アデニン（化合物イ）（３７ｍｇ，９１
％）を得る。Step 2 Preparation of (-)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (Compound A) ) -9-[(1R, 2R, 3S)
-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (118 m
g, 0.16 mmol) in 4 ml of methanol solution (2 ml) in 4N hydrochloric acid / dioxane (0.17 ml, 0.65 mm).
ol) and stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the reaction solution was added with water, and the ether-soluble portion was removed.
Neutralize with 0.1N sodium hydroxide solution and evaporate the solvent. The crude product was subjected to Sephadex HP-20 column chromatography (water: methanol = 1: 0-1: 1, v / m
v), silica gel column chromatography (methylene chloride: ethanol = 5: 1, v / v), and further separation and purification by Sephadex LH-20 column chromatography (methanol) to give (-)-9-[(1R, 2R). , 3
S) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound A) (37 mg, 91
%).
【００９１】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ：２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ａｐｐａ
ｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，
ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（４
Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ
＝５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，
ｓ）． ＵＶ λｍａｘ（Ｈ2 Ｏ）ｎｍ：ｐＨ１，２５９；ｐＨ
７，２５９；ｐＨ１３，２５９． ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ 〔Ｃ11Ｈ15Ｎ5 Ｏ2 ＋Ｈ〕+ ；２
５０．１３０４ Ｆｏｕｎｄ；２５０．１３０５．NMR (200 MHz FT, CD 3 OD)
δ: 2.24 (1H, m), 2.37 (1H, appa)
rent q, J = 9.5 Hz), 2.62 (1H,
m), 2.88 (1H, m), 3.65-3.74 (4
H, m), 4.71 (1H, applicable q, J
= 5 Hz), 8.20 (1H, s), 8.26 (1H,
s). UV λ max (H 2 O) nm: pH 1,259; pH
7,259; pH 13,259. HRMS (FAB) Calcd for [C 11 H 15 N 5 O 2 + H] + ; 2
50.1304 Found; 250.1305.
【００９２】本化合物を、エーテル−メタノールより再
結晶することにより、結晶（〔α〕D ＝−４４．７°
（ｃ ０．９８，ピリジン））（光学純度＞９８％）を
得ることができる。The compound ([α] D = -44.7 °) was recrystallized from ether-methanol.
(C 0.98, pyridine)) (optical purity> 98%).
【００９３】実施例９． （＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グア
ニン（化合物ロ）の製造 工程１． （＋）−２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン−１−イル〕−６−（２−メトキシエ
トキシ）プリンの製造 ２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（１
５５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁
液に水素化リチウム（６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加
え、１時間攪拌する。反応液に（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル）−１−メタンスルホニルオキシシクロブタ
ン（４５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５
ｍｌ）溶液を加え、１４５℃で６時間攪拌する。冷却後
０．２Ｍ−リン酸緩衝液及び酢酸エチルを加え不溶物を
濾去した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：
酢酸エチル＝１０：１，ｖ／ｖ）で精製し、（＋）−２
−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブ
タン−１−イル〕−６−（２−メトキシエトキシ）−プ
リン（８８ｍｇ，３０％）を得る。Embodiment 9 FIG. Production of (+)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (Compound B) (+)-2-Amino-9-[(1R, 2R, 3S)-
Preparation of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) purine 2-amino-6- (2-methoxyethoxy) purine (1
Lithium hydride (6 mg, 0.75 mmol) is added to a suspension of 55 mg (0.74 mmol) in DMF (4 ml) and stirred for 1 hour. (+)-(1S, 2S,
3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (450 mg, 0.65 mmol) in DMF (1.5
ml) and add the solution and stir at 145 ° C. for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer and ethyl acetate are added, the insolubles are filtered off, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue is
Silica gel column chromatography (methylene chloride:
(Ethyl acetate = 10: 1, v / v) to give (+)-2
-Amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) -purine (88 mg, 30% Get)
【００９４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：１．０１（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），
２．２５−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，
ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９４（６
Ｈ，ｍ），４．５０−４．９０（５Ｈ，ｍ），７．１５
−７．５５（１２Ｈ，ｍ），７．５５−７．８０（８
Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 1.01 (9H, s), 1.05 (9H, s),
2.25-2.60 (3H, m), 2.92 (1H,
m), 3.44 (3H, s), 3.60-3.94 (6
H, m), 4.50-4.90 (5H, m), 7.15
−7.55 (12H, m), 7.55-7.80 (8
H, m), 7.67 (1H, s).
【００９５】本反応の溶媒として、ＤＭＳＯ及びＨＭＰ
Ａを用いると、反応はそれぞれ７５℃及び１００℃で進
行し、ＤＭＦを用いた場合と同様の結果が得られる。As the solvent for this reaction, DMSO and HMP
When A is used, the reaction proceeds at 75 ° C. and 100 ° C., respectively, and the same results as when DMF is used are obtained.
【００９６】工程２． （＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グア
ニン（化合物ロ）の製造 工程１で製造した（＋）−２−アミノ−９−〔（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６−
（２−メトキシエトキシ）−プリン（７９ｍｇ，０．１
０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に４Ｎ−塩酸
／ジオキサン（０．１ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を加え室
温で一晩攪拌する。反応液は減圧下溶媒を溜去した後、
水を加えエーテル可溶部を除き、溶媒を溜去し、２Ｎ−
塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流する。反
応液は１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で中和した後、セフ
ァデックスＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水：
メタノール＝１：０−１：４，ｖ／ｖ）で精製し、
（＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グア
ニン（化合物ロ）（２３ｍｇ，８８％）を得る。Step 2. Production of (+)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound b) (+)-2-amino produced in Step 1 −9-[(1R,
2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
(2-Methoxyethoxy) -purine (79 mg, 0.1
4N-hydrochloric acid / dioxane (0.1 ml, 0.4 mmol) was added to a methanol solution (2 ml) of 0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After distilling off the solvent under reduced pressure,
Water was added to remove the ether-soluble portion, the solvent was distilled off, and 2N-
An aqueous hydrochloric acid solution (2 ml) is added, and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was neutralized with a 1 M sodium hydroxide solution, Sephadex HP-20 column chromatography (water:
Methanol = 1: 0-1: 4, v / v),
(+)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound b) (23 mg, 88%) is obtained.
【００９７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ：２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ａｐｐａ
ｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，
ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（４
Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）． ＵＶ λｍａｘ（Ｈ2 Ｏ）ｎｍ：ｐＨ１，２５３，２７
７（ｓｈ）；ｐＨ７，２５３，２６８（ｓｈ）；ｐＨ１
３，２５６（ｓｈ），２６７ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ 〔Ｃ11Ｈ15Ｎ5 Ｏ3 ＋Ｈ〕+ ：２
６６．１２５３ Ｆｏｕｎｄ；２６６．１２５１．NMR (200 MHz FT, CD 3 OD)
δ: 2.18 (1H, m), 2.32 (1H, appa)
rent q, J = 10.0 Hz), 2.50 (1H,
m), 2.79 (1H, m), 3.62-3.74 (4
H, m), 4.54 (1H, applicable q, J
= 8.8 Hz), 7.89 (1H, s). UV λmax (H 2 O) nm: pH 1,253,27
7 (sh); pH 7, 253, 268 (sh); pH 1
3,256 (sh), 267 HRMS (FAB) Calcd for [C 11 H 15 N 5 O 3 + H] + : 2
66.1253 Found; 266.1125.
【００９８】本化合物を、水より再結晶することによ
り、結晶（〔α〕D ＝＋２６．５°（ｃ ０．９９，
０．１ Ｎ−ＮａＯＨ））（光学純度＞９８％）を得る
ことができる。本実施例と同様にして、対応する塩基を
用いて、（ハ）、（ニ）、（ホ）、（ヘ）の化合物を得
る。This compound was recrystallized from water to give a crystal ([α] D = + 26.5 ° (c 0.99,
0.1 N-NaOH)) (optical purity> 98%). Compounds (c), (d), (e) and (f) are obtained in the same manner as in this example using the corresponding base.
【００９９】実施例１０． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（化合物ニ）の製造 工程１． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリンの製造 ９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン（化合
物ロ）（２６５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチホ
ルムアミド（１．５ｍｌ）懸濁液にピリジン（０．５ｍ
ｌ）及び無水酢酸（１ｍｌ）を加え、７５℃で３０分間
攪拌する。反応液は減圧下溶媒を溜去し、トルエンで数
回共沸した後、乾燥し、粗９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）シクロブタン−１
−イル〕−グアニン（２５０ｍｇ）を得る。ここに得ら
れた粗９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ア
セトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン
（３５０ｍｇ）及びテトラエチルアンモニウムクロリド
（３３１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル
（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１３
０μｌ，１．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．５
７ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加え，１００℃で１０分間
加熱還流する。反応液は、減圧下揮発性物質を溜去し、
残渣に砕氷及び塩化メチレンを加え、０℃でしばらく攪
拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、０
℃でしばらく攪拌した後、塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／
ｖ）で精製し２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）シクロブタン−１
−イル）−６−クロロプリン（３３５ｍｇ，９１％）を
得る。Embodiment 10 FIG. 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-Production of chloropurine (compound d) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Preparation of -chloropurine 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound b) (265 mg, 1.0 mmol) in anhydrous dimethylformamide (1 0.5 ml) suspension to pyridine (0.5 m
l) and acetic anhydride (1 ml) are added and stirred at 75 ° C. for 30 minutes. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, azeotroped several times with toluene, and then dried to obtain crude 9-[(1R, 2R, 3S).
-2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutane-1
-Yl] -guanine (250 mg) is obtained. The obtained crude 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (350 mg) and tetraethylammonium chloride (331 mg, 2.0 mmol) were anhydrous. It was dissolved in acetonitrile (2 ml) and N, N-dimethylaniline (13
0 μl, 1.0 mmol) and phosphorus oxychloride (0.5
7 ml, 6.0 mmol) and heat to reflux at 100 ° C. for 10 minutes. The reaction solution was distilled under reduced pressure to remove volatile substances,
Crushed ice and methylene chloride were added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C. for a while, then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and concentrated.
After stirring at ℃ for a while, extract with methylene chloride. After the methylene chloride extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 1: 1, v / v
v) and purified by 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S)
-2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutane-1
-Yl) -6-chloropurine (335 mg, 91%) is obtained.
【０１００】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），
２．１８−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，
ｍ），４．２５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５
９（１Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
４．６５（２Ｈ，ｂｒ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s),
2.18-2.73 (3H, m), 3.09 (1H,
m), 4.25 (4H, d, J = 5.9 Hz), 4.5
9 (1H, applicable q, J = 8.4 Hz),
4.65 (2H, br), 7.88 (1H, s).
【０１０１】工程２． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（化合物ニ）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（９８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（２ｍｌ）に溶解し炭酸カリウム（９０ｍｇ，
０．６５ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分間攪拌する。反
応液を１Ｎ−塩酸で中和した後、セファデックスＨＰ２
０（水−６０％メタノール水溶液）で精製し２ーアミノ
−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６−クロロプ
リン（化合物ニ）（６５ｍｇ，８６％）を得る。Step 2. 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Preparation of -chloropurine (compound d) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-Chloropurine (98 mg, 0.27 mmol) was dissolved in methanol (2 ml) and potassium carbonate (90 mg,
(0.65 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution with 1N-hydrochloric acid, Sephadex HP2
Purified with 0 (water-60% methanol aqueous solution) and 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (compound d) (65 mg, 86%).
【０１０２】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ：２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），
２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．６
９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ａ
ｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１
Ｈ，ｓ）． ＵＶ λｍａｘ（Ｈ2 Ｏ）ｎｍ：ｐＨ１，２４４（ｓ
ｈ），３１３；ｐＨ７，２４８（ｓｈ），３０６；ｐＨ
１３，２４８（ｓｈ），３０５．NMR (200 MHz FT, CD 3 OD)
δ: 2.20 (1H, m), 2.37 (1H, m),
2.57 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.6
9 (4H, d, J = 5.5 Hz), 4.64 (1H, a
parent q, J = 8.8 Hz), 8.19 (1
H, s). UV λmax (H 2 O) nm: pH 1,244 (s
h), 313; pH 7, 248 (sh), 306; pH
13, 248 (sh), 305.
【０１０３】実施例１１ ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−プ
リン（化合物ハ）の製造 工程１． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−プ
リン（化合物ト）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（２ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１
３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少し加え、触
媒を濾去した後、減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝２０：１，ｖ／ｖ）で精製し２−アミノ−９−
〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（アセトキシメ
チル）シクロブタン−１−イル〕−プリン（５６ｍｇ，
７１％）を得る。Example 11 Preparation of 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound C) Preparation of 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-Bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-Chloropurine (87 mg, 0.24 mmol) was dissolved in methanol (2 ml), and 10% palladium on carbon (1
3 mg) and stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere.
A small amount of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction solution, the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1, v / v). 2-amino-9-
[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (56 mg,
71%).
【０１０４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），
２．２８−２．７１（３Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，
ｍ），４．１７−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．６０（１
Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１
１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．７０
（１Ｈ，ｓ），NMR (200 MHz FT, CDCl 3 )
δ: 2.01 (3H, s), 2.12 (3H, s),
2.28-2.71 (3H, m), 3.11 (1H,
m), 4.17-4.34 (4H, m), 4.60 (1
H, applicable q, J = 8.6 Hz), 5.1
1 (2H, brs), 7.80 (1H, s), 8.70
(1H, s),
【０１０５】工程２． ２ーアミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−プ
リン（化合物ハ）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ク
ロロプリン（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（２ｍｌ）に溶解し炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２
９ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分間攪拌する。反応液を
０．１Ｎ−塩酸で中和した後、セファデックスＨＰ２０
（水−５０％メタノール水溶液）で精製し２−アミノ−
９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−プリン（化合物
ハ）（２７ｍｇ，９０％）を得る。Step 2. Preparation of 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound C) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S ) -2,3-Bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -chloropurine (40 mg, 0.12 mmol) was dissolved in methanol (2 ml) and potassium carbonate (40 mg, 0.2
9 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution with 0.1 N hydrochloric acid, Sephadex HP20
(Water-50% methanol aqueous solution) to give 2-amino-
9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound C) (27 mg, 90%) is obtained.
【０１０６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ：２．１０−２．６６（３Ｈ，ｍ），２．９０（１
Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
４．６５（１Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）， ＵＶ λｍａｘ（Ｈ2 Ｏ）ｎｍ：ｐＨ１，２５２（ｓ
ｈ），３１２；ｐＨ７，２４４（ｓｈ），３０４；ｐＨ
１３，２４４（ｓｈ），３０４．NMR (200 MHz FT, CD 3 OD)
δ: 2.10-2.66 (3H, m), 2.90 (1
H, m), 3.70 (4H, d, J = 5.6 Hz),
4.65 (1H, applicable q, J = 8.7H
z), 8.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), UV λmax (H 2 O) nm: pH 1,252 (s
h), 312; pH 7,244 (sh), 304; pH
13, 244 (sh), 304.
【０１０７】実施例１２． ２，６−ジアミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−プリン（化合物ホ）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（２ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。この
溶液に液体アンモニアを飽和し、封管中、１００℃で１
２時間加熱する。反応液は減圧下揮発性物質を溜去した
後、水に溶解し、０．１Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し
た後、セファデックスＨＰ２０（水−４０％メタノール
水溶液）で精製し、２，６−ジアミノ−９−〔（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブタン−１−イル〕−プリン（化合物ホ）（４１ｍ
ｇ，８２％）を得る。Embodiment 12 FIG. 2,6-diamino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
Preparation of 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound e) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl -6
-Dissolve chloropurine (87 mg, 0.24 mmol) in methanol (2 ml) and cool to -78 ° C. This solution is saturated with liquid ammonia and placed in a sealed tube at 100 ° C for 1 hour.
Heat for 2 hours. After evaporating the volatile substance under reduced pressure, the reaction solution was dissolved in water, neutralized with 0.1 N sodium hydroxide, and purified with Sephadex HP20 (water-40% methanol aqueous solution) to obtain 2,6. -Diamino-9-[(1R,
2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound e) (41 m
g, 82%).
【０１０８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ：２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），
２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６
１−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ａｐｐａ
ｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，
ｓ）， ＵＶ λｍａｘ（Ｈ2 Ｏ）ｎｍ：ｐＨ１，２５３，２９
１；ｐＨ７，２５５，２８０；ｐＨ１３，２５５，２８
０．NMR (200 MHz FT, CD 3 OD)
δ: 2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m),
2.54 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.6
1-3.74 (4H, m), 4.49 (1H, appa)
rent q, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H,
s), UV λ max (H 2 O) nm: pH 1,253,29
1, pH 7, 255, 280; pH 13, 255, 28
0.
【０１０９】実施例１３ ９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−ヒポキサンチン
（化合物ヘ）の製造 ９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン（化合
物イ）（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌを水（２．５ｍ
ｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（１３８ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、酢酸（０．１３
ｍｌ）を加え、室温で一日攪拌する。反応液は、１Ｎ−
水酸化ナトリウムで中和した後、セファデックスＨＰ２
０（水−４０％メタノール水溶液）で精製し９−〔（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブタン−１−イル〕−ヒポキサンチン（化合物
ヘ）（２３ｍｇ，９０％）を得る。Example 13 Preparation of 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine (compound F) 9-[(1R, 2R, 3S) ) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound I) (25 mg, 0.10 mmol in water (2.5 m
l) and sodium nitrite (138 mg, 2.0
mmol) and cooled to 0 ° C., followed by acetic acid (0.13 mmol).
ml) and stirred at room temperature for one day. The reaction solution was 1N-
After neutralization with sodium hydroxide, Sephadex HP2
0 (water-40% methanol aqueous solution) to purify 9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine (Compound F) (23 mg, 90%) is obtained.
【０１１０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ：２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），
２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３，６
６−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ａｐｐａ
ｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，
ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）． ＵＶ λｍａｘ（Ｈ2 Ｏ）ｎｍ：ｐＨ１，２５０；ｐＨ
７，２５０；ｐＨ１３，２５４．NMR (200 MHz FT, CD 3 OD)
δ: 2.25 (1H, m), 2.38 (1H, m),
2.58 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3, 6
6-3.74 (4H, m), 4.76 (1H, appa
rent q, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H,
s), 8.20 (1H, s). UV λ max (H 2 O) nm: pH 1,250; pH
7,250; pH 13,254.
【０１１１】[0111]
【発明の効果】本発明の制癌剤は優れた制癌作用を有す
る。The anticancer agent of the present invention has an excellent anticancer effect.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平1−158223 (32)優先日 平１(1989)６月22日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 松原 謙一 大阪府吹田市山田東３−18−１−804 (72)発明者 長幡 武光 大阪府豊中市上新田２−６−25 千里坂 ノ木ハイツ208 (72)発明者 星野 洪郎 群馬県前橋市平和町１−14−５ (72)発明者 関 淳一 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 奈良坂 紘一 東京都江東区越中島１−３−17−310 (72)発明者 林 雄二郎 東京都大田区南雪谷２−６−２ 審査官 冨士 美香 (56)参考文献 特開 平２−6478（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/52 C07D 473/18 C07D 473/34──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (31) Priority claim number Japanese Patent Application No. 1-158223 (32) Priority date Hei 1 (1989) June 22, (33) Priority claim country Japan (JP) (72) Inventor Kenichi Matsubara 3-18-1-804 Yamadahigashi, Suita-shi, Osaka (72) Inventor Takemitsu Nagahata 2-6-25 Kamishita, Toyonaka-shi, Osaka Senri-zaka Noki Heights 208 (72) Inventor Hiroo Hoshino Gunma 1-14-5 Heiwacho, Maebashi-shi, Japan (72) Inventor Junichi Seki 239, Iwanacho, Takasaki-shi, Gunma (72) Inventor Koichi Narasaka 1-3-17-310, Ecchujima, Koto-ku, Tokyo (72) Inventor Yujiro Hayashi 2-6-2 Minamiyukiya, Ota-ku, Tokyo Examiner Mika Fuji (56) References JP-A-2-6478 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) A61K 31/52 C07D 473/18 C07D 473/34
Claims (3)
護基である〕で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）シクロブ
タン誘導体を有効成分とする制癌剤。1. A compound of the general formula (IV) [Wherein B is a purine base and R 4 is a hydrogen atom or a protecting group]. (1R, 2R, 3S) cyclobutane derivative represented by the following formula:
〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロブタン−１−イル〕−アデニンである請求
項１記載の制癌剤2. The compound represented by the general formula (IV) is 9-
The anticancer agent according to claim 1, which is [(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine.
〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロブタン−１−イル〕−グアニンである請求
項１記載の制癌剤。3. A compound represented by the general formula (IV):
The anticancer agent according to claim 1, which is [(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP22447688 | 1988-09-09 | ||
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| JP1-158223 | 1989-06-22 | ||
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1996
- 1996-05-17 JP JP8146549A patent/JP2783531B2/en not_active Expired - Fee Related
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| JPH08301765A (en) | 1996-11-19 |
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