JP2632646B2 - Novel cyclobutane derivative and production method thereof - Google Patents
Novel cyclobutane derivative and production method thereofInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、例えば抗ウイルス薬あ
るいは制癌剤等の医薬の中間体として期待されるシクロ
ブタン誘導体及びその製造法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a cyclobutane derivative expected as an intermediate of a drug such as an antiviral drug or an anticancer drug, and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】核酸関連物質には抗ウイルス作用あるい
は制癌作用を持つものが数多く知られており、そのうち
いくつかのものは有用な医薬品として臨床に供されてい
る。例えば抗ウイルス剤としてはビダラビン（M.Privat
de Garilhe and J. de Rubber. C.R.Acad.Soc.D(Pari
s)259, 2725(1964)、アシクロビル(G.B.Elion et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.USA, 74,5716(2977) ）、アジドチ
ミジン(H.Mitsuya et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 8
2,7096(1985) 等が知られている。また、制癌剤として
は５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド等が知
られている。2. Description of the Related Art Many nucleic acid-related substances having an antiviral action or an anticancer action are known, and some of them have been clinically used as useful pharmaceuticals. For example, antiviral agents include Vidarabine (M.Privat
de Garilhe and J. de Rubber.CRAcad.Soc.D (Pari
s) 259, 2725 (1964), acyclovir (GBElion et al., P
USA, 74, 5716 (2977)), azidothymidine (H. Mitsuya et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8
2,7096 (1985) and the like are known. Also, 5-fluorouracil, cytosine arabinoside and the like are known as anticancer agents.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記抗
ウイルス薬は適用範囲が狭く、また溶解度、経口吸収
性、代謝等の影響により投与方法が限られる、また、骨
髄毒等の副作用のため長期投与が困難である等問題点を
多く残している。また、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）等悪性なウイルス病
が増加の傾向にあることから、新たな抗ウイルス薬の開
発及びその好適な合成法が望まれている。また、上記制
癌剤についても適用範囲、副作用などに問題を多く残し
ており、新たな制癌剤の開発及びその好適な合成法が望
まれている。However, the above-mentioned antiviral drugs have a narrow application range, and their administration methods are limited due to the effects of solubility, oral absorption, metabolism, etc., and long-term administration due to side effects such as bone marrow toxin. However, many problems remain. In addition, acquired immunodeficiency syndrome (AID)
S) Since malignant viral diseases such as adult T-cell leukemia (ATL) tend to increase, development of new antiviral drugs and a suitable synthesis method thereof are desired. In addition, the above-mentioned anticancer drugs still have many problems in application range, side effects and the like, and development of new anticancer drugs and a suitable synthesis method thereof are desired.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（ＩＶ）Means for Solving the Problems The present inventors have made the formula (IV)
【０００５】[0005]
【化５】 Embedded image
【０００６】〔式中Ｂは核酸塩基であり、Ｒ4 は水素原
子または保護基である〕で表わされるシクロブタン誘導
体が抗ウイルス剤又は制癌剤として有効であることを見
出した。一般式（ＩＶ）において、Ｂの核酸基塩基とし
ては、ピリミジン塩基やプリン塩基が挙げられる。ピリ
ミジン塩基としては、例えば式It has been found that a cyclobutane derivative represented by the formula: wherein B is a nucleic acid base and R 4 is a hydrogen atom or a protecting group is effective as an antiviral agent or an anticancer agent. In the general formula (IV), examples of the nucleic acid base of B include a pyrimidine base and a purine base. As the pyrimidine base, for example,
【０００７】[0007]
【化６】 Embedded image
【０００８】で示される化合物が、プリン塩基として
は、例えば式When the compound represented by the formula is a purine base,
【０００９】[0009]
【化７】 Embedded image
【００１０】で示される化合物が挙げられる。（ここで
はＹ1 は、水素原子、または低級アルキル基を示し、Ｙ
2 は、水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示
し、Ｙ3 は、水素原子またはアミノ基を示し、Ｙ4 は、
水素原子またはアミノ基を示す）Compounds represented by the formula: (Here, Y 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group, Y 3 represents a hydrogen atom or an amino group, and Y 4 represents
Represents a hydrogen atom or an amino group)
【００１１】また、一般式（ＩＶ）に於ける各置換基の
立体配置は、置換基Ｂとそれに隣接するヒドロキシメチ
ル基とがトランス位であり、置換基Ｂに隣接するヒドロ
キシメチル基と他のヒドロキシメチル基とがトランス位
である化合物が好ましく、さらに好ましくは、（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）である化合物がよい。The configuration of each substituent in the general formula (IV) is such that the substituent B and the hydroxymethyl group adjacent thereto are in the trans position, and the hydroxymethyl group adjacent to the substituent B and another Compounds in which the hydroxymethyl group is in the trans position are preferred, and more preferably (1R,
Compounds that are 2R, 3S) are preferred.
【００１２】一般式（ＩＶ）で示される化合物の具体例
を次に示す。なお本明細書に於ては化合物の相対立体配
置を、シクロブタン環を平面として考えた時、平面の下
方（一方）に位置する置換基をα、平面の上方（他方）
に位置する置換基をβで表している。Specific examples of the compound represented by the general formula (IV) are shown below. In the present specification, when the relative configuration of a compound is considered as a plane with a cyclobutane ring as a plane, a substituent located below (one side) the plane is α , and a substituent above the plane (the other side) is
Is represented by β .
【００１３】１．（±）−９−〔（１α，２α，３β）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１
−イル〕−アデニン ２．９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン ３．９−〔（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン ４．（±）−９−〔（１α，２α，３β）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グ
ニアン ５．９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン1. (±) -9-[( 1α , 2α , 3β )
-2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1
-Yl] -adenine 2.9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine 3.9-[ ( 1R, 2S, 3R) -2, 3. Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (±) -9 - [(1 α, 2 α, 3 β) -2,3- bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1-yl] - Gunian 5.9 - [(1S, 2R, 3S) -2 , 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine
【００１４】６．９−〔（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕
−グアニン ７．（±）−９−〔（１β，２α，３β）−，２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−
アデニン ８．９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン ９．９−〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン １０．（±）−９−〔（１β，２α，３β）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−
グアニン6.9-[(1R, 2S, 3R) -2,3
-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]
-Guanine 7. (±) -9 - [(1 β, 2 α, 3 β) -, 2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
Adenine 8.9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine 9.9-[(1S, 2S, 3R) -2,3-bis ( 9. hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (±) -9-[( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
Guanine
【００１５】１１．９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−グアニン １２．９〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン １３．（±）−２−アミノ−９−〔（１β，２α，３
β）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン
−１−イル〕−プリン １４．２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−プリン11.9-[(1R, 2R, 3S) -2,
12. 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine 12.9 [(1S, 2S, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (±) -2-amino-9-[ ( 1β , 2α , 3
β ) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine 14.2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine
【００１６】１５．２−アミノ−９−〔（１Ｓ，２Ｓ，
３Ｒ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタ
ン−１−イル〕−プリン １６．（±）−２−アミノ−９−〔（１β，２α，３
β）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン
−１−イル〕−６−クロロプリン １７．２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−６−クロロプリン １８．２−アミノ−９−〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−６−クロロプリン １９．（±）−２，６−ジアミノ−９−〔（１β，２
α，３β）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル〕−プリン ２０．２，６−ジアミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１
−イル〕−プリン15.2-amino-9-[(1S, 2S,
3R) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (±) -2-amino-9-[ ( 1β , 2α , 3
β ) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine 17.2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine 18.2-amino-9-[(1S, 2S, 3R) -2,
18. 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (±) -2,6-diamino-9-[( 1β , 2
α, 3 β) -2,3- bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1-yl] - purin 20.2,6- diamino-9 - [(1R, 2R, 3S)
-2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1
-Il) -pudding
【００１７】２１．２，６−ジアミノ−９−〔（１Ｓ，
２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブタン−１−イル〕−プリン ２２．（±）−９−〔（１β，２α、３β）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕ヒ
ポキサンチン ２３．９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ヒポキサ
ンチン ２４．９−〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ヒポキサ
ンチン ２５．（±）−１−〔（１β，２α，３β）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン21.2,6-Diamino-9-[(1S,
2S, 3R) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (±) -9-[ ( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] hypoxanthine 23.9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine 24.9-[( 1S, 2S, 3R) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine25. (±) -1-[( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione
【００１８】２６．１−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ２７．１−〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−２，４−
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ２８．（±）−１−〔（１β，２α，３β）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−
５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン ２９．１−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−５−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ３０．１−〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−５−メチ
ル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン26.1-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione 27.1-[(1S, 2S, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane- 1-yl] -2,4-
(1H, 3H) -pyrimidinedione 28. (±) -1-[( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
5-methyl-2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione 29.1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-2 , 4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 30.1-[(1S, 2S, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-2,4- (1H, 3H) -Pyrimidinedione
【００１９】３１．（±）−４−アミノ−１−〔（１
β，２α，３β）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブタン−ｌ−イル〕−２（１Ｈ）−ピリミジノン ３２．４−アミノ−１−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−２（１Ｈ）−ピリミジノン ３３．４−アミノ−１−〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−２（１Ｈ）−ピリミジノン ３４．（±）−２−アミノ−９−〔（１β，２α，３
β）−２，３−ビス（アセトキシメチル）シクロブタン
−１−イル〕−プリン ３５．２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−プリン ３６．２−アミノ−９−〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イ
ル〕−プリン31. (±) -4-amino-1-[(1
β , 2α , 3β ) -2,3-bis (hydroxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -2 (1H) -pyrimidinone 32.4-amino-1-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2 (1H) -pyrimidinone 33.4-amino-1-[(1S, 2S, 3R) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2 (1H) -pyrimidinone 34. (±) -2-amino-9-[( 1β , 2α , 3
β ) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine 35.2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine 36.2-amino-9-[(1S, 2S, 3R) -2,
3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine
【００２０】一般式（ＩＶ）で表される化合物は一般式
（Ｖ）The compound represented by the general formula (IV) is a compound represented by the general formula (V)
【００２１】[0021]
【化８】 Embedded image
【００２２】〔式中Ｒ4 は水素または保護基を示し、Ｘ
は脱離基を示す〕で表わされる化合物と核酸塩基とを反
応することにより得られる一般式（ＶＩ）Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
Represents a leaving group], which is obtained by reacting a compound represented by the general formula (VI) with a nucleic acid base:
【００２３】[0023]
【化９】 Embedded image
【００２４】〔式中、Ｒ4 は水素または保護基を示し、
Ｂ1 は核酸塩基を示す〕で表される化合物を得、この化
合物に保護基が存在する場合は、所望によりその保護基
を適当な脱保護試剤で除去することにより製造される。Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
B 1 represents a nucleic acid base], and when a protecting group is present in this compound, the compound is produced by removing the protecting group with an appropriate deprotecting reagent, if desired.
【００２５】一般式（Ｖ）〜（ＶＩ）に於ける保護基
（Ｒ4 ）としては、一般に保護基として使用されるもの
なら特に制限なく、エステル型保護基例えば、アセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基、ジメチルカルバモイル
基、ジフェニルカルバモイル基等のカルバモイル基また
は、エーテル型保護基例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル基また
は、メトキシメチル基等の（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ−
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基、テトラヒドロピラニル基、
ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基等の
１つ以上のフェニル基で置換されたメチル基があげられ
る。一般式（Ｖ）に於ける脱離基（Ｘ）としては、例え
ば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシキ基
等のスルホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロ
ゲンが挙げられる。The protecting group (R 4 ) in the general formulas (V) to (VI) is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group, and ester-type protecting groups such as acetyl and benzoyl groups. acyl group, dimethylcarbamoyl group, or a carbamoyl group and di-phenylcarbamoyl group, ether type protecting groups such as, t- butyl dimethyl silyl group, or a silyl group such as t-butyl diphenyl silyl group, such as methoxymethyl group (C 1 - C 4 ) alkoxy-
(C 1 -C 4 ) alkyl group, tetrahydropyranyl group,
Examples include a methyl group substituted with one or more phenyl groups such as a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, and a trityl group. As the leaving group (X) in the general formula (V), for example, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group, a chlorine, bromine, iodine and the like Halogen.
【００２６】核酸塩基としては、例えばウラシル、チミ
ン、シトシン等のピリミジン塩基、アデニン、ヒポキサ
ンチン、グアニン、２−アミノ−６−クロロプリン、２
−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン等プリン塩基
が挙げられる。これらの化合物は保護基を有していても
良い。例えば一般式（ＶＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）Examples of the nucleic acid base include pyrimidine bases such as uracil, thymine and cytosine, adenine, hypoxanthine, guanine, 2-amino-6-chloropurine,
And purine bases such as -aminopurine and 2,6-diaminopurine. These compounds may have a protecting group. For example, general formulas (VII) to (VIII)
【００２７】[0027]
【化１０】 Embedded image
【００２８】〔式中、Ｒ4 は前記と同じ、Ｒ5 はベンジ
ル基、ブチル基等Ｃ1 −Ｃ5 の低級アルキル基、メトキ
シエチル基等の（Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ）Ｃ1 −Ｃ5 ア
ルキル基、あるいはＲ4 を示し、Ｒ6 は水素原子、ハロ
ゲン原子、またはＮＨＲ4 を示し、Ｒ7 は水素原子また
はＮＨＲ4 を示し、Ｙ1 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ5
の低級アルキル基を示す〕に示されるような化合物を挙
げることかできる。Wherein R 4 is the same as above, and R 5 is a C 1 -C 5 lower alkyl group such as a benzyl group or a butyl group, or a (C 1 -C 5 alkoxy) C 1 -C 5 group such as a methoxyethyl group. 5 represents an alkyl group or R 4 , R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or NHR 4 , R 7 represents a hydrogen atom or NHR 4 , Y 1 represents a hydrogen atom or C 1 -C 5
Which represents a lower alkyl group).
【００２９】一般式（Ｖ）で表される化合物と、核酸塩
基、例えば一般式（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物と
の反応に於て、一般式（Ｖ）の化合物と例えば一般式
（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物の使用割合は、前者
１当量に対し後者約０．５〜１０倍当量、好ましくは約
１−５当量程度が良い。又、両者の反応は、塩基触媒存
在下にあるいは無触媒で行なわれる。塩基触媒として
は、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム
等を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリノン、ヘキサメチルフォスフォリッ
ク、トリアミド（ＨＭＰＡ）等の溶媒中、０℃から溶媒
の還流温度、好ましくは、室温付近から１７０℃程度で
行なわれる。塩基触媒の使用量は、例えば、一般式（Ｘ
ＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物に対して０当量から２倍
当量、好ましくは、０．５から１．５倍当量程度、さら
に好ましくは、０．８〜１．２倍当量程度がよい。In the reaction between the compound represented by the general formula (V) and a nucleic acid base, for example, the compounds represented by the general formulas (XII) to (XVII), the compound represented by the general formula (V) is reacted with the compound represented by the general formula (XII) ) To (XVII) are used in an amount of about 0.5 to 10 equivalents, preferably about 1 to 5 equivalents, per equivalent of the former. The reaction between the two is carried out in the presence or absence of a base catalyst. As a base catalyst, potassium carbonate, lithium hydride, sodium hydride or the like is used, and N, N-dimethylformamide (DMF),
In a solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO), 1,3-dimethyl-2-imidazolinone, hexamethylphosphoric, or triamide (HMPA), the temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from about room temperature to about 170 ° C. Done. The amount of the base catalyst used is, for example, the general formula (X
The equivalent of 0 to 2 equivalents, preferably about 0.5 to 1.5 equivalents, more preferably about 0.8 to 1.2 equivalents, relative to the compounds of II) to (XVII).
【００３０】また、一般式（ＶＩ）で示される化合物の
保護基（アルキル基を含む）の除去は、その保護基の違
いにより適当な脱保護試剤、或いは、脱保護方法を用い
ることで達成される。例えば、水酸化ナトリウム、ナト
リウムメチラート、アンモニア等のアルカリ、塩酸、硫
酸等の酸、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素
試剤、水素化分解等が挙げられる。The removal of the protecting group (including the alkyl group) of the compound represented by the general formula (VI) can be achieved by using an appropriate deprotecting reagent or a deprotecting method depending on the difference of the protecting group. You. Examples thereof include alkalis such as sodium hydroxide, sodium methylate, and ammonia, acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, fluorine reagents such as tetrabutylammonium fluoride, hydrogenolysis, and the like.
【００３１】また、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物
のうちＢが２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン
または、２−アミノ−６−ハロプリンである化合物は、
一般式（ＩＶａ）で表わされる化合物から製造すること
もできる。例えば、反応式（１）Compounds represented by the general formula (IV) wherein B is 2,6-diaminopurine, 2-aminopurine or 2-amino-6-halopurine are
It can also be produced from the compound represented by the general formula (IVa). For example, the reaction formula (1)
【００３２】[0032]
【化１１】 Embedded image
【００３３】〔式中Ｒ4 は前記と同じ、Ｘは脱離基を示
し、Ｙ2 は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を
示す〕に示すように、例えば一般式（ＩＶａ）で表わさ
れるグアニン誘導体の水酸基を保護し、一般式（ＸＸ）
で表わされる化合物へ誘導した後、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化剤あるいは、１，３，５−トリメチルベンゼ
ンスルホニルクロライド等のスルホニル化剤と反応さ
せ、一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合物を合成する。
この一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合物を、例えば封
管中、アンモニウム−メタノールで加熱することにより
一般式（ＩＶｂ）に於てＹ2 がアミノ基である化合物が
得られ、例えばパラジウムー炭素を用いて接触還元した
後、脱保護することにより一般式（ＩＶｂ）に於てＹ2
が水素原子である化合物が得られ、また、例えば、Ｘが
ハロゲン原子である一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合
物を、脱保護することにより一般式（ＩＶｂ）に於てＹ
2 がハロゲン原子である化合物が得られる。[Wherein R 4 is the same as above, X represents a leaving group, and Y 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group], for example, represented by the general formula (IVa) A hydroxyl group of a guanine derivative is protected by the general formula (XX)
And then reacting with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or a sulfonylating agent such as 1,3,5-trimethylbenzenesulfonyl chloride to synthesize a compound represented by the general formula (XXI). .
By heating the compound represented by the general formula (XXI) with ammonium-methanol in a sealed tube, a compound in which Y 2 is an amino group in the general formula (IVb) is obtained. After catalytic reduction with deprotection, Y 2 in the general formula (IVb)
Is a hydrogen atom. For example, the compound represented by the general formula (XXI) in which X is a halogen atom is deprotected to give Y in the general formula (IVb).
A compound in which 2 is a halogen atom is obtained.
【００３４】また、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物
のうちＢがヒポキサンチンである化合物は、一般式（Ｉ
Ｖｃ）で表わされる化合物から製造することもできる。
例えば、反応式（２）The compound represented by the general formula (IV) wherein B is hypoxanthine is represented by the general formula (I)
It can also be produced from the compound represented by Vc).
For example, the reaction formula (2)
【００３５】[0035]
【化１２】 Embedded image
【００３６】に示すように、例えは一般式（ＩＶｃ）で
表わされるアデニン誘導体を、亜硝酸で処理する等ジア
ゾ化後加水分解するか、またはアデノシンデアミネース
等の加水分解酵素で処理する事により、一般式（ＩＶ
ｄ）で表わされる化合物を得ることができる。また、一
般式（ＩＶ）で表わされる化合物は、反応式（３）As shown in, for example, an adenine derivative represented by the general formula (IVc) is hydrolyzed after diazotization such as treatment with nitrous acid, or is treated with a hydrolase such as adenosine deaminase. By the general formula (IV
The compound represented by d) can be obtained. The compound represented by the general formula (IV) can be obtained by reacting the compound represented by the reaction formula (3)
【００３７】[0037]
【化１３】 Embedded image
【００３８】〔式中、Ｒ4 は水素または保護基を示し、
Ｘは脱離基を示し、Ｂは核酸塩基を示し、Ｂ2 は一工程
あるいは多工程でＢに導ける置換基を示す〕に示すよう
に、例えば一般式（Ｖ）で表わされる化合物をナトリウ
ムアジド等のアジドイオンと処理した後還元する等の通
常の手法で一般式（ＸＸＩＩ）で表わされるアミン誘導
体を合成し、この一般式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合
物を既知の方法（R.Vince et al., J.Med.Chem., 27,1
358(1984),R.Vince et al.,J.Med.CHEM.,30,2026(198
7),Y.F.Shealy and C.A.O'Dell,J.HeterocyclicChem.,1
3,1015(1976),Y.F.Shealy et al.,J.Heterocyclic Che
m., 18,383(1981)等）に従い一般式（ＸＸＩＩＩ）で表
わされる中間体を経由して、一般式（ＩＶ）で表わされ
る化合物を得ることができる。Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
X represents a leaving group, B represents a nucleobase, and B 2 represents a substituent capable of leading to B in one step or in multiple steps], for example, when a compound represented by the general formula (V) is sodium azide An amine derivative represented by the general formula (XXII) is synthesized by a conventional method such as treatment with an azide ion such as above and reduction, and the compound represented by the general formula (XXII) is synthesized by a known method (R. Vince et al. , J. Med. Chem., 27, 1
358 (1984), R. Vince et al., J. Med.CHEM., 30, 2026 (198
7), YFShealy and CAO'Dell, J. HeterocyclicChem., 1
3,1015 (1976), YFShealy et al., J. Heterocyclic Che
m., 18,383 (1981) and the like, and the compound represented by the general formula (IV) can be obtained via the intermediate represented by the general formula (XXIII).
【００３９】本発明者らは、上記一般式（Ｖ）の化合
物、更には一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を製造す
るに当り、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が非常
に有用であることを見いだし、更に、一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物は、光学活性にも製造できることか
ら一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を光学活性に製造
できること、即ち、反応式（４）The present inventors have found that the compound represented by the general formula (III) is very useful for producing the compound represented by the general formula (V) and further the compound represented by the general formula (IV). And the general formula (III)
Since the compound represented by the formula (1) can also be produced optically active, the compound represented by the general formula (IV) can be produced optically active, that is, the reaction formula (4)
【００４０】[0040]
【化１４】 Embedded image
【００４１】（式中Ｒ１は炭素数１から５のアルキル
基、アラルキル基または二つのＲ１が結合して炭素数２
から３の環状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素、炭素数
１から５のアルキル基、保護されたヒドロキシアルキル
基または保護されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は水
素、Ｃ１−Ｃ５の低級アルキル基、Ｃ１−Ｃ５の低級ア
ルコキシ基、またはアラルキルオキシ基を示す。Ａは炭
素数２から５の直鎖状または分枝状のアルキレン基を、
Ｙは酸素またはイオウ原子を、Ｚはメチレン基または酸
素またはイオウ原子を示す〕に示すように、一般式
（１）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化
合物を縮合触媒を用いて縮合環化すると、触媒の種類に
よりラセミ体のあるいは光学活性な一般式（ＩＩＩ）で
表されるシクロブタン化合物が高収率で得られることを
見出し、本発明を完成した。(In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or two carbon atoms in which R 1 is bonded.
Represents a cyclic alkylene group of from 1 to 3, R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a protected hydroxyalkyl group or a protected carboxyl group, and R 3 represents hydrogen, C 1 -C 5 lower. It represents an alkyl group, a C 1 -C 5 lower alkoxy group, or an aralkyloxy group. A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms,
Y represents an oxygen or sulfur atom, Z represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom], and a condensation catalyst is used for a compound represented by the general formula (1) and a compound represented by the general formula (II). The present inventors have found that a cyclobutane compound represented by the general formula (III), which is racemic or optically active depending on the type of the catalyst, can be obtained in a high yield when condensed and cyclized using the catalyst. Thus, the present invention has been completed.
【００４２】この反応に於ける縮合触媒としては、例え
ばルイス酸あるいはルイス酸と当量または過剰量のリガ
ンドを組合わせたものが挙げられる。ルイス酸として
は、例えば四塩化チタン、ジクロロジイソプロポキシチ
タンなどのチタン化合物、二塩化スズ、四塩化スズ、二
価スズトリフラート等のスズ化合物、塩化ジメチルアル
ミニウム、塩化ジエチルアルミニウム等のアルミニウム
化合物等が挙げられる。リガンドとしては立体的に込み
合ったジオール類が好ましく、例えば（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）−１，１，
４，４−テトラフェニル−１，２，３，４ブタンテトラ
オール（化合物Ａ）、（２Ｒ）３Ｒ）−２，３−Ｏ−
（１−フェニルエチリデン）−１，１，４，４−テトラ
フェニル−１，２−３，４−ブタンテトラオール（化合
物Ｂ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−ベンジリデン−
１，１，４，４−テトラフェニル−１，２，３，４−ブ
タンテトラオール（化合物Ｃ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２，
３−Ｏ−ベンジリデン−１，１，４，４−テトラフェニ
ル−１，２，３，４−ブタンテトラオール（化合物
Ｄ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１フェニルエチ
リデン）−１，１−４，４−テトラキス（４−メトキシ
フェニル）−１，２，３，４−ブタンテトラオール（化
合物Ｅ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−（１−フェニ
ルエチリデン）−１，１，４，４−テトラキス（４−メ
トキシフェニル）−１，２，３，４−ブタンテトラオー
ル（化合物Ｆ）或はこれらの化合物のラセミ体等の分子
内に５員環以上の環、好ましくは５−８員環を有し、そ
の環をはさんで両側に水酸基の結合した基を有するもの
等が挙げられる。Examples of the condensation catalyst in this reaction include a Lewis acid or a combination of a Lewis acid and an equivalent or excess amount of a ligand. The Lewis acids such as titanium tetrachloride, titanium compounds such as Jikurorojii Sopu Ropokishichitan, tin dichloride, tin tetrachloride, tin compounds such as bivalent tin triflate, dimethyl aluminum chloride, and aluminum compounds such as diethyl aluminum chloride is . As the ligand, diols which are sterically hindered are preferable, for example, (2S, 3S)-
2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,1
4,4-tetraphenyl-1,2,3,4 butanetetraol (compound A), (2R) 3R) -2,3-O-
(1-phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound B), (2S, 3S) -2,3-O-benzylidene-
1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound C), (2R, 3R) -2,
3-O-benzylidene-1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound D), (2S, 3S) -2,3-O- (1phenylethylidene) -1,1-4,4-tetrakis (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-butanetetraol (compound E), (2R, 3R) -2,3-O- (1-phenylethylidene) ) -1,1,4,4-tetrakis (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-butanetetraol (compound F) or a 5- or more-membered ring in a molecule such as a racemic form of these compounds , Preferably a 5- to 8-membered ring, and a group having a hydroxyl group bonded on both sides of the ring.
【００４３】一般式（Ｉ）で示される化合物と一般式
（ＩＩ）で示される化合物の使用割合は前者１当量に対
し後者０．１から５当量好ましくは、０．５から２当量
である。縮合触媒の使用量は一般式（１）の化合物１当
量に対し０．００１から２当量好ましくは０．０１当量
から１．２当量である。この反応に於て、反応系中にモ
レキュラーシーブス４Ａなどの脱水剤を加えることによ
り反応がより効率よく進行することがある。反応の溶媒
としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油
エーテル、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、トリ
メチルベンゼン、トリイソプロピルベンゼン等の炭化水
素系溶媒、フロン等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニ
トリル等の溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ、反応
温度は、反応溶媒の凝固点から沸点程度がよく、好まし
くは、−５０℃から３０℃位がよい。The ratio of the compound represented by the general formula (I) to the compound represented by the general formula (II) is 0.1 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, per equivalent of the former. The amount of the condensation catalyst to be used is 0.001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 1.2 equivalents, per 1 equivalent of the compound of the formula (1). In this reaction, the reaction may proceed more efficiently by adding a dehydrating agent such as Molecular Sieves 4A to the reaction system. Examples of the reaction solvent include hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene, ethylbenzene, trimethylbenzene, and triisopropylbenzene; halogenated carbon solvents such as freon; ethers such as ether and tetrahydrofuran. Examples of the solvent include a system solvent, a solvent such as acetonitrile, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is preferably about the boiling point to the freezing point of the reaction solvent, and more preferably about -50 ° C to about 30 ° C.
【００４４】例えば、Ｒ2 がメトキシカルボニル基、Ａ
がＣＨ2 ＣＨ2 、Ｙが酸素、Ｚが酸素である一般式
（Ｉ）の化合物（１当量）及び、Ｒ1 がメチル基、Ｒ3
が水素である一般式（ＩＩ）の化合物（１．２５当量）
を、縮合触媒としてジクロロジイソプロポキシチタン
（０．０５当量）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−
（１−フェニルエチリデン）−１，１，４，４−テトラ
フェニル−１，２，３，４ブタンテトラオール（化合物
Ａ）（０．０５５当量）を組み合わせた物を用い、モレ
キュラーシーブス４Ａを加え、ヘキサンートルエン混合
溶媒中、０℃で反応させることにより（２Ｓ，３Ｓ）−
３−メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）
−２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カルボ
ニルシクロブタンが高化学収率、高光学収率で得られ、
この反応を、触媒としてジクロロジイソプロポキシチタ
ン及び（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−（１−フェニルエ
チリデン）−，１，１，４，４−テトラフェニル−１，
２，３，４−ブタンテトラオール（化合物Ｂ）を組み合
わせた物を用いると、（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシカ
ルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサ
ゾリジン−２−オン３−イル）カルボニルシクロブタン
が得られる。また、この反応をラセミ体の２，３−Ｏ−
（１−フェニルエチリンデン）−１，１，４，４−テト
ラフェニル−１，２，３，４−ブタンデトラオールを用
いて行なうことにより、（±）−（２α，３β）−３−
メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）−２
−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カルボニル
シクロブタンが得られる。For example, when R 2 is a methoxycarbonyl group, A
Is CH 2 CH 2 , Y is oxygen, and Z is oxygen (1 equivalent), R 1 is a methyl group, R 3
Is a compound of the general formula (II) wherein R is hydrogen (1.25 equivalents)
With dichlorodiisopropoxytitanium (0.05 equivalent) and (2S, 3S) -2,3-O-
(1-Phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4 butanetetraol (Compound A) (0.055 equivalent) was used in combination, and molecular sieves 4A was added. By reacting at 0 ° C. in a mixed solvent of hexane and toluene to obtain (2S, 3S)-
3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio)
2- (oxazolidine-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane is obtained in high chemical yield and high optical yield,
This reaction is carried out by using dichlorodiisopropoxytitanium and (2R, 3R) -2,3-O- (1-phenylethylidene)-, 1,1,4,4-tetraphenyl-1, as a catalyst.
When a product obtained by combining 2,3,4-butanetetraol (compound B) is used, (2R, 3R) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one 3 -Yl) carbonylcyclobutane is obtained. In addition, this reaction was carried out using a racemic 2,3-O-
By using (1-phenylethylindene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanedetraol, (±)-(2α, 3β) -3-
Methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2
-(Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane is obtained.
【００４５】本発明化合物に於てＲ１、Ｒ２、Ｒ３によ
って示される炭素数１から５のアルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、ブチル基等のアルキル基が挙
げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基、４
−メトキシベンジル基等の芳香族環で置換されたアルキ
ル基が挙げられる。また、保護されたヒドロキシアルキ
ル基としては、例えばベンジルオキシメチル基、アセチ
ルオキシメチル基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル基等が挙げられる。保護されたカルボキシル基と
しては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基等のようなアルコキシカルボニル基や、ベンジル
オキシカルボニル基のアラルキルオキシカルボニル基等
が挙げられる。炭素数１から５のアルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、アリルオキシ基等が挙げられ、
アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ
基、４−メトキシベンジルオキシ基、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ基等が挙げられる。[0045] As the present invention R 1 At a compound, R 2, an alkyl group having 1 to 5 carbon Ru indicated by R 3, for example a methyl group, an ethyl group, an alkyl group such as butyl group and the like, aralkyl Examples of the group include a benzyl group, 4
An alkyl group substituted with an aromatic ring such as -methoxybenzyl group. Examples of the protected hydroxyalkyl group include a benzyloxymethyl group, an acetyloxymethyl group, a t-butyldiphenylsilyloxymethyl group, and the like. Examples of the protected carboxyl group include an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group, and an aralkyloxycarbonyl group of a benzyloxycarbonyl group. Examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms include a methoxy group and an allyloxy group.
Examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group, a 4-methoxybenzyloxy group, and a t-butyldiphenylsilyloxy group.
【００４６】本発明は一般式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物としては、例えば一般式（ＩＩＩ）に於てThe present invention relates to a compound represented by the general formula (III)
【００４７】[0047]
【表１】 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ａ Ｙ Ｚ ────────────────────────────────── Me COOMe H CH2CH2 ０ ０ Me COOBn H CH2CH2 ０ ０ Me H H CH2CH2 ０ ０ Me COOMe H CH2CH2 Ｓ Ｓ Me H OBn CH2CH2 ０ ０[Table 1] R 1 R 2 R 3 AYZ ────────────────────────────────── Me COOMe H CH 2 CH 200 Me COOBn H CH 2 CH 200 Me HH CH 2 CH 200 Me COOMe H CH 2 CH 2 SS Me H OBn CH 2 CH 200
【００４８】であるような化合物か挙げられる。但し、
一般式（ＩＩＩ）表される化合物の二つのＲ1 と同じで
あっても異なってもいてもよい。一般式（Ｖ）で表され
る化合物は例えば反応式（５）Compounds that are the following: However,
The two R 1 of the compound represented by the general formula (III) may be the same or different. The compound represented by the general formula (V) is, for example, represented by the reaction formula (5)
【００４９】[0049]
【化１５】 Embedded image
【００５０】（式中、Ｒ1 は一般式（ＩＩＩ）と同じで
あり、Ｒ10、Ｒ11は水素または、炭素数１から５のアル
キル基またはアラルキル基を示し、Ｒ4 は水素または保
護基を示し、Ｘは脱離基を表す〕に示すような工程で、
一般式（ＩＩＩ）（ここではＲ2 が保護されたカルボキ
シル基であり、Ｒ3 が水素である）で表される化合物よ
り製造することができる。(In the formula, R 1 is the same as in the general formula (III), R 10 and R 11 represent hydrogen or an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 4 represents hydrogen or a protecting group. And X represents a leaving group).
It can be prepared from a compound represented by the general formula (III) (where R 2 is a protected carboxyl group and R 3 is hydrogen).
【００５１】まず、例えば一般式（ＩＩＩ）（ここでは
Ｒ ２ が保護されたカルボキシル基であり、Ｒ３ が水素で
ある）で表される化合物をメタノール、エタノール等の
アルコール性溶媒中、マグネシウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド等の相当する金属アルコキシドで−７８
℃から溶媒の沸点付近で好ましくは、室温以下の温度で
反応させるか、或は、メタノール、エタノール等のアル
コール性溶媒中、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸
または、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基
存在下、加溶媒分解することにより、一般式（ＶＩＩ）
に於て、Ｒ１０及びＲ１１が水素以外の基である、対応
するエステルが、また、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の酸または、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩
基存在下、加水分解することにより一般式（ＶＩＩ）に
於てＲ１０及びＲ１１が水素であるカルボン酸が得られ
る。First, for example, the general formula (III) (here,
A carboxyl group which R 2 is protected, methanol compound R 3 is represented by a hydrogen), alcoholic solvent such as ethanol, magnesium methoxide, in the corresponding metal alkoxides such as sodium ethoxide -78
The reaction is preferably carried out at a temperature of from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably at room temperature or lower, or in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an acid such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, or triethylamine or sodium hydroxide. By solvolysis in the presence of a base of the formula (VII)
At a, R 10 and R 11 are groups other outside hydrogen than the corresponding esters, also hydrochloric, p- toluenesulfonic acid such as a sulfonic acid or, sodium hydroxide, in the presence of a base such as potassium carbonate, hydrous By decomposition, a carboxylic acid of the formula (VII) in which R 10 and R 11 are hydrogen is obtained.
【００５２】ここに得られる一般式（ＶＩＩ）で表わさ
れる化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化ジ（イソブチル）アルミニウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の金属水素
化物を用いて還元し、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるア
ルコールを得る。The compound represented by the general formula (VII) obtained here is prepared by using a metal hydride such as lithium aluminum hydride, di (isobutyl) aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, diborane or the like. To obtain an alcohol represented by the general formula (VIII).
【００５３】さらに、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化
合物の水酸基を保護して得られる一般式（ＩＸ）で表さ
れる化合物のジチオケタール部分を、例えば含水溶媒
中、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド、スルフリルクロリド等のハロゲン化剤ま
たは、硝酸銀、酸化銀、過塩素酸銀、塩化水銀、塩化
銅、酸化銅等の重金属化合物または、これらの化合物を
組み合わせた物を用いて、加水分解し一般式（Ｘ）で表
されるケトンへ導く。Further, the dithioketal moiety of the compound represented by the general formula (IX) obtained by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (VIII) can be treated with, for example, iodine, N-bromosuccinimide in an aqueous solvent. , N-chlorosuccinimide, a halogenating agent such as sulfuryl chloride, or a heavy metal compound such as silver nitrate, silver oxide, silver perchlorate, mercury chloride, copper chloride, copper oxide, or a combination of these compounds. , And leads to a ketone represented by the general formula (X).
【００５４】一般式（Ｘ）であらわされる化合物を、還
元剤として例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化
リチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ（ｓ−ブチル）ホ
ウ素、水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物また
は、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等の金
属水素化物を用い、溶媒として、例えばペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、
エチルベンゼン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒、水及びこれらの混合溶媒
を用い、反応温度としては、−１００℃から５０℃、好
ましくは、−８０℃から３０℃位で還元し、一般式（Ｘ
Ｉ）で表される化合物を得る。この還元反応の際、用い
る還元剤の種類、反応条件を選ぶことにより、立体異性
体の一方の優先的に得ることができる。例えば、反応式
（６）The compound represented by the general formula (X) is converted to a reducing agent such as lithium aluminum hydride, lithium tri (t-butoxy) aluminum, sodium borohydride, lithium tri (s-butyl) boron, metal hydrogen complex compounds such as lithium borohydride or, diisobutylaluminum hydride, a metal hydride such as diborane, the solvent pentane for example, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene,
Using a hydrocarbon solvent such as ethylbenzene, a halogenated carbon solvent such as methylene chloride and chloroform, an ether solvent such as ether and tetrahydrofuran, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, water, and a mixed solvent thereof. Is reduced at about -100 ° C. to 50 ° C., preferably at about −80 ° C. to 30 ° C .;
The compound represented by I) is obtained. In this reduction reaction, one of the stereoisomers can be preferentially obtained by selecting the type of the reducing agent to be used and the reaction conditions. For example, the reaction formula (6)
【００５５】[0055]
【化１６】 Embedded image
【００５６】〔式中、Ｒ4 は水素または保護基を示す〕
に示すような一般式（Ｘａ）で表わされる２，３−トラ
ンスであるシクロブタノンを、例えば比較的立体的に込
み入っていない還元試薬で還元すると、１，２−トラン
スである一般式（ＸＩｂ）で表わされるアルコールが選
択的に得られ、例えば立体障害の大きな還元剤で処理す
ることにより、１，２−シスである一般式（ＸＩａ）で
表わされるアルコールが優先的に得られる。即ち、（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）−１−シクロブタノンを、立体障害の
少ない水素化リチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウ
ムまたは、水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）シクロブタノールが選択的に
（単離収率それぞれ８８％、８０％）得られ、立体障害
の大きい水素化リチウムトリ（ｓ−ブチル）または、ホ
ウ素水素化ジ（イソブチル）アルミニウムで還元する
と、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノールが優
先的（単離収率それぞれ７５％、８２％）に得られる。
結果を次表に示す。[Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group]
When cyclobutanone, which is 2,3-trans represented by the general formula (Xa) as shown in the following formula, is reduced with, for example, a reducing agent which is relatively sterically intricate, the cycloformanone represented by the general formula (XIb) which is 1,2-trans The alcohol represented by the formula (XIa), which is 1,2-cis, is preferentially obtained by, for example, treating with a reducing agent having a large steric hindrance. That is, (2
Reduction of (S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone with less sterically hindered lithium tri (t-butoxy) aluminum or sodium borohydride gives: 1
(R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol was selectively obtained (isolation yields: 88% and 80%, respectively), and lithium trihydride having a large steric hindrance Reduction with (s-butyl) or di (isobutyl) aluminum borohydride gives preferential (1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (isolated yield). (Respectively 75% and 82%).
The results are shown in the following table.
【００５７】[0057]
【表２】 ─────────────────────────────────── conditions yield(%) reagent solvent temp. XIa XIb LiA1(OtBu)3H THF −78−RT 9 88 NaBH4 THF-H2O RT 19 80 Li(sBu)3BH THF −78 75 23 (iBu)2AlH CH2Cl2 −78 74 22 (iBu)2AlH Toluene −78 82 17 ────────────────────────────────── R4＝t −BuPh2Si （XIa, XIb)[Table 2] ─────────────────────────────────── conditions yield (%) reagent solvent temp. XIa XIb LiA1 (OtBu) 3 H THF -78-RT 988 NaBH 4 THF-H 2 O RT 1980 Li (sBu) 3 BH THF -78 75 23 (iBu) 2 AlH CH 2 Cl 2 -78 74 22 (iBu) 2 AlH Toluene −78 82 17 ────────────────────────────────── R 4 = t −BuPh 2 Si ( XIa, XIb)
【００５８】また、ここで得られる立体異性体即ち、一
般式（ＸＩａ）で表わされる化合物及び一般式（ＸＩ
ｂ）で表される化合物は単離後、相互に容易に他の異性
体へ変換することかできる。例えば、一般式（ＸＩａ）
で表される化合物または一般式（ＸＩｂ）で表わされる
化合物を、クロム酸／酢酸、クロム酸／ピリジン等の金
属酸化剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−無水酢
酸／酢酸、ＤＭＳＯ−オキザリルクロリド−トリエチル
アミン／塩化メチレン等のＤＭＳＯ酸化等、通常の酸化
試薬または酸化方法で一般式（Ｘａ）で表わされるケト
ンへ再度酸化して、更に選択的還元に付す方法、あるい
は、一般式（ＸＩａ）で表わされる化合物及び一般式
（ＸＩｂ）で表わされる化合物の水酸基の存在する１位
炭素の立体配置を、例えば光延反応（Ｍｉｔｓｕｍｏｂ
ｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）を利用して反転させる方法が挙
げられる。例えば、一般式（ＸＩａ）で表わされる化合
物または、一般式（ＸＩｂ）で表わされる化合物をトリ
フェニルフォスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸
トリエチル等の３価リン化合物、酢酸、安息香酸等のカ
ルボン酸、及びジエチルアゾジカルボキシレート等のア
ゾジカルボン酸エステルを、溶媒として、例えばペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、ト
ルエン、エチルベンゼン等の炭化水素系溶媒、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒及びこれら
の混合溶媒を用い、反応温度としては、−１００℃から
５０℃、好ましくは、−５０℃から３０℃位で反応し、
生成するエステルを、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、ナトリウムメチラート、アンモニア等のアル
カリ、塩酸、硫酸等の酸による加水分解または、水素化
リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリ（ｓ−ブチ
ル）ホウ素、水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合
物または、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン
等の金属水素化物を用い還元し、一般式（ＸＩｂ）で表
わされる化合物または、一般式（ＸＩａ）で表わされる
化合物を得ることができる。例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル）シクロブタノールを、ベンゼン中、トリフェ
ニルフォスフィン・安息香酸・ジエチルアゾジカルボキ
シレート反応し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル）シクロブタンへ導いた後、トルエン中、水素化
ジイソブチルアルミニウムで還元しベンゾイル基を除去
することにより、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブ
タノールが得られる。このようにして得られる一般式
（ＸＩ）で表される化合物の二級水酸基を脱離基へ導く
ことにより一般式（Ｖ）で表される化合物が製造され
る。The stereoisomers obtained here, that is, the compound represented by formula (XIa) and the compound represented by formula (XI)
The compounds represented by b) can easily be converted into other isomers after isolation. For example, the general formula (XIa)
Or a metal oxidizing agent such as chromic acid / acetic acid, chromic acid / pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO) -acetic anhydride / acetic acid, DMSO-oxalyl chloride-triethylamine / Oxidation to the ketone represented by the general formula (Xa) again by a usual oxidation reagent or oxidation method such as DMSO oxidation of methylene chloride or the like, followed by selective reduction, or represented by the general formula (XIa) The configuration of the 1-position carbon having a hydroxyl group of the compound and the compound represented by the general formula (XIb) may be determined, for example, by the Mitsunobu reaction (Mitsumob reaction).
u Reaction). For example, a compound represented by the general formula (XIa) or a compound represented by the general formula (XIb) is converted to a trivalent phosphorus compound such as triphenylphosphine, trimethyl phosphite, triethyl phosphite, acetic acid, benzoic acid, or the like. carboxylic acid, and azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate, as a solvent, e.g. Bae printer <br/> down, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene, hydrocarbon solvents ethylbenzene, methylene chloride The reaction is carried out at a reaction temperature of -100 ° C to 50 ° C, preferably -50 ° C to 30 ° C, using a halogenated carbon-based solvent such as chloroform, an ether-based solvent such as ether and tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof. And
The resulting ester is hydrolyzed with an alkali such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium methylate, ammonia or the like, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or lithium aluminum hydride, lithium tri (s-butyl) boron, Reduction using a metal hydride complex compound such as lithium borohydride or a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride or diborane to obtain a compound represented by the general formula (XIb) or a compound represented by the general formula (XIa) be able to. For example, (1R, 2S, 3
S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol is reacted with triphenylphosphine / benzoic acid / diethylazodicarboxylate in benzene to give (1S, 2S, 3S) -1- After leading to benzoyl-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane, reduction with diisobutylaluminum hydride in toluene to remove the benzoyl group gave (1S, 2S, 3S) -2,2. 3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol is obtained. The compound represented by the general formula (V) is produced by introducing the secondary hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XI) thus obtained into a leaving group.
【００５９】一般式（ＩＶ）の化合物は次の実験例か
ら、幅広く強い抗ウイルス作用及び制癌作用を発揮する
ことがわかる。From the following experimental examples, it can be seen that the compound of the general formula (IV) exerts a broad and strong antiviral action and an anticancer action.
【００６０】実験例１．ＤＮＡウイルスである単純ヘル
ペス１型ウイルス（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型ウ
イルス（ＨＳＶ−ＩＩ）に対する抗ウイルス作用を下記
の方法で試験した。 （方法１）Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎細胞由
来）の単層を有する６穴のマルチプレートにウイルス１
００−１５０ＰＦＵ（Plaque Forming Unit)を感染さ
せ、３７℃で１時間吸着後、各濃度の試料を含む寒天培
地（１．５％寒天を含むイーグルＭＥＭ培地）を重層
し、３７℃、５％（ｖ／ｖ）の炭酸ガスフ卵器中で４８
時間培養した後プラーク（plaque) の形成を測定し、５
０％抑制値（IC50) を求めた。Experimental Example 1 The antiviral activity against herpes simplex virus 1 (HSV-1) and herpes simplex virus 2 (HSV-II), which are DNA viruses, was tested by the following method. (Method 1) Virus 1 was placed on a 6-well multiplate having a monolayer of Vero cells (derived from African green monkey kidney cells).
After infecting with 00-150 PFU (Plaque Forming Unit) and adsorbing at 37 ° C. for 1 hour, an agar medium containing each concentration of the sample (Eagle MEM medium containing 1.5% agar) was overlaid, and 37 ° C., 5% ( v / v) 48 in a carbon dioxide incubator
After culturing for a period of time, the formation of plaque
The 0% inhibition value (IC 50 ) was determined.
【００６１】実験例２ ＤＮＡウイルスであるヒトサイトメガロウイルス（ＨＣ
ＭＶ）に対する作用を下記の方法で試験した。 （方法２）抗サイトメガロウイルス活性は人胎児繊維芽
細胞の単層を有する３５mmディシュ（dish) にサイトメ
ガロウイルス（Ａ０１６９株）１００ＰＦＵ（Plaque F
o-rming Unit) を感染させ、１時間吸着後、各濃度の本
化合物を含む培地〔０．５％アガロース（agarose)、２
％牛胎児血清（fetal calf serum) で重層し、３７℃、
５％（ｖ／ｖ）の炭酸ガスフ卵器中にて１０日間培養し
た後プラーク（Pla-que)形成を測定し、５０％抑制値
（IC50) を求めた。Experimental Example 2 Human cytomegalovirus (HC, a DNA virus)
MV) was tested in the following manner. (Method 2) The anti-cytomegalovirus activity was measured in a 35-mm dish having a monolayer of human fetal fibroblasts by cytomegalovirus (A0169 strain) 100 PFU (Plaque F
o-rming Unit), and after adsorbing for 1 hour, a medium containing each concentration of the present compound [0.5% agarose, 2%
% Fetal calf serum, 37 ℃,
After culturing in a 5% (v / v) carbon dioxide oocyte for 10 days, plaque (Pla-que) formation was measured, and a 50% inhibition value (IC 50 ) was determined.
【００６２】実験例３ ＤＮＡウイルスであるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対
する作用を下記の方法で試験した。 （方法３）活性Ｂ型肝炎ウイルスを産生放出する培養肝
細胞株ＨＢ６１１（Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 84，4
44 (1987)）をDulbeccoに従い modified Eagle 培地（G
IBCO)中にて１０％子牛胎児血清、２００μｇ／ｍｌＧ
４１８、ペニシリンおよびストレプトマイシン（各１０
０ｕ／ｍｌ）存在下に３７℃、５％ＣＯ2 を用いて培養
する。６穴プレートに５×１０4 cell／穴（３５mm）と
なるよう接種し、１〜２日後５０％コンフルエントとな
ったところ化合物の一定量を加えて培養、以降３日毎に
同じ濃度に薬剤を含む培地と交換しつつ１５日間培養を
続けた後、培地を除去、細胞を０．５ｍｌのリシスバッ
ハー（Lysis buffer) (10mM TrisHClpH7.8/5mM Na2EDT
A,１％SDS/0.1mg/ml Pronase K) に３７℃１hr処理して
溶解し、得られたＤＮＡをＲＮａｓｅ処理、フェノール
・クロロホルム処理エタノール沈澱法により純化した。
ついで５μｇＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩ処理し、サザン法
によって32P-標式Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡをプロープと
してＤＮＡのパターンを分析した。Experimental Example 3 The effect on hepatitis B virus (HBV), a DNA virus, was tested by the following method. (Method 3) Cultured hepatitis cell line HB611 that produces and releases active hepatitis B virus (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 , 4).
44 (1987)) according to Dulbecco and modified Eagle medium (G
IBCO), 10% fetal calf serum, 200 μg / ml G
418, penicillin and streptomycin (10 each)
(0 u / ml) at 37 ° C. using 5% CO 2 . A 6-well plate is inoculated at 5 × 10 4 cells / well (35 mm), and when it becomes 50% confluent 1-2 days later, a certain amount of the compound is added and cultured, and thereafter the drug is contained at the same concentration every three days. After culturing for 15 days while replacing the medium, the medium was removed and the cells were excised with 0.5 ml of lysis buffer (10 mM TrisHCl pH 7.8 / 5 mM Na 2 EDT).
A, 1% SDS / 0.1 mg / ml Pronase K) and dissolved at 37 ° C. for 1 hour, and the resulting DNA was purified by RNase treatment and ethanol precipitation with phenol / chloroform treatment.
Then, 5 μg of the DNA was treated with HindIII, and the DNA pattern was analyzed by Southern method using 32 P-labeled hepatitis B virus DNA as a probe.
【００６３】実験例４ ＲＮＡウイルスであるＨＩＶ（Ｈｏｍａｎ Ｉｍｍｕｎ
ｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）に対する作用を
下記の方法で試験した。 （方法４） ２４穴トレーにＭＴ−４細胞約５万個／ｍｌ入れ、さら
に本発明化合物の一定量を含む溶液１００μｇを加え、
３７℃、５％（ｖ／ｖ）炭酸ガスフ卵器中にて２時間培
養した後、ＨＩＶ１０３〜１０４感染単位を加え、４日
間培養後、培養液の一部をスライドグラスに塗抹し、ア
セトン固定をした後、螢光抗体法にてウイルス抗原の発
現をみた。なお、螢光抗体法の一次抗体にはエイズ患者
の血清、二次抗体にはＦＩＴＣをラベルした抗ヒトＩｇ
Ｇを用いた。Experimental Example 4 HIV (Homan Immun) which is an RNA virus
o deciency Virus) was tested in the following manner. (Method 4) About 50,000 MT-4 cells / ml were placed in a 24-well tray, and 100 μg of a solution containing a fixed amount of the compound of the present invention was added.
37 ℃, 5% (v / v) was incubated for 2 hours carbonate Gasufu egg device in, adding HIV10 3 ~10 4 infectious units, and spread after 4 days of culture, a portion of the culture liquid to a glass slide, After fixation with acetone, the expression of the virus antigen was observed by the fluorescent antibody method. Note that AIDS patients in the primary antibody in fluorescence antibody method serum, anti-human I g is the secondary antibody labeled with FITC
G was used.
【００６４】実験例５ ヒト子宮頸癌ＨｅＬａ Ｓ3 、マウス白血病Ｌ１２１０
及びＰ３８８細胞に対する制癌作用を次に示す方法によ
り試験した。 （方法５）ＨｅＬａ Ｓ3 細胞を７．５×１０3 ｃｅｌ
ｌｓ／ｍｌに調製し、９６ｗｅｌｌ平底ｐｌａｔｅに
０．２ｍｌ／ｗｅｌｌずつ播いた。３７℃、５％ＣＯ2
インキュベーター内で２４時間培養したのち、薬剤を１
０μｌ添加し７２時間培養した。培養後、各ｗｅｌｌの
培養液を抜き取り、メタノールで固定した後０．０５％
メチレンブルー／１０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ
８．５）溶液を０．１ｍｌ／ｗｅｌｌずつ加え、３０分
間室温にて染色した。各ｗｅｌｌの染色液をアスピレー
ターを用いて抜き取った後、純水で３回洗浄した。３％
ＨＣｌを０．２ｍｌ／ｗｅｌｌの割合で添加後、シール
で密封して約２４時間室温放置し、細胞から色素を抽出
した。各ｗｅｌｌの６６０ｎｍでの吸光度をダイナミッ
クマイクロプレートリーダーで測定し、下に示す式によ
り各濃度の増殖阻害率（％）を産出し、対数確率紙にプ
ロットして５０％阻害濃度（ＩＣ50値、μｇ／ｍｌ）を
求めた。 増殖阻害率（％）＝（１−Ａ1 ／Ａ0 ）×１００ ここで、Ａ1 ＝薬剤処理群吸光度 Ａ0 ＝対照群吸光度Experimental Example 5 Human cervical cancer HeLa S 3 , mouse leukemia L1210
And P388 cells were tested for their anticancer effect by the following method. (Method 5) HeLa S 3 cells were 7.5 × 10 3 cells
It was adjusted to ls / ml and seeded at 0.2 ml / well on a 96-well flat bottom plate. 37 ° C, 5% CO 2
After culturing for 24 hours in an incubator, 1
0 μl was added and the cells were cultured for 72 hours. After the culture, the culture solution of each well is extracted, fixed with methanol, and then 0.05%
Methylene blue / 10 mM-Tris-HCI (pH
8.5) The solution was added at a rate of 0.1 ml / well and stained at room temperature for 30 minutes. Each well was stained with an aspirator and then washed three times with pure water. 3%
After adding HCl at a rate of 0.2 ml / well, the cells were sealed with a seal and left at room temperature for about 24 hours to extract the dye from the cells. The absorbance at 660 nm of each well was measured with a dynamic microplate reader, and the growth inhibition rate (%) at each concentration was produced by the formula shown below, and plotted on a log probability paper, and the 50% inhibition concentration (IC 50 value, μg / ml). Growth inhibition rate (%) = (1−A 1 / A 0 ) × 100 where A 1 = absorbance of drug-treated group A 0 = absorbance of control group
【００６５】（方法６） Ｐ３８８及びＬ１２１０の細胞を２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに播種し、薬剤を添加して、３７℃、５％Ｃ
Ｏ２で４８時間培養した。培養終了後の細胞数を、コー
ルターカウンターで算定した。処理群の対照群に対する
増殖阻害率を下の式から計算し、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ
法により５０％阻害濃度（ＩＣ５０値、μｇ／ｍｌ）を
求めた。 以上の実験例１−５の結果を次表に示す。[0065] Cells (Method 6) P388 and L1210 were seeded in 24 well plat e, with the addition of drug, 37 ℃, 5% C
They were cultured for 48 hours at O 2. The number of cells after completion of the culture was calculated using a Coulter counter. The growth inhibition rate of the treated group with respect to the control group was calculated from the following formula, and the Litchfield
The 50% inhibitory concentration (IC 50 value, μg / ml) was determined by the method. The results of Experimental Example 1-5 are shown in the following table.
【００６６】[0066]
【表３】 ──────────────────────────────────── IC50 （μｇ／ｍｌ） 化合物───────────────────────────────── No. HSV-1 HSV-2 HIV HCMV HBV HeLaS3 P388 L1210 8 1.6 1.6 0.03 12 0.024 14 0.58 1.1 11 0.047 0.08 0.3 0.4 0.86 19 1.6 8.1 ────────────────────────────────────[Table 3] {IC 50 (μg / ml) compound} ─────────────────────────────── No. HSV-1 HSV-2 HIV HCMV HBV HeLaS 3 P388 L1210 8 1.6 1.6 0.03 12 0.024 14 0.58 1.1 11 0.047 0.08 0.3 0.4 0.86 19 1.6 8.1 ────────────────────────────────────
【００６７】実験例６ 単純ヘルペス２型ウイルス（ＨＳＶ−ＩＩ）に対するｉ
ｎ ｖｉｖｏ抗ウイルス作用を下記の方法で試験した。 （方法７） ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄、６週令）にＨＳＶ−ＩＩ（ｓ
ｔｒａｉｎ １８６，４．８×１０５ＰＦＵ／０．２ｍ
ｌ／ｍｏｕｓｅ）を腹腔内移植し、６時間後より生理食
塩水に溶解した薬剤を１日１回１０日間連日腹腔内また
は経口投与した。感染後２０日観察し、延命したマウス
の匹数と平均生存日数より化合物の抗ウイルス効果を判
定した。また、市販の抗ウイルス薬アシクロビル（ＡＣ
Ｖ）を対照薬として用い、抗ウイルス効果を比較した。EXPERIMENTAL EXAMPLE 6 i against herpes simplex virus 2 (HSV-II)
The n vivo antiviral effect was tested in the following manner. (Method 7) BALB / c mice (male, 6 weeks old) were treated with HSV - II (s
train 186, 4.8 × 10 5 PFU / 0.2m
1 / mouse) was implanted intraperitoneally, and after 6 hours, a drug dissolved in physiological saline was intraperitoneally or orally administered once daily for 10 days. Observation was carried out 20 days after infection, and the antiviral effect of the compound was determined from the number of surviving mice and the average number of surviving days. In addition, a commercially available antiviral drug acyclovir (AC
V) was used as a control to compare the antiviral effects.
【００６８】（結果）次表に示すように、化合物１１
は、非常に強くＨＳＶ−ＩＩ感染マウスの死亡率を抑制
した。コントロール群では、平均生存日数が７．７日で
あるのに対し、化合物１１投与群では、広い用量範囲で
（1.25-20mg/kg/day）多数のマウスが観察した２０日間
生存した。アシクロビル投与群でも生存は観察された
が、有効幅は狭かった。(Results) As shown in the following table, Compound 11
Significantly reduced the mortality of HSV-II infected mice. In the control group, the average survival time was 7.7 days, whereas in the compound 11 administration group, a large number of mice survived for 20 days in a wide dose range (1.25-20 mg / kg / day). Survival was observed in the acyclovir-administered group, but the effective range was narrow.
【００６９】[0069]
【表４】 表．in vivo 抗ＨＳＶ−ＩＩ作用 ─────────────────────────────────── 化合物 Rout Dose(mg/kg/day) MST a) (day) S/T b) ──────────────────────────────────── control 7.7 0/10 （１１） i.p. 20 20.0 10/10 10 20.0 10/10 5 20.0 10/10 2.5 18.9 9/10 1.25 19.8 7/10 p.o. 20 19.7 9/10 10 19.8 9/10 5 18.9 8/10 2.5 14.7 4/10 1.25 12.4 2/10 ─────────────────────────────────── ACV i.p. 100 5.4 2/10 50 16.1 5/10 25 12.7 1/10 12.5 11.1 1/10 p.o. 100 14.3 2/10 50 14.8 4/10 25 11.1 0/10 12.5 9.3 0/10 ──────────────────────────────────── ａ：平均生存日数 ｂ：生存匹数／総数[Table 4] Table. In vivo anti-HSV-II action ─────────────────────────────────── Compound Rout Dose (mg / kg / day) MST a) (day) S / T b) ──────────────────────────────────── control 7.7 0/10 (11) ip 20 20.0 10/10 10 20.0 10/10 5 20.0 10/10 2.5 18.9 9/10 1.25 19.8 7/10 po 20 19.7 9/10 10 19.8 9/10 5 18.9 8/10 2.5 14.7 4/10 1.25 12.4 2/10 ─────────────────────────────────── ACV ip 100 5.4 2 / 10 50 16.1 5/10 25 12.7 1/10 12.5 11.1 1/10 po 100 14.3 2/10 50 14.8 4/10 25 11.1 0/10 12.5 9.3 0/10 ───────────── ─────────────────────── a: average number of surviving days b: number of surviving animals / total number
【００７０】一般式（ＩＶ）で表される化合物は強い抗
ウイルス作用を持つことから、***、性器ヘルペス、帯
状庖疹、免疫抑制時の単純ヘルペスウイルス−１型、２
型（ＨＳＶ−Ｉ，ＩＩ）、バリセラゾスターウイルス
（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプス
タイン−バールウイルス（ＥＢＶ）感染症、ウイルス性
肝炎、ウイルス性呼吸器疾患、ウイルス性消化器疾患、
ＡＩＤＳ、ＡＴＬ等の多くのウイルス性疾患に有効であ
ることが期待される。また、制癌作用を持つことから制
癌剤としても期待される。Since the compound represented by the general formula (IV) has a strong antiviral activity, herpes simplex virus-1 type, lip, genital herpes, shingles, and immunosuppressive herpes
Type (HSV-I, II), varicellazostar virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) infection, viral hepatitis, viral respiratory disease, viral digestive disease ,
It is expected to be effective for many viral diseases such as AIDS and ATL. In addition, since it has an anticancer effect, it is also expected as an anticancer agent.
【００７１】以上のようにして得られた一般式（ＩＶ）
の化合物を抗ウイルス剤或は制癌剤として使用する場
合、経口投与、静脈内投与、経皮投与することができ
る。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によ
っても異なるが、通常０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日で
ある。一般式（ＩＶ）の化合物は、適当な製剤用担体と
混合して調整した製剤の形で投与される。製剤の形とし
ては、錠剤・顆粒剤・細粒剤・散剤・カプセル剤・注射
剤・クリーム・坐剤等が用いられる。The general formula (IV) obtained as described above
When the compound is used as an antiviral agent or an anticancer agent, it can be administered orally, intravenously, or transdermally. The dose varies depending on the condition, age and administration method of the patient to be administered, but is usually 0.1 to 500 mg / kg / day. The compound of the general formula (IV) is administered in the form of a preparation prepared by mixing with a suitable preparation carrier. As the form of the preparation, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, injections, creams, suppositories and the like are used.
【００７２】[0072]
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明について具体的
に説明する。 実施例１． （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタンの製造Next, the present invention will be specifically described with reference to examples. Embodiment 1 FIG. (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
Production of 2-one-3-yl) carbonylcyclobutane
【００７３】実施例１−１．アルゴン雰囲気中、ジクロ
ロジイソプロポキシチタン（９０５ｍｇ，３．８ｍｍｏ
ｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１−フェニル
エチリデン）−１，１，４，４−テトラフェニル−１，
２，３，４−ブタンテトラオール（化合物Ａ）（２．２
２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）に１，３，５−トリメチルベン
ゼン（ＴＭＢ）（８０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪
拌する。この溶液に、粉末モレキュラーシーブス４Ａ
（３．２ｇ）を加えしばらく攪拌した後に、３−
〔（Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロペノイル〕
−オキサゾリジン−２−オン（３．９８ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）を加え−１５℃に冷却する。この懸濁液に１，１−
ビス（メチルチオ）エチレン（３．６１ｇ，３０ｍｍｏ
ｌ）のＴＭＢ溶液（２０ｍｌ）を徐々に加えた後、攪拌
下同温から３時間かけて０℃に昇温する。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、無機物をセライトを
用いて濾去した後、有機物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２，ｖ／ｖ）で精製し（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メ
トキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）−２−
（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カルボニルシ
クロブタン（３．９４ｇ，６２％）を得る。本化合物の
光学純度は８６％ｅｅ（参考例８参照）。Embodiment 1-1. In an argon atmosphere, dichlorodiisopropoxy titanium (905 mg, 3.8 mmol)
1) and (2S, 3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,
2,3,4-butanetetraol (compound A) (2.2
(2 g, 4.2 mmol), 1,3,5-trimethylbenzene (TMB) (80 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, add powdered molecular sieves 4A.
(3.2 g) and stirred for a while.
[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl]
-Oxazolidine-2-one (3.98 g, 20 mmol
1) and cool to -15 ° C. 1,1-
Bis (methylthio) ethylene (3.61 g, 30 mmo
1) TMB solution (20 ml) was gradually added, and the temperature was raised to 0 ° C. over 3 hours from the same temperature with stirring. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the reaction solution, the inorganic substance is removed by filtration using celite, and the organic substance is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1).
2,-(v / v)) and purified by (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2-
(Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (3.94 g, 62%) is obtained. The optical purity of this compound is 86% ee (see Reference Example 8).
【００７４】NMR(500MHzFT,CDCl3）δ：2.01（3H,s),2.
10（3H,s) 2.54（1H,dd,J=9.9,12.3Hz),2.70（1H,dd,J=7.9,12.3H
z),3.86（1H,dt, Jd ＝9.9Hz,Jt=7.9Hz),3.71（3H, s),
4.02（1H,ddd,J=6.4,8.9,11.0Hz),4.12（1H,ddd,J=7.6,
9.3,11.0Hz),4.39−4.47(2H,m) 5.01（1H,d,J＝7.9Hz) IR(neat) cm-1：1780,1730,1690.NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.01 (3H, s), 2.
10 (3H, s) 2.54 (1H, dd, J = 9.9,12.3Hz), 2.70 (1H, dd, J = 7.9,12.3H
z), 3.86 (1H, dt, J d = 9.9Hz, Jt = 7.9Hz), 3.71 (3H, s),
4.02 (1H, ddd, J = 6.4,8.9,11.0Hz), 4.12 (1H, ddd, J = 7.6,
9.3,11.0Hz), 4.39-4.47 (2H, m) 5.01 (1H, d, J = 7.9Hz) IR (neat) cm -1 : 1780,1730,1690.
【００７５】実施例１−２．実施例１−１とほぼ同様
に、３−〔（Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロペ
ノイル〕−オキサゾリジン−２−オン（３．９８ｇ，２
０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（メチルチオ）エチレン
（３．６１ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ジクロロジイソプロポ
キシチタン（４７４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）−
１，１，４，４−テトラフェニル１，２，３，４−ブタ
ンテトラオール（化合物Ａ）（１．１６ｇ，２．２ｍｍ
ｏｌ）、粉末モレキュラ−シーブス４Ａ（４ｇ）を用い
てトルエン（１６０ｍｌ）及びヘキサン（１２０ｍｌ）
混合溶媒中０℃で４０分間反応させることにより、
（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタン（６．１
３ｇ，９６％）（「α」D ＝−１０．４°（ｃ １．３
４，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））を得る。このものを、塩化メチレ
ン−イソプロピルエーテルで再結晶すると、５．３０ｇ
（８３％）（「α」D ＝−１１．１°（ｃ １．１５，
ＣＨ2 Ｃｌ2 ））の化合物が得られる。本化合物の光学
純度は９８％ｅｅ以上（参考例８に示した方法により決
定）。Embodiment 1-2. Almost in the same manner as in Example 1-1, 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2-one (3.98 g, 2
0 mmol), 1,1-bis (methylthio) ethylene (3.61 g, 30 mmol), dichlorodiisopropoxytitanium (474 mg, 2.0 mmol), (2S,
3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene)-
1,1,4,4-tetraphenyl 1,2,3,4-butanetetraol (compound A) (1.16 g, 2.2 mm
ol), toluene (160 ml) and hexane (120 ml) using powdered molecular sieves 4A (4 g).
By reacting at 0 ° C. for 40 minutes in a mixed solvent,
(-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
2-on-3-yl) carbonylcyclobutane (6.1
3g, 96%) (“α” D = -10.4 ° (c 1.3
4, CH 2 Cl 2 )). This was recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether to give 5.30 g.
(83%) (“α” D = −11.1 ° (c 1.15,
CH 2 Cl 2 )) is obtained. The optical purity of this compound is 98% ee or more (determined by the method shown in Reference Example 8).
【００７６】実施例１−３．実施例１−１とほぼ同様
に、３−〔（Ｅ）−３（メトキシカルボニル）プロペノ
イル〕−オキサゾリジン−２−オン（１９．９ｇ，１０
０ｍｍｏｌ）、１，１ビス（メチルチオ）エチレン（１
５．０３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）、ジクロロジイソプロポ
キシチタン（１．１８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）１，
１，４，４−テトラフェニル−１，２，３，４−ブタン
テトラオール（化合物Ａ）（２．９１ｇ，５．５ｍｍｏ
ｌ）、粉末モレキュラーシーブス４Ａ（２０ｇ）を用い
て、トルエン（８００ｍｌ）及びヘキサン（６００ｍ
ｌ）混合溶媒中０℃で５時間反応させることにより、
（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタン（２６．
６９ｇ，８４％）（〔α〕D ＝−１０．５°（ｃ １．
００，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））を得る。Embodiment 1-3. Almost in the same manner as in Example 1-1, 3-[(E) -3 (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2-one (19.9 g, 10
0 mmol), 1,1 bis (methylthio) ethylene (1
5.03 g, 125 mmol), dichlorodiisopropoxytitanium (1.18 g, 5.0 mmol), (2S,
3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene) 1,
1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (Compound A) (2.91 g, 5.5 mmol
l), using powdered molecular sieves 4A (20 g), toluene (800 ml) and hexane (600 m
1) By reacting at 0 ° C. for 5 hours in a mixed solvent,
(-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
2-on-3-yl) carbonylcyclobutane (26.
69 g, 84%) ([α] D = -10.5 ° (c 1.
00, CH 2 Cl 2 )).
【００７７】実施例２． （＋）−（２Ｒ，３Ｒ ）−３−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキシゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタンの製造 アルゴン雰囲気中、ジクロロジイソプロポキシチタン
（１２５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ）
−２，３−Ｏ−（１−フェニルエチリデン）−１，１，
４，４−テトラフェニル−１，２，３，４−ブタンテト
ラオール（化合物Ｂ）（３０５ｍｇ，０．５８ｍｍｏ
ｌ）にトルエン（５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌す
る。この溶液の一部（０．５ｍｌ，０．０５３ｍｍｏ
ｌ）を取り、粉末モレキュラーシーブス４Ａ（１００ｍ
ｇ）へ加え更にトルエン（１．５ｍｌ）を加える。この
懸濁液に３−〔（Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プ
ロペノイル〕−オキサゾリジン−２−オン（１０７ｍ
ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）及び石油エーテル（沸点〜８
０℃）（ＰＥ）（２ｍｌ）を加え０℃に冷却する。この
懸濁液に１，１−ビス（メチルチオ）エチレン（１１５
ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）のＰＥ溶液（１．５ｍｌ）
を徐々に加え、０℃で３時間攪拌する。反応液に０．２
Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、無機物をセライト
を用いて濾去した後、有機物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣は、分取用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１，ｖ／ｖ）で精製し（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−
３−メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）
−２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カルボ
ニルシクロブタン（１６２ｍｇ，９５％）を得る。本化
合物の光学純度は９８％ｅｅ（参考例９参照）。本化合
物のＮＭＲ及びＩＲは実施例１の化合物と同じである。Embodiment 2 FIG. (+)-(2R, 3R) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxyzolidine-
Preparation of 2-on-3-yl) carbonylcyclobutane Dichlorodiisopropoxytitanium (125 mg, 0.53 mmol) and (2R, 3R) in an argon atmosphere
-2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,
4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound B) (305 mg, 0.58 mmol
Toluene (5 ml) is added to 1) and stirred at room temperature for 1 hour. Part of this solution (0.5 ml, 0.053 mmol
l) and remove the powdered molecular sieves 4A (100 m
g) and further toluene (1.5 ml). To this suspension was added 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidine-2-one (107 m
g, 0.534 mmol) and petroleum ether (boiling point ８8
(0 ° C.) (PE) (2 ml) is added and cooled to 0 ° C. 1,1-bis (methylthio) ethylene (115
mg, 0.956 mmol) of PE solution (1.5 ml)
Is slowly added and stirred at 0 ° C. for 3 hours. 0.2 in the reaction solution
After adding an M-phosphate buffer (pH 7) and filtering off inorganic substances using Celite, the organic substances are extracted with ethyl acetate.
The extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by preparative silica gel thin-layer chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1, v / v) to give (+)-(2R, 3R)-
3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio)
2- (Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (162 mg, 95%) is obtained. The optical purity of this compound is 98% ee (see Reference Example 9). The NMR and IR of this compound are the same as those of the compound of Example 1.
【００７８】実施例３． （＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタンの製造 以下の表に本化合物の製造法の条件について検討したも
のを示す（実施例２を含む）。記載以外の条件、処理方
法は実施例１または実施例２と同じである。Embodiment 3 FIG. (+)-(2R, 3R) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
Production of 2-on-3-yl) carbonylcyclobutane The following table shows the results of examination of the conditions for the production method of the present compound (including Example 2). Conditions and processing methods other than those described are the same as those in the first or second embodiment.
【００７９】[0079]
【化１７】 Embedded image
【００８０】[0080]
【表５】 Ｎｏ 溶媒 触媒(eq) 時間 (h) 収率（％） 光学純度（%ee)c) １ ＴＭＢd) １．０ ０．５ ８９ ９３．２ ２ ＴＭＢ ０．１ ０．５ ９９ ９４．０ ３ Ｔ−ＰＥe) １．０ ３ ７８ ９８．３ ４ Ｔ−ＰＥ ０．１ ３ ９５ ９７．７ ５ Ｅｔ2 Ｏ １．０ １８ ４５Table 5 No Solvent Catalyst (eq) Time (h) Yield (%) Optical Purity (% ee) c) 1 TMB d) 1.0 0.5 89 93.2 2 TMB 0.1 0.599 94.0 3 T-PE e) 1.0 378 98.3 4 T-PE 0.1 395 97.7 5 Et 2 O 1.0 18 45
【００８１】ａ）Oxz はオキサゾリジン−２−オン−３
−イル基を示す ｂ）TiCl2(i-PrO)2 と化合物Ｂの1.0:1.1 の混合物 ｃ）光学純度は化合物（ＶＩＩＩ）のビスＭＴＰＡエス
テル体のＮＭＲで決定した ｄ）TMB は１，３，５−トリメチルベンゼンを示す ｅ）T-PEはトルエン−石油エーテルを示すA) Oxz is oxazolidin-2-one-3
B) a mixture of TiCl 2 (i-PrO) 2 and 1.0: 1.1 of compound B c) optical purity determined by NMR of bis MTPA ester of compound (VIII) d) TMB is 1,3 E) T-PE indicates toluene-petroleum ether
【００８２】実施例４． （＋）−１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾ
リンジン−２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタ
ンの製造 ３−〔（Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロペノイ
ル〕−オキサゾリジン−２−オンの代わりに３−プロペ
ノイル−オキサゾリンジン−２−オンを用いる以外は実
施例２と同様に反応を行い（＋）−１，１−ビス（メチ
ルチオ）−２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）カルボニルシクロブタン（８２％）を得た。本化合
物の光学純度は８８％ｅｅ（参考例１０参照）。Embodiment 4 FIG. Preparation of (+)-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolindin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that 3-propenoyl-oxazolidin-2-one was used instead of -one, and (+)-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one- 3-yl) carbonylcyclobutane (82%) was obtained. The optical purity of this compound is 88% ee (see Reference Example 10).
【００８３】NMR(500MHzFT,CDCl3）δ：2.00（3H,s),2.
12（3H,s) 2.26-2.33(1H,m），2.34-2.38(1H,m),2.39-2.48(1H,m),
2.52-2.61(1H,m),4.00-4.13(2H,m),4.41(2H,t,J=8.0H
z),4.63(1H,m),NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.00 (3H, s), 2.
12 (3H, s) 2.26-2.33 (1H, m), 2.34-2.38 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m),
2.52-2.61 (1H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 8.0H
z), 4.63 (1H, m),
【００８４】参考例５． （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタンの
製造 参考例５−１．アルゴン雰囲気中、実施例１−１で製造
した（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル
−１，１−ビス（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン
−２−オン−３−イル）カルボニルシクロブタン（３．
９４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍ
ｌ）に１Ｍ−ジメトキシマグネシウム／メタノール（２
５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌する。
反応液は減圧下濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出する。エーテル抽出液は飽和
食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（−）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−１，１−
ビス（メチルチオ）シクロブタン（２．１７ｇ，６７
％）を得る。本化合物の光学純度は８６％ｅｅ（参考例
８参照）。Reference Example 5 Production of (-)-(2S, 3S) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane Reference Example 5-1. (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one-3-yl) carbonyl prepared in Example 1-1 in an argon atmosphere. Cyclobutane (3.
94 g, 12.3 mmol) in methanol (25 m
l) is 1M-dimethoxymagnesium / methanol (2
5 ml, 25 mmol) and stir at room temperature for 1 hour.
After the reaction solution is concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous ammonium chloride solution is added, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is washed with a saturated saline solution, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) to give (-)-(2S, 3
S) -2,3-Bis (methoxycarbonyl) -1,1-
Bis (methylthio) cyclobutane (2.17 g, 67
%). The optical purity of this compound is 86% ee (see Reference Example 8).
【００８５】NMR(500MHzFT,CDCl3）δ：2.01（3H,s),2.
12（3H,s),2.47(1H,dd,J=9.0,12.2Hz),2.50(1H,dd,J=9.
4,12.2Hz),3.63-3.75(2H,m),3.69(3H,s),3.72(3H,s) IR(neat) cm-1：1730.NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.01 (3H, s), 2.
12 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 9.0,12.2Hz), 2.50 (1H, dd, J = 9.
4,12.2Hz), 3.63-3.75 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.72 (3H, s) IR (neat) cm -1 : 1730.
【００８６】参考例５−２．アルゴン雰囲気中、１Ｍ−
ジメトキシマグネシウム／メタノール（４００ｍｌ，４
００ｍｍｏｌ）に０℃で、（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−３
−メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチオ）−
２−（オキサゾリンジン−２−オン−３−イル）カルボ
ニルシクロブタン（２６．０ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）を
加え、同温で１５分間攪拌する。反応液に、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去
する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（−）
−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（メトキシカルボニ
ル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタン（２
０．７３ｇ，９６％）を得る。Reference Example 5-2. 1M- in argon atmosphere
Dimethoxymagnesium / methanol (400 ml, 4
(00 mmol) at 0 ° C. and (−)-(2S, 3S) -3
-Methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio)-
2- (Oxazolindin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (26.0 g, 81.4 mmol) is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is washed with a saturated saline solution, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) (-).
-(2S, 3S) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (2
0.73 g, 96%).
【００８７】参考例６． （＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタンの
製造法 出発原料に実施例２で製造した（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）
−３−メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチルチ
オ）−２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）カ
ルボニルシクロブタンを用いる以外は参考例５−２と同
様に処理し（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（メ
トキシカルボニル）−１，１−ビス（メチルチオ）シク
ロブタン（９５％）を得る。本化合物の光学純度は９８
％ｅｅ（参考例９参照）。本化合物のＮＭＲ及び１Ｒは
参考例５の化合物と同じである。Reference Example 6 Production method of (+)-(2R, 3R) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-(2R, 3R) produced in Example 2 as a starting material
Treatment was performed in the same manner as in Reference Example 5-2 except that -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane was used, and (+)-(2R , 3R) -2,3-Bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (95%). The optical purity of the compound is 98
% Ee (see Reference Example 9). The NMR and 1R of this compound are the same as the compound of Reference Example 5.
【００８８】参考例７． （＋）−２−メトキシカルボニル−１，１−ビス（メチ
ルチオ）シクロブタンの製造 出発原料に実施例４で製造した（＋）−１，１−ビス
（メチルチオ）−２−（オキサゾリジン−２−オン−３
−イル）カルボニルシクロブタンを用いる以外は参考例
６と同じ操作を行い（＋）−２−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタン（８３％）を
得る。本化合物の光学純度は８８％ｅｅ（参考例１０参
照）。Reference Example 7 Production of (+)-2-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one) produced in Example 4 as a starting material -3
-(Yl) carbonylcyclobutane, except that (+)-2-methoxycarbonyl- was used.
This gives 1,1-bis (methylthio) cyclobutane (83%). The optical purity of this compound is 88% ee (see Reference Example 10).
【００８９】NMR(500MHzFT,CDCl3）δ：1.97（3H,s),2.
07（3H,s) 2.18-2.30(3H,m),2.49(1H,m),3.37(1H,m),3.67(3H,s)NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.97 (3H, s), 2.
07 (3H, s) 2.18-2.30 (3H, m), 2.49 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.67 (3H, s)
【００９０】参考例８． （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタンの製
造 アルゴン雰囲気中、水素化アルミニウムリチウム（５６
２ｍｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液に、０℃
で参考例５−１で製造した（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ビス（メトキシカルボニル）−１，１−ビス
（メチルチオ）シクロブタン（１．９６ｇ，７．４ｍｍ
ｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍｌ）を徐々に加え０℃で
２時間攪拌する。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を
加え過剰の還元剤を分解した後、無水硫酸ナトリウムを
加えしばらく攪拌する。無機物を濾去し、更に熱イソプ
ロピルアルコールで洗浄した後、濾液及び洗液を合わせ
て減圧下溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール
＝１５：２０：１，ｖ／ｖ／ｖ）で精製し（−）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，
１−ビス（メチルチオ）シクロブタン（１．４８ｇ，９
６％）を得る。Reference Example 8 Production of (−)-(2S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane Lithium aluminum hydride (56
2 mg, 14.8 mmol) in an ether suspension at 0 ° C.
(-)-(2S, 3S)-manufactured in Reference Example 5-1
2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (1.96 g, 7.4 mm
ol) (10 ml) was slowly added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 2 hours. After adding an aqueous saturated sodium sulfate solution to the reaction solution to decompose excess reducing agent, anhydrous sodium sulfate is added and the mixture is stirred for a while. After the inorganic substance is removed by filtration and further washed with hot isopropyl alcohol, the filtrate and the washing solution are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane: methanol = 15: 20: 1, v / v / v) to obtain (-)-(2
S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,
1-bis (methylthio) cyclobutane (1.48 g, 9
6%).
【００９１】NMR(270MHzFT,CDCl3）δ：2.02（1H,dd,J=
9.1,12.1Hz),2.05（3H,s),2.06（3H,s),2.28(1H,dd,J=
8.1,12.1Hz),2.47-2.68(2H,m),3.26(2H,brs),3.54(1H,d
d,J=8.8,10.3Hz),3.67-3.77(2H,m),3.83(1H,dd,J=5.0,1
0.4Hz), IR(neat) cm-1：3350.NMR (270 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.02 (1H, dd, J =
9.1, 12.1Hz), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.28 (1H, dd, J =
8.1, 12.1Hz), 2.47-2.68 (2H, m), 3.26 (2H, brs), 3.54 (1H, d
d, J = 8.8,10.3Hz), 3.67-3.77 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J = 5.0,1
0.4Hz), IR (neat) cm -1 : 3350.
【００９２】本化合物の一部を取り常法（（Ｒ）−α−
メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル
クロリド（（Ｒ）−ＭＴＰＡＣＩ）、ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）／ピリジン（ｐｙｒ）に従いビス
（Ｒ）−ＭＴＰＡエステルに導いた。５００ＭＨｚＮＭ
Ｒにおいて、ラセミ体由来のこの化合物のメチル基のシ
グナルは１．８５２，１．８５６，１．９１２，１．９
７０ｐｐｍの計４本観察されるが、本物質のメチル基の
シグナルは１．８５２及び１．９１２ｐｐｍのシグナル
が他のものより大きく、光学純度を求めたところ８６％
ｅｅであった。また、表題化合物（−）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，１−ビ
ス（メチルチオ）シクロブタンは、酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶することにより、光学純度１００％の結晶
を得ることができる（〔α〕D ＝−３２．０°（ｃ
１．０３，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））。A part of the compound was obtained by a conventional method ((R) -α-
Methoxy-α-trifluoromethyl-phenylacetyl chloride ((R) -MTPACI), dimethylaminopyridine (DMAP) / pyridine (pyr) followed to bis (R) -MTPA ester. 500MHzNM
In R, the signal of the methyl group of this compound derived from the racemate is 1.852, 1.856, 1.912, 1.9.
A total of four signals at 70 ppm were observed. The signals of the methyl group of the substance were 1.852 and 1.912 ppm, which were larger than those of the others.
ee. The title compound (-)-(2S, 3
S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane can be recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain a crystal having an optical purity of 100% ([α]). D = -32.0 ° (c
1.03, CH 2 Cl 2)) .
【００９３】参考例９． （＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタンの製
造 参考例６で製造した（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−
ビス（メトキシカルボニル）−１，１−ビス（メチルチ
オ）シクロブタンを用いる以外は、参考例８と同じ操作
を行い、（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブ
タン（７０％）を得る。本化合物のＮＭＲ及びＩＲは参
考例８の化合物と同じである。本化合物の一部を取り常
法（（Ｒ）−ＭＴＰＡＣｌ，ＤＭＡＰ／ｐｙｒ）に従い
ビス（Ｒ）−ＭＴＰＡエステルに導いた。参考例８に従
いＮＭＲを検討したところ、１．８５６及び１．９７０
ｐｐｍのシグナルが大きく光学純度は９８％ｅｅであっ
た。また別途に、表題化合物の一部を取り、酢酸エチル
−ヘキサンで再結晶し無色結晶を得た。このものの単結
晶Ｘ線解析より絶対立体配置が表題のように（２Ｒ，３
Ｒ）であることが明らかになった。Reference Example 9 Production of (+)-(2R, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-(2R, 3R) -2,3 produced in Reference Example 6. −
The same operation as in Reference Example 8 was carried out except that bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane was used, and (+)-(2R, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1 , 1-bis (methylthio) cyclobutane (70%). The NMR and IR of this compound are the same as those of the compound of Reference Example 8. A part of this compound was taken and converted to bis (R) -MTPA ester according to a conventional method ((R) -MTPACl, DMAP / pyr). When NMR was examined according to Reference Example 8, it was 1.856 and 1.970.
The signal of ppm was large and the optical purity was 98% ee. Separately, a part of the title compound was taken and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain colorless crystals. From the single crystal X-ray analysis, the absolute configuration was found to be (2R, 3
R).
【００９４】参考例１０． （＋）−２−ヒドロキシメチル−１，１−ビス（メチル
チオ）シクロブタンの製造 参考例７で製造した（＋）−２−メトキシカルボニル−
１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタンを用いる以外
は、参考例８と同じ操作を行い、（＋）−２−ヒドロキ
シメチル−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタン
（５４％）を得る。Reference Example 10 Production of (+)-2-hydroxymethyl-1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-2-methoxycarbonyl- produced in Reference Example 7
The same operation as in Reference Example 8 is performed except that 1,1-bis (methylthio) cyclobutane is used, to obtain (+)-2-hydroxymethyl-1,1-bis (methylthio) cyclobutane (54%).
【００９５】NMR(500MHzFT,CDCl3）δ：1.92(1H,m),2.0
5（3H,s),2.07（3H,m),2.12-2.32(4H,m),2.68(1H,m),3.
73(1H,dd,J=4.8,11.8Hz),3.84(1H,dd,J=7.5,11.8Hz),NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.92 (1H, m), 2.0
5 (3H, s), 2.07 (3H, m), 2.12-2.32 (4H, m), 2.68 (1H, m), 3.
73 (1H, dd, J = 4.8,11.8Hz), 3.84 (1H, dd, J = 7.5,11.8Hz),
【００９６】本化合物の一部を取り常法（（Ｒ）−ＭＴ
ＰＡＣｌ，ＤＭＡＰ／ｐｙｒ）に従い（Ｒ）−ＭＴＰＡ
エステルに導いた。５００ＭＨｚＮＭＲにおいて、ラセ
ミ体由来のこの化合物のメチル基のシグナルは１．６９
６，１．９２７，１．９３０，１．９５５ｐｐｍの計４
本観察されるが、本物質のメチル基のシグナルは１．９
２７及び１．９５５ｐｐｍのシグナルが他のものより大
きく、光学純度を求めたところ８８％ｅｅであった。A part of the present compound was subjected to a conventional method ((R) -MT
(R) -MTPA according to PACl, DMAP / pyr)
Led to the ester. In 500 MHz NMR, the signal of the methyl group of this compound derived from the racemate was 1.69.
6,1.927,1.930,1.955ppm, 4 in total
As observed, the signal of the methyl group of the substance was 1.9.
The signals at 27 and 1.955 ppm were greater than the others, and the optical purity was determined to be 88% ee.
【００９７】参考例１１． （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１，１−ビス（メチル
チオ）シクロブタンの製造 （−）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタン
（１．３７ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（２．８ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノメ
チルピリジン（触媒量）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を塩化メ
チレン（２５ｍｌ）に溶解した溶液に、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルクロリド（４．５２ｇ，２５ｍｍｏｌ）を
加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧化濃縮した後
エーテルに溶解し、水洗後、飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。エーテル溶液は、減圧下溶媒
を溜去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル：ヘキサン＝１：２０，ｖ／ｖ）で精製し（＋）
−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）−１，１−ビス（メチルチオ）
シクロブタン（４．５０ｇ，１００％）を得る。Reference Example 11 Production of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (-)-(2S, 3S) -2,3- Bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (1.37 g, 6.58 mmol), triethylamine (2.8 ml, 20 mmol), 4-dimethylaminomethylpyridine (catalytic amount) and DMF (1 ml) To a solution dissolved in methylene chloride (25 ml) is added t-butyldiphenylsilyl chloride (4.52 g, 25 mmol), and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, dissolved in ether, washed with water, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the ether solution is purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 20, v / v) (+).
-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio)
Cyclobutane (4.50 g, 100%) is obtained.
【００９８】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：0.99(9H,s),1.0
2(9H,s),2.06(6H,s),2.09-2.25(2H,m),2.85(1H,m),3.52
-3.73(3H,m),3.90(1H,dd,J=9.0,10.8Hz),7.26-7.47(12
H,m),7.55-7.74(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 0.99 (9H, s), 1.0
2 (9H, s), 2.06 (6H, s), 2.09-2.25 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.52
-3.73 (3H, m), 3.90 (1H, dd, J = 9.0,10.8Hz), 7.26-7.47 (12
H, m), 7.55-7.74 (8H, m),
【００９９】参考例１２． （−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１，１−ビス（メチル
チオ）シクロブタンの製造 （＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１，１−ビス（メチルチオ）シクロブタン（８
２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０６ｍ
ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノメチル
ピリジン（触媒量）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した溶液
に、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２９２ｍ
ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反
応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えた
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗後、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を溜去する。残渣は、分取用シリカゲルＴＬＣ（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し（−）−
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル）−１，１−ビス（メチルチオ）シ
クロブタン（２６６ｍｇ，１００％）を得る。本化合物
のＮＭＲ及び１Ｒは参考例１１の化合物と同じである。Reference Example 12 Production of (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-(2R, 3R) -2,3- Bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (8
2 mg, 0.39 mmol), imidazole (106 m
g, 1.55 mmol) and 4-dimethylaminomethylpyridine (catalytic amount) in DMF (4 ml) were added to a solution of t-butyldiphenylsilyl chloride (292 m2).
g, 1.06 mmol) and stir at room temperature overnight. After adding 0.2 M-phosphate buffer (pH 7.0) to the reaction mixture, the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel TLC (ethyl acetate: hexane = 1: 10, v / v) (-)-.
(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (266 mg, 100%) is obtained. The NMR and 1R of this compound are the same as the compound of Reference Example 11.
【０１００】参考例１３． （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１−シクロブタノンの
製造 Ｎ−クロルコハク酸イミド（１．６０ｇ，１２ｍｍｏ
ｌ）及び硝酸銀（２．２９ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を８
０％アセトニトリル水溶液（４５ｍｌ）に溶解し、２５
℃で（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル）−１，１−ビス（メ
チルチオ）シクロブタン（２．０６ｇ，３ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（６ｍｌ）及び塩化メチレン（１ｍｌ）
に溶解した溶液を素早く加え、１０分間攪拌する。反応
液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え１分
間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍ
ｌ）を加え１分間攪拌し、更に飽和食塩水（３ｍｌ）を
加え１分間攪拌する。この溶液に塩化メチレン−ヘキサ
ン混合液（１：１，ｖ／ｖ）（６０ｍｌ）を加えた後、
不溶物をハイフロを用いて濾去する。濾液は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル）−１−シクロブタノン（１．４９ｇ，８２％）を
得る。Reference Example 13 Preparation of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone N-chlorosuccinimide (1.60 g, 12 mmol)
l) and silver nitrate (2.29 g, 13.5 mmol) in 8
Dissolve in 0% acetonitrile aqueous solution (45 ml) and add 25%
At + C, (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (2.06 g, 3 mmol) was treated with acetonitrile (6 ml) and chloride. Methylene (1 ml)
Is quickly added and stirred for 10 minutes. A saturated aqueous solution of sodium sulfite (3 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 minute.
l) was added and stirred for 1 minute. Saturated saline (3 ml) was further added and stirred for 1 minute. After adding a methylene chloride-hexane mixed solution (1: 1, v / v) (60 ml) to this solution,
The insoluble matter is removed by filtration using Hyflo. The filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 10, v / v) to give (+)-(2S, 3S).
This gives -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (1.49 g, 82%).
【０１０１】NMR(270MHzFT,CDCl3）δ：1.02(9H,s),1.0
4(9H,s),2.74-3.05(2H,m),3.29(1H,m),3.69(1H,dd,J=3.
7,10.6Hz),3.82(1H,dd,J=4.8,10.3Hz),3.88(1H,dd,J=4.
8,10.3Hz),3.97(1H,dd,J=4.0,10.6Hz),7.32-7.44(12H,
m),7.62-7.68(8H,m), IR(neat)cm -1：1785,NMR (270 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.02 (9H, s), 1.0
4 (9H, s), 2.74-3.05 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 3.
7,10.6Hz), 3.82 (1H, dd, J = 4.8,10.3Hz), 3.88 (1H, dd, J = 4.
8,10.3Hz), 3.97 (1H, dd, J = 4.0,10.6Hz), 7.32-7.44 (12H,
m), 7.62-7.68 (8H, m), IR (neat) cm -1 : 1785,
【０１０２】参考例１４． （−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１−シクロブタノンの
製造 （−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）１，１−ビス（メチルチ
オ）シクロブタンを用いる以外は、参考例１３と同じ操
作を行い、（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリオキシメチル）−１−シクロブ
タノン（９９％）を得る。本化合物のＮＭＲ及び１Ｒは
参考例１３の化合物と同じである。Reference Example 14 Production of (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenyl) The same operation as in Reference Example 13 was performed except that (silyloxymethyl) 1,1-bis (methylthio) cyclobutane was used, and (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsiloxymethyl) -1-cyclobutanone (99%) is obtained. The NMR and 1R of this compound are the same as those of Reference Example 13.
【０１０３】参考例１５． ２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタノールの製造 参考例１５−１．アルゴン雰囲気下、水素化リチウムト
リ（ｔ−ブトキシ）アルミニウム（１．２７ｇ，５．０
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍ
ｌ）に加え、−７８℃に冷却する。この懸濁液に、
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１−シクロブタノン
（１．２１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、
攪拌下数時間かけてゆっくり室温まで昇温する。反応液
に０．２Ｍ−リン酸緩衝液を加え過剰の還元剤を分解し
た後、塩化メチレンを加え無機物を濾去する。濾液は、
塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−１：４，
ｖ／ｖ）で分離精製し、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル）シクロブタノール（０．１０４ｇ，９％）Reference Example 15 Production of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol Reference Example 15-1. Under an argon atmosphere, lithium tri (t-butoxy) aluminum (1.27 g, 5.0
mmol) in tetrahydrofuran (THF) (10 m
l) and cool to -78 ° C. In this suspension,
A THF solution of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (1.21 g, 2.0 mmol) was added,
The temperature is slowly raised to room temperature over several hours with stirring. After adding 0.2M-phosphate buffer to the reaction solution to decompose excess reducing agent, methylene chloride is added and inorganic substances are removed by filtration. The filtrate is
After extraction with methylene chloride, drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9-1: 4,
v / v) and purified by (+)-(1S, 2S, 3S)
-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (0.104 g, 9%)
【０１０４】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：1.00(9H,s),1.0
7(9H,s),1.97-2.25(2H,m),2.32(1H,m),2.48(1H,m),3.17
(1H,d,J=7.3Hz),3.56(2H,d,J=5.8Hz),3.88(1H,dd,J=5.
6,11.4Hz),3.98(1H,dd,J=4.0,11.4Hz),4.46(1H,m),7.26
-7.48(12H,m),7.54-7.72(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.00 (9H, s), 1.0
7 (9H, s), 1.97-2.25 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.17
(1H, d, J = 7.3Hz), 3.56 (2H, d, J = 5.8Hz), 3.88 (1H, dd, J = 5.
6,11.4Hz), 3.98 (1H, dd, J = 4.0,11.4Hz), 4.46 (1H, m), 7.26
-7.48 (12H, m), 7.54-7.72 (8H, m),
【０１０５】及び（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）
シクロブタノール（１．０６８ｇ，８８％）を得る。And (+)-(1R, 2S, 3S) -2,
3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)
Cyclobutanol (1.068 g, 88%) is obtained.
【０１０６】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：1.03(9H,s),1.0
4(9H,s),1.60-1.73(2H,m),1.92(1H,m),2.10-2.37(2H,
m),3.52-3.70(3H,m),3.77(1H,dd,J=4.5,10.4Hz),4.03(1
H,m),7.27-7.46(12H,m),7.56-7.69(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.03 (9H, s), 1.0
4 (9H, s), 1.60-1.73 (2H, m), 1.92 (1H, m), 2.10-2.37 (2H, m
m), 3.52-3.70 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J = 4.5,10.4Hz), 4.03 (1
H, m), 7.27-7.46 (12H, m), 7.56-7.69 (8H, m),
【０１０７】参考例１５−２．アルゴン雰囲気下、
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１−シクロブタノン
（４．１２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍ
ｌ）溶液に、−７８℃で１Ｍ−水素化ジイソブチルアル
ミニウム／トルエン（８．２ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を
徐々に加え、同温で１０分攪拌する。反応液に０．２Ｍ
−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、しばらく攪拌した
後、過剰の塩化メチレンを加え無機物を濾去する。濾液
は、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−１：
４，ｖ／ｖ）で分離精製し、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル）シクロブタノール（３．３８ｇ，８２％）及
び（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノー
ル（０．６９ｇ，１７％）を得る。Reference Example 15-2. Under argon atmosphere,
(+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (4.12 g, 6.8 mmol) in toluene (70 m
1) 1M-Diisobutylaluminum hydride / toluene (8.2 ml, 8.2 mmol) is gradually added to the solution at -78 ° C, and the mixture is stirred at the same temperature for 10 minutes. 0.2M in reaction solution
Add phosphate buffer (pH 7), stir for a while, add excess methylene chloride and filter off inorganics. The filtrate is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9-1:
, (V), (+)-(1S, 2S, 3).
S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (3.38 g, 82%) and (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-
Butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (0.69 g, 17%) is obtained.
【０１０８】参考例１５−３． （＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノール
から（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノ
ールへの変換 工程１．アルゴン気流中、（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル）シクロブタノール（７００ｍｇ，１．１５ｍ
ｍｏｌ）、安息香酸（１６７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）
及びトリフェニルフォスフィン（３６２ｍｇ，１．３８
ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（２１７μｌ，１．３８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で終夜攪拌する。反応液は、減圧下揮
発性物質を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エーテル：ヘキサン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精
製し、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾイル
−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル）シクロブタン（７９１ｍｇ，９７％）を得る。Reference Example 15-3. From (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol, (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol Step 1. In an argon stream, (+)-(1R, 2S, 3
S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (700 mg, 1.15 m
mol), benzoic acid (167 mg, 1.37 mmol)
And triphenylphosphine (362 mg, 1.38
mmol) in benzene (10 ml) was added to diethylazodicarboxylate (217 μl, 1.38 mmol).
l) and stir at room temperature overnight. After evaporating the volatile substances under reduced pressure, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 10, v / v) to give (+)-(1S, 2S, 3S) -1- Obtain benzoyl-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (791 mg, 97%).
【０１０９】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：0.97(9H,s),1.0
6(9H,s),2.23-2.40(2H,m),2.45(1H,m),2.85(1H,m),3.71
(2H,d,J=5.4Hz),3.83(1H,dd,J=6.1,10.5Hz),3.99(1H,d
d,J=7.3,10.5Hz),5.48(1H,apperent q,J=6.5Hz),7.21-
7.45(14H,m),7.49-7.72(9H,m),7.98(2H,d,J=7.1Hz),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 0.97 (9H, s), 1.0
6 (9H, s), 2.23-2.40 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.71
(2H, d, J = 5.4Hz), 3.83 (1H, dd, J = 6.1,10.5Hz), 3.99 (1H, d
d, J = 7.3,10.5Hz), 5.48 (1H, apperent q, J = 6.5Hz), 7.21-
7.45 (14H, m), 7.49-7.72 (9H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.1Hz),
【０１１０】工程２．アルゴン気流中、工程１で得られ
た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンゾイル−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン（７９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のト
ルエン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で１Ｍ−水素化ジ
イソブチルアルミニウム／トルエン（２．６ｍｌ，２．
６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温で３０分間攪拌する。
反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、し
ばらく攪拌した後、過剰の塩化メチレンを加え無機物を
濾去する。濾液は、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナ
トリウムて乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝
１：５，ｖ／ｖ）で分離精製し、（＋）−（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）シクロブタノール（６４４ｍｇ，９５
％）を得る。Step 2. (+)-(1S, 2S, 3S) -1-benzoyl- obtained in step 1 in an argon stream.
To a solution of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (790 mg, 1.1 mmol) in toluene (10 ml) at −78 ° C., 1M diisobutylaluminum hydride / toluene (2.6 ml, 2.
6 mmol) is gradually added, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes.
A 0.2 M phosphate buffer (pH 7) is added to the reaction solution, and after stirring for a while, an excess of methylene chloride is added and inorganic substances are removed by filtration. The filtrate is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ether: hexane =
1: 5, v / v) and purified by (+)-(1S, 2
(S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (644 mg, 95
%).
【０１１１】参考例１６． （＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）−１−メタンスル
ホニルオキシシクロブタンの製造 （＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノール
（９１１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（０．６ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液
に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．１７ｍｌ，
２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌する。反
応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液を加え、エーテルで抽出
する。エーテル抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６，ｖ／
ｖ）で精製し（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１
−メタンスルホニルオキシシクロブタン（１．０３４
ｇ，１００％）を得る。Reference Example 16 Preparation of (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3 To a solution of -bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (911 mg, 1.5 mmol) and triethylamine (0.6 ml, 4.3 mmol) in methylene chloride at 0 ° C was added methanesulfonyl chloride (0.17 ml,
2.2 mmol) and stir at 0 ° C. for 15 minutes. A 0.2 M phosphate buffer is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 6, v /
v) and purified by (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-
Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1
-Methanesulfonyloxycyclobutane (1.034
g, 100%).
【０１１２】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：1.04(9H,m),1.0
5(9H,m),2.07-2.23(2H,m),2.43(1H,m),2.64(2H,m),2.91
(3H,m),3.52-3.65(3H,m),3.76(1H,dd,J=4.0,11.0Hz),4.
97(1H,m),7.24-7.48(12H,m),7.56-7.70(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.04 (9H, m), 1.0
5 (9H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.91
(3H, m), 3.52-3.65 (3H, m), 3.76 (1H, dd, J = 4.0,11.0Hz), 4.
97 (1H, m), 7.24-7.48 (12H, m), 7.56-7.70 (8H, m),
【０１１３】参考例１７． （−）−９−〔１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン
（化合物２）の製造 工程１． （＋）−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブ
タン−１−イル〕−アデニンの製造 アデニン（１７７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６．５ｍｌ）懸濁液に６０％水素化ナトリウム（５２
ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応
液（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−メタンス
ルホニルオキシシクロブタン（４５０ｍｇ，０．６５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を加え、１４５℃
で６時間攪拌する。冷却後、０．２Ｍ−リン酸緩衝液を
加え酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝５０：１−３０：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、未反
応の（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−メタン
スルホニルオキシシクロブタン（１００ｍｇ，２２％回
収）及び（＋）−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シ
クロブタン−１−イル〕−アデニン（２０３ｍｇ，４３
％）を得る。Reference Example 17 Production of (-)-9- [1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (Compound 2) Preparation of (+)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine DMF of adenine (177 mg, 1.3 mmol)
(6.5 ml) add 60% sodium hydride (52
mg, 1.3 mmol) and stir for 1 hour. Reaction solution (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-
Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (450 mg, 0.65 m
mol) in DMF (1.5 ml)
And stir for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 50: 1-30: 1, v / v), and unreacted (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (T
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (100 mg, 22% recovery) and (+)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3
-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (203 mg, 43
%).
【０１１４】NMR(400MHzFT,CD3OD）δ：0.75(9H,s),1.0
3(9H,s),2.42-2.54(2H,m),2.92-3.08(2H,m),3.53(1H,d
d,J=4.0,11.0Hz),3.68(1H,dd,J=8.8,11.0Hz),3.73-3.85
(2H,m),5.23(1H,m),7.20-7.46(16H,m),7.60-7.72(4H,
m),8.18(1H,s),NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 0.75 (9H, s), 1.0
3 (9H, s), 2.42-2.54 (2H, m), 2.92-3.08 (2H, m), 3.53 (1H, d
d, J = 4.0,11.0Hz), 3.68 (1H, dd, J = 8.8,11.0Hz), 3.73-3.85
(2H, m), 5.23 (1H, m), 7.20-7.46 (16H, m), 7.60-7.72 (4H,
m), 8.18 (1H, s),
【０１１５】工程２． （−）−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデ
ニン（化合物２）の製造 工程１で製造した（＋）−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン（２０３ｍ
ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に
４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．１５ｍｌ，０．６ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧下溶媒
を溜去した後、水を加えエーテル可溶部を除いた後、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し溶媒を溜去す
る。粗生成物はセファデックスＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフィー（メタノール：水＝１：１，ｖ／ｖ）で分
離精製した後、アセトンで洗浄し（−）−９−〔（１
Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブタン−１−イル〕−アデニン（化合物２）（２
６ｍｇ，３７％）を得る。Step 2. Production of (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 2) (+)-9- [ (1S, 2R, 3S)
-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (203 m
g, 0.28 mmol) in a methanol solution (1 ml) in 4N hydrochloric acid / dioxane (0.15 ml, 0.6 mmol).
Add l) and stir at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the reaction solution was added with water, and the ether-soluble portion was removed.
Neutralize with 0.1N sodium hydroxide solution and evaporate the solvent. The crude product was separated and purified by Sephadex LH-20 column chromatography (methanol: water = 1: 1, v / v), washed with acetone, and washed with (-)-9-[(1
(S, 2S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 2) (2
6 mg, 37%).
【０１１６】NMR(400MHzFT,CD3OD）δ：2.43-2.57(2H,
m),2.78(1H,m),3.03(1H,m),3.41(1H,dd,J=6.2,11.4Hz),
3.46(1H,dd,J=7.3,11.4Hz),3.74(2H,d,J=6.2Hz),5.25(1
H,apparent, q,J=8.1Hz),8.20(1H,s),8.37(1H,s), UV λ max(H2O) nm：pH1,258;pH7,260;pH13,260.NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.43-2.57 (2H,
m), 2.78 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 6.2,11.4Hz),
3.46 (1H, dd, J = 7.3,11.4Hz), 3.74 (2H, d, J = 6.2Hz), 5.25 (1
H, apparent, q, J = 8.1Hz), 8.20 (1H, s), 8.37 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,258; pH7,260; pH13,260.
【００１７】参考例１８． （−）−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グア
ニン（化合物５）の製造 工程１． （−）−２−アミノ−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン−１−イル〕−６−（２−メトキシエ
トキシ）−プリンの製造 ２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（２
７４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍｌ）懸
濁液に水素化リチウム（１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を
加え、１時間攪拌する。反応液に（＋）−（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）−１−メタンスルホニルオキシシクロ
ブタン（４５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１．５ｍｌ）溶液を加え、１４５℃で６時間攪拌す
る。冷却後０．２Ｍ−リン酸緩衝液及び酢酸エチルを加
え不溶物を濾去した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液
は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去す
る。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝５：１−３：１，ｖ／ｖ）で分離
精製し、未反応の（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）
−１−メタンスルホニルオキシシクロブタン（１５７ｍ
ｇ，３５％回収）及び（−）−２−アミノ−９−〔（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−（２−メトキシエトキシ）−プリン（１６０ｍｇ，３
１％）を得る。Reference Example 18 Production of (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (Compound 5) (-)-2-amino-9-[(1S, 2R, 3S)-
Preparation of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) -purine 2-amino-6- (2-methoxyethoxy) purine (2
Lithium hydride (10 mg, 1.3 mmol) is added to a suspension of 74 mg (1.3 mmol) in DMF (6.5 ml) and stirred for 1 hour. (+)-(1R, 2
DMF of (S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (450 mg, 0.65 mmol)
(1.5 ml) solution is added and stirred at 145 ° C. for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer and ethyl acetate are added, the insolubles are filtered off, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 1-3: 1, v / v), and unreacted (+)-(1R, 2S, 3S) -2,
3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)
-1-methanesulfonyloxycyclobutane (157 m
g, 35% recovery) and (-)-2-amino-9-[(1
S, 2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-(2-methoxyethoxy) -purine (160 mg, 3
1%).
【０１１８】NMR(400MHzFT,CD3OD）δ：0.79(9H,s),1.0
3(9H,s),2.38-2.40(2H,m),2.92(1H,m),2.98(1H,m),3.54
(1H,dd,J=4.0,11.0Hz),3.68(1H,dd,J=8.8,11.0Hz),3.72
-3.85(4H,m),4.56-4.67(2H,m),5.18(1H,apparent,q,J=
8.0Hz),7.23-7.47(16H,m),7.50-7.60(4H,m),8.07(1H,
s).NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 0.79 (9H, s), 1.0
3 (9H, s), 2.38-2.40 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.54
(1H, dd, J = 4.0,11.0Hz), 3.68 (1H, dd, J = 8.8,11.0Hz), 3.72
-3.85 (4H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 5.18 (1H, apparent, q, J =
8.0Hz), 7.23-7.47 (16H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 8.07 (1H,
s).
【０１１９】工程２． （−）−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ジア
ニン（化合物５）の製造 工程１で製造した（−）−２−アミノ−９−〔（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６−
（２−メトキシエトキシ）−プリン（１４０ｍｇ，０．
１７ｍｍｏｌ）に、２Ｎ−塩酸水溶液（１ｍｌ）を加
え、１時間加熱還流する。反応液は、減圧下溶媒を溜去
した後、水を加えエーテル可溶部を除いた後、０．１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で中和し溶媒を溜去する。残渣は
ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水：メタノール
１：０−１：３，ｖ／ｖ）で精製した後、アセトンで洗
浄し（−）−９−〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グ
アニン（化合物５）（１５ｍｇ，３２％）を得る。Step 2. Production of (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -dianin (Compound 5) (-)-2-amino produced in Step 1 −9-[(1S,
2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
(2-Methoxyethoxy) -purine (140 mg, 0.1 mg).
17 mmol), a 2N aqueous hydrochloric acid solution (1 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, water was added to remove the ether-soluble portion, and then the reaction mixture was diluted with 0.1N
Neutralize with sodium hydroxide solution and evaporate the solvent. The residue was purified by HP-20 column chromatography (water: methanol 1: 0-1: 3, v / v), washed with acetone, and washed with (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2, 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 5) (15 mg, 32%) is obtained.
【０１２０】NMR(400MHzFT,CD3OD）δ：2.36-2.55(2H,
m),2.72(1H,m),2.90(1H,m),3.45(2H,d,J=7.0Hz),3.70(2
H,d,J=6.2Hz),5.05(1H,apparent q,J=8.1Hz),7.94(1H,
s), UV λ max(H2O) nm：pH1,253,279(sh);pH7,252,272(s
h);pH13,257(sh),267.NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.36-2.55 (2H,
m), 2.72 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.45 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.70 (2
H, d, J = 6.2Hz), 5.05 (1H, apparent q, J = 8.1Hz), 7.94 (1H,
s), UV λ max (H 2 O) nm: pH 1,253,279 (sh); pH 7,252,272 (s
h); pH13,257 (sh), 267.
【０１２１】参考例１９． （＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）−１−メタンスル
ホニルオキシシクロブタンの製造 （＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタノール
を用いる以外は、参考例１６と同様に処理し、（＋）−
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−メタンスルホニルオ
キシシクロブタン（定量的）を得る。Reference Example 19 Production of (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3 The same treatment as in Reference Example 16 was carried out except that -bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol was used, and (+)-
(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (quantitative) is obtained.
【０１２２】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：1.04(9H,s),1.0
6(9H,s),2.25-2.53(3H,m),2.78(1H,m),2.87(3H,s),3.65
(2H,d,J=4.0Hz),3.85(1H,dd,J=6.3,10.5Hz),3.93(1H,d
d,J=6.5,10.5Hz),5.25(1H,m),7.32-7.50(12H,m),7.60-
7.75(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.04 (9H, s), 1.0
6 (9H, s), 2.25-2.53 (3H, m), 2.78 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.65
(2H, d, J = 4.0Hz), 3.85 (1H, dd, J = 6.3,10.5Hz), 3.93 (1H, d
d, J = 6.5,10.5Hz), 5.25 (1H, m), 7.32-7.50 (12H, m), 7.60-
7.75 (8H, m),
【０１２３】本化合物を、エーテル−ヘキサンより再結
晶することにより、結晶（〔α〕D＝＋１２．０°（ｃ
１．０１，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））（光学純度１００％）を
得ることができる。This compound was recrystallized from ether-hexane to give a crystal ([α] D = + 12.0 ° (c
1.01, CH 2 Cl 2 )) (100% optical purity).
【０１２４】参考例２０． （−）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデ
ニン（化合物８）の製造 工程１． （＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブ
タン−１−イル〕−アデニンの製造 アデニン（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（４ｍｌ）懸濁液に６０％水素化ナトリウム（３０ｍ
ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応
液に（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−メタン
スルホニルオキシシクロブタン（２５４ｍｇ，０．３７
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を加え、１４５
℃で６時間攪拌する。冷却後０．２Ｍ−リン酸緩衝液を
加え酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１，ｖ／ｖ）で精製し、（＋）−９−〔（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ア
デニン（１２６ｍｇ，４７％）を得る。Reference Example 20 Production of (−)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (Compound 8) Preparation of (+)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine DMF of adenine (100 mg, 0.74 mmol)
(4 ml) 60% sodium hydride (30 m
g, 0.75 mmol) and stir for 1 hour. (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (254 mg, 0.37
mmol) in DMF (1.5 ml).
Stir at C for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 30: 1, v / v) to give (+)-9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (126 mg, 47%) is obtained.
【０１２５】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：0.98(9H,s),1.0
6(9H,s),2.30-2.65(3H,m),3.07(1H,m),3.62-3.84(4H,
m),4.81(1H,m),5.61(2H,brs),7.20-7.52(12H,m),7.52-
7.75(8H,m),7.85(1H,s),8.33(1H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 0.98 (9H, s), 1.0
6 (9H, s), 2.30-2.65 (3H, m), 3.07 (1H, m), 3.62-3.84 (4H,
m), 4.81 (1H, m), 5.61 (2H, brs), 7.20-7.52 (12H, m), 7.52-
7.75 (8H, m), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【０１２６】工程２ （−）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデ
ニン（化合物８）を製造 工程１で製造した（＋）−９−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン（１１８ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に
４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．１７ｍｌ，０．６５ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧下溶
媒を溜去した後、水を加えエーテル可溶部を除いた後、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し溶媒を溜去す
る。粗生成物はセファデックスＨＰ−２０カラムクロマ
トグラフィー（水：メタノール＝１：０−１：１，ｖ／
ｖ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：エタノール＝５：１，ｖ／ｖ）、更にセファデッ
クスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノー
ル）で分離精製し、（−）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン
−１−イル〕−アデニン（化合物８）（３７ｍｇ，９１
％）を得る。Step 2 (-)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 8) was prepared in Step 1 (+ ) -9- (1R, 2R, 3S)-
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (118 m
g, 0.16 mmol) in 4 ml of methanol solution (2 ml) in 4N hydrochloric acid / dioxane (0.17 ml, 0.65 mm).
ol) and stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the reaction solution was added with water, and the ether-soluble portion was removed.
Neutralize with 0.1N sodium hydroxide solution and evaporate the solvent. The crude product was separated by Sephadex HP-20 column chromatography (water: methanol = 1: 0-1: 1, v /
v), silica gel column chromatography (methylene chloride: ethanol = 5: 1, v / v), and further separation and purification by Sephadex LH-20 column chromatography (methanol) to give (-)-9-[(1R, 2R). , 3
S) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 8) (37 mg, 91
%).
【０１２７】NMR(200MHzFT,CD3OD）δ：2.24(1H,m),2.3
7(1H,apparent q,J=9.5Hz),2.62(1H,m),2.98(1H,m),3.6
5-3.74(4H,m),4.71(1H,appareet q,J=8.5Hz),8.20(1H,
s),8.26(1H,s), UV λ max(H2O) nm：pH1,259;pH7,259;pH13,259. HRMS(FAB) Calcd for [C11H15N5O2+H]+ ；250.1304 Found ； 250.1305.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.24 (1H, m), 2.3
7 (1H, apparent q, J = 9.5Hz), 2.62 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.6
5-3.74 (4H, m), 4.71 (1H, appareet q, J = 8.5Hz), 8.20 (1H, m
s), 8.26 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,259; pH7,259; pH13,259. HRMS (FAB) Calcd for [C 11 H 15 N 5 O 2 + H] + ; 250.1304 Found; 250.1305.
【０１２８】本化合物を、エーテルメタノールより再結
晶することにより、結晶（〔α〕D＝−４４．７°（ｃ
０．９８，ピリジン））（光学純度＞９８％）を得る
ことができる。This compound was recrystallized from ether methanol to give a crystal ([α] D = -44.7 ° (c
0.98, pyridine)) (optical purity> 98%).
【０１２９】本参考例と同様にして、対応する塩基を用
いて、Ｎｏ．２６、２９、３２の化合物を得る。 化合物２６． １−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンIn the same manner as in this reference example, No. Compounds 26, 29 and 32 are obtained. Compound 26. 1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2,4- (1
H, 3H) -pyrimidinedione
【０１３０】NMR(200MHzFT,CD3OD）δ：2.30-2.46(2H,
m),2.38(1H,m),2.57(1H,m),3.51-3.71(4H,m),4.54(1H,
m),5.69(1H,d, J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz), UV λ max(H2O) nm：pH1,268;pH7,268;pH13,267.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.30-2.46 (2H,
m), 2.38 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.51-3.71 (4H, m), 4.54 (1H,
m), 5.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.0 Hz), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,268; pH7,268; pH13,267.
【０１３１】化合物３２． ４−アミノ−１−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−２
（１Ｈ）−ピリミジノン NMR(200MHzFT,CD3OD）δ：1.78-2.14(2H,m),2.20-2.54
(2H,m),3.50-3.76(4H,m),4.50(1H,m),5.91(1H,d,J=7.4H
z),7.78(1H,d, J=7.4Hz), UV λ max(H2O) nm：pH1,284;pH7,273;pH13,274.Compound 32. 4-amino-1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2
(1H) -pyrimidinone NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 1.78-2.14 (2H, m), 2.20-2.54
(2H, m), 3.50-3.76 (4H, m), 4.50 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 7.4H
z), 7.78 (1H, d, J = 7.4 Hz), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,284; pH7,273; pH13,274.
【０１３２】参考例２１． （＋）−９−〔１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン
（化合物１１）の製造 工程１． （＋）−２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン−１−イル〕−６−（２−メトキシエ
トキシ）−プリンの製造 ２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（１
５５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁
液に水素化リチウム（６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加
え、１時間攪拌する。反応液に（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル）−１−メタンスルホニルオキシシクロブタ
ン（４５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５
ｍｌ）溶液を加え、１４５℃で６時間攪拌する。冷却後
０．２Ｍ−リン酸緩衝液及び酢酸エチルを加え不溶物を
濾去した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：
酢酸エチル＝１０：１，ｖ／ｖ）で精製し、（＋）−２
−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブ
タン−１−イル〕−６−（２−メトキシエトキシ）−プ
リン（８８ｍｇ，３０％）を得る。Reference Example 21 Production of (+)-9- [1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (Compound 11) (+)-2-Amino-9-[(1R, 2R, 3S)-
Preparation of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) -purine 2-amino-6- (2-methoxyethoxy) purine (1
Lithium hydride (6 mg, 0.75 mmol) is added to a suspension of 55 mg (0.74 mmol) in DMF (4 ml) and stirred for 1 hour. (+)-(1S, 2S,
3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (450 mg, 0.65 mmol) in DMF (1.5
ml) and add the solution and stir at 145 ° C. for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer and ethyl acetate are added, the insolubles are filtered off, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue is
Silica gel column chromatography (methylene chloride:
(Ethyl acetate = 10: 1, v / v) to give (+)-2
-Amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) -purine (88 mg, 30% Get)
【０１３３】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：1.01(9H,s),1.0
5(9H,s),2.25-2.60(3H,m),2.92(1H,m),3.44(3H,s),3.60
-3.94(6H,m),4.50-4.90(5H,m),7.15-7.55(12H,m),7.55-
7.80(8H,m),7.67(1H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.01 (9H, s), 1.0
5 (9H, s), 2.25-2.60 (3H, m), 2.92 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.60
-3.94 (6H, m), 4.50-4.90 (5H, m), 7.15-7.55 (12H, m), 7.55-
7.80 (8H, m), 7.67 (1H, s).
【０１３４】本反応の溶媒として、ＤＭＳＯ及びＨＭＰ
Ａを用いると、反応はそれぞれ７５℃及び１００℃で進
行し、ＤＭＦを用いた場合と同様の結果が得られる。As solvents for this reaction, DMSO and HMP
When A is used, the reaction proceeds at 75 ° C. and 100 ° C., respectively, and the same results as when DMF is used are obtained.
【０１３５】工程２． （＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グア
ニン（化合物１１）の製造 工程１で製造した（＋）−２−アミノ−９−〔（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６−
（２−メトキシエトキシ）−プリン（７９ｍｇ，０．１
０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に４Ｎ−塩酸
／ジオキサン（０．１ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を加え室
温で一晩攪拌する。反応液は減圧下溶媒を溜去した後、
水を加えエーテル可溶部を除き、溶媒を溜去し、２Ｎ−
塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流する。反
応液は１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で中和した後、セフ
ァデックスＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（水：
メタノール１：０−１：４，ｖ／ｖ）で精製し、（＋）
−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン（化
合物１１）（２３ｍｇ，８８％）を得る。Step 2. Production of (+)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 11) (+)-2-amino produced in Step 1 −9-[(1R,
2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
(2-Methoxyethoxy) -purine (79 mg, 0.1
4N-hydrochloric acid / dioxane (0.1 ml, 0.4 mmol) was added to a methanol solution (2 ml) of 0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After distilling off the solvent under reduced pressure,
Water was added to remove the ether-soluble portion, the solvent was distilled off, and 2N-
An aqueous hydrochloric acid solution (2 ml) is added, and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was neutralized with a 1 M sodium hydroxide solution, Sephadex HP-20 column chromatography (water:
Methanol (1: 0-1: 4, v / v), and (+)
-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 11) (23 mg, 88%) is obtained.
【０１３６】NMR(200MHzFT,CD3OD）δ：2.18(1H,m),2.3
2(1H,apparent q.J=10.0Hz),2.50(1H,m),2.79(1H,m),3.
62-3.74(4H,m),4.54(1H,apparent q, J=8.8Hz),7.89(1
H,s), UV λ max(H2O) nm：pH1,253,277(sh);pH7,253,268(s
h);pH13,256(sh),267. HRMS(FAB) Calcd for [C11H15N5O3+H]+ ；266.1253 Found ； 266.1251.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.18 (1H, m), 2.3
2 (1H, apparent qJ = 10.0Hz), 2.50 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.
62-3.74 (4H, m), 4.54 (1H, apparent q, J = 8.8Hz), 7.89 (1
H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,253,277 (sh); pH7,253,268 (s
h); pH 13, 256 (sh), 267. HRMS (FAB) Calcd for [C 11 H 15 N 5 O 3 + H] + ; 266.1253 Found; 266.1251.
【０１３７】本化合物を、水より再結晶することによ
り、結晶（〔α〕D ＝＋２６．５°（ｃ ０．９９，0.
1N-NaOH)）（光学純度＞９８％）を得ることができる。
本参考例と同様にして、対応する塩基を用いて、Ｎｏ．
１４、１７、２０、２３の化合物を得る。This compound was recrystallized from water to give crystals ([α] D = + 26.5 ° (c 0.99, 0.
1N-NaOH)) (optical purity> 98%).
In the same manner as in this reference example, No.
14, 17, 20, and 23 compounds are obtained.
【０１３８】参考例２２． （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタン
の製造 工程１． （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−アジド−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタン
の製造 アルゴン雰囲気下、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−１−メタンスルホニルオキシシクロブタン（１．
０３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、
ナトリウムアジド（９７５ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え
１２０℃で２時間攪拌する。冷却後反応液に水を加え、
エーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗（×２）した
後、飽和食塩水で洗浄する。このエーテル溶液を、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を溜去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：ヘキサン＝１：４，ｖ／ｖ）で精製し、（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−アジド−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）シクロブタン（９９２ｍ
ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得る。Reference Example 22 (1R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t
Production of -butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (1R, 2R, 3S) -1-azide-2,3-bis (t
Preparation of -butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (+)-(1S, 2S, 3S)-under argon atmosphere
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (1.
03 g, 1.5 mmol) in DMF (6 ml).
Add sodium azide (975 mg, 15 mmol) and stir at 120 ° C. for 2 hours. After cooling, add water to the reaction solution,
After extraction with ether, the ether extract is washed with water (× 2) and then with saturated saline. After the ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: hexane = 1: 4, v / v) to obtain (1R, 2
R, 3S) -1-azido-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (992 m
g, quant. Get)
【０１３９】IR neat)cm-1：2100. NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：1.03(9H,s),1.05(9H,s),1.91
(1H,m),2.02-2.29(2H,m),2.44(1H,m),3.51-3.65(4H,m),
3.71(1H,dd,J=4.0Hz,10.8Hz),7.31-7.44(12H,m),7.57-
7.67(8H,m),IR neat) cm -1 : 2100. NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.03 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.91
(1H, m), 2.02-2.29 (2H, m), 2.44 (1H, m), 3.51-3.65 (4H, m),
3.71 (1H, dd, J = 4.0Hz, 10.8Hz), 7.31-7.44 (12H, m), 7.57-
7.67 (8H, m),
【０１４０】工程２． （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタン
の製造 工程１で製造した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−アジド−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）シクロブタン（９９２ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍ
ｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）
を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌する。反応液は触
媒を濾去した後、減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：
トリエチルアミン＝２０：１０：１，ｖ／ｖ／ｖ）で精
製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−２，３−ビ
ス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロ
ブタン（６４２ｍｇ，６７％）を得る。Step 2. (1R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t
Production of -butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (1R, 2R, 3S) -1-azido- produced in Step 1
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (992 mg) was added to ethyl acetate (2 m
1) dissolved in 10% palladium-carbon (100 mg)
And stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate:
Triethylamine = 20: 10: 1, v / v / v) and purified by (1R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (642 mg, 67%) Get)
【０１４１】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：1.03(9H,s),1.0
5(9H,s),1.42(1H,m),1.54(2H,brs,exchangeable with D
2O),1.86-2.05(2H,m),2.24(1H,m),3.13(1H,m),3.54-3.6
5(3H,m),3.75(1H,dd,J=4.1,10.6Hz),7.27-7.46(12H,m),
7.58-7.69(8H,m).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.03 (9H, s), 1.0
5 (9H, s), 1.42 (1H, m), 1.54 (2H, brs, exchangeable with D
2 O), 1.86-2.05 (2H, m), 2.24 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.54-3.6
5 (3H, m), 3.75 (1H, dd, J = 4.1,10.6Hz), 7.27-7.46 (12H, m),
7.58-7.69 (8H, m).
【０１４２】参考例２３． １−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物２
９）の製造 工程１． Ｎ−〔〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブチル〕ア
ミノカルボニル〕−３−メトキシ−２−メチルアクリル
アミドの製造 アルゴン雰囲気中、３−メトキシ−２−メチルアクリル
酸クロリド（６７３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）及びシアン酸銀
（１．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１０ｍ
ｌ）懸濁液を１時間加熱還流した後、室温で静置する。
この混合物の上澄（２．６ｍｌ）を取り、０℃で（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−２，３−ビス（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブタン（６
０３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（４ｍ
ｌ）溶液に加え、そのまま終夜攪拌する。反応液は減圧
下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：エーテル＝１：１，ｖ／ｖ）で精製
し、粗Ｎ−〔〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロブ
チル〕アミノカルボニル〕−３−メトキシ−２−メチル
アクリルアミド（５９２ｍｇ）を得る。Reference Example 23 1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-
2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (compound 2
9) Manufacturing process Production of N-[[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutyl] aminocarbonyl] -3-methoxy-2-methylacrylamide 3-methoxy- in an argon atmosphere 2-Methylacrylic acid chloride (673 mg, 5 mmol) and silver cyanate (1.50 g, 10 mmol) in anhydrous benzene (10 m
l) The suspension is heated to reflux for 1 hour and then left at room temperature.
The supernatant (2.6 ml) of this mixture was taken and at 0 ° C. (1 ml).
R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (6
03 mg, 0.99 mmol) of anhydrous benzene (4 m
1) Add to the solution and stir overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ether = 1: 1, v / v) to give crude N-[[((1R, 2R, 3S) -2,3). -Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutyl] aminocarbonyl] -3-methoxy-2-methylacrylamide (592 mg) was obtained.
【０１４３】工程２． １−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物２
９）の製造 工程１で製造したＮ−〔〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，
３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）
シクロブチル〕アミノカルボニル〕−３−メトキシ−２
−メチルアクリルアミド（５９０ｍｇ）をメタノール
（８ｍｌ）に溶解した溶液に、１Ｍ−テトラブチルアン
モニウムフルオリド／ＴＨＦ（２．４ｍｌ，２．４ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で終夜攪拌する。反応液は、減圧下溶
媒を溜去した後、水及びエーテルを加え、水で抽出（×
６）する。水抽出液は減圧下濃縮した後、１Ｍ−硫酸水
溶液（１０ｍｌ）を加え３０分間加熱還流する。反応液
は水酸化ナトリウム溶液で中和し、セファデックスＨＰ
２０（水−３０％メタノール水溶液）で精製した後、Ｄ
ｏｗｅｘ５０ｗ−Ｘ８（Ｈ型，水）で精製し、流出液を
水酸化ナトリウム溶液で中和した後、再度セファデック
スＨＰ２０（水−３０％メタノール水溶液）で精製し１
−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロブタン−１−イル〕−５−メチル−２，
４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物２９）
（１２７ｍｇ，６７％）を得る。Step 2. 1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-
2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (compound 2
9) Production N-[[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)
Cyclobutyl] aminocarbonyl] -3-methoxy-2
-Methylacrylamide (590 mg) dissolved in methanol (8 ml) was added to a solution of 1M-tetrabutylammonium fluoride / THF (2.4 ml, 2.4 mm).
ol) and stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, water and ether were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with water (×
6) Yes. The aqueous extract was concentrated under reduced pressure, and a 1M aqueous solution of sulfuric acid (10 ml) was added, followed by heating under reflux for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with sodium hydroxide solution, and Sephadex HP
After purification with 20 (water-30% methanol aqueous solution), D
The solution was purified with Owex50w-X8 (H type, water), the effluent was neutralized with sodium hydroxide solution, and purified again with Sephadex HP20 (water-30% methanol aqueous solution).
-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-2,
4- (1H, 3H) -pyrimidinedione (compound 29)
(127 mg, 67%).
【０１４４】NMR(200MHzFT,CD3OD）δ：1.90(3H,d,J=1.
1Hz),1.97-2.18(2H,m),2.36(1H,m),2.58(1H,m),3.57-3.
70(4H,m),4.55(1H,m),7.63(1H,d,J=1.1Hz), UV λ max(H2O) nm：pH1,273;pH7,273;pH13,271.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 1.90 (3H, d, J = 1.
1Hz), 1.97-2.18 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.57-3.
70 (4H, m), 4.55 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 1.1 Hz), UV λ max (H 2 O) nm: pH 1,273; pH 7,273; pH 13,271.
【０１４５】参考例２４． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（化合物１７）の製造 工程１． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）２，３−ビス
（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６−
クロロプリンの製造 ９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−グアニン（化合
物１１）（２６５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（１．５ｍｌ）懸濁液にピリジン（０．
５ｍｌ）及び無水酢酸（１ｍｌ）を加え、７５℃で３０
分間攪拌する。反応液は減圧下溶媒を溜去し、トルエン
で数回共沸した後、乾燥し、粗９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２，３−ビス（アセトキシメチル）シクロブタン
−１−イル〕−グアニン（３５０ｍｇ）を得る。ここに
得られた粗９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−グア
ニン（３５０ｍｇ）及びテトラエチルアンモニウムクロ
リド（３３１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水アセトニト
リル（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
（１３０μｌ，１．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン
（０．５７ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で
１０分間加熱還流する。反応液は、減圧下揮発性物質を
溜去し、残渣に砕氷及び塩化メチレンを加え、０℃でし
ばらく攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和し、０℃でしばらく攪拌した後、塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：
１，ｖ／ｖ）で精製し２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（アセトキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル〕−６−クロロプリン（３３５ｍｇ，
９１％）を得る。Reference Example 24. 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Production of -chloropurine (compound 17) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) 2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Preparation of chloropurine 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 11) (265 mg, 1.0 mmol) in anhydrous dimethylformamide (1. Pyridine (0.5 ml) in suspension.
5 ml) and acetic anhydride (1 ml).
Stir for a minute. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, azeotroped several times with toluene, and then dried to obtain crude 9-[(1R, 2R, 3
S) -2,3-Bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (350 mg) is obtained. The obtained crude 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (350 mg) and tetraethylammonium chloride (331 mg, 2.0 mmol) were anhydrous. Dissolve in acetonitrile (2 ml), add N, N-dimethylaniline (130 μl, 1.0 mmol) and phosphorus oxychloride (0.57 ml, 6.0 mmol) and heat to reflux at 100 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to remove volatile substances, and crushed ice and methylene chloride were added to the residue. The mixture was stirred at 0 ° C for a while, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, stirred at 0 ° C for a while, Extract with methylene. After the methylene chloride extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 1: 1).
1, v / v) to give 2-amino-9-[(1R, 2
R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (335 mg,
91%).
【０１４６】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：2.02(3H,s),2.1
1(3H,s),2.18-2.73(3H,m),3.09(1H,m),4.25(4H,d,J=5.9
Hz),4.59(1H,apparent q,J=8.4Hz),4.65(2H,br),7.88(1
H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.02 (3H, s), 2.1
1 (3H, s), 2.18-2.73 (3H, m), 3.09 (1H, m), 4.25 (4H, d, J = 5.9
Hz), 4.59 (1H, apparent q, J = 8.4Hz), 4.65 (2H, br), 7.88 (1
H, s).
【０１４７】工程２． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（化合物１７）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（９８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（２ｍｌ）に溶解し炭酸カリウム（９０ｍｇ，
０．６５ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分間攪拌する。反
応液を１Ｎ−塩酸で中和した後、セファデックスＨＰ−
２０（水−６０％メタノール水溶液）で精製し２−アミ
ノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６−クロロ
プリン（化合物１７）（６５ｍｇ，８６％）を得る。Step 2. 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Preparation of -Chloropurine (Compound 17) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-Chloropurine (98 mg, 0.27 mmol) was dissolved in methanol (2 ml) and potassium carbonate (90 mg,
(0.65 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution with 1N hydrochloric acid, Sephadex HP-
Purified with 20 (water-60% methanol aqueous solution) to give 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (compound 17 ) (65 mg, 86%).
【０１４８】NMR(200MHzFT,CD3OD）δ：2.20(1H,m),2.3
7(1H,m),2.57(1H,m),2.89(1H,m),3.69(4H,d,J=5.5Hz),
4.64(1H,apparent q,J=8.8Hz),8.19(1H,s). UV λ max(H2O) nm：pH1,244(sh),313;pH7,248(sh),30
6;pH13,248(sh),305NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.20 (1H, m), 2.3
7 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.69 (4H, d, J = 5.5Hz),
4.64 (1H, apparent q, J = 8.8Hz), 8.19 (1H, s) UV λ max (H 2 O) nm:. PH1,244 (sh), 313; pH7,248 (sh), 30
6; pH13,248 (sh), 305
【０１４９】参考例２５． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−プ
リン（化合物１４）の製造 工程１． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１イル〕プリン
（化合物３５）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１イル〕−6 −
クロロプリン（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（２ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１３
ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少し加え、触媒
を濾去した後、減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝２０：１，ｖ／ｖ）で精製し２−アミノ−９−〔（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（アセトキシメチル）
シクロブタン−１−イル〕−プリン（５６ｍｇ，７１
％）を得る。Reference Example 25. Production of 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (Compound 14) Step 1. Preparation of 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] purine (compound 35) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1yl] -6-
Chloropurine (87 mg, 0.24 mmol) was dissolved in methanol (2 ml), and 10% palladium on carbon (13
mg) and stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. A small amount of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction solution, the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1, v / v). 2-amino-9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -purine (56 mg, 71
%).
【０１５０】NMR(200MHzFT,CDCl3）δ：2.01(3H,s),2.1
2(3H,s),2.28-2.71(3H,m),3.11(1H,m),4.17-4.34(4H,
m),4.60(1H,apparent q,J=8.6Hz),5.11(2H,brs),7.80(1
H,s),8.70(1H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.01 (3H, s), 2.1
2 (3H, s), 2.28-2.71 (3H, m), 3.11 (1H, m), 4.17-4.34 (4H,
m), 4.60 (1H, apparent q, J = 8.6Hz), 5.11 (2H, brs), 7.80 (1
H, s), 8.70 (1H, s).
【０１５１】工程２． ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，２Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−プ
リン（化合物１４）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−ク
ロロプリン（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（２ｍｌ）に溶解し炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２
９ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分間攪拌する。反応液を
０．１Ｎ−塩酸で中和した後、セファデックスＨＰ２０
（水−５０％メタノール水溶液）で精製し２−アミノ−
９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−プリン（化合物
１４）（２７ｍｇ，９０％）を得る。Step 2. Preparation of 2-amino-9-[(1R, 2R, 2S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (Compound 14) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-Bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -chloropurine (40 mg, 0.12 mmol) was dissolved in methanol (2 ml) and potassium carbonate (40 mg, 0.2
9 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution with 0.1 N hydrochloric acid, Sephadex HP20
(Water-50% methanol aqueous solution) to give 2-amino-
9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound 14) (27 mg, 90%) is obtained.
【０１５２】NMR(200MHzFT,CD3OD) δ：2.10-2.66(3H,
m),2.90(1H,m),3.70(4H,d,J=5.6Hz),4.65(1H,apparent
q,J=8.7Hz),8.20(1H,s),8.54(1H,s), UV λ max(H2O) nm：pH1,252(sh),312;pH7,244(sh),30
4;pH13,244(sh),304.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.10-2.66 (3H,
m), 2.90 (1H, m), 3.70 (4H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (1H, apparent
q, J = 8.7Hz), 8.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,252 (sh), 312; pH7,244 (sh), 30
4; pH13,244 (sh), 304.
【０１５３】参考例２６． ２，６−ジアミノ− ９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−
イル〕−プリン（化合物２０）の製造 ２−アミノ−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロブタン−１−イル〕−６
−クロロプリン（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（２ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。この
溶液に液体アンモニアを飽和し、封管中、１００℃で１
２時間加熱する。反応液は減圧下揮発性物質を溜去した
後、水に溶解し、０．１Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し
た後、セファデックスＨＰ２０（水−４０％メタノール
水溶液）で精製し２，６−ジアミノ−９−〔（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル〕−プリン（化合物２０）（４１ｍ
ｇ，８２％）を得る。Reference Example 26 2,6-diamino-9-[(1R, 2R, 3S)-
2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1-
Preparation of yl] -purine (compound 20) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-Dissolve chloropurine (87 mg, 0.24 mmol) in methanol (2 ml) and cool to -78 ° C. This solution is saturated with liquid ammonia and placed in a sealed tube at 100 ° C for 1 hour.
Heat for 2 hours. After evaporating the volatile substance under reduced pressure, the reaction solution was dissolved in water, neutralized with 0.1 N sodium hydroxide, and purified with Sephadex HP20 (water-40% methanol aqueous solution) to give 2,6- Diamino-9-[(1R, 2
R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound 20) (41 m
g, 82%).
【０１５４】NMR(200MHzFT,CD3OD) δ：2.19(1H,m),2.3
1(1H,m),2.54(1H,m),2.75(1H,m),3.61-3.74(4H,m),4.49
(1H,apparent q,J=8.6Hz),7.90(1H,s), UV λ max(H2O) nm：pH1,253,291;pH7,255,280;pH13,25
5,280.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.19 (1H, m), 2.3
1 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.61-3.74 (4H, m), 4.49
(1H, apparent q, J = 8.6Hz), 7.90 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,253,291; pH7,255,280; pH13,25
5,280.
【０１５５】参考例２７． ９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−ヒポキサンチン
（化合物２３）の製造 ９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イル〕−アデニン（化合
物８）（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍ
ｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（１３８ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、酢酸（０．１３
ｍｌ）を加え、室温で一日攪拌する。反応液は、１Ｎ−
水酸化ナトリウムで中和した後、セファデックスＨＰ２
０（水−４０％メタノール水溶液）で精製し９−〔（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブタン−１−イル〕−ヒポキサンチン（化合物２
３）（２３ｍｇ，９０％）を得る。Reference Example 27 Preparation of 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine (compound 23) 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3- Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 8) (25 mg, 0.10 mmol) was added to water (2.5 m
l) and sodium nitrite (138 mg, 2.0
mmol) and cooled to 0 ° C., followed by acetic acid (0.13 mmol).
ml) and stirred at room temperature for one day. The reaction solution was 1N-
After neutralization with sodium hydroxide, Sephadex HP2
0 (water-40% methanol aqueous solution) to purify 9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine (compound 2
3) (23 mg, 90%) is obtained.
【０１５６】NMR(200MHzFT,CD3OD) δ：2.25(1H,m),2.3
8(1H,m),2.58(1H,m),2.90(1H,m),3.66-3.74(4H,m),4.7
6)1H,apparent q,J=8.5Hz),8.04(1H,s),8.20(1H,s), UV λ max(H2O) nm：pH1,250;pH7,250;pH13,254.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.25 (1H, m), 2.3
8 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 4.7
6) 1H, apparent q, J = 8.5Hz), 8.04 (1H, s), 8.20 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,250; pH7,250; pH13,254.
【０１５７】[0157]
【発明の効果】本発明の中間体は、抗ウイルス薬又は制
癌剤として使用できる化合物の合成に有用であり、本発
明の方法によれば、該中間体を高収率で得ることが可能
である。The intermediate of the present invention is useful for synthesizing a compound which can be used as an antiviral drug or an anticancer agent. According to the method of the present invention, the intermediate can be obtained in high yield. .
【化１】 Embedded image
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263/16 Ｃ０７Ｄ 263/16 263/26 263/26 265/08 265/08 265/10 265/10 267/06 267/06 267/22 267/22 277/14 277/14 277/16 277/16 279/06 279/06 281/02 281/02 281/18 281/18 // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ 31/52 ＡＤＵ 31/52 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｃ０７Ｄ 473/34 ３２１ 473/34 ３２１ 239/54 (72)発明者 松原 謙一 大阪府吹田市山田東３−18−１−804 (72)発明者 長幡 武光 大阪府豊中市上新田２−６−25 千里坂 ノ木ハイツ208 (72)発明者 星野 洪郎 群馬県前橋市平和町１−14−５ (72)発明者 関 淳一 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 奈良坂 紘一 東京都江東区越中島１−３−17−310 (72)発明者 林 雄二郎 東京都大田区南雪谷２−６−２ 審査官 冨永 保──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Agency reference number FI Technical indication location C07D 263/16 C07D 263/16 263/26 263/26 265/08 265/08 265/10 265 / 10 267/06 267/06 267/22 267/22 277/14 277/14 277/16 277/16 279/06 279/06 281/02 281/02 281/18 281/18 // A61K 31/505 ADY A61K 31/505 ADY 31/52 ADU 31/52 ADU C07D 239/54 C07D 473/34 321 473/34 321 239/54 (72) Inventor Kenichi Matsubara 3-1-1-1804, Yamadahigashi, Suita City, Osaka 72) Inventor Takemitsu Nagahata 2-6-25 Kamishida, Toyonaka-shi, Osaka 208 Senrizaka Nogi Heights 208 (72) Inventor Hiroo Hoshino 1-14-5 Heiwacho, Maebashi-shi, Gunma Prefecture (72) Inventor Junichi 239 Iwahana-cho, Takasaki-shi, Gunma (72) Inventor Koichi Narasaka 1-3-17-310, Etchujima, Koto-ku, Tokyo (72) Who Yujiro Hayashi Ota-ku, Tokyo Minamiyukigaya 2-6-2 examiner Tamotsu Tominaga
Claims (2)
基または二つのＲ１が結合して炭素数２から３の環状ア
ルキレン基を示し、Ｒ２は水素、炭素数１から５のアル
キル基、保護されたヒドロキシアルキル基または保護さ
れたカルボキシル基を示し、Ｒ３は水素、炭素数１から
５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、また
はアラルキルオキシ基を示す。Ａは炭素数２から５の直
鎖状または分枝状のアルキレン基を、Ｙは酸素またはイ
オウ原子を、Ｚはメチレン基または酸素またはイオウ原
子を示す〕で表されるシクロブタン誘導体。1. A compound of the general formula (III) [In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or a cyclic alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in which two R 1 are bonded, and R 2 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms. And R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyloxy group. A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, Y represents an oxygen or sulfur atom, and Z represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom.
されたヒドロキシアルキル基または保護されたカルボキ
シル基を示し、Ａは炭素数２から５の直鎖状または分枝
状のアルキレン基を、Ｙは酸素またはイオウ原子を、Ｚ
はメチレン基または酸素またはイオウ原子を示す〕で表
わされる化合物と一般式（ＩＩ） 【化３】 〔式中Ｒ１は炭素数１から５のアルキル基、アラルキル
基または二つのＲ１が結合して炭素数２から３の環状ア
ルキレン基を示し、Ｒ３は水素、炭素数１から５のアル
キル基、炭素数１から５のアルコキシ基、またはアラル
キルオキシ基を示す〕で表わされる化合物を縮合環化す
る事を特徴とする一般式（ＩＩＩ） 【化４】 〔式中Ｒ１は炭素数１から５のアルキル基、アラルキル
基または二つのＲ１が結合して炭素数２から３の環状ア
ルキレン基を示し、Ｒ２は水素、炭素数１から５のアル
キル基、保護されたヒドロキシアルキル基または保護さ
れたカルボキシル基を示し、Ｒ３は水素、炭素数１から
５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、また
はアラルキルオキシ基を示す。Ａは炭素数２から５の直
鎖状または分枝状のアルキレン基を、Ｙは酸素またはイ
オウ原子を、Ｚはメチレン基または酸素またはイオウ原
子を示す〕で表されるシクロブタン誘導体の製造法。2. A compound of the general formula (1) [Wherein R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a protected hydroxyalkyl group or a protected carboxyl group, and A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms. , Y represents an oxygen or sulfur atom, Z
Represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom] and a compound represented by the general formula (II): [In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or a cyclic alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in which two R 1 are bonded to each other; R 3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or an aralkyloxy group]. [In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or a cyclic alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in which two R 1 are bonded, and R 2 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms. And R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyloxy group. A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, Y represents an oxygen or sulfur atom, and Z represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom].
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|---|---|---|---|
| JP6168594A JP2632646B2 (en) | 1988-09-09 | 1994-06-29 | Novel cyclobutane derivative and production method thereof |
Applications Claiming Priority (9)
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|---|---|---|---|
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| JP29513588 | 1988-11-22 | ||
| JP1-43036 | 1989-02-27 | ||
| JP4303689 | 1989-02-27 | ||
| JP15822389 | 1989-06-22 | ||
| JP1-158223 | 1989-06-22 | ||
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| JPH07149718A JPH07149718A (en) | 1995-06-13 |
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- 1994-06-29 JP JP6168594A patent/JP2632646B2/en not_active Expired - Lifetime
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