JP2632646B2 - Novel cyclobutane derivative and production method thereof - Google Patents
Novel cyclobutane derivative and production method thereofInfo
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、例えば抗ウイルス薬あ
るいは制癌剤等の医薬の中間体として期待されるシクロ
ブタン誘導体及びその製造法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a cyclobutane derivative expected as an intermediate of a drug such as an antiviral drug or an anticancer drug, and a method for producing the same.
【0002】[0002]
【従来の技術】核酸関連物質には抗ウイルス作用あるい
は制癌作用を持つものが数多く知られており、そのうち
いくつかのものは有用な医薬品として臨床に供されてい
る。例えば抗ウイルス剤としてはビダラビン(M.Privat
de Garilhe and J. de Rubber. C.R.Acad.Soc.D(Pari
s)259, 2725(1964)、アシクロビル(G.B.Elion et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.USA, 74,5716(2977) )、アジドチ
ミジン(H.Mitsuya et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 8
2,7096(1985) 等が知られている。また、制癌剤として
は5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド等が知
られている。2. Description of the Related Art Many nucleic acid-related substances having an antiviral action or an anticancer action are known, and some of them have been clinically used as useful pharmaceuticals. For example, antiviral agents include Vidarabine (M.Privat
de Garilhe and J. de Rubber.CRAcad.Soc.D (Pari
s) 259, 2725 (1964), acyclovir (GBElion et al., P
USA, 74, 5716 (2977)), azidothymidine (H. Mitsuya et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8
2,7096 (1985) and the like are known. Also, 5-fluorouracil, cytosine arabinoside and the like are known as anticancer agents.
【0003】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記抗
ウイルス薬は適用範囲が狭く、また溶解度、経口吸収
性、代謝等の影響により投与方法が限られる、また、骨
髄毒等の副作用のため長期投与が困難である等問題点を
多く残している。また、後天性免疫不全症候群(AID
S)、成人T細胞白血病(ATL)等悪性なウイルス病
が増加の傾向にあることから、新たな抗ウイルス薬の開
発及びその好適な合成法が望まれている。また、上記制
癌剤についても適用範囲、副作用などに問題を多く残し
ており、新たな制癌剤の開発及びその好適な合成法が望
まれている。However, the above-mentioned antiviral drugs have a narrow application range, and their administration methods are limited due to the effects of solubility, oral absorption, metabolism, etc., and long-term administration due to side effects such as bone marrow toxin. However, many problems remain. In addition, acquired immunodeficiency syndrome (AID)
S) Since malignant viral diseases such as adult T-cell leukemia (ATL) tend to increase, development of new antiviral drugs and a suitable synthesis method thereof are desired. In addition, the above-mentioned anticancer drugs still have many problems in application range, side effects and the like, and development of new anticancer drugs and a suitable synthesis method thereof are desired.
【0004】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
(IV)Means for Solving the Problems The present inventors have made the formula (IV)
【0005】[0005]
【化5】 Embedded image
【0006】〔式中Bは核酸塩基であり、R4 は水素原
子または保護基である〕で表わされるシクロブタン誘導
体が抗ウイルス剤又は制癌剤として有効であることを見
出した。一般式(IV)において、Bの核酸基塩基とし
ては、ピリミジン塩基やプリン塩基が挙げられる。ピリ
ミジン塩基としては、例えば式It has been found that a cyclobutane derivative represented by the formula: wherein B is a nucleic acid base and R 4 is a hydrogen atom or a protecting group is effective as an antiviral agent or an anticancer agent. In the general formula (IV), examples of the nucleic acid base of B include a pyrimidine base and a purine base. As the pyrimidine base, for example,
【0007】[0007]
【化6】 Embedded image
【0008】で示される化合物が、プリン塩基として
は、例えば式When the compound represented by the formula is a purine base,
【0009】[0009]
【化7】 Embedded image
【0010】で示される化合物が挙げられる。(ここで
はY1 は、水素原子、または低級アルキル基を示し、Y
2 は、水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示
し、Y3 は、水素原子またはアミノ基を示し、Y4 は、
水素原子またはアミノ基を示す)Compounds represented by the formula: (Here, Y 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group, Y 3 represents a hydrogen atom or an amino group, and Y 4 represents
Represents a hydrogen atom or an amino group)
【0011】また、一般式(IV)に於ける各置換基の
立体配置は、置換基Bとそれに隣接するヒドロキシメチ
ル基とがトランス位であり、置換基Bに隣接するヒドロ
キシメチル基と他のヒドロキシメチル基とがトランス位
である化合物が好ましく、さらに好ましくは、(1R,
2R,3S)である化合物がよい。The configuration of each substituent in the general formula (IV) is such that the substituent B and the hydroxymethyl group adjacent thereto are in the trans position, and the hydroxymethyl group adjacent to the substituent B and another Compounds in which the hydroxymethyl group is in the trans position are preferred, and more preferably (1R,
Compounds that are 2R, 3S) are preferred.
【0012】一般式(IV)で示される化合物の具体例
を次に示す。なお本明細書に於ては化合物の相対立体配
置を、シクロブタン環を平面として考えた時、平面の下
方(一方)に位置する置換基をα、平面の上方(他方)
に位置する置換基をβで表している。Specific examples of the compound represented by the general formula (IV) are shown below. In the present specification, when the relative configuration of a compound is considered as a plane with a cyclobutane ring as a plane, a substituent located below (one side) the plane is α , and a substituent above the plane (the other side) is
Is represented by β .
【0013】1.(±)−9−〔(1α,2α,3β)
−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1
−イル〕−アデニン 2.9−〔(1S,2R,3S)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン 3.9−〔(1R,2S,3R)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン 4.(±)−9−〔(1α,2α,3β)−2,3−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グ
ニアン 5.9−〔(1S,2R,3S)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グアニン1. (±) -9-[( 1α , 2α , 3β )
-2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1
-Yl] -adenine 2.9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine 3.9-[ ( 1R, 2S, 3R) -2, 3. Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (±) -9 - [(1 α, 2 α, 3 β) -2,3- bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1-yl] - Gunian 5.9 - [(1S, 2R, 3S) -2 , 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine
【0014】6.9−〔(1R,2S,3R)−2,3
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕
−グアニン 7.(±)−9−〔(1β,2α,3β)−,2,3−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−
アデニン 8.9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン 9.9−〔(1S,2S,3R)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン 10.(±)−9−〔(1β,2α,3β)−2,3−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−
グアニン6.9-[(1R, 2S, 3R) -2,3
-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]
-Guanine 7. (±) -9 - [(1 β, 2 α, 3 β) -, 2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
Adenine 8.9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine 9.9-[(1S, 2S, 3R) -2,3-bis ( 9. hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (±) -9-[( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
Guanine
【0015】11.9−〔(1R,2R,3S)−2,
3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−グアニン 12.9〔(1S,2S,3R)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グアニン 13.(±)−2−アミノ−9−〔(1β,2α,3
β)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン
−1−イル〕−プリン 14.2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,
3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−プリン11.9-[(1R, 2R, 3S) -2,
12. 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine 12.9 [(1S, 2S, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (±) -2-amino-9-[ ( 1β , 2α , 3
β ) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine 14.2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine
【0016】15.2−アミノ−9−〔(1S,2S,
3R)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタ
ン−1−イル〕−プリン 16.(±)−2−アミノ−9−〔(1β,2α,3
β)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン
−1−イル〕−6−クロロプリン 17.2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,
3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−6−クロロプリン 18.2−アミノ−9−〔(1S,2S,3R)−2,
3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−6−クロロプリン 19.(±)−2,6−ジアミノ−9−〔(1β,2
α,3β)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
ブタン−1−イル〕−プリン 20.2,6−ジアミノ−9−〔(1R,2R,3S)
−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1
−イル〕−プリン15.2-amino-9-[(1S, 2S,
3R) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (±) -2-amino-9-[ ( 1β , 2α , 3
β ) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine 17.2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine 18.2-amino-9-[(1S, 2S, 3R) -2,
18. 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (±) -2,6-diamino-9-[( 1β , 2
α, 3 β) -2,3- bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1-yl] - purin 20.2,6- diamino-9 - [(1R, 2R, 3S)
-2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1
-Il) -pudding
【0017】21.2,6−ジアミノ−9−〔(1S,
2S,3R)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロブタン−1−イル〕−プリン 22.(±)−9−〔(1β,2α、3β)−2,3−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕ヒ
ポキサンチン 23.9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−ヒポキサ
ンチン 24.9−〔(1S,2S,3R)−2,3−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−ヒポキサ
ンチン 25.(±)−1−〔(1β,2α,3β)−2,3−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−
2,4−(1H,3H)−ピリミジンジオン21.2,6-Diamino-9-[(1S,
2S, 3R) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (±) -9-[ ( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] hypoxanthine 23.9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine 24.9-[( 1S, 2S, 3R) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine25. (±) -1-[( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione
【0018】26.1−〔(1R,2R,3S)−2,
3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−2,4−(1H,3H)−ピリミジンジオン 27.1−〔(1S,2S,3R)−2,3−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−2,4−
(1H,3H)−ピリミジンジオン 28.(±)−1−〔(1β,2α,3β)−2,3−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−
5−メチル−2,4−(1H,3H)−ピリミジンジオ
ン 29.1−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−5−メチ
ル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン 30.1−〔(1S,2S,3R)−2,3−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−5−メチ
ル−2,4−(1H,3H)−ピリミジンジオン26.1-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione 27.1-[(1S, 2S, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane- 1-yl] -2,4-
(1H, 3H) -pyrimidinedione 28. (±) -1-[( 1β , 2α , 3β ) -2,3-
Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl]-
5-methyl-2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione 29.1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-2 , 4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 30.1-[(1S, 2S, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-2,4- (1H, 3H) -Pyrimidinedione
【0019】31.(±)−4−アミノ−1−〔(1
β,2α,3β)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)
シクロブタン−l−イル〕−2(1H)−ピリミジノン 32.4−アミノ−1−〔(1R,2R,3S)−2,
3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−2(1H)−ピリミジノン 33.4−アミノ−1−〔(1S,2S,3R)−2,
3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−2(1H)−ピリミジノン 34.(±)−2−アミノ−9−〔(1β,2α,3
β)−2,3−ビス(アセトキシメチル)シクロブタン
−1−イル〕−プリン 35.2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,
3−ビス(アセトキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−プリン 36.2−アミノ−9−〔(1S,2S,3R)−2,
3−ビス(アセトキシメチル)シクロブタン−1−イ
ル〕−プリン31. (±) -4-amino-1-[(1
β , 2α , 3β ) -2,3-bis (hydroxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -2 (1H) -pyrimidinone 32.4-amino-1-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2 (1H) -pyrimidinone 33.4-amino-1-[(1S, 2S, 3R) -2,
3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2 (1H) -pyrimidinone 34. (±) -2-amino-9-[( 1β , 2α , 3
β ) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine 35.2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine 36.2-amino-9-[(1S, 2S, 3R) -2,
3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine
【0020】一般式(IV)で表される化合物は一般式
(V)The compound represented by the general formula (IV) is a compound represented by the general formula (V)
【0021】[0021]
【化8】 Embedded image
【0022】〔式中R4 は水素または保護基を示し、X
は脱離基を示す〕で表わされる化合物と核酸塩基とを反
応することにより得られる一般式(VI)Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
Represents a leaving group], which is obtained by reacting a compound represented by the general formula (VI) with a nucleic acid base:
【0023】[0023]
【化9】 Embedded image
【0024】〔式中、R4 は水素または保護基を示し、
B1 は核酸塩基を示す〕で表される化合物を得、この化
合物に保護基が存在する場合は、所望によりその保護基
を適当な脱保護試剤で除去することにより製造される。Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
B 1 represents a nucleic acid base], and when a protecting group is present in this compound, the compound is produced by removing the protecting group with an appropriate deprotecting reagent, if desired.
【0025】一般式(V)〜(VI)に於ける保護基
(R4 )としては、一般に保護基として使用されるもの
なら特に制限なく、エステル型保護基例えば、アセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基、ジメチルカルバモイル
基、ジフェニルカルバモイル基等のカルバモイル基また
は、エーテル型保護基例えば、t−ブチルジメチルシリ
ル基、t−ブチルジフェニルシリル基等のシリル基また
は、メトキシメチル基等の(C1 −C4 )アルコキシ−
(C1 −C4 )アルキル基、テトラヒドロピラニル基、
ベンジル基、4−メトキシベンジル基、トリチル基等の
1つ以上のフェニル基で置換されたメチル基があげられ
る。一般式(V)に於ける脱離基(X)としては、例え
ば、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシキ基
等のスルホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロ
ゲンが挙げられる。The protecting group (R 4 ) in the general formulas (V) to (VI) is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group, and ester-type protecting groups such as acetyl and benzoyl groups. acyl group, dimethylcarbamoyl group, or a carbamoyl group and di-phenylcarbamoyl group, ether type protecting groups such as, t- butyl dimethyl silyl group, or a silyl group such as t-butyl diphenyl silyl group, such as methoxymethyl group (C 1 - C 4 ) alkoxy-
(C 1 -C 4 ) alkyl group, tetrahydropyranyl group,
Examples include a methyl group substituted with one or more phenyl groups such as a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, and a trityl group. As the leaving group (X) in the general formula (V), for example, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group, a chlorine, bromine, iodine and the like Halogen.
【0026】核酸塩基としては、例えばウラシル、チミ
ン、シトシン等のピリミジン塩基、アデニン、ヒポキサ
ンチン、グアニン、2−アミノ−6−クロロプリン、2
−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン等プリン塩基
が挙げられる。これらの化合物は保護基を有していても
良い。例えば一般式(VII)〜(VIII)Examples of the nucleic acid base include pyrimidine bases such as uracil, thymine and cytosine, adenine, hypoxanthine, guanine, 2-amino-6-chloropurine,
And purine bases such as -aminopurine and 2,6-diaminopurine. These compounds may have a protecting group. For example, general formulas (VII) to (VIII)
【0027】[0027]
【化10】 Embedded image
【0028】〔式中、R4 は前記と同じ、R5 はベンジ
ル基、ブチル基等C1 −C5 の低級アルキル基、メトキ
シエチル基等の(C1 −C5 アルコキシ)C1 −C5 ア
ルキル基、あるいはR4 を示し、R6 は水素原子、ハロ
ゲン原子、またはNHR4 を示し、R7 は水素原子また
はNHR4 を示し、Y1 は、水素原子またはC1 −C5
の低級アルキル基を示す〕に示されるような化合物を挙
げることかできる。Wherein R 4 is the same as above, and R 5 is a C 1 -C 5 lower alkyl group such as a benzyl group or a butyl group, or a (C 1 -C 5 alkoxy) C 1 -C 5 group such as a methoxyethyl group. 5 represents an alkyl group or R 4 , R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or NHR 4 , R 7 represents a hydrogen atom or NHR 4 , Y 1 represents a hydrogen atom or C 1 -C 5
Which represents a lower alkyl group).
【0029】一般式(V)で表される化合物と、核酸塩
基、例えば一般式(XII)〜(XVII)の化合物と
の反応に於て、一般式(V)の化合物と例えば一般式
(XII)〜(XVII)の化合物の使用割合は、前者
1当量に対し後者約0.5〜10倍当量、好ましくは約
1−5当量程度が良い。又、両者の反応は、塩基触媒存
在下にあるいは無触媒で行なわれる。塩基触媒として
は、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム
等を用い、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、
ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,3−ジメチル
−2−イミダゾリノン、ヘキサメチルフォスフォリッ
ク、トリアミド(HMPA)等の溶媒中、0℃から溶媒
の還流温度、好ましくは、室温付近から170℃程度で
行なわれる。塩基触媒の使用量は、例えば、一般式(X
II)〜(XVII)の化合物に対して0当量から2倍
当量、好ましくは、0.5から1.5倍当量程度、さら
に好ましくは、0.8〜1.2倍当量程度がよい。In the reaction between the compound represented by the general formula (V) and a nucleic acid base, for example, the compounds represented by the general formulas (XII) to (XVII), the compound represented by the general formula (V) is reacted with the compound represented by the general formula (XII) ) To (XVII) are used in an amount of about 0.5 to 10 equivalents, preferably about 1 to 5 equivalents, per equivalent of the former. The reaction between the two is carried out in the presence or absence of a base catalyst. As a base catalyst, potassium carbonate, lithium hydride, sodium hydride or the like is used, and N, N-dimethylformamide (DMF),
In a solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO), 1,3-dimethyl-2-imidazolinone, hexamethylphosphoric, or triamide (HMPA), the temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from about room temperature to about 170 ° C. Done. The amount of the base catalyst used is, for example, the general formula (X
The equivalent of 0 to 2 equivalents, preferably about 0.5 to 1.5 equivalents, more preferably about 0.8 to 1.2 equivalents, relative to the compounds of II) to (XVII).
【0030】また、一般式(VI)で示される化合物の
保護基(アルキル基を含む)の除去は、その保護基の違
いにより適当な脱保護試剤、或いは、脱保護方法を用い
ることで達成される。例えば、水酸化ナトリウム、ナト
リウムメチラート、アンモニア等のアルカリ、塩酸、硫
酸等の酸、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素
試剤、水素化分解等が挙げられる。The removal of the protecting group (including the alkyl group) of the compound represented by the general formula (VI) can be achieved by using an appropriate deprotecting reagent or a deprotecting method depending on the difference of the protecting group. You. Examples thereof include alkalis such as sodium hydroxide, sodium methylate, and ammonia, acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, fluorine reagents such as tetrabutylammonium fluoride, hydrogenolysis, and the like.
【0031】また、一般式(IV)で表わされる化合物
のうちBが2,6−ジアミノプリン、2−アミノプリン
または、2−アミノ−6−ハロプリンである化合物は、
一般式(IVa)で表わされる化合物から製造すること
もできる。例えば、反応式(1)Compounds represented by the general formula (IV) wherein B is 2,6-diaminopurine, 2-aminopurine or 2-amino-6-halopurine are
It can also be produced from the compound represented by the general formula (IVa). For example, the reaction formula (1)
【0032】[0032]
【化11】 Embedded image
【0033】〔式中R4 は前記と同じ、Xは脱離基を示
し、Y2 は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を
示す〕に示すように、例えば一般式(IVa)で表わさ
れるグアニン誘導体の水酸基を保護し、一般式(XX)
で表わされる化合物へ誘導した後、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化剤あるいは、1,3,5−トリメチルベンゼ
ンスルホニルクロライド等のスルホニル化剤と反応さ
せ、一般式(XXI)で表わされる化合物を合成する。
この一般式(XXI)で表わされる化合物を、例えば封
管中、アンモニウム−メタノールで加熱することにより
一般式(IVb)に於てY2 がアミノ基である化合物が
得られ、例えばパラジウムー炭素を用いて接触還元した
後、脱保護することにより一般式(IVb)に於てY2
が水素原子である化合物が得られ、また、例えば、Xが
ハロゲン原子である一般式(XXI)で表わされる化合
物を、脱保護することにより一般式(IVb)に於てY
2 がハロゲン原子である化合物が得られる。[Wherein R 4 is the same as above, X represents a leaving group, and Y 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group], for example, represented by the general formula (IVa) A hydroxyl group of a guanine derivative is protected by the general formula (XX)
And then reacting with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or a sulfonylating agent such as 1,3,5-trimethylbenzenesulfonyl chloride to synthesize a compound represented by the general formula (XXI). .
By heating the compound represented by the general formula (XXI) with ammonium-methanol in a sealed tube, a compound in which Y 2 is an amino group in the general formula (IVb) is obtained. After catalytic reduction with deprotection, Y 2 in the general formula (IVb)
Is a hydrogen atom. For example, the compound represented by the general formula (XXI) in which X is a halogen atom is deprotected to give Y in the general formula (IVb).
A compound in which 2 is a halogen atom is obtained.
【0034】また、一般式(IV)で表わされる化合物
のうちBがヒポキサンチンである化合物は、一般式(I
Vc)で表わされる化合物から製造することもできる。
例えば、反応式(2)The compound represented by the general formula (IV) wherein B is hypoxanthine is represented by the general formula (I)
It can also be produced from the compound represented by Vc).
For example, the reaction formula (2)
【0035】[0035]
【化12】 Embedded image
【0036】に示すように、例えは一般式(IVc)で
表わされるアデニン誘導体を、亜硝酸で処理する等ジア
ゾ化後加水分解するか、またはアデノシンデアミネース
等の加水分解酵素で処理する事により、一般式(IV
d)で表わされる化合物を得ることができる。また、一
般式(IV)で表わされる化合物は、反応式(3)As shown in, for example, an adenine derivative represented by the general formula (IVc) is hydrolyzed after diazotization such as treatment with nitrous acid, or is treated with a hydrolase such as adenosine deaminase. By the general formula (IV
The compound represented by d) can be obtained. The compound represented by the general formula (IV) can be obtained by reacting the compound represented by the reaction formula (3)
【0037】[0037]
【化13】 Embedded image
【0038】〔式中、R4 は水素または保護基を示し、
Xは脱離基を示し、Bは核酸塩基を示し、B2 は一工程
あるいは多工程でBに導ける置換基を示す〕に示すよう
に、例えば一般式(V)で表わされる化合物をナトリウ
ムアジド等のアジドイオンと処理した後還元する等の通
常の手法で一般式(XXII)で表わされるアミン誘導
体を合成し、この一般式(XXII)で表わされる化合
物を既知の方法(R.Vince et al., J.Med.Chem., 27,1
358(1984),R.Vince et al.,J.Med.CHEM.,30,2026(198
7),Y.F.Shealy and C.A.O'Dell,J.HeterocyclicChem.,1
3,1015(1976),Y.F.Shealy et al.,J.Heterocyclic Che
m., 18,383(1981)等)に従い一般式(XXIII)で表
わされる中間体を経由して、一般式(IV)で表わされ
る化合物を得ることができる。Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group;
X represents a leaving group, B represents a nucleobase, and B 2 represents a substituent capable of leading to B in one step or in multiple steps], for example, when a compound represented by the general formula (V) is sodium azide An amine derivative represented by the general formula (XXII) is synthesized by a conventional method such as treatment with an azide ion such as above and reduction, and the compound represented by the general formula (XXII) is synthesized by a known method (R. Vince et al. , J. Med. Chem., 27, 1
358 (1984), R. Vince et al., J. Med.CHEM., 30, 2026 (198
7), YFShealy and CAO'Dell, J. HeterocyclicChem., 1
3,1015 (1976), YFShealy et al., J. Heterocyclic Che
m., 18,383 (1981) and the like, and the compound represented by the general formula (IV) can be obtained via the intermediate represented by the general formula (XXIII).
【0039】本発明者らは、上記一般式(V)の化合
物、更には一般式(IV)で表わされる化合物を製造す
るに当り、一般式(III)で表わされる化合物が非常
に有用であることを見いだし、更に、一般式(III)
で表わされる化合物は、光学活性にも製造できることか
ら一般式(IV)で表わされる化合物を光学活性に製造
できること、即ち、反応式(4)The present inventors have found that the compound represented by the general formula (III) is very useful for producing the compound represented by the general formula (V) and further the compound represented by the general formula (IV). And the general formula (III)
Since the compound represented by the formula (1) can also be produced optically active, the compound represented by the general formula (IV) can be produced optically active, that is, the reaction formula (4)
【0040】[0040]
【化14】 Embedded image
【0041】(式中R1は炭素数1から5のアルキル
基、アラルキル基または二つのR1が結合して炭素数2
から3の環状アルキレン基を示し、R2は水素、炭素数
1から5のアルキル基、保護されたヒドロキシアルキル
基または保護されたカルボキシル基を示し、R3は水
素、C1−C5の低級アルキル基、C1−C5の低級ア
ルコキシ基、またはアラルキルオキシ基を示す。Aは炭
素数2から5の直鎖状または分枝状のアルキレン基を、
Yは酸素またはイオウ原子を、Zはメチレン基または酸
素またはイオウ原子を示す〕に示すように、一般式
(1)で表される化合物と一般式(II)で表される化
合物を縮合触媒を用いて縮合環化すると、触媒の種類に
よりラセミ体のあるいは光学活性な一般式(III)で
表されるシクロブタン化合物が高収率で得られることを
見出し、本発明を完成した。(In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or two carbon atoms in which R 1 is bonded.
Represents a cyclic alkylene group of from 1 to 3, R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a protected hydroxyalkyl group or a protected carboxyl group, and R 3 represents hydrogen, C 1 -C 5 lower. It represents an alkyl group, a C 1 -C 5 lower alkoxy group, or an aralkyloxy group. A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms,
Y represents an oxygen or sulfur atom, Z represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom], and a condensation catalyst is used for a compound represented by the general formula (1) and a compound represented by the general formula (II). The present inventors have found that a cyclobutane compound represented by the general formula (III), which is racemic or optically active depending on the type of the catalyst, can be obtained in a high yield when condensed and cyclized using the catalyst. Thus, the present invention has been completed.
【0042】この反応に於ける縮合触媒としては、例え
ばルイス酸あるいはルイス酸と当量または過剰量のリガ
ンドを組合わせたものが挙げられる。ルイス酸として
は、例えば四塩化チタン、ジクロロジイソプロポキシチ
タンなどのチタン化合物、二塩化スズ、四塩化スズ、二
価スズトリフラート等のスズ化合物、塩化ジメチルアル
ミニウム、塩化ジエチルアルミニウム等のアルミニウム
化合物等が挙げられる。リガンドとしては立体的に込み
合ったジオール類が好ましく、例えば(2S,3S)−
2,3−O−(1−フェニルエチリデン)−1,1,
4,4−テトラフェニル−1,2,3,4ブタンテトラ
オール(化合物A)、(2R)3R)−2,3−O−
(1−フェニルエチリデン)−1,1,4,4−テトラ
フェニル−1,2−3,4−ブタンテトラオール(化合
物B)、(2S,3S)−2,3−O−ベンジリデン−
1,1,4,4−テトラフェニル−1,2,3,4−ブ
タンテトラオール(化合物C)、(2R,3R)−2,
3−O−ベンジリデン−1,1,4,4−テトラフェニ
ル−1,2,3,4−ブタンテトラオール(化合物
D)、(2S,3S)−2,3−O−(1フェニルエチ
リデン)−1,1−4,4−テトラキス(4−メトキシ
フェニル)−1,2,3,4−ブタンテトラオール(化
合物E)、(2R,3R)−2,3−O−(1−フェニ
ルエチリデン)−1,1,4,4−テトラキス(4−メ
トキシフェニル)−1,2,3,4−ブタンテトラオー
ル(化合物F)或はこれらの化合物のラセミ体等の分子
内に5員環以上の環、好ましくは5−8員環を有し、そ
の環をはさんで両側に水酸基の結合した基を有するもの
等が挙げられる。Examples of the condensation catalyst in this reaction include a Lewis acid or a combination of a Lewis acid and an equivalent or excess amount of a ligand. The Lewis acids such as titanium tetrachloride, titanium compounds such as Jikurorojii Sopu Ropokishichitan, tin dichloride, tin tetrachloride, tin compounds such as bivalent tin triflate, dimethyl aluminum chloride, and aluminum compounds such as diethyl aluminum chloride is . As the ligand, diols which are sterically hindered are preferable, for example, (2S, 3S)-
2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,1
4,4-tetraphenyl-1,2,3,4 butanetetraol (compound A), (2R) 3R) -2,3-O-
(1-phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound B), (2S, 3S) -2,3-O-benzylidene-
1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound C), (2R, 3R) -2,
3-O-benzylidene-1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound D), (2S, 3S) -2,3-O- (1phenylethylidene) -1,1-4,4-tetrakis (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-butanetetraol (compound E), (2R, 3R) -2,3-O- (1-phenylethylidene) ) -1,1,4,4-tetrakis (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-butanetetraol (compound F) or a 5- or more-membered ring in a molecule such as a racemic form of these compounds , Preferably a 5- to 8-membered ring, and a group having a hydroxyl group bonded on both sides of the ring.
【0043】一般式(I)で示される化合物と一般式
(II)で示される化合物の使用割合は前者1当量に対
し後者0.1から5当量好ましくは、0.5から2当量
である。縮合触媒の使用量は一般式(1)の化合物1当
量に対し0.001から2当量好ましくは0.01当量
から1.2当量である。この反応に於て、反応系中にモ
レキュラーシーブス4Aなどの脱水剤を加えることによ
り反応がより効率よく進行することがある。反応の溶媒
としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油
エーテル、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、トリ
メチルベンゼン、トリイソプロピルベンゼン等の炭化水
素系溶媒、フロン等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニ
トリル等の溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ、反応
温度は、反応溶媒の凝固点から沸点程度がよく、好まし
くは、−50℃から30℃位がよい。The ratio of the compound represented by the general formula (I) to the compound represented by the general formula (II) is 0.1 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, per equivalent of the former. The amount of the condensation catalyst to be used is 0.001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 1.2 equivalents, per 1 equivalent of the compound of the formula (1). In this reaction, the reaction may proceed more efficiently by adding a dehydrating agent such as Molecular Sieves 4A to the reaction system. Examples of the reaction solvent include hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene, ethylbenzene, trimethylbenzene, and triisopropylbenzene; halogenated carbon solvents such as freon; ethers such as ether and tetrahydrofuran. Examples of the solvent include a system solvent, a solvent such as acetonitrile, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is preferably about the boiling point to the freezing point of the reaction solvent, and more preferably about -50 ° C to about 30 ° C.
【0044】例えば、R2 がメトキシカルボニル基、A
がCH2 CH2 、Yが酸素、Zが酸素である一般式
(I)の化合物(1当量)及び、R1 がメチル基、R3
が水素である一般式(II)の化合物(1.25当量)
を、縮合触媒としてジクロロジイソプロポキシチタン
(0.05当量)及び(2S,3S)−2,3−O−
(1−フェニルエチリデン)−1,1,4,4−テトラ
フェニル−1,2,3,4ブタンテトラオール(化合物
A)(0.055当量)を組み合わせた物を用い、モレ
キュラーシーブス4Aを加え、ヘキサンートルエン混合
溶媒中、0℃で反応させることにより(2S,3S)−
3−メトキシカルボニル−1,1−ビス(メチルチオ)
−2−(オキサゾリジン−2−オン−3−イル)カルボ
ニルシクロブタンが高化学収率、高光学収率で得られ、
この反応を、触媒としてジクロロジイソプロポキシチタ
ン及び(2R,3R)−2,3−O−(1−フェニルエ
チリデン)−,1,1,4,4−テトラフェニル−1,
2,3,4−ブタンテトラオール(化合物B)を組み合
わせた物を用いると、(2R,3R)−3−メトキシカ
ルボニル−1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキサ
ゾリジン−2−オン3−イル)カルボニルシクロブタン
が得られる。また、この反応をラセミ体の2,3−O−
(1−フェニルエチリンデン)−1,1,4,4−テト
ラフェニル−1,2,3,4−ブタンデトラオールを用
いて行なうことにより、(±)−(2α,3β)−3−
メトキシカルボニル−1,1−ビス(メチルチオ)−2
−(オキサゾリジン−2−オン−3−イル)カルボニル
シクロブタンが得られる。For example, when R 2 is a methoxycarbonyl group, A
Is CH 2 CH 2 , Y is oxygen, and Z is oxygen (1 equivalent), R 1 is a methyl group, R 3
Is a compound of the general formula (II) wherein R is hydrogen (1.25 equivalents)
With dichlorodiisopropoxytitanium (0.05 equivalent) and (2S, 3S) -2,3-O-
(1-Phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4 butanetetraol (Compound A) (0.055 equivalent) was used in combination, and molecular sieves 4A was added. By reacting at 0 ° C. in a mixed solvent of hexane and toluene to obtain (2S, 3S)-
3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio)
2- (oxazolidine-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane is obtained in high chemical yield and high optical yield,
This reaction is carried out by using dichlorodiisopropoxytitanium and (2R, 3R) -2,3-O- (1-phenylethylidene)-, 1,1,4,4-tetraphenyl-1, as a catalyst.
When a product obtained by combining 2,3,4-butanetetraol (compound B) is used, (2R, 3R) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one 3 -Yl) carbonylcyclobutane is obtained. In addition, this reaction was carried out using a racemic 2,3-O-
By using (1-phenylethylindene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanedetraol, (±)-(2α, 3β) -3-
Methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2
-(Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane is obtained.
【0045】本発明化合物に於てR1、R2、R3によ
って示される炭素数1から5のアルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、ブチル基等のアルキル基が挙
げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基、4
−メトキシベンジル基等の芳香族環で置換されたアルキ
ル基が挙げられる。また、保護されたヒドロキシアルキ
ル基としては、例えばベンジルオキシメチル基、アセチ
ルオキシメチル基、t−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル基等が挙げられる。保護されたカルボキシル基と
しては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基等のようなアルコキシカルボニル基や、ベンジル
オキシカルボニル基のアラルキルオキシカルボニル基等
が挙げられる。炭素数1から5のアルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、アリルオキシ基等が挙げられ、
アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ
基、4−メトキシベンジルオキシ基、t−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ基等が挙げられる。[0045] As the present invention R 1 At a compound, R 2, an alkyl group having 1 to 5 carbon Ru indicated by R 3, for example a methyl group, an ethyl group, an alkyl group such as butyl group and the like, aralkyl Examples of the group include a benzyl group, 4
An alkyl group substituted with an aromatic ring such as -methoxybenzyl group. Examples of the protected hydroxyalkyl group include a benzyloxymethyl group, an acetyloxymethyl group, a t-butyldiphenylsilyloxymethyl group, and the like. Examples of the protected carboxyl group include an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group, and an aralkyloxycarbonyl group of a benzyloxycarbonyl group. Examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms include a methoxy group and an allyloxy group.
Examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group, a 4-methoxybenzyloxy group, and a t-butyldiphenylsilyloxy group.
【0046】本発明は一般式(III)で表わされる化
合物としては、例えば一般式(III)に於てThe present invention relates to a compound represented by the general formula (III)
【0047】[0047]
【表1】 R1 R2 R3 A Y Z ────────────────────────────────── Me COOMe H CH2CH2 0 0 Me COOBn H CH2CH2 0 0 Me H H CH2CH2 0 0 Me COOMe H CH2CH2 S S Me H OBn CH2CH2 0 0[Table 1] R 1 R 2 R 3 AYZ ────────────────────────────────── Me COOMe H CH 2 CH 200 Me COOBn H CH 2 CH 200 Me HH CH 2 CH 200 Me COOMe H CH 2 CH 2 SS Me H OBn CH 2 CH 200
【0048】であるような化合物か挙げられる。但し、
一般式(III)表される化合物の二つのR1 と同じで
あっても異なってもいてもよい。一般式(V)で表され
る化合物は例えば反応式(5)Compounds that are the following: However,
The two R 1 of the compound represented by the general formula (III) may be the same or different. The compound represented by the general formula (V) is, for example, represented by the reaction formula (5)
【0049】[0049]
【化15】 Embedded image
【0050】(式中、R1 は一般式(III)と同じで
あり、R10、R11は水素または、炭素数1から5のアル
キル基またはアラルキル基を示し、R4 は水素または保
護基を示し、Xは脱離基を表す〕に示すような工程で、
一般式(III)(ここではR2 が保護されたカルボキ
シル基であり、R3 が水素である)で表される化合物よ
り製造することができる。(In the formula, R 1 is the same as in the general formula (III), R 10 and R 11 represent hydrogen or an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 4 represents hydrogen or a protecting group. And X represents a leaving group).
It can be prepared from a compound represented by the general formula (III) (where R 2 is a protected carboxyl group and R 3 is hydrogen).
【0051】まず、例えば一般式(III)(ここでは
R 2 が保護されたカルボキシル基であり、R3 が水素で
ある)で表される化合物をメタノール、エタノール等の
アルコール性溶媒中、マグネシウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド等の相当する金属アルコキシドで−78
℃から溶媒の沸点付近で好ましくは、室温以下の温度で
反応させるか、或は、メタノール、エタノール等のアル
コール性溶媒中、塩酸、p−トルエンスルホン酸等の酸
または、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基
存在下、加溶媒分解することにより、一般式(VII)
に於て、R10及びR11が水素以外の基である、対応
するエステルが、また、塩酸、p−トルエンスルホン酸
等の酸または、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩
基存在下、加水分解することにより一般式(VII)に
於てR10及びR11が水素であるカルボン酸が得られ
る。First, for example, the general formula (III) (here,
A carboxyl group which R 2 is protected, methanol compound R 3 is represented by a hydrogen), alcoholic solvent such as ethanol, magnesium methoxide, in the corresponding metal alkoxides such as sodium ethoxide -78
The reaction is preferably carried out at a temperature of from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably at room temperature or lower, or in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an acid such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, or triethylamine or sodium hydroxide. By solvolysis in the presence of a base of the formula (VII)
At a, R 10 and R 11 are groups other outside hydrogen than the corresponding esters, also hydrochloric, p- toluenesulfonic acid such as a sulfonic acid or, sodium hydroxide, in the presence of a base such as potassium carbonate, hydrous By decomposition, a carboxylic acid of the formula (VII) in which R 10 and R 11 are hydrogen is obtained.
【0052】ここに得られる一般式(VII)で表わさ
れる化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化ジ(イソブチル)アルミニウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の金属水素
化物を用いて還元し、一般式(VIII)で表されるア
ルコールを得る。The compound represented by the general formula (VII) obtained here is prepared by using a metal hydride such as lithium aluminum hydride, di (isobutyl) aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, diborane or the like. To obtain an alcohol represented by the general formula (VIII).
【0053】さらに、一般式(VIII)で表される化
合物の水酸基を保護して得られる一般式(IX)で表さ
れる化合物のジチオケタール部分を、例えば含水溶媒
中、ヨウ素、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコ
ハク酸イミド、スルフリルクロリド等のハロゲン化剤ま
たは、硝酸銀、酸化銀、過塩素酸銀、塩化水銀、塩化
銅、酸化銅等の重金属化合物または、これらの化合物を
組み合わせた物を用いて、加水分解し一般式(X)で表
されるケトンへ導く。Further, the dithioketal moiety of the compound represented by the general formula (IX) obtained by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (VIII) can be treated with, for example, iodine, N-bromosuccinimide in an aqueous solvent. , N-chlorosuccinimide, a halogenating agent such as sulfuryl chloride, or a heavy metal compound such as silver nitrate, silver oxide, silver perchlorate, mercury chloride, copper chloride, copper oxide, or a combination of these compounds. , And leads to a ketone represented by the general formula (X).
【0054】一般式(X)であらわされる化合物を、還
元剤として例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化
リチウムトリ(t−ブトキシ)アルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化リチウムトリ(s−ブチル)ホ
ウ素、水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物また
は、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等の金
属水素化物を用い、溶媒として、例えばペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、
エチルベンゼン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒、水及びこれらの混合溶媒
を用い、反応温度としては、−100℃から50℃、好
ましくは、−80℃から30℃位で還元し、一般式(X
I)で表される化合物を得る。この還元反応の際、用い
る還元剤の種類、反応条件を選ぶことにより、立体異性
体の一方の優先的に得ることができる。例えば、反応式
(6)The compound represented by the general formula (X) is converted to a reducing agent such as lithium aluminum hydride, lithium tri (t-butoxy) aluminum, sodium borohydride, lithium tri (s-butyl) boron, metal hydrogen complex compounds such as lithium borohydride or, diisobutylaluminum hydride, a metal hydride such as diborane, the solvent pentane for example, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene,
Using a hydrocarbon solvent such as ethylbenzene, a halogenated carbon solvent such as methylene chloride and chloroform, an ether solvent such as ether and tetrahydrofuran, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, water, and a mixed solvent thereof. Is reduced at about -100 ° C. to 50 ° C., preferably at about −80 ° C. to 30 ° C .;
The compound represented by I) is obtained. In this reduction reaction, one of the stereoisomers can be preferentially obtained by selecting the type of the reducing agent to be used and the reaction conditions. For example, the reaction formula (6)
【0055】[0055]
【化16】 Embedded image
【0056】〔式中、R4 は水素または保護基を示す〕
に示すような一般式(Xa)で表わされる2,3−トラ
ンスであるシクロブタノンを、例えば比較的立体的に込
み入っていない還元試薬で還元すると、1,2−トラン
スである一般式(XIb)で表わされるアルコールが選
択的に得られ、例えば立体障害の大きな還元剤で処理す
ることにより、1,2−シスである一般式(XIa)で
表わされるアルコールが優先的に得られる。即ち、(2
S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル)−1−シクロブタノンを、立体障害の
少ない水素化リチウムトリ(t−ブトキシ)アルミニウ
ムまたは、水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、(1
R,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル)シクロブタノールが選択的に
(単離収率それぞれ88%、80%)得られ、立体障害
の大きい水素化リチウムトリ(s−ブチル)または、ホ
ウ素水素化ジ(イソブチル)アルミニウムで還元する
と、(1S,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタノールが優
先的(単離収率それぞれ75%、82%)に得られる。
結果を次表に示す。[Wherein R 4 represents hydrogen or a protecting group]
When cyclobutanone, which is 2,3-trans represented by the general formula (Xa) as shown in the following formula, is reduced with, for example, a reducing agent which is relatively sterically intricate, the cycloformanone represented by the general formula (XIb) which is 1,2-trans The alcohol represented by the formula (XIa), which is 1,2-cis, is preferentially obtained by, for example, treating with a reducing agent having a large steric hindrance. That is, (2
Reduction of (S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone with less sterically hindered lithium tri (t-butoxy) aluminum or sodium borohydride gives: 1
(R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol was selectively obtained (isolation yields: 88% and 80%, respectively), and lithium trihydride having a large steric hindrance Reduction with (s-butyl) or di (isobutyl) aluminum borohydride gives preferential (1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (isolated yield). (Respectively 75% and 82%).
The results are shown in the following table.
【0057】[0057]
【表2】 ─────────────────────────────────── conditions yield(%) reagent solvent temp. XIa XIb LiA1(OtBu)3H THF −78−RT 9 88 NaBH4 THF-H2O RT 19 80 Li(sBu)3BH THF −78 75 23 (iBu)2AlH CH2Cl2 −78 74 22 (iBu)2AlH Toluene −78 82 17 ────────────────────────────────── R4=t −BuPh2Si (XIa, XIb)[Table 2] ─────────────────────────────────── conditions yield (%) reagent solvent temp. XIa XIb LiA1 (OtBu) 3 H THF -78-RT 988 NaBH 4 THF-H 2 O RT 1980 Li (sBu) 3 BH THF -78 75 23 (iBu) 2 AlH CH 2 Cl 2 -78 74 22 (iBu) 2 AlH Toluene −78 82 17 ────────────────────────────────── R 4 = t −BuPh 2 Si ( XIa, XIb)
【0058】また、ここで得られる立体異性体即ち、一
般式(XIa)で表わされる化合物及び一般式(XI
b)で表される化合物は単離後、相互に容易に他の異性
体へ変換することかできる。例えば、一般式(XIa)
で表される化合物または一般式(XIb)で表わされる
化合物を、クロム酸/酢酸、クロム酸/ピリジン等の金
属酸化剤、ジメチルスルホキシド(DMSO)−無水酢
酸/酢酸、DMSO−オキザリルクロリド−トリエチル
アミン/塩化メチレン等のDMSO酸化等、通常の酸化
試薬または酸化方法で一般式(Xa)で表わされるケト
ンへ再度酸化して、更に選択的還元に付す方法、あるい
は、一般式(XIa)で表わされる化合物及び一般式
(XIb)で表わされる化合物の水酸基の存在する1位
炭素の立体配置を、例えば光延反応(Mitsumob
u Reaction)を利用して反転させる方法が挙
げられる。例えば、一般式(XIa)で表わされる化合
物または、一般式(XIb)で表わされる化合物をトリ
フェニルフォスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸
トリエチル等の3価リン化合物、酢酸、安息香酸等のカ
ルボン酸、及びジエチルアゾジカルボキシレート等のア
ゾジカルボン酸エステルを、溶媒として、例えばペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、ト
ルエン、エチルベンゼン等の炭化水素系溶媒、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒及びこれら
の混合溶媒を用い、反応温度としては、−100℃から
50℃、好ましくは、−50℃から30℃位で反応し、
生成するエステルを、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、ナトリウムメチラート、アンモニア等のアル
カリ、塩酸、硫酸等の酸による加水分解または、水素化
リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリ(s−ブチ
ル)ホウ素、水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合
物または、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン
等の金属水素化物を用い還元し、一般式(XIb)で表
わされる化合物または、一般式(XIa)で表わされる
化合物を得ることができる。例えば、(1R,2S,3
S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)シクロブタノールを、ベンゼン中、トリフェ
ニルフォスフィン・安息香酸・ジエチルアゾジカルボキ
シレート反応し、(1S,2S,3S)−1−ベンゾイ
ル−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル)シクロブタンへ導いた後、トルエン中、水素化
ジイソブチルアルミニウムで還元しベンゾイル基を除去
することにより、(1S,2S,3S)−2,3−ビス
(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブ
タノールが得られる。このようにして得られる一般式
(XI)で表される化合物の二級水酸基を脱離基へ導く
ことにより一般式(V)で表される化合物が製造され
る。The stereoisomers obtained here, that is, the compound represented by formula (XIa) and the compound represented by formula (XI)
The compounds represented by b) can easily be converted into other isomers after isolation. For example, the general formula (XIa)
Or a metal oxidizing agent such as chromic acid / acetic acid, chromic acid / pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO) -acetic anhydride / acetic acid, DMSO-oxalyl chloride-triethylamine / Oxidation to the ketone represented by the general formula (Xa) again by a usual oxidation reagent or oxidation method such as DMSO oxidation of methylene chloride or the like, followed by selective reduction, or represented by the general formula (XIa) The configuration of the 1-position carbon having a hydroxyl group of the compound and the compound represented by the general formula (XIb) may be determined, for example, by the Mitsunobu reaction (Mitsumob reaction).
u Reaction). For example, a compound represented by the general formula (XIa) or a compound represented by the general formula (XIb) is converted to a trivalent phosphorus compound such as triphenylphosphine, trimethyl phosphite, triethyl phosphite, acetic acid, benzoic acid, or the like. carboxylic acid, and azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate, as a solvent, e.g. Bae printer <br/> down, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene, hydrocarbon solvents ethylbenzene, methylene chloride The reaction is carried out at a reaction temperature of -100 ° C to 50 ° C, preferably -50 ° C to 30 ° C, using a halogenated carbon-based solvent such as chloroform, an ether-based solvent such as ether and tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof. And
The resulting ester is hydrolyzed with an alkali such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium methylate, ammonia or the like, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or lithium aluminum hydride, lithium tri (s-butyl) boron, Reduction using a metal hydride complex compound such as lithium borohydride or a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride or diborane to obtain a compound represented by the general formula (XIb) or a compound represented by the general formula (XIa) be able to. For example, (1R, 2S, 3
S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol is reacted with triphenylphosphine / benzoic acid / diethylazodicarboxylate in benzene to give (1S, 2S, 3S) -1- After leading to benzoyl-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane, reduction with diisobutylaluminum hydride in toluene to remove the benzoyl group gave (1S, 2S, 3S) -2,2. 3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol is obtained. The compound represented by the general formula (V) is produced by introducing the secondary hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XI) thus obtained into a leaving group.
【0059】一般式(IV)の化合物は次の実験例か
ら、幅広く強い抗ウイルス作用及び制癌作用を発揮する
ことがわかる。From the following experimental examples, it can be seen that the compound of the general formula (IV) exerts a broad and strong antiviral action and an anticancer action.
【0060】実験例1.DNAウイルスである単純ヘル
ペス1型ウイルス(HSV−1)、単純ヘルペス2型ウ
イルス(HSV−II)に対する抗ウイルス作用を下記
の方法で試験した。 (方法1)Vero細胞(アフリカミドリザル腎細胞由
来)の単層を有する6穴のマルチプレートにウイルス1
00−150PFU(Plaque Forming Unit)を感染さ
せ、37℃で1時間吸着後、各濃度の試料を含む寒天培
地(1.5%寒天を含むイーグルMEM培地)を重層
し、37℃、5%(v/v)の炭酸ガスフ卵器中で48
時間培養した後プラーク(plaque) の形成を測定し、5
0%抑制値(IC50) を求めた。Experimental Example 1 The antiviral activity against herpes simplex virus 1 (HSV-1) and herpes simplex virus 2 (HSV-II), which are DNA viruses, was tested by the following method. (Method 1) Virus 1 was placed on a 6-well multiplate having a monolayer of Vero cells (derived from African green monkey kidney cells).
After infecting with 00-150 PFU (Plaque Forming Unit) and adsorbing at 37 ° C. for 1 hour, an agar medium containing each concentration of the sample (Eagle MEM medium containing 1.5% agar) was overlaid, and 37 ° C., 5% ( v / v) 48 in a carbon dioxide incubator
After culturing for a period of time, the formation of plaque
The 0% inhibition value (IC 50 ) was determined.
【0061】実験例2 DNAウイルスであるヒトサイトメガロウイルス(HC
MV)に対する作用を下記の方法で試験した。 (方法2)抗サイトメガロウイルス活性は人胎児繊維芽
細胞の単層を有する35mmディシュ(dish) にサイトメ
ガロウイルス(A0169株)100PFU(Plaque F
o-rming Unit) を感染させ、1時間吸着後、各濃度の本
化合物を含む培地〔0.5%アガロース(agarose)、2
%牛胎児血清(fetal calf serum) で重層し、37℃、
5%(v/v)の炭酸ガスフ卵器中にて10日間培養し
た後プラーク(Pla-que)形成を測定し、50%抑制値
(IC50) を求めた。Experimental Example 2 Human cytomegalovirus (HC, a DNA virus)
MV) was tested in the following manner. (Method 2) The anti-cytomegalovirus activity was measured in a 35-mm dish having a monolayer of human fetal fibroblasts by cytomegalovirus (A0169 strain) 100 PFU (Plaque F
o-rming Unit), and after adsorbing for 1 hour, a medium containing each concentration of the present compound [0.5% agarose, 2%
% Fetal calf serum, 37 ℃,
After culturing in a 5% (v / v) carbon dioxide oocyte for 10 days, plaque (Pla-que) formation was measured, and a 50% inhibition value (IC 50 ) was determined.
【0062】実験例3 DNAウイルスであるB型肝炎ウイルス(HBV)に対
する作用を下記の方法で試験した。 (方法3)活性B型肝炎ウイルスを産生放出する培養肝
細胞株HB611(Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 84,4
44 (1987))をDulbeccoに従い modified Eagle 培地(G
IBCO)中にて10%子牛胎児血清、200μg/mlG
418、ペニシリンおよびストレプトマイシン(各10
0u/ml)存在下に37℃、5%CO2 を用いて培養
する。6穴プレートに5×104 cell/穴(35mm)と
なるよう接種し、1〜2日後50%コンフルエントとな
ったところ化合物の一定量を加えて培養、以降3日毎に
同じ濃度に薬剤を含む培地と交換しつつ15日間培養を
続けた後、培地を除去、細胞を0.5mlのリシスバッ
ハー(Lysis buffer) (10mM TrisHClpH7.8/5mM Na2EDT
A,1%SDS/0.1mg/ml Pronase K) に37℃1hr処理して
溶解し、得られたDNAをRNase処理、フェノール
・クロロホルム処理エタノール沈澱法により純化した。
ついで5μgDNAをHindIII処理し、サザン法
によって32P-標式B型肝炎ウイルスDNAをプロープと
してDNAのパターンを分析した。Experimental Example 3 The effect on hepatitis B virus (HBV), a DNA virus, was tested by the following method. (Method 3) Cultured hepatitis cell line HB611 that produces and releases active hepatitis B virus (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 , 4).
44 (1987)) according to Dulbecco and modified Eagle medium (G
IBCO), 10% fetal calf serum, 200 μg / ml G
418, penicillin and streptomycin (10 each)
(0 u / ml) at 37 ° C. using 5% CO 2 . A 6-well plate is inoculated at 5 × 10 4 cells / well (35 mm), and when it becomes 50% confluent 1-2 days later, a certain amount of the compound is added and cultured, and thereafter the drug is contained at the same concentration every three days. After culturing for 15 days while replacing the medium, the medium was removed and the cells were excised with 0.5 ml of lysis buffer (10 mM TrisHCl pH 7.8 / 5 mM Na 2 EDT).
A, 1% SDS / 0.1 mg / ml Pronase K) and dissolved at 37 ° C. for 1 hour, and the resulting DNA was purified by RNase treatment and ethanol precipitation with phenol / chloroform treatment.
Then, 5 μg of the DNA was treated with HindIII, and the DNA pattern was analyzed by Southern method using 32 P-labeled hepatitis B virus DNA as a probe.
【0063】実験例4 RNAウイルスであるHIV(Homan Immun
odeficiency Virus)に対する作用を
下記の方法で試験した。 (方法4) 24穴トレーにMT−4細胞約5万個/ml入れ、さら
に本発明化合物の一定量を含む溶液100μgを加え、
37℃、5%(v/v)炭酸ガスフ卵器中にて2時間培
養した後、HIV103〜104感染単位を加え、4日
間培養後、培養液の一部をスライドグラスに塗抹し、ア
セトン固定をした後、螢光抗体法にてウイルス抗原の発
現をみた。なお、螢光抗体法の一次抗体にはエイズ患者
の血清、二次抗体にはFITCをラベルした抗ヒトIg
Gを用いた。Experimental Example 4 HIV (Homan Immun) which is an RNA virus
o deciency Virus) was tested in the following manner. (Method 4) About 50,000 MT-4 cells / ml were placed in a 24-well tray, and 100 μg of a solution containing a fixed amount of the compound of the present invention was added.
37 ℃, 5% (v / v) was incubated for 2 hours carbonate Gasufu egg device in, adding HIV10 3 ~10 4 infectious units, and spread after 4 days of culture, a portion of the culture liquid to a glass slide, After fixation with acetone, the expression of the virus antigen was observed by the fluorescent antibody method. Note that AIDS patients in the primary antibody in fluorescence antibody method serum, anti-human I g is the secondary antibody labeled with FITC
G was used.
【0064】実験例5 ヒト子宮頸癌HeLa S3 、マウス白血病L1210
及びP388細胞に対する制癌作用を次に示す方法によ
り試験した。 (方法5)HeLa S3 細胞を7.5×103 cel
ls/mlに調製し、96well平底plateに
0.2ml/wellずつ播いた。37℃、5%CO2
インキュベーター内で24時間培養したのち、薬剤を1
0μl添加し72時間培養した。培養後、各wellの
培養液を抜き取り、メタノールで固定した後0.05%
メチレンブルー/10mM−Tris−HCI(pH
8.5)溶液を0.1ml/wellずつ加え、30分
間室温にて染色した。各wellの染色液をアスピレー
ターを用いて抜き取った後、純水で3回洗浄した。3%
HClを0.2ml/wellの割合で添加後、シール
で密封して約24時間室温放置し、細胞から色素を抽出
した。各wellの660nmでの吸光度をダイナミッ
クマイクロプレートリーダーで測定し、下に示す式によ
り各濃度の増殖阻害率(%)を産出し、対数確率紙にプ
ロットして50%阻害濃度(IC50値、μg/ml)を
求めた。 増殖阻害率(%)=(1−A1 /A0 )×100 ここで、A1 =薬剤処理群吸光度 A0 =対照群吸光度Experimental Example 5 Human cervical cancer HeLa S 3 , mouse leukemia L1210
And P388 cells were tested for their anticancer effect by the following method. (Method 5) HeLa S 3 cells were 7.5 × 10 3 cells
It was adjusted to ls / ml and seeded at 0.2 ml / well on a 96-well flat bottom plate. 37 ° C, 5% CO 2
After culturing for 24 hours in an incubator, 1
0 μl was added and the cells were cultured for 72 hours. After the culture, the culture solution of each well is extracted, fixed with methanol, and then 0.05%
Methylene blue / 10 mM-Tris-HCI (pH
8.5) The solution was added at a rate of 0.1 ml / well and stained at room temperature for 30 minutes. Each well was stained with an aspirator and then washed three times with pure water. 3%
After adding HCl at a rate of 0.2 ml / well, the cells were sealed with a seal and left at room temperature for about 24 hours to extract the dye from the cells. The absorbance at 660 nm of each well was measured with a dynamic microplate reader, and the growth inhibition rate (%) at each concentration was produced by the formula shown below, and plotted on a log probability paper, and the 50% inhibition concentration (IC 50 value, μg / ml). Growth inhibition rate (%) = (1−A 1 / A 0 ) × 100 where A 1 = absorbance of drug-treated group A 0 = absorbance of control group
【0065】(方法6) P388及びL1210の細胞を24well plateに播種し、薬剤を添加して、37℃、5%C
O2で48時間培養した。培養終了後の細胞数を、コー
ルターカウンターで算定した。処理群の対照群に対する
増殖阻害率を下の式から計算し、Litchfield
法により50%阻害濃度(IC50値、μg/ml)を
求めた。 以上の実験例1−5の結果を次表に示す。[0065] Cells (Method 6) P388 and L1210 were seeded in 24 well plat e, with the addition of drug, 37 ℃, 5% C
They were cultured for 48 hours at O 2. The number of cells after completion of the culture was calculated using a Coulter counter. The growth inhibition rate of the treated group with respect to the control group was calculated from the following formula, and the Litchfield
The 50% inhibitory concentration (IC 50 value, μg / ml) was determined by the method. The results of Experimental Example 1-5 are shown in the following table.
【0066】[0066]
【表3】 ──────────────────────────────────── IC50 (μg/ml) 化合物───────────────────────────────── No. HSV-1 HSV-2 HIV HCMV HBV HeLaS3 P388 L1210 8 1.6 1.6 0.03 12 0.024 14 0.58 1.1 11 0.047 0.08 0.3 0.4 0.86 19 1.6 8.1 ────────────────────────────────────[Table 3] {IC 50 (μg / ml) compound} ─────────────────────────────── No. HSV-1 HSV-2 HIV HCMV HBV HeLaS 3 P388 L1210 8 1.6 1.6 0.03 12 0.024 14 0.58 1.1 11 0.047 0.08 0.3 0.4 0.86 19 1.6 8.1 ────────────────────────────────────
【0067】実験例6 単純ヘルペス2型ウイルス(HSV−II)に対するi
n vivo抗ウイルス作用を下記の方法で試験した。 (方法7) BALB/cマウス(雄、6週令)にHSV−II(s
train 186,4.8×105PFU/0.2m
l/mouse)を腹腔内移植し、6時間後より生理食
塩水に溶解した薬剤を1日1回10日間連日腹腔内また
は経口投与した。感染後20日観察し、延命したマウス
の匹数と平均生存日数より化合物の抗ウイルス効果を判
定した。また、市販の抗ウイルス薬アシクロビル(AC
V)を対照薬として用い、抗ウイルス効果を比較した。EXPERIMENTAL EXAMPLE 6 i against herpes simplex virus 2 (HSV-II)
The n vivo antiviral effect was tested in the following manner. (Method 7) BALB / c mice (male, 6 weeks old) were treated with HSV - II (s
train 186, 4.8 × 10 5 PFU / 0.2m
1 / mouse) was implanted intraperitoneally, and after 6 hours, a drug dissolved in physiological saline was intraperitoneally or orally administered once daily for 10 days. Observation was carried out 20 days after infection, and the antiviral effect of the compound was determined from the number of surviving mice and the average number of surviving days. In addition, a commercially available antiviral drug acyclovir (AC
V) was used as a control to compare the antiviral effects.
【0068】(結果)次表に示すように、化合物11
は、非常に強くHSV−II感染マウスの死亡率を抑制
した。コントロール群では、平均生存日数が7.7日で
あるのに対し、化合物11投与群では、広い用量範囲で
(1.25-20mg/kg/day)多数のマウスが観察した20日間
生存した。アシクロビル投与群でも生存は観察された
が、有効幅は狭かった。(Results) As shown in the following table, Compound 11
Significantly reduced the mortality of HSV-II infected mice. In the control group, the average survival time was 7.7 days, whereas in the compound 11 administration group, a large number of mice survived for 20 days in a wide dose range (1.25-20 mg / kg / day). Survival was observed in the acyclovir-administered group, but the effective range was narrow.
【0069】[0069]
【表4】 表.in vivo 抗HSV−II作用 ─────────────────────────────────── 化合物 Rout Dose(mg/kg/day) MST a) (day) S/T b) ──────────────────────────────────── control 7.7 0/10 (11) i.p. 20 20.0 10/10 10 20.0 10/10 5 20.0 10/10 2.5 18.9 9/10 1.25 19.8 7/10 p.o. 20 19.7 9/10 10 19.8 9/10 5 18.9 8/10 2.5 14.7 4/10 1.25 12.4 2/10 ─────────────────────────────────── ACV i.p. 100 5.4 2/10 50 16.1 5/10 25 12.7 1/10 12.5 11.1 1/10 p.o. 100 14.3 2/10 50 14.8 4/10 25 11.1 0/10 12.5 9.3 0/10 ──────────────────────────────────── a:平均生存日数 b:生存匹数/総数[Table 4] Table. In vivo anti-HSV-II action ─────────────────────────────────── Compound Rout Dose (mg / kg / day) MST a) (day) S / T b) ──────────────────────────────────── control 7.7 0/10 (11) ip 20 20.0 10/10 10 20.0 10/10 5 20.0 10/10 2.5 18.9 9/10 1.25 19.8 7/10 po 20 19.7 9/10 10 19.8 9/10 5 18.9 8/10 2.5 14.7 4/10 1.25 12.4 2/10 ─────────────────────────────────── ACV ip 100 5.4 2 / 10 50 16.1 5/10 25 12.7 1/10 12.5 11.1 1/10 po 100 14.3 2/10 50 14.8 4/10 25 11.1 0/10 12.5 9.3 0/10 ───────────── ─────────────────────── a: average number of surviving days b: number of surviving animals / total number
【0070】一般式(IV)で表される化合物は強い抗
ウイルス作用を持つことから、***、性器ヘルペス、帯
状庖疹、免疫抑制時の単純ヘルペスウイルス−1型、2
型(HSV−I,II)、バリセラゾスターウイルス
(VZV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプス
タイン−バールウイルス(EBV)感染症、ウイルス性
肝炎、ウイルス性呼吸器疾患、ウイルス性消化器疾患、
AIDS、ATL等の多くのウイルス性疾患に有効であ
ることが期待される。また、制癌作用を持つことから制
癌剤としても期待される。Since the compound represented by the general formula (IV) has a strong antiviral activity, herpes simplex virus-1 type, lip, genital herpes, shingles, and immunosuppressive herpes
Type (HSV-I, II), varicellazostar virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) infection, viral hepatitis, viral respiratory disease, viral digestive disease ,
It is expected to be effective for many viral diseases such as AIDS and ATL. In addition, since it has an anticancer effect, it is also expected as an anticancer agent.
【0071】以上のようにして得られた一般式(IV)
の化合物を抗ウイルス剤或は制癌剤として使用する場
合、経口投与、静脈内投与、経皮投与することができ
る。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によ
っても異なるが、通常0.1〜500mg/kg/日で
ある。一般式(IV)の化合物は、適当な製剤用担体と
混合して調整した製剤の形で投与される。製剤の形とし
ては、錠剤・顆粒剤・細粒剤・散剤・カプセル剤・注射
剤・クリーム・坐剤等が用いられる。The general formula (IV) obtained as described above
When the compound is used as an antiviral agent or an anticancer agent, it can be administered orally, intravenously, or transdermally. The dose varies depending on the condition, age and administration method of the patient to be administered, but is usually 0.1 to 500 mg / kg / day. The compound of the general formula (IV) is administered in the form of a preparation prepared by mixing with a suitable preparation carrier. As the form of the preparation, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, injections, creams, suppositories and the like are used.
【0072】[0072]
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明について具体的
に説明する。 実施例1. (−)−(2S,3S)−3−メトキシカルボニル−
1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキサゾリジン−
2−オン−3−イル)カルボニルシクロブタンの製造Next, the present invention will be specifically described with reference to examples. Embodiment 1 FIG. (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
Production of 2-one-3-yl) carbonylcyclobutane
【0073】実施例1−1.アルゴン雰囲気中、ジクロ
ロジイソプロポキシチタン(905mg,3.8mmo
l)及び(2S,3S)−2,3−O−(1−フェニル
エチリデン)−1,1,4,4−テトラフェニル−1,
2,3,4−ブタンテトラオール(化合物A)(2.2
2g,4.2mmol)に1,3,5−トリメチルベン
ゼン(TMB)(80ml)を加え、室温で30分間攪
拌する。この溶液に、粉末モレキュラーシーブス4A
(3.2g)を加えしばらく攪拌した後に、3−
〔(E)−3−(メトキシカルボニル)プロペノイル〕
−オキサゾリジン−2−オン(3.98g,20mmo
l)を加え−15℃に冷却する。この懸濁液に1,1−
ビス(メチルチオ)エチレン(3.61g,30mmo
l)のTMB溶液(20ml)を徐々に加えた後、攪拌
下同温から3時間かけて0℃に昇温する。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、無機物をセライトを
用いて濾去した後、有機物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:
2,v/v)で精製し(−)−(2S,3S)−3−メ
トキシカルボニル−1,1−ビス(メチルチオ)−2−
(オキサゾリジン−2−オン−3−イル)カルボニルシ
クロブタン(3.94g,62%)を得る。本化合物の
光学純度は86%ee(参考例8参照)。Embodiment 1-1. In an argon atmosphere, dichlorodiisopropoxy titanium (905 mg, 3.8 mmol)
1) and (2S, 3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,4,4-tetraphenyl-1,
2,3,4-butanetetraol (compound A) (2.2
(2 g, 4.2 mmol), 1,3,5-trimethylbenzene (TMB) (80 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, add powdered molecular sieves 4A.
(3.2 g) and stirred for a while.
[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl]
-Oxazolidine-2-one (3.98 g, 20 mmol
1) and cool to -15 ° C. 1,1-
Bis (methylthio) ethylene (3.61 g, 30 mmo
1) TMB solution (20 ml) was gradually added, and the temperature was raised to 0 ° C. over 3 hours from the same temperature with stirring. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the reaction solution, the inorganic substance is removed by filtration using celite, and the organic substance is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1).
2,-(v / v)) and purified by (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2-
(Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (3.94 g, 62%) is obtained. The optical purity of this compound is 86% ee (see Reference Example 8).
【0074】NMR(500MHzFT,CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.
10(3H,s) 2.54(1H,dd,J=9.9,12.3Hz),2.70(1H,dd,J=7.9,12.3H
z),3.86(1H,dt, Jd =9.9Hz,Jt=7.9Hz),3.71(3H, s),
4.02(1H,ddd,J=6.4,8.9,11.0Hz),4.12(1H,ddd,J=7.6,
9.3,11.0Hz),4.39−4.47(2H,m) 5.01(1H,d,J=7.9Hz) IR(neat) cm-1:1780,1730,1690.NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.01 (3H, s), 2.
10 (3H, s) 2.54 (1H, dd, J = 9.9,12.3Hz), 2.70 (1H, dd, J = 7.9,12.3H
z), 3.86 (1H, dt, J d = 9.9Hz, Jt = 7.9Hz), 3.71 (3H, s),
4.02 (1H, ddd, J = 6.4,8.9,11.0Hz), 4.12 (1H, ddd, J = 7.6,
9.3,11.0Hz), 4.39-4.47 (2H, m) 5.01 (1H, d, J = 7.9Hz) IR (neat) cm -1 : 1780,1730,1690.
【0075】実施例1−2.実施例1−1とほぼ同様
に、3−〔(E)−3−(メトキシカルボニル)プロペ
ノイル〕−オキサゾリジン−2−オン(3.98g,2
0mmol)、1,1−ビス(メチルチオ)エチレン
(3.61g,30mmol)、ジクロロジイソプロポ
キシチタン(474mg,2.0mmol)、(2S,
3S)−2,3−O−(1−フェニルエチリデン)−
1,1,4,4−テトラフェニル1,2,3,4−ブタ
ンテトラオール(化合物A)(1.16g,2.2mm
ol)、粉末モレキュラ−シーブス4A(4g)を用い
てトルエン(160ml)及びヘキサン(120ml)
混合溶媒中0℃で40分間反応させることにより、
(−)−(2S,3S)−3−メトキシカルボニル−
1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキサゾリジン−
2−オン−3−イル)カルボニルシクロブタン(6.1
3g,96%)(「α」D =−10.4°(c 1.3
4,CH2 Cl2 ))を得る。このものを、塩化メチレ
ン−イソプロピルエーテルで再結晶すると、5.30g
(83%)(「α」D =−11.1°(c 1.15,
CH2 Cl2 ))の化合物が得られる。本化合物の光学
純度は98%ee以上(参考例8に示した方法により決
定)。Embodiment 1-2. Almost in the same manner as in Example 1-1, 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2-one (3.98 g, 2
0 mmol), 1,1-bis (methylthio) ethylene (3.61 g, 30 mmol), dichlorodiisopropoxytitanium (474 mg, 2.0 mmol), (2S,
3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene)-
1,1,4,4-tetraphenyl 1,2,3,4-butanetetraol (compound A) (1.16 g, 2.2 mm
ol), toluene (160 ml) and hexane (120 ml) using powdered molecular sieves 4A (4 g).
By reacting at 0 ° C. for 40 minutes in a mixed solvent,
(-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
2-on-3-yl) carbonylcyclobutane (6.1
3g, 96%) (“α” D = -10.4 ° (c 1.3
4, CH 2 Cl 2 )). This was recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether to give 5.30 g.
(83%) (“α” D = −11.1 ° (c 1.15,
CH 2 Cl 2 )) is obtained. The optical purity of this compound is 98% ee or more (determined by the method shown in Reference Example 8).
【0076】実施例1−3.実施例1−1とほぼ同様
に、3−〔(E)−3(メトキシカルボニル)プロペノ
イル〕−オキサゾリジン−2−オン(19.9g,10
0mmol)、1,1ビス(メチルチオ)エチレン(1
5.03g,125mmol)、ジクロロジイソプロポ
キシチタン(1.18g,5.0mmol)、(2S,
3S)−2,3−O−(1−フェニルエチリデン)1,
1,4,4−テトラフェニル−1,2,3,4−ブタン
テトラオール(化合物A)(2.91g,5.5mmo
l)、粉末モレキュラーシーブス4A(20g)を用い
て、トルエン(800ml)及びヘキサン(600m
l)混合溶媒中0℃で5時間反応させることにより、
(−)−(2S,3S)−3−メトキシカルボニル−
1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキサゾリジン−
2−オン−3−イル)カルボニルシクロブタン(26.
69g,84%)(〔α〕D =−10.5°(c 1.
00,CH2 Cl2 ))を得る。Embodiment 1-3. Almost in the same manner as in Example 1-1, 3-[(E) -3 (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2-one (19.9 g, 10
0 mmol), 1,1 bis (methylthio) ethylene (1
5.03 g, 125 mmol), dichlorodiisopropoxytitanium (1.18 g, 5.0 mmol), (2S,
3S) -2,3-O- (1-phenylethylidene) 1,
1,4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (Compound A) (2.91 g, 5.5 mmol
l), using powdered molecular sieves 4A (20 g), toluene (800 ml) and hexane (600 m
1) By reacting at 0 ° C. for 5 hours in a mixed solvent,
(-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
2-on-3-yl) carbonylcyclobutane (26.
69 g, 84%) ([α] D = -10.5 ° (c 1.
00, CH 2 Cl 2 )).
【0077】実施例2. (+)−(2R,3R )−3−メトキシカルボニル−
1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキシゾリジン−
2−オン−3−イル)カルボニルシクロブタンの製造 アルゴン雰囲気中、ジクロロジイソプロポキシチタン
(125mg,0.53mmol)及び(2R,3R)
−2,3−O−(1−フェニルエチリデン)−1,1,
4,4−テトラフェニル−1,2,3,4−ブタンテト
ラオール(化合物B)(305mg,0.58mmo
l)にトルエン(5ml)を加え、室温で1時間攪拌す
る。この溶液の一部(0.5ml,0.053mmo
l)を取り、粉末モレキュラーシーブス4A(100m
g)へ加え更にトルエン(1.5ml)を加える。この
懸濁液に3−〔(E)−3−(メトキシカルボニル)プ
ロペノイル〕−オキサゾリジン−2−オン(107m
g,0.534mmol)及び石油エーテル(沸点〜8
0℃)(PE)(2ml)を加え0℃に冷却する。この
懸濁液に1,1−ビス(メチルチオ)エチレン(115
mg,0.956mmol)のPE溶液(1.5ml)
を徐々に加え、0℃で3時間攪拌する。反応液に0.2
M−リン酸緩衝液(pH7)を加え、無機物をセライト
を用いて濾去した後、有機物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣は、分取用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン
=1:1,v/v)で精製し(+)−(2R,3R)−
3−メトキシカルボニル−1,1−ビス(メチルチオ)
−2−(オキサゾリジン−2−オン−3−イル)カルボ
ニルシクロブタン(162mg,95%)を得る。本化
合物の光学純度は98%ee(参考例9参照)。本化合
物のNMR及びIRは実施例1の化合物と同じである。Embodiment 2 FIG. (+)-(2R, 3R) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxyzolidine-
Preparation of 2-on-3-yl) carbonylcyclobutane Dichlorodiisopropoxytitanium (125 mg, 0.53 mmol) and (2R, 3R) in an argon atmosphere
-2,3-O- (1-phenylethylidene) -1,1,
4,4-tetraphenyl-1,2,3,4-butanetetraol (compound B) (305 mg, 0.58 mmol
Toluene (5 ml) is added to 1) and stirred at room temperature for 1 hour. Part of this solution (0.5 ml, 0.053 mmol
l) and remove the powdered molecular sieves 4A (100 m
g) and further toluene (1.5 ml). To this suspension was added 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidine-2-one (107 m
g, 0.534 mmol) and petroleum ether (boiling point 88
(0 ° C.) (PE) (2 ml) is added and cooled to 0 ° C. 1,1-bis (methylthio) ethylene (115
mg, 0.956 mmol) of PE solution (1.5 ml)
Is slowly added and stirred at 0 ° C. for 3 hours. 0.2 in the reaction solution
After adding an M-phosphate buffer (pH 7) and filtering off inorganic substances using Celite, the organic substances are extracted with ethyl acetate.
The extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by preparative silica gel thin-layer chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1, v / v) to give (+)-(2R, 3R)-
3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio)
2- (Oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (162 mg, 95%) is obtained. The optical purity of this compound is 98% ee (see Reference Example 9). The NMR and IR of this compound are the same as those of the compound of Example 1.
【0078】実施例3. (+)−(2R,3R)−3−メトキシカルボニル−
1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキサゾリジン−
2−オン−3−イル)カルボニルシクロブタンの製造 以下の表に本化合物の製造法の条件について検討したも
のを示す(実施例2を含む)。記載以外の条件、処理方
法は実施例1または実施例2と同じである。Embodiment 3 FIG. (+)-(2R, 3R) -3-methoxycarbonyl-
1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidine-
Production of 2-on-3-yl) carbonylcyclobutane The following table shows the results of examination of the conditions for the production method of the present compound (including Example 2). Conditions and processing methods other than those described are the same as those in the first or second embodiment.
【0079】[0079]
【化17】 Embedded image
【0080】[0080]
【表5】 No 溶媒 触媒(eq) 時間 (h) 収率(%) 光学純度(%ee)c) 1 TMBd) 1.0 0.5 89 93.2 2 TMB 0.1 0.5 99 94.0 3 T−PEe) 1.0 3 78 98.3 4 T−PE 0.1 3 95 97.7 5 Et2 O 1.0 18 45Table 5 No Solvent Catalyst (eq) Time (h) Yield (%) Optical Purity (% ee) c) 1 TMB d) 1.0 0.5 89 93.2 2 TMB 0.1 0.599 94.0 3 T-PE e) 1.0 378 98.3 4 T-PE 0.1 395 97.7 5 Et 2 O 1.0 18 45
【0081】a)Oxz はオキサゾリジン−2−オン−3
−イル基を示す b)TiCl2(i-PrO)2 と化合物Bの1.0:1.1 の混合物 c)光学純度は化合物(VIII)のビスMTPAエス
テル体のNMRで決定した d)TMB は1,3,5−トリメチルベンゼンを示す e)T-PEはトルエン−石油エーテルを示すA) Oxz is oxazolidin-2-one-3
B) a mixture of TiCl 2 (i-PrO) 2 and 1.0: 1.1 of compound B c) optical purity determined by NMR of bis MTPA ester of compound (VIII) d) TMB is 1,3 E) T-PE indicates toluene-petroleum ether
【0082】実施例4. (+)−1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキサゾ
リンジン−2−オン−3−イル)カルボニルシクロブタ
ンの製造 3−〔(E)−3−(メトキシカルボニル)プロペノイ
ル〕−オキサゾリジン−2−オンの代わりに3−プロペ
ノイル−オキサゾリンジン−2−オンを用いる以外は実
施例2と同様に反応を行い(+)−1,1−ビス(メチ
ルチオ)−2−(オキサゾリジン−2−オン−3−イ
ル)カルボニルシクロブタン(82%)を得た。本化合
物の光学純度は88%ee(参考例10参照)。Embodiment 4 FIG. Preparation of (+)-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolindin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane 3-[(E) -3- (methoxycarbonyl) propenoyl] -oxazolidin-2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that 3-propenoyl-oxazolidin-2-one was used instead of -one, and (+)-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one- 3-yl) carbonylcyclobutane (82%) was obtained. The optical purity of this compound is 88% ee (see Reference Example 10).
【0083】NMR(500MHzFT,CDCl3)δ:2.00(3H,s),2.
12(3H,s) 2.26-2.33(1H,m),2.34-2.38(1H,m),2.39-2.48(1H,m),
2.52-2.61(1H,m),4.00-4.13(2H,m),4.41(2H,t,J=8.0H
z),4.63(1H,m),NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.00 (3H, s), 2.
12 (3H, s) 2.26-2.33 (1H, m), 2.34-2.38 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m),
2.52-2.61 (1H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 8.0H
z), 4.63 (1H, m),
【0084】参考例5. (−)−(2S,3S)−2,3−ビス(メトキシカル
ボニル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタンの
製造 参考例5−1.アルゴン雰囲気中、実施例1−1で製造
した(−)−(2S,3S)−3−メトキシカルボニル
−1,1−ビス(メチルチオ)−2−(オキサゾリジン
−2−オン−3−イル)カルボニルシクロブタン(3.
94g,12.3mmol)のメタノール溶液(25m
l)に1M−ジメトキシマグネシウム/メタノール(2
5ml,25mmol)を加え室温で1時間攪拌する。
反応液は減圧下濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出する。エーテル抽出液は飽和
食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン=1:9,v/v)で精製し(−)−(2S,3
S)−2,3−ビス(メトキシカルボニル)−1,1−
ビス(メチルチオ)シクロブタン(2.17g,67
%)を得る。本化合物の光学純度は86%ee(参考例
8参照)。Reference Example 5 Production of (-)-(2S, 3S) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane Reference Example 5-1. (-)-(2S, 3S) -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one-3-yl) carbonyl prepared in Example 1-1 in an argon atmosphere. Cyclobutane (3.
94 g, 12.3 mmol) in methanol (25 m
l) is 1M-dimethoxymagnesium / methanol (2
5 ml, 25 mmol) and stir at room temperature for 1 hour.
After the reaction solution is concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous ammonium chloride solution is added, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is washed with a saturated saline solution, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) to give (-)-(2S, 3
S) -2,3-Bis (methoxycarbonyl) -1,1-
Bis (methylthio) cyclobutane (2.17 g, 67
%). The optical purity of this compound is 86% ee (see Reference Example 8).
【0085】NMR(500MHzFT,CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.
12(3H,s),2.47(1H,dd,J=9.0,12.2Hz),2.50(1H,dd,J=9.
4,12.2Hz),3.63-3.75(2H,m),3.69(3H,s),3.72(3H,s) IR(neat) cm-1:1730.NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.01 (3H, s), 2.
12 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 9.0,12.2Hz), 2.50 (1H, dd, J = 9.
4,12.2Hz), 3.63-3.75 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.72 (3H, s) IR (neat) cm -1 : 1730.
【0086】参考例5−2.アルゴン雰囲気中、1M−
ジメトキシマグネシウム/メタノール(400ml,4
00mmol)に0℃で、(−)−(2S,3S)−3
−メトキシカルボニル−1,1−ビス(メチルチオ)−
2−(オキサゾリンジン−2−オン−3−イル)カルボ
ニルシクロブタン(26.0g,81.4mmol)を
加え、同温で15分間攪拌する。反応液に、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去
する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル:ヘキサン=1:9,v/v)で精製し(−)
−(2S,3S)−2,3−ビス(メトキシカルボニ
ル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタン(2
0.73g,96%)を得る。Reference Example 5-2. 1M- in argon atmosphere
Dimethoxymagnesium / methanol (400 ml, 4
(00 mmol) at 0 ° C. and (−)-(2S, 3S) -3
-Methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio)-
2- (Oxazolindin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane (26.0 g, 81.4 mmol) is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is washed with a saturated saline solution, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) (-).
-(2S, 3S) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (2
0.73 g, 96%).
【0087】参考例6. (+)−(2R,3R)−2,3−ビス(メトキシカル
ボニル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタンの
製造法 出発原料に実施例2で製造した(+)−(2R,3R)
−3−メトキシカルボニル−1,1−ビス(メチルチ
オ)−2−(オキサゾリジン−2−オン−3−イル)カ
ルボニルシクロブタンを用いる以外は参考例5−2と同
様に処理し(+)−(2R,3R)−2,3−ビス(メ
トキシカルボニル)−1,1−ビス(メチルチオ)シク
ロブタン(95%)を得る。本化合物の光学純度は98
%ee(参考例9参照)。本化合物のNMR及び1Rは
参考例5の化合物と同じである。Reference Example 6 Production method of (+)-(2R, 3R) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-(2R, 3R) produced in Example 2 as a starting material
Treatment was performed in the same manner as in Reference Example 5-2 except that -3-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one-3-yl) carbonylcyclobutane was used, and (+)-(2R , 3R) -2,3-Bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (95%). The optical purity of the compound is 98
% Ee (see Reference Example 9). The NMR and 1R of this compound are the same as the compound of Reference Example 5.
【0088】参考例7. (+)−2−メトキシカルボニル−1,1−ビス(メチ
ルチオ)シクロブタンの製造 出発原料に実施例4で製造した(+)−1,1−ビス
(メチルチオ)−2−(オキサゾリジン−2−オン−3
−イル)カルボニルシクロブタンを用いる以外は参考例
6と同じ操作を行い(+)−2−メトキシカルボニル−
1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタン(83%)を
得る。本化合物の光学純度は88%ee(参考例10参
照)。Reference Example 7 Production of (+)-2-methoxycarbonyl-1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-1,1-bis (methylthio) -2- (oxazolidin-2-one) produced in Example 4 as a starting material -3
-(Yl) carbonylcyclobutane, except that (+)-2-methoxycarbonyl- was used.
This gives 1,1-bis (methylthio) cyclobutane (83%). The optical purity of this compound is 88% ee (see Reference Example 10).
【0089】NMR(500MHzFT,CDCl3)δ:1.97(3H,s),2.
07(3H,s) 2.18-2.30(3H,m),2.49(1H,m),3.37(1H,m),3.67(3H,s)NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.97 (3H, s), 2.
07 (3H, s) 2.18-2.30 (3H, m), 2.49 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.67 (3H, s)
【0090】参考例8. (−)−(2S,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメ
チル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタンの製
造 アルゴン雰囲気中、水素化アルミニウムリチウム(56
2mg,14.8mmol)のエーテル懸濁液に、0℃
で参考例5−1で製造した(−)−(2S,3S)−
2,3−ビス(メトキシカルボニル)−1,1−ビス
(メチルチオ)シクロブタン(1.96g,7.4mm
ol)のエーテル溶液(10ml)を徐々に加え0℃で
2時間攪拌する。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を
加え過剰の還元剤を分解した後、無水硫酸ナトリウムを
加えしばらく攪拌する。無機物を濾去し、更に熱イソプ
ロピルアルコールで洗浄した後、濾液及び洗液を合わせ
て減圧下溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:メタノール
=15:20:1,v/v/v)で精製し(−)−(2
S,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1,
1−ビス(メチルチオ)シクロブタン(1.48g,9
6%)を得る。Reference Example 8 Production of (−)-(2S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane Lithium aluminum hydride (56
2 mg, 14.8 mmol) in an ether suspension at 0 ° C.
(-)-(2S, 3S)-manufactured in Reference Example 5-1
2,3-bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (1.96 g, 7.4 mm
ol) (10 ml) was slowly added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 2 hours. After adding an aqueous saturated sodium sulfate solution to the reaction solution to decompose excess reducing agent, anhydrous sodium sulfate is added and the mixture is stirred for a while. After the inorganic substance is removed by filtration and further washed with hot isopropyl alcohol, the filtrate and the washing solution are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane: methanol = 15: 20: 1, v / v / v) to obtain (-)-(2
S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,
1-bis (methylthio) cyclobutane (1.48 g, 9
6%).
【0091】NMR(270MHzFT,CDCl3)δ:2.02(1H,dd,J=
9.1,12.1Hz),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.28(1H,dd,J=
8.1,12.1Hz),2.47-2.68(2H,m),3.26(2H,brs),3.54(1H,d
d,J=8.8,10.3Hz),3.67-3.77(2H,m),3.83(1H,dd,J=5.0,1
0.4Hz), IR(neat) cm-1:3350.NMR (270 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.02 (1H, dd, J =
9.1, 12.1Hz), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.28 (1H, dd, J =
8.1, 12.1Hz), 2.47-2.68 (2H, m), 3.26 (2H, brs), 3.54 (1H, d
d, J = 8.8,10.3Hz), 3.67-3.77 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J = 5.0,1
0.4Hz), IR (neat) cm -1 : 3350.
【0092】本化合物の一部を取り常法((R)−α−
メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル
クロリド((R)−MTPACI)、ジメチルアミノピ
リジン(DMAP)/ピリジン(pyr)に従いビス
(R)−MTPAエステルに導いた。500MHzNM
Rにおいて、ラセミ体由来のこの化合物のメチル基のシ
グナルは1.852,1.856,1.912,1.9
70ppmの計4本観察されるが、本物質のメチル基の
シグナルは1.852及び1.912ppmのシグナル
が他のものより大きく、光学純度を求めたところ86%
eeであった。また、表題化合物(−)−(2S,3
S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1,1−ビ
ス(メチルチオ)シクロブタンは、酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶することにより、光学純度100%の結晶
を得ることができる(〔α〕D =−32.0°(c
1.03,CH2 Cl2 ))。A part of the compound was obtained by a conventional method ((R) -α-
Methoxy-α-trifluoromethyl-phenylacetyl chloride ((R) -MTPACI), dimethylaminopyridine (DMAP) / pyridine (pyr) followed to bis (R) -MTPA ester. 500MHzNM
In R, the signal of the methyl group of this compound derived from the racemate is 1.852, 1.856, 1.912, 1.9.
A total of four signals at 70 ppm were observed. The signals of the methyl group of the substance were 1.852 and 1.912 ppm, which were larger than those of the others.
ee. The title compound (-)-(2S, 3
S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane can be recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain a crystal having an optical purity of 100% ([α]). D = -32.0 ° (c
1.03, CH 2 Cl 2)) .
【0093】参考例9. (+)−(2R,3R)−2,3−ビス(ヒドロキシメ
チル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタンの製
造 参考例6で製造した(+)−(2R,3R)−2,3−
ビス(メトキシカルボニル)−1,1−ビス(メチルチ
オ)シクロブタンを用いる以外は、参考例8と同じ操作
を行い、(+)−(2R,3R)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブ
タン(70%)を得る。本化合物のNMR及びIRは参
考例8の化合物と同じである。本化合物の一部を取り常
法((R)−MTPACl,DMAP/pyr)に従い
ビス(R)−MTPAエステルに導いた。参考例8に従
いNMRを検討したところ、1.856及び1.970
ppmのシグナルが大きく光学純度は98%eeであっ
た。また別途に、表題化合物の一部を取り、酢酸エチル
−ヘキサンで再結晶し無色結晶を得た。このものの単結
晶X線解析より絶対立体配置が表題のように(2R,3
R)であることが明らかになった。Reference Example 9 Production of (+)-(2R, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-(2R, 3R) -2,3 produced in Reference Example 6. −
The same operation as in Reference Example 8 was carried out except that bis (methoxycarbonyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane was used, and (+)-(2R, 3R) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1 , 1-bis (methylthio) cyclobutane (70%). The NMR and IR of this compound are the same as those of the compound of Reference Example 8. A part of this compound was taken and converted to bis (R) -MTPA ester according to a conventional method ((R) -MTPACl, DMAP / pyr). When NMR was examined according to Reference Example 8, it was 1.856 and 1.970.
The signal of ppm was large and the optical purity was 98% ee. Separately, a part of the title compound was taken and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain colorless crystals. From the single crystal X-ray analysis, the absolute configuration was found to be (2R, 3
R).
【0094】参考例10. (+)−2−ヒドロキシメチル−1,1−ビス(メチル
チオ)シクロブタンの製造 参考例7で製造した(+)−2−メトキシカルボニル−
1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタンを用いる以外
は、参考例8と同じ操作を行い、(+)−2−ヒドロキ
シメチル−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタン
(54%)を得る。Reference Example 10 Production of (+)-2-hydroxymethyl-1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-2-methoxycarbonyl- produced in Reference Example 7
The same operation as in Reference Example 8 is performed except that 1,1-bis (methylthio) cyclobutane is used, to obtain (+)-2-hydroxymethyl-1,1-bis (methylthio) cyclobutane (54%).
【0095】NMR(500MHzFT,CDCl3)δ:1.92(1H,m),2.0
5(3H,s),2.07(3H,m),2.12-2.32(4H,m),2.68(1H,m),3.
73(1H,dd,J=4.8,11.8Hz),3.84(1H,dd,J=7.5,11.8Hz),NMR (500 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.92 (1H, m), 2.0
5 (3H, s), 2.07 (3H, m), 2.12-2.32 (4H, m), 2.68 (1H, m), 3.
73 (1H, dd, J = 4.8,11.8Hz), 3.84 (1H, dd, J = 7.5,11.8Hz),
【0096】本化合物の一部を取り常法((R)−MT
PACl,DMAP/pyr)に従い(R)−MTPA
エステルに導いた。500MHzNMRにおいて、ラセ
ミ体由来のこの化合物のメチル基のシグナルは1.69
6,1.927,1.930,1.955ppmの計4
本観察されるが、本物質のメチル基のシグナルは1.9
27及び1.955ppmのシグナルが他のものより大
きく、光学純度を求めたところ88%eeであった。A part of the present compound was subjected to a conventional method ((R) -MT
(R) -MTPA according to PACl, DMAP / pyr)
Led to the ester. In 500 MHz NMR, the signal of the methyl group of this compound derived from the racemate was 1.69.
6,1.927,1.930,1.955ppm, 4 in total
As observed, the signal of the methyl group of the substance was 1.9.
The signals at 27 and 1.955 ppm were greater than the others, and the optical purity was determined to be 88% ee.
【0097】参考例11. (+)−(2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)−1,1−ビス(メチル
チオ)シクロブタンの製造 (−)−(2S,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメ
チル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタン
(1.37g,6.58mmol)、トリエチルアミン
(2.8ml,20mmol)、4−ジメチルアミノメ
チルピリジン(触媒量)及びDMF(1ml)を塩化メ
チレン(25ml)に溶解した溶液に、t−ブチルジフ
ェニルシリルクロリド(4.52g,25mmol)を
加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧化濃縮した後
エーテルに溶解し、水洗後、飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。エーテル溶液は、減圧下溶媒
を溜去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エ
ーテル:ヘキサン=1:20,v/v)で精製し(+)
−(2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル)−1,1−ビス(メチルチオ)
シクロブタン(4.50g,100%)を得る。Reference Example 11 Production of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (-)-(2S, 3S) -2,3- Bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (1.37 g, 6.58 mmol), triethylamine (2.8 ml, 20 mmol), 4-dimethylaminomethylpyridine (catalytic amount) and DMF (1 ml) To a solution dissolved in methylene chloride (25 ml) is added t-butyldiphenylsilyl chloride (4.52 g, 25 mmol), and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, dissolved in ether, washed with water, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the ether solution is purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 20, v / v) (+).
-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio)
Cyclobutane (4.50 g, 100%) is obtained.
【0098】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:0.99(9H,s),1.0
2(9H,s),2.06(6H,s),2.09-2.25(2H,m),2.85(1H,m),3.52
-3.73(3H,m),3.90(1H,dd,J=9.0,10.8Hz),7.26-7.47(12
H,m),7.55-7.74(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 0.99 (9H, s), 1.0
2 (9H, s), 2.06 (6H, s), 2.09-2.25 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.52
-3.73 (3H, m), 3.90 (1H, dd, J = 9.0,10.8Hz), 7.26-7.47 (12
H, m), 7.55-7.74 (8H, m),
【0099】参考例12. (−)−(2R,3R)−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)−1,1−ビス(メチル
チオ)シクロブタンの製造 (+)−(2R,3R)−2,3−ビス(ヒドロキシメ
チル)−1,1−ビス(メチルチオ)シクロブタン(8
2mg,0.39mmol)、イミダゾール(106m
g,1.55mmol)及び4−ジメチルアミノメチル
ピリジン(触媒量)をDMF(4ml)に溶解した溶液
に、t−ブチルジフェニルシリルクロリド(292m
g,1.06mmol)を加え室温で一晩攪拌する。反
応液に0.2M−リン酸緩衝液(pH7.0)を加えた
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗後、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を溜去する。残渣は、分取用シリカゲルTLC(酢酸エ
チル:ヘキサン=1:10,v/v)で精製し(−)−
(2R,3R)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル)−1,1−ビス(メチルチオ)シ
クロブタン(266mg,100%)を得る。本化合物
のNMR及び1Rは参考例11の化合物と同じである。Reference Example 12 Production of (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (+)-(2R, 3R) -2,3- Bis (hydroxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (8
2 mg, 0.39 mmol), imidazole (106 m
g, 1.55 mmol) and 4-dimethylaminomethylpyridine (catalytic amount) in DMF (4 ml) were added to a solution of t-butyldiphenylsilyl chloride (292 m2).
g, 1.06 mmol) and stir at room temperature overnight. After adding 0.2 M-phosphate buffer (pH 7.0) to the reaction mixture, the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel TLC (ethyl acetate: hexane = 1: 10, v / v) (-)-.
(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (266 mg, 100%) is obtained. The NMR and 1R of this compound are the same as the compound of Reference Example 11.
【0100】参考例13. (+)−(2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)−1−シクロブタノンの
製造 N−クロルコハク酸イミド(1.60g,12mmo
l)及び硝酸銀(2.29g,13.5mmol)を8
0%アセトニトリル水溶液(45ml)に溶解し、25
℃で(+)−(2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル)−1,1−ビス(メ
チルチオ)シクロブタン(2.06g,3mmol)を
アセトニトリル(6ml)及び塩化メチレン(1ml)
に溶解した溶液を素早く加え、10分間攪拌する。反応
液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(3ml)を加え1分
間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3m
l)を加え1分間攪拌し、更に飽和食塩水(3ml)を
加え1分間攪拌する。この溶液に塩化メチレン−ヘキサ
ン混合液(1:1,v/v)(60ml)を加えた後、
不溶物をハイフロを用いて濾去する。濾液は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:ヘキサン
=1:10,v/v)で精製し(+)−(2S,3S)
−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル)−1−シクロブタノン(1.49g,82%)を
得る。Reference Example 13 Preparation of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone N-chlorosuccinimide (1.60 g, 12 mmol)
l) and silver nitrate (2.29 g, 13.5 mmol) in 8
Dissolve in 0% acetonitrile aqueous solution (45 ml) and add 25%
At + C, (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,1-bis (methylthio) cyclobutane (2.06 g, 3 mmol) was treated with acetonitrile (6 ml) and chloride. Methylene (1 ml)
Is quickly added and stirred for 10 minutes. A saturated aqueous solution of sodium sulfite (3 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 minute.
l) was added and stirred for 1 minute. Saturated saline (3 ml) was further added and stirred for 1 minute. After adding a methylene chloride-hexane mixed solution (1: 1, v / v) (60 ml) to this solution,
The insoluble matter is removed by filtration using Hyflo. The filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 10, v / v) to give (+)-(2S, 3S).
This gives -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (1.49 g, 82%).
【0101】NMR(270MHzFT,CDCl3)δ:1.02(9H,s),1.0
4(9H,s),2.74-3.05(2H,m),3.29(1H,m),3.69(1H,dd,J=3.
7,10.6Hz),3.82(1H,dd,J=4.8,10.3Hz),3.88(1H,dd,J=4.
8,10.3Hz),3.97(1H,dd,J=4.0,10.6Hz),7.32-7.44(12H,
m),7.62-7.68(8H,m), IR(neat)cm -1:1785,NMR (270 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.02 (9H, s), 1.0
4 (9H, s), 2.74-3.05 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 3.
7,10.6Hz), 3.82 (1H, dd, J = 4.8,10.3Hz), 3.88 (1H, dd, J = 4.
8,10.3Hz), 3.97 (1H, dd, J = 4.0,10.6Hz), 7.32-7.44 (12H,
m), 7.62-7.68 (8H, m), IR (neat) cm -1 : 1785,
【0102】参考例14. (−)−(2R,3R)−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)−1−シクロブタノンの
製造 (−)−(2R,3R)−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)1,1−ビス(メチルチ
オ)シクロブタンを用いる以外は、参考例13と同じ操
作を行い、(−)−(2R,3R)−2,3−ビス(t
−ブチルジフェニルシリオキシメチル)−1−シクロブ
タノン(99%)を得る。本化合物のNMR及び1Rは
参考例13の化合物と同じである。Reference Example 14 Production of (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t-butyldiphenyl) The same operation as in Reference Example 13 was performed except that (silyloxymethyl) 1,1-bis (methylthio) cyclobutane was used, and (-)-(2R, 3R) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsiloxymethyl) -1-cyclobutanone (99%) is obtained. The NMR and 1R of this compound are the same as those of Reference Example 13.
【0103】参考例15. 2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)シクロブタノールの製造 参考例15−1.アルゴン雰囲気下、水素化リチウムト
リ(t−ブトキシ)アルミニウム(1.27g,5.0
mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10m
l)に加え、−78℃に冷却する。この懸濁液に、
(+)−(2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)−1−シクロブタノン
(1.21g,2.0mmol)のTHF溶液を加え、
攪拌下数時間かけてゆっくり室温まで昇温する。反応液
に0.2M−リン酸緩衝液を加え過剰の還元剤を分解し
た後、塩化メチレンを加え無機物を濾去する。濾液は、
塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9−1:4,
v/v)で分離精製し、(+)−(1S,2S,3S)
−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル)シクロブタノール(0.104g,9%)Reference Example 15 Production of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol Reference Example 15-1. Under an argon atmosphere, lithium tri (t-butoxy) aluminum (1.27 g, 5.0
mmol) in tetrahydrofuran (THF) (10 m
l) and cool to -78 ° C. In this suspension,
A THF solution of (+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (1.21 g, 2.0 mmol) was added,
The temperature is slowly raised to room temperature over several hours with stirring. After adding 0.2M-phosphate buffer to the reaction solution to decompose excess reducing agent, methylene chloride is added and inorganic substances are removed by filtration. The filtrate is
After extraction with methylene chloride, drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9-1: 4,
v / v) and purified by (+)-(1S, 2S, 3S)
-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (0.104 g, 9%)
【0104】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:1.00(9H,s),1.0
7(9H,s),1.97-2.25(2H,m),2.32(1H,m),2.48(1H,m),3.17
(1H,d,J=7.3Hz),3.56(2H,d,J=5.8Hz),3.88(1H,dd,J=5.
6,11.4Hz),3.98(1H,dd,J=4.0,11.4Hz),4.46(1H,m),7.26
-7.48(12H,m),7.54-7.72(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.00 (9H, s), 1.0
7 (9H, s), 1.97-2.25 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.17
(1H, d, J = 7.3Hz), 3.56 (2H, d, J = 5.8Hz), 3.88 (1H, dd, J = 5.
6,11.4Hz), 3.98 (1H, dd, J = 4.0,11.4Hz), 4.46 (1H, m), 7.26
-7.48 (12H, m), 7.54-7.72 (8H, m),
【0105】及び(+)−(1R,2S,3S)−2,
3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
シクロブタノール(1.068g,88%)を得る。And (+)-(1R, 2S, 3S) -2,
3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)
Cyclobutanol (1.068 g, 88%) is obtained.
【0106】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.0
4(9H,s),1.60-1.73(2H,m),1.92(1H,m),2.10-2.37(2H,
m),3.52-3.70(3H,m),3.77(1H,dd,J=4.5,10.4Hz),4.03(1
H,m),7.27-7.46(12H,m),7.56-7.69(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.03 (9H, s), 1.0
4 (9H, s), 1.60-1.73 (2H, m), 1.92 (1H, m), 2.10-2.37 (2H, m
m), 3.52-3.70 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J = 4.5,10.4Hz), 4.03 (1
H, m), 7.27-7.46 (12H, m), 7.56-7.69 (8H, m),
【0107】参考例15−2.アルゴン雰囲気下、
(+)−(2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)−1−シクロブタノン
(4.12g,6.8mmol)のトルエン(70m
l)溶液に、−78℃で1M−水素化ジイソブチルアル
ミニウム/トルエン(8.2ml,8.2mmol)を
徐々に加え、同温で10分攪拌する。反応液に0.2M
−リン酸緩衝液(pH7)を加え、しばらく攪拌した
後、過剰の塩化メチレンを加え無機物を濾去する。濾液
は、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9−1:
4,v/v)で分離精製し、(+)−(1S,2S,3
S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)シクロブタノール(3.38g,82%)及
び(+)−(1R,2S,3S)−2,3−ビス(t−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタノー
ル(0.69g,17%)を得る。Reference Example 15-2. Under argon atmosphere,
(+)-(2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (4.12 g, 6.8 mmol) in toluene (70 m
1) 1M-Diisobutylaluminum hydride / toluene (8.2 ml, 8.2 mmol) is gradually added to the solution at -78 ° C, and the mixture is stirred at the same temperature for 10 minutes. 0.2M in reaction solution
Add phosphate buffer (pH 7), stir for a while, add excess methylene chloride and filter off inorganics. The filtrate is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9-1:
, (V), (+)-(1S, 2S, 3).
S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (3.38 g, 82%) and (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-
Butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (0.69 g, 17%) is obtained.
【0108】参考例15−3. (+)−(1R,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタノール
から(+)−(1S,2S,3S)−2,3−ビス(t
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタノ
ールへの変換 工程1.アルゴン気流中、(+)−(1R,2S,3
S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)シクロブタノール(700mg,1.15m
mol)、安息香酸(167mg,1.37mmol)
及びトリフェニルフォスフィン(362mg,1.38
mmol)のベンゼン(10ml)溶液に、ジエチルア
ゾジカルボキシレート(217μl,1.38mmo
l)を加え、室温で終夜攪拌する。反応液は、減圧下揮
発性物質を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(エーテル:ヘキサン=1:10,v/v)で精
製し、(+)−(1S,2S,3S)−1−ベンゾイル
−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル)シクロブタン(791mg,97%)を得る。Reference Example 15-3. From (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol, (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol Step 1. In an argon stream, (+)-(1R, 2S, 3
S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (700 mg, 1.15 m
mol), benzoic acid (167 mg, 1.37 mmol)
And triphenylphosphine (362 mg, 1.38
mmol) in benzene (10 ml) was added to diethylazodicarboxylate (217 μl, 1.38 mmol).
l) and stir at room temperature overnight. After evaporating the volatile substances under reduced pressure, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 10, v / v) to give (+)-(1S, 2S, 3S) -1- Obtain benzoyl-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (791 mg, 97%).
【0109】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:0.97(9H,s),1.0
6(9H,s),2.23-2.40(2H,m),2.45(1H,m),2.85(1H,m),3.71
(2H,d,J=5.4Hz),3.83(1H,dd,J=6.1,10.5Hz),3.99(1H,d
d,J=7.3,10.5Hz),5.48(1H,apperent q,J=6.5Hz),7.21-
7.45(14H,m),7.49-7.72(9H,m),7.98(2H,d,J=7.1Hz),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 0.97 (9H, s), 1.0
6 (9H, s), 2.23-2.40 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.71
(2H, d, J = 5.4Hz), 3.83 (1H, dd, J = 6.1,10.5Hz), 3.99 (1H, d
d, J = 7.3,10.5Hz), 5.48 (1H, apperent q, J = 6.5Hz), 7.21-
7.45 (14H, m), 7.49-7.72 (9H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.1Hz),
【0110】工程2.アルゴン気流中、工程1で得られ
た(+)−(1S,2S,3S)−1−ベンゾイル−
2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)シクロブタン(790mg,1.1mmol)のト
ルエン(10ml)溶液に、−78℃で1M−水素化ジ
イソブチルアルミニウム/トルエン(2.6ml,2.
6mmol)を徐々に加え、同温で30分間攪拌する。
反応液に0.2M−リン酸緩衝液(pH7)を加え、し
ばらく攪拌した後、過剰の塩化メチレンを加え無機物を
濾去する。濾液は、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナ
トリウムて乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:ヘキサン=
1:5,v/v)で分離精製し、(+)−(1S,2
S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル)シクロブタノール(644mg,95
%)を得る。Step 2. (+)-(1S, 2S, 3S) -1-benzoyl- obtained in step 1 in an argon stream.
To a solution of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (790 mg, 1.1 mmol) in toluene (10 ml) at −78 ° C., 1M diisobutylaluminum hydride / toluene (2.6 ml, 2.
6 mmol) is gradually added, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes.
A 0.2 M phosphate buffer (pH 7) is added to the reaction solution, and after stirring for a while, an excess of methylene chloride is added and inorganic substances are removed by filtration. The filtrate is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ether: hexane =
1: 5, v / v) and purified by (+)-(1S, 2
(S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (644 mg, 95
%).
【0111】参考例16. (+)−(1R,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル)−1−メタンスル
ホニルオキシシクロブタンの製造 (+)−(1R,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタノール
(911mg,1.5mmol)及びトリエチルアミン
(0.6ml,4.3mmol)の塩化メチレン溶液
に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.17ml,
2.2mmol)を加え、0℃で15分間攪拌する。反
応液に0.2M−リン酸緩衝液を加え、エーテルで抽出
する。エーテル抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6,v/
v)で精製し(+)−(1R,2S,3S)−2,3−
ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1
−メタンスルホニルオキシシクロブタン(1.034
g,100%)を得る。Reference Example 16 Preparation of (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3 To a solution of -bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol (911 mg, 1.5 mmol) and triethylamine (0.6 ml, 4.3 mmol) in methylene chloride at 0 ° C was added methanesulfonyl chloride (0.17 ml,
2.2 mmol) and stir at 0 ° C. for 15 minutes. A 0.2 M phosphate buffer is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ether. After the ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 6, v /
v) and purified by (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-
Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1
-Methanesulfonyloxycyclobutane (1.034
g, 100%).
【0112】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:1.04(9H,m),1.0
5(9H,m),2.07-2.23(2H,m),2.43(1H,m),2.64(2H,m),2.91
(3H,m),3.52-3.65(3H,m),3.76(1H,dd,J=4.0,11.0Hz),4.
97(1H,m),7.24-7.48(12H,m),7.56-7.70(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.04 (9H, m), 1.0
5 (9H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.91
(3H, m), 3.52-3.65 (3H, m), 3.76 (1H, dd, J = 4.0,11.0Hz), 4.
97 (1H, m), 7.24-7.48 (12H, m), 7.56-7.70 (8H, m),
【0113】参考例17. (−)−9−〔1S,2R,3S)−2,3−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン
(化合物2)の製造 工程1. (+)−9−〔(1S,2R,3S)−2,3−ビス
(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブ
タン−1−イル〕−アデニンの製造 アデニン(177mg,1.3mmol)のDMF
(6.5ml)懸濁液に60%水素化ナトリウム(52
mg,1.3mmol)を加え、1時間攪拌する。反応
液(+)−(1R,2S,3S)−2,3−ビス(t−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1−メタンス
ルホニルオキシシクロブタン(450mg,0.65m
mol)のDMF(1.5ml)溶液を加え、145℃
で6時間攪拌する。冷却後、0.2M−リン酸緩衝液を
加え酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノー
ル=50:1−30:1,v/v)で分離精製し、未反
応の(+)−(1R,2S,3S)−2,3−ビス(t
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1−メタン
スルホニルオキシシクロブタン(100mg,22%回
収)及び(+)−9−〔(1S,2R,3S)−2,3
−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シ
クロブタン−1−イル〕−アデニン(203mg,43
%)を得る。Reference Example 17 Production of (-)-9- [1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (Compound 2) Preparation of (+)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine DMF of adenine (177 mg, 1.3 mmol)
(6.5 ml) add 60% sodium hydride (52
mg, 1.3 mmol) and stir for 1 hour. Reaction solution (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-
Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (450 mg, 0.65 m
mol) in DMF (1.5 ml)
And stir for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 50: 1-30: 1, v / v), and unreacted (+)-(1R, 2S, 3S) -2,3-bis (T
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (100 mg, 22% recovery) and (+)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3
-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (203 mg, 43
%).
【0114】NMR(400MHzFT,CD3OD)δ:0.75(9H,s),1.0
3(9H,s),2.42-2.54(2H,m),2.92-3.08(2H,m),3.53(1H,d
d,J=4.0,11.0Hz),3.68(1H,dd,J=8.8,11.0Hz),3.73-3.85
(2H,m),5.23(1H,m),7.20-7.46(16H,m),7.60-7.72(4H,
m),8.18(1H,s),NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 0.75 (9H, s), 1.0
3 (9H, s), 2.42-2.54 (2H, m), 2.92-3.08 (2H, m), 3.53 (1H, d
d, J = 4.0,11.0Hz), 3.68 (1H, dd, J = 8.8,11.0Hz), 3.73-3.85
(2H, m), 5.23 (1H, m), 7.20-7.46 (16H, m), 7.60-7.72 (4H,
m), 8.18 (1H, s),
【0115】工程2. (−)−9−〔(1S,2R,3S)−2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデ
ニン(化合物2)の製造 工程1で製造した(+)−9−〔(1S,2R,3S)
−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン(203m
g,0.28mmol)のメタノール溶液(1ml)に
4N−塩酸/ジオキサン(0.15ml,0.6mmo
l)を加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧下溶媒
を溜去した後、水を加えエーテル可溶部を除いた後、
0.1N水酸化ナトリウム溶液で中和し溶媒を溜去す
る。粗生成物はセファデックスLH−20カラムクロマ
トグラフィー(メタノール:水=1:1,v/v)で分
離精製した後、アセトンで洗浄し(−)−9−〔(1
S,2S,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)
シクロブタン−1−イル〕−アデニン(化合物2)(2
6mg,37%)を得る。Step 2. Production of (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 2) (+)-9- [ (1S, 2R, 3S)
-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (203 m
g, 0.28 mmol) in a methanol solution (1 ml) in 4N hydrochloric acid / dioxane (0.15 ml, 0.6 mmol).
Add l) and stir at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the reaction solution was added with water, and the ether-soluble portion was removed.
Neutralize with 0.1N sodium hydroxide solution and evaporate the solvent. The crude product was separated and purified by Sephadex LH-20 column chromatography (methanol: water = 1: 1, v / v), washed with acetone, and washed with (-)-9-[(1
(S, 2S, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 2) (2
6 mg, 37%).
【0116】NMR(400MHzFT,CD3OD)δ:2.43-2.57(2H,
m),2.78(1H,m),3.03(1H,m),3.41(1H,dd,J=6.2,11.4Hz),
3.46(1H,dd,J=7.3,11.4Hz),3.74(2H,d,J=6.2Hz),5.25(1
H,apparent, q,J=8.1Hz),8.20(1H,s),8.37(1H,s), UV λ max(H2O) nm:pH1,258;pH7,260;pH13,260.NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.43-2.57 (2H,
m), 2.78 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 6.2,11.4Hz),
3.46 (1H, dd, J = 7.3,11.4Hz), 3.74 (2H, d, J = 6.2Hz), 5.25 (1
H, apparent, q, J = 8.1Hz), 8.20 (1H, s), 8.37 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,258; pH7,260; pH13,260.
【0017】参考例18. (−)−9−〔(1S,2R,3S)−2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グア
ニン(化合物5)の製造 工程1. (−)−2−アミノ−9−〔(1S,2R,3S)−
2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)シクロブタン−1−イル〕−6−(2−メトキシエ
トキシ)−プリンの製造 2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)プリン(2
74mg,1.3mmol)のDMF(6.5ml)懸
濁液に水素化リチウム(10mg,1.3mmol)を
加え、1時間攪拌する。反応液に(+)−(1R,2
S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル)−1−メタンスルホニルオキシシクロ
ブタン(450mg,0.65mmol)のDMF
(1.5ml)溶液を加え、145℃で6時間攪拌す
る。冷却後0.2M−リン酸緩衝液及び酢酸エチルを加
え不溶物を濾去した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液
は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去す
る。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル:ヘキサン=5:1−3:1,v/v)で分離
精製し、未反応の(+)−(1R,2S,3S)−2,
3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
−1−メタンスルホニルオキシシクロブタン(157m
g,35%回収)及び(−)−2−アミノ−9−〔(1
S,2R,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6
−(2−メトキシエトキシ)−プリン(160mg,3
1%)を得る。Reference Example 18 Production of (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (Compound 5) (-)-2-amino-9-[(1S, 2R, 3S)-
Preparation of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) -purine 2-amino-6- (2-methoxyethoxy) purine (2
Lithium hydride (10 mg, 1.3 mmol) is added to a suspension of 74 mg (1.3 mmol) in DMF (6.5 ml) and stirred for 1 hour. (+)-(1R, 2
DMF of (S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (450 mg, 0.65 mmol)
(1.5 ml) solution is added and stirred at 145 ° C. for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer and ethyl acetate are added, the insolubles are filtered off, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 1-3: 1, v / v), and unreacted (+)-(1R, 2S, 3S) -2,
3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)
-1-methanesulfonyloxycyclobutane (157 m
g, 35% recovery) and (-)-2-amino-9-[(1
S, 2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-(2-methoxyethoxy) -purine (160 mg, 3
1%).
【0118】NMR(400MHzFT,CD3OD)δ:0.79(9H,s),1.0
3(9H,s),2.38-2.40(2H,m),2.92(1H,m),2.98(1H,m),3.54
(1H,dd,J=4.0,11.0Hz),3.68(1H,dd,J=8.8,11.0Hz),3.72
-3.85(4H,m),4.56-4.67(2H,m),5.18(1H,apparent,q,J=
8.0Hz),7.23-7.47(16H,m),7.50-7.60(4H,m),8.07(1H,
s).NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 0.79 (9H, s), 1.0
3 (9H, s), 2.38-2.40 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.54
(1H, dd, J = 4.0,11.0Hz), 3.68 (1H, dd, J = 8.8,11.0Hz), 3.72
-3.85 (4H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 5.18 (1H, apparent, q, J =
8.0Hz), 7.23-7.47 (16H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 8.07 (1H,
s).
【0119】工程2. (−)−9−〔(1S,2R,3S)−2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−ジア
ニン(化合物5)の製造 工程1で製造した(−)−2−アミノ−9−〔(1S,
2R,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6−
(2−メトキシエトキシ)−プリン(140mg,0.
17mmol)に、2N−塩酸水溶液(1ml)を加
え、1時間加熱還流する。反応液は、減圧下溶媒を溜去
した後、水を加えエーテル可溶部を除いた後、0.1N
水酸化ナトリウム溶液で中和し溶媒を溜去する。残渣は
HP−20カラムクロマトグラフィー(水:メタノール
1:0−1:3,v/v)で精製した後、アセトンで洗
浄し(−)−9−〔(1S,2R,3S)−2,3−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グ
アニン(化合物5)(15mg,32%)を得る。Step 2. Production of (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -dianin (Compound 5) (-)-2-amino produced in Step 1 −9-[(1S,
2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
(2-Methoxyethoxy) -purine (140 mg, 0.1 mg).
17 mmol), a 2N aqueous hydrochloric acid solution (1 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, water was added to remove the ether-soluble portion, and then the reaction mixture was diluted with 0.1N
Neutralize with sodium hydroxide solution and evaporate the solvent. The residue was purified by HP-20 column chromatography (water: methanol 1: 0-1: 3, v / v), washed with acetone, and washed with (-)-9-[(1S, 2R, 3S) -2, 3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 5) (15 mg, 32%) is obtained.
【0120】NMR(400MHzFT,CD3OD)δ:2.36-2.55(2H,
m),2.72(1H,m),2.90(1H,m),3.45(2H,d,J=7.0Hz),3.70(2
H,d,J=6.2Hz),5.05(1H,apparent q,J=8.1Hz),7.94(1H,
s), UV λ max(H2O) nm:pH1,253,279(sh);pH7,252,272(s
h);pH13,257(sh),267.NMR (400 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.36-2.55 (2H,
m), 2.72 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.45 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.70 (2
H, d, J = 6.2Hz), 5.05 (1H, apparent q, J = 8.1Hz), 7.94 (1H,
s), UV λ max (H 2 O) nm: pH 1,253,279 (sh); pH 7,252,272 (s
h); pH13,257 (sh), 267.
【0121】参考例19. (+)−(1S,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル)−1−メタンスル
ホニルオキシシクロブタンの製造 (+)−(1S,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタノール
を用いる以外は、参考例16と同様に処理し、(+)−
(1S,2S,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル)−1−メタンスルホニルオ
キシシクロブタン(定量的)を得る。Reference Example 19 Production of (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3 The same treatment as in Reference Example 16 was carried out except that -bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutanol was used, and (+)-
(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (quantitative) is obtained.
【0122】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:1.04(9H,s),1.0
6(9H,s),2.25-2.53(3H,m),2.78(1H,m),2.87(3H,s),3.65
(2H,d,J=4.0Hz),3.85(1H,dd,J=6.3,10.5Hz),3.93(1H,d
d,J=6.5,10.5Hz),5.25(1H,m),7.32-7.50(12H,m),7.60-
7.75(8H,m),NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.04 (9H, s), 1.0
6 (9H, s), 2.25-2.53 (3H, m), 2.78 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.65
(2H, d, J = 4.0Hz), 3.85 (1H, dd, J = 6.3,10.5Hz), 3.93 (1H, d
d, J = 6.5,10.5Hz), 5.25 (1H, m), 7.32-7.50 (12H, m), 7.60-
7.75 (8H, m),
【0123】本化合物を、エーテル−ヘキサンより再結
晶することにより、結晶(〔α〕D=+12.0°(c
1.01,CH2 Cl2 ))(光学純度100%)を
得ることができる。This compound was recrystallized from ether-hexane to give a crystal ([α] D = + 12.0 ° (c
1.01, CH 2 Cl 2 )) (100% optical purity).
【0124】参考例20. (−)−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデ
ニン(化合物8)の製造 工程1. (+)−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス
(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブ
タン−1−イル〕−アデニンの製造 アデニン(100mg,0.74mmol)のDMF
(4ml)懸濁液に60%水素化ナトリウム(30m
g,0.75mmol)を加え、1時間攪拌する。反応
液に(+)−(1S,2S,3S)−2,3−ビス(t
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1−メタン
スルホニルオキシシクロブタン(254mg,0.37
mmol)のDMF(1.5ml)溶液を加え、145
℃で6時間攪拌する。冷却後0.2M−リン酸緩衝液を
加え酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノー
ル=30:1,v/v)で精製し、(+)−9−〔(1
R,2R,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−ア
デニン(126mg,47%)を得る。Reference Example 20 Production of (−)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (Compound 8) Preparation of (+)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine DMF of adenine (100 mg, 0.74 mmol)
(4 ml) 60% sodium hydride (30 m
g, 0.75 mmol) and stir for 1 hour. (+)-(1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (254 mg, 0.37
mmol) in DMF (1.5 ml).
Stir at C for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 30: 1, v / v) to give (+)-9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (126 mg, 47%) is obtained.
【0125】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:0.98(9H,s),1.0
6(9H,s),2.30-2.65(3H,m),3.07(1H,m),3.62-3.84(4H,
m),4.81(1H,m),5.61(2H,brs),7.20-7.52(12H,m),7.52-
7.75(8H,m),7.85(1H,s),8.33(1H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 0.98 (9H, s), 1.0
6 (9H, s), 2.30-2.65 (3H, m), 3.07 (1H, m), 3.62-3.84 (4H,
m), 4.81 (1H, m), 5.61 (2H, brs), 7.20-7.52 (12H, m), 7.52-
7.75 (8H, m), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【0126】工程2 (−)−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデ
ニン(化合物8)を製造 工程1で製造した(+)−9−(1R,2R,3S)−
2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン(118m
g,0.16mmol)のメタノール溶液(2ml)に
4N−塩酸/ジオキサン(0.17ml,0.65mm
ol)を加え室温で一晩攪拌する。反応液は、減圧下溶
媒を溜去した後、水を加えエーテル可溶部を除いた後、
0.1N水酸化ナトリウム溶液で中和し溶媒を溜去す
る。粗生成物はセファデックスHP−20カラムクロマ
トグラフィー(水:メタノール=1:0−1:1,v/
v)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン:エタノール=5:1,v/v)、更にセファデッ
クスLH−20カラムクロマトグラフィー(メタノー
ル)で分離精製し、(−)−9−〔(1R,2R,3
S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン
−1−イル〕−アデニン(化合物8)(37mg,91
%)を得る。Step 2 (-)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 8) was prepared in Step 1 (+ ) -9- (1R, 2R, 3S)-
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (118 m
g, 0.16 mmol) in 4 ml of methanol solution (2 ml) in 4N hydrochloric acid / dioxane (0.17 ml, 0.65 mm).
ol) and stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the reaction solution was added with water, and the ether-soluble portion was removed.
Neutralize with 0.1N sodium hydroxide solution and evaporate the solvent. The crude product was separated by Sephadex HP-20 column chromatography (water: methanol = 1: 0-1: 1, v /
v), silica gel column chromatography (methylene chloride: ethanol = 5: 1, v / v), and further separation and purification by Sephadex LH-20 column chromatography (methanol) to give (-)-9-[(1R, 2R). , 3
S) -2,3-Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 8) (37 mg, 91
%).
【0127】NMR(200MHzFT,CD3OD)δ:2.24(1H,m),2.3
7(1H,apparent q,J=9.5Hz),2.62(1H,m),2.98(1H,m),3.6
5-3.74(4H,m),4.71(1H,appareet q,J=8.5Hz),8.20(1H,
s),8.26(1H,s), UV λ max(H2O) nm:pH1,259;pH7,259;pH13,259. HRMS(FAB) Calcd for [C11H15N5O2+H]+ ;250.1304 Found ; 250.1305.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.24 (1H, m), 2.3
7 (1H, apparent q, J = 9.5Hz), 2.62 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.6
5-3.74 (4H, m), 4.71 (1H, appareet q, J = 8.5Hz), 8.20 (1H, m
s), 8.26 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,259; pH7,259; pH13,259. HRMS (FAB) Calcd for [C 11 H 15 N 5 O 2 + H] + ; 250.1304 Found; 250.1305.
【0128】本化合物を、エーテルメタノールより再結
晶することにより、結晶(〔α〕D=−44.7°(c
0.98,ピリジン))(光学純度>98%)を得る
ことができる。This compound was recrystallized from ether methanol to give a crystal ([α] D = -44.7 ° (c
0.98, pyridine)) (optical purity> 98%).
【0129】本参考例と同様にして、対応する塩基を用
いて、No.26、29、32の化合物を得る。 化合物26. 1−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブタン−1−イル〕−2,4−(1
H,3H)−ピリミジンジオンIn the same manner as in this reference example, No. Compounds 26, 29 and 32 are obtained. Compound 26. 1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2,4- (1
H, 3H) -pyrimidinedione
【0130】NMR(200MHzFT,CD3OD)δ:2.30-2.46(2H,
m),2.38(1H,m),2.57(1H,m),3.51-3.71(4H,m),4.54(1H,
m),5.69(1H,d, J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz), UV λ max(H2O) nm:pH1,268;pH7,268;pH13,267.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.30-2.46 (2H,
m), 2.38 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.51-3.71 (4H, m), 4.54 (1H,
m), 5.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.0 Hz), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,268; pH7,268; pH13,267.
【0131】化合物32. 4−アミノ−1−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−2
(1H)−ピリミジノン NMR(200MHzFT,CD3OD)δ:1.78-2.14(2H,m),2.20-2.54
(2H,m),3.50-3.76(4H,m),4.50(1H,m),5.91(1H,d,J=7.4H
z),7.78(1H,d, J=7.4Hz), UV λ max(H2O) nm:pH1,284;pH7,273;pH13,274.Compound 32. 4-amino-1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -2
(1H) -pyrimidinone NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 1.78-2.14 (2H, m), 2.20-2.54
(2H, m), 3.50-3.76 (4H, m), 4.50 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 7.4H
z), 7.78 (1H, d, J = 7.4 Hz), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,284; pH7,273; pH13,274.
【0132】参考例21. (+)−9−〔1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グアニン
(化合物11)の製造 工程1. (+)−2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−
2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)シクロブタン−1−イル〕−6−(2−メトキシエ
トキシ)−プリンの製造 2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)プリン(1
55mg,0.74mmol)のDMF(4ml)懸濁
液に水素化リチウム(6mg,0.75mmol)を加
え、1時間攪拌する。反応液に(+)−(1S,2S,
3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル)−1−メタンスルホニルオキシシクロブタ
ン(450mg,0.65mmol)のDMF(1.5
ml)溶液を加え、145℃で6時間攪拌する。冷却後
0.2M−リン酸緩衝液及び酢酸エチルを加え不溶物を
濾去した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:
酢酸エチル=10:1,v/v)で精製し、(+)−2
−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス
(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブ
タン−1−イル〕−6−(2−メトキシエトキシ)−プ
リン(88mg,30%)を得る。Reference Example 21 Production of (+)-9- [1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (Compound 11) (+)-2-Amino-9-[(1R, 2R, 3S)-
Preparation of 2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) -purine 2-amino-6- (2-methoxyethoxy) purine (1
Lithium hydride (6 mg, 0.75 mmol) is added to a suspension of 55 mg (0.74 mmol) in DMF (4 ml) and stirred for 1 hour. (+)-(1S, 2S,
3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (450 mg, 0.65 mmol) in DMF (1.5
ml) and add the solution and stir at 145 ° C. for 6 hours. After cooling, a 0.2 M phosphate buffer and ethyl acetate are added, the insolubles are filtered off, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue is
Silica gel column chromatography (methylene chloride:
(Ethyl acetate = 10: 1, v / v) to give (+)-2
-Amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6- (2-methoxyethoxy) -purine (88 mg, 30% Get)
【0133】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:1.01(9H,s),1.0
5(9H,s),2.25-2.60(3H,m),2.92(1H,m),3.44(3H,s),3.60
-3.94(6H,m),4.50-4.90(5H,m),7.15-7.55(12H,m),7.55-
7.80(8H,m),7.67(1H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.01 (9H, s), 1.0
5 (9H, s), 2.25-2.60 (3H, m), 2.92 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.60
-3.94 (6H, m), 4.50-4.90 (5H, m), 7.15-7.55 (12H, m), 7.55-
7.80 (8H, m), 7.67 (1H, s).
【0134】本反応の溶媒として、DMSO及びHMP
Aを用いると、反応はそれぞれ75℃及び100℃で進
行し、DMFを用いた場合と同様の結果が得られる。As solvents for this reaction, DMSO and HMP
When A is used, the reaction proceeds at 75 ° C. and 100 ° C., respectively, and the same results as when DMF is used are obtained.
【0135】工程2. (+)−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グア
ニン(化合物11)の製造 工程1で製造した(+)−2−アミノ−9−〔(1R,
2R,3S)−2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6−
(2−メトキシエトキシ)−プリン(79mg,0.1
0mmol)のメタノール溶液(2ml)に4N−塩酸
/ジオキサン(0.1ml,0.4mmol)を加え室
温で一晩攪拌する。反応液は減圧下溶媒を溜去した後、
水を加えエーテル可溶部を除き、溶媒を溜去し、2N−
塩酸水溶液(2ml)を加え、1時間加熱還流する。反
応液は1M−水酸化ナトリウム溶液で中和した後、セフ
ァデックスHP−20カラムクロマトグラフィー(水:
メタノール1:0−1:4,v/v)で精製し、(+)
−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロ
キシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グアニン(化
合物11)(23mg,88%)を得る。Step 2. Production of (+)-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 11) (+)-2-amino produced in Step 1 −9-[(1R,
2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
(2-Methoxyethoxy) -purine (79 mg, 0.1
4N-hydrochloric acid / dioxane (0.1 ml, 0.4 mmol) was added to a methanol solution (2 ml) of 0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After distilling off the solvent under reduced pressure,
Water was added to remove the ether-soluble portion, the solvent was distilled off, and 2N-
An aqueous hydrochloric acid solution (2 ml) is added, and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was neutralized with a 1 M sodium hydroxide solution, Sephadex HP-20 column chromatography (water:
Methanol (1: 0-1: 4, v / v), and (+)
-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 11) (23 mg, 88%) is obtained.
【0136】NMR(200MHzFT,CD3OD)δ:2.18(1H,m),2.3
2(1H,apparent q.J=10.0Hz),2.50(1H,m),2.79(1H,m),3.
62-3.74(4H,m),4.54(1H,apparent q, J=8.8Hz),7.89(1
H,s), UV λ max(H2O) nm:pH1,253,277(sh);pH7,253,268(s
h);pH13,256(sh),267. HRMS(FAB) Calcd for [C11H15N5O3+H]+ ;266.1253 Found ; 266.1251.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.18 (1H, m), 2.3
2 (1H, apparent qJ = 10.0Hz), 2.50 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.
62-3.74 (4H, m), 4.54 (1H, apparent q, J = 8.8Hz), 7.89 (1
H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,253,277 (sh); pH7,253,268 (s
h); pH 13, 256 (sh), 267. HRMS (FAB) Calcd for [C 11 H 15 N 5 O 3 + H] + ; 266.1253 Found; 266.1251.
【0137】本化合物を、水より再結晶することによ
り、結晶(〔α〕D =+26.5°(c 0.99,0.
1N-NaOH))(光学純度>98%)を得ることができる。
本参考例と同様にして、対応する塩基を用いて、No.
14、17、20、23の化合物を得る。This compound was recrystallized from water to give crystals ([α] D = + 26.5 ° (c 0.99, 0.
1N-NaOH)) (optical purity> 98%).
In the same manner as in this reference example, No.
14, 17, 20, and 23 compounds are obtained.
【0138】参考例22. (1R,2R,3S)−1−アミノ−2,3−ビス(t
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタン
の製造 工程1. (1R,2R,3S)−1−アジド−2,3−ビス(t
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタン
の製造 アルゴン雰囲気下、(+)−(1S,2S,3S)−
2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)−1−メタンスルホニルオキシシクロブタン(1.
03g,1.5mmol)のDMF(6ml)溶液に、
ナトリウムアジド(975mg,15mmol)を加え
120℃で2時間攪拌する。冷却後反応液に水を加え、
エーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗(×2)した
後、飽和食塩水で洗浄する。このエーテル溶液を、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を溜去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレ
ン:ヘキサン=1:4,v/v)で精製し、(1R,2
R,3S)−1−アジド−2,3−ビス(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)シクロブタン(992m
g,quant.)を得る。Reference Example 22 (1R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t
Production of -butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (1R, 2R, 3S) -1-azide-2,3-bis (t
Preparation of -butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (+)-(1S, 2S, 3S)-under argon atmosphere
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-methanesulfonyloxycyclobutane (1.
03 g, 1.5 mmol) in DMF (6 ml).
Add sodium azide (975 mg, 15 mmol) and stir at 120 ° C. for 2 hours. After cooling, add water to the reaction solution,
After extraction with ether, the ether extract is washed with water (× 2) and then with saturated saline. After the ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: hexane = 1: 4, v / v) to obtain (1R, 2
R, 3S) -1-azido-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (992 m
g, quant. Get)
【0139】IR neat)cm-1:2100. NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.05(9H,s),1.91
(1H,m),2.02-2.29(2H,m),2.44(1H,m),3.51-3.65(4H,m),
3.71(1H,dd,J=4.0Hz,10.8Hz),7.31-7.44(12H,m),7.57-
7.67(8H,m),IR neat) cm -1 : 2100. NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.03 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.91
(1H, m), 2.02-2.29 (2H, m), 2.44 (1H, m), 3.51-3.65 (4H, m),
3.71 (1H, dd, J = 4.0Hz, 10.8Hz), 7.31-7.44 (12H, m), 7.57-
7.67 (8H, m),
【0140】工程2. (1R,2R,3S)−1−アミノ−2,3−ビス(t
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタン
の製造 工程1で製造した(1R,2R,3S)−1−アジド−
2,3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル)シクロブタン(992mg)を酢酸エチル(2m
l)に溶解し、10%パラジウム−炭素(100mg)
を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌する。反応液は触
媒を濾去した後、減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:
トリエチルアミン=20:10:1,v/v/v)で精
製し、(1R,2R,3S)−1−アミノ−2,3−ビ
ス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロ
ブタン(642mg,67%)を得る。Step 2. (1R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t
Production of -butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (1R, 2R, 3S) -1-azido- produced in Step 1
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (992 mg) was added to ethyl acetate (2 m
1) dissolved in 10% palladium-carbon (100 mg)
And stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate:
Triethylamine = 20: 10: 1, v / v / v) and purified by (1R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (642 mg, 67%) Get)
【0141】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.0
5(9H,s),1.42(1H,m),1.54(2H,brs,exchangeable with D
2O),1.86-2.05(2H,m),2.24(1H,m),3.13(1H,m),3.54-3.6
5(3H,m),3.75(1H,dd,J=4.1,10.6Hz),7.27-7.46(12H,m),
7.58-7.69(8H,m).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 1.03 (9H, s), 1.0
5 (9H, s), 1.42 (1H, m), 1.54 (2H, brs, exchangeable with D
2 O), 1.86-2.05 (2H, m), 2.24 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.54-3.6
5 (3H, m), 3.75 (1H, dd, J = 4.1,10.6Hz), 7.27-7.46 (12H, m),
7.58-7.69 (8H, m).
【0142】参考例23. 1−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブタン−1−イル〕−5−メチル−
2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(化合物2
9)の製造 工程1. N−〔〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(t−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブチル〕ア
ミノカルボニル〕−3−メトキシ−2−メチルアクリル
アミドの製造 アルゴン雰囲気中、3−メトキシ−2−メチルアクリル
酸クロリド(673mg,5mmol)及びシアン酸銀
(1.50g,10mmol)の無水ベンゼン(10m
l)懸濁液を1時間加熱還流した後、室温で静置する。
この混合物の上澄(2.6ml)を取り、0℃で(1
R,2R,3S)−1−アミノ−2,3−ビス(t−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブタン(6
03mg,0.99mmol)の無水ベンゼン(4m
l)溶液に加え、そのまま終夜攪拌する。反応液は減圧
下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:エーテル=1:1,v/v)で精製
し、粗N−〔〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス
(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロブ
チル〕アミノカルボニル〕−3−メトキシ−2−メチル
アクリルアミド(592mg)を得る。Reference Example 23 1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-
2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (compound 2
9) Manufacturing process Production of N-[[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutyl] aminocarbonyl] -3-methoxy-2-methylacrylamide 3-methoxy- in an argon atmosphere 2-Methylacrylic acid chloride (673 mg, 5 mmol) and silver cyanate (1.50 g, 10 mmol) in anhydrous benzene (10 m
l) The suspension is heated to reflux for 1 hour and then left at room temperature.
The supernatant (2.6 ml) of this mixture was taken and at 0 ° C. (1 ml).
R, 2R, 3S) -1-amino-2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutane (6
03 mg, 0.99 mmol) of anhydrous benzene (4 m
1) Add to the solution and stir overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ether = 1: 1, v / v) to give crude N-[[((1R, 2R, 3S) -2,3). -Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) cyclobutyl] aminocarbonyl] -3-methoxy-2-methylacrylamide (592 mg) was obtained.
【0143】工程2. 1−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブタン−1−イル〕−5−メチル−
2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(化合物2
9)の製造 工程1で製造したN−〔〔(1R,2R,3S)−2,
3−ビス(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)
シクロブチル〕アミノカルボニル〕−3−メトキシ−2
−メチルアクリルアミド(590mg)をメタノール
(8ml)に溶解した溶液に、1M−テトラブチルアン
モニウムフルオリド/THF(2.4ml,2.4mm
ol)を加え室温で終夜攪拌する。反応液は、減圧下溶
媒を溜去した後、水及びエーテルを加え、水で抽出(×
6)する。水抽出液は減圧下濃縮した後、1M−硫酸水
溶液(10ml)を加え30分間加熱還流する。反応液
は水酸化ナトリウム溶液で中和し、セファデックスHP
20(水−30%メタノール水溶液)で精製した後、D
owex50w−X8(H型,水)で精製し、流出液を
水酸化ナトリウム溶液で中和した後、再度セファデック
スHP20(水−30%メタノール水溶液)で精製し1
−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロブタン−1−イル〕−5−メチル−2,
4−(1H,3H)−ピリミジンジオン(化合物29)
(127mg,67%)を得る。Step 2. 1-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-
2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (compound 2
9) Production N-[[(1R, 2R, 3S) -2,
3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)
Cyclobutyl] aminocarbonyl] -3-methoxy-2
-Methylacrylamide (590 mg) dissolved in methanol (8 ml) was added to a solution of 1M-tetrabutylammonium fluoride / THF (2.4 ml, 2.4 mm).
ol) and stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, water and ether were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with water (×
6) Yes. The aqueous extract was concentrated under reduced pressure, and a 1M aqueous solution of sulfuric acid (10 ml) was added, followed by heating under reflux for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with sodium hydroxide solution, and Sephadex HP
After purification with 20 (water-30% methanol aqueous solution), D
The solution was purified with Owex50w-X8 (H type, water), the effluent was neutralized with sodium hydroxide solution, and purified again with Sephadex HP20 (water-30% methanol aqueous solution).
-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -5-methyl-2,
4- (1H, 3H) -pyrimidinedione (compound 29)
(127 mg, 67%).
【0144】NMR(200MHzFT,CD3OD)δ:1.90(3H,d,J=1.
1Hz),1.97-2.18(2H,m),2.36(1H,m),2.58(1H,m),3.57-3.
70(4H,m),4.55(1H,m),7.63(1H,d,J=1.1Hz), UV λ max(H2O) nm:pH1,273;pH7,273;pH13,271.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 1.90 (3H, d, J = 1.
1Hz), 1.97-2.18 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.57-3.
70 (4H, m), 4.55 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 1.1 Hz), UV λ max (H 2 O) nm: pH 1,273; pH 7,273; pH 13,271.
【0145】参考例24. 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6
−クロロプリン(化合物17)の製造 工程1. 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)2,3−ビス
(アセトキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6−
クロロプリンの製造 9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブタン−1−イル〕−グアニン(化合
物11)(265mg,1.0mmol)の無水ジメチ
ルホルムアミド(1.5ml)懸濁液にピリジン(0.
5ml)及び無水酢酸(1ml)を加え、75℃で30
分間攪拌する。反応液は減圧下溶媒を溜去し、トルエン
で数回共沸した後、乾燥し、粗9−〔(1R,2R,3
S)−2,3−ビス(アセトキシメチル)シクロブタン
−1−イル〕−グアニン(350mg)を得る。ここに
得られた粗9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス
(アセトキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−グア
ニン(350mg)及びテトラエチルアンモニウムクロ
リド(331mg,2.0mmol)を無水アセトニト
リル(2ml)に溶解し、N,N−ジメチルアニリン
(130μl,1.0mmol)及びオキシ塩化リン
(0.57ml,6.0mmol)を加え、100℃で
10分間加熱還流する。反応液は、減圧下揮発性物質を
溜去し、残渣に砕氷及び塩化メチレンを加え、0℃でし
ばらく攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和し、0℃でしばらく攪拌した後、塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後溶媒を溜去する。残渣は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=1:
1,v/v)で精製し2−アミノ−9−〔(1R,2
R,3S)−2,3−ビス(アセトキシメチル)シクロ
ブタン−1−イル〕−6−クロロプリン(335mg,
91%)を得る。Reference Example 24. 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Production of -chloropurine (compound 17) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) 2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Preparation of chloropurine 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (compound 11) (265 mg, 1.0 mmol) in anhydrous dimethylformamide (1. Pyridine (0.5 ml) in suspension.
5 ml) and acetic anhydride (1 ml).
Stir for a minute. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, azeotroped several times with toluene, and then dried to obtain crude 9-[(1R, 2R, 3
S) -2,3-Bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (350 mg) is obtained. The obtained crude 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -guanine (350 mg) and tetraethylammonium chloride (331 mg, 2.0 mmol) were anhydrous. Dissolve in acetonitrile (2 ml), add N, N-dimethylaniline (130 μl, 1.0 mmol) and phosphorus oxychloride (0.57 ml, 6.0 mmol) and heat to reflux at 100 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to remove volatile substances, and crushed ice and methylene chloride were added to the residue. The mixture was stirred at 0 ° C for a while, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, stirred at 0 ° C for a while, Extract with methylene. After the methylene chloride extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 1: 1).
1, v / v) to give 2-amino-9-[(1R, 2
R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (335 mg,
91%).
【0146】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:2.02(3H,s),2.1
1(3H,s),2.18-2.73(3H,m),3.09(1H,m),4.25(4H,d,J=5.9
Hz),4.59(1H,apparent q,J=8.4Hz),4.65(2H,br),7.88(1
H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.02 (3H, s), 2.1
1 (3H, s), 2.18-2.73 (3H, m), 3.09 (1H, m), 4.25 (4H, d, J = 5.9
Hz), 4.59 (1H, apparent q, J = 8.4Hz), 4.65 (2H, br), 7.88 (1
H, s).
【0147】工程2. 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6
−クロロプリン(化合物17)の製造 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(アセトキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6
−クロロプリン(98mg,0.27mmol)をメタ
ノール(2ml)に溶解し炭酸カリウム(90mg,
0.65mmol)を加え0℃で30分間攪拌する。反
応液を1N−塩酸で中和した後、セファデックスHP−
20(水−60%メタノール水溶液)で精製し2−アミ
ノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6−クロロ
プリン(化合物17)(65mg,86%)を得る。Step 2. 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
Preparation of -Chloropurine (Compound 17) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-Chloropurine (98 mg, 0.27 mmol) was dissolved in methanol (2 ml) and potassium carbonate (90 mg,
(0.65 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution with 1N hydrochloric acid, Sephadex HP-
Purified with 20 (water-60% methanol aqueous solution) to give 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6-chloropurine (compound 17 ) (65 mg, 86%).
【0148】NMR(200MHzFT,CD3OD)δ:2.20(1H,m),2.3
7(1H,m),2.57(1H,m),2.89(1H,m),3.69(4H,d,J=5.5Hz),
4.64(1H,apparent q,J=8.8Hz),8.19(1H,s). UV λ max(H2O) nm:pH1,244(sh),313;pH7,248(sh),30
6;pH13,248(sh),305NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.20 (1H, m), 2.3
7 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.69 (4H, d, J = 5.5Hz),
4.64 (1H, apparent q, J = 8.8Hz), 8.19 (1H, s) UV λ max (H 2 O) nm:. PH1,244 (sh), 313; pH7,248 (sh), 30
6; pH13,248 (sh), 305
【0149】参考例25. 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−プ
リン(化合物14)の製造 工程1. 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(アセトキシメチル)シクロブタン−1イル〕プリン
(化合物35)の製造 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(アセトキシメチル)シクロブタン−1イル〕−6 −
クロロプリン(87mg,0.24mmol)をメタノ
ール(2ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(13
mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少し加え、触媒
を濾去した後、減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール
=20:1,v/v)で精製し2−アミノ−9−〔(1
R,2R,3S)−2,3−ビス(アセトキシメチル)
シクロブタン−1−イル〕−プリン(56mg,71
%)を得る。Reference Example 25. Production of 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (Compound 14) Step 1. Preparation of 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] purine (compound 35) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1yl] -6-
Chloropurine (87 mg, 0.24 mmol) was dissolved in methanol (2 ml), and 10% palladium on carbon (13
mg) and stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. A small amount of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction solution, the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1, v / v). 2-amino-9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -purine (56 mg, 71
%).
【0150】NMR(200MHzFT,CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.1
2(3H,s),2.28-2.71(3H,m),3.11(1H,m),4.17-4.34(4H,
m),4.60(1H,apparent q,J=8.6Hz),5.11(2H,brs),7.80(1
H,s),8.70(1H,s).NMR (200 MHz FT, CDCl 3 ) δ: 2.01 (3H, s), 2.1
2 (3H, s), 2.28-2.71 (3H, m), 3.11 (1H, m), 4.17-4.34 (4H,
m), 4.60 (1H, apparent q, J = 8.6Hz), 5.11 (2H, brs), 7.80 (1
H, s), 8.70 (1H, s).
【0151】工程2. 2−アミノ−9−〔(1R,2R,2S)−2,3−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−プ
リン(化合物14)の製造 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(アセトキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−ク
ロロプリン(40mg,0.12mmol)をメタノー
ル(2ml)に溶解し炭酸カリウム(40mg,0.2
9mmol)を加え0℃で30分間攪拌する。反応液を
0.1N−塩酸で中和した後、セファデックスHP20
(水−50%メタノール水溶液)で精製し2−アミノ−
9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブタン−1−イル〕−プリン(化合物
14)(27mg,90%)を得る。Step 2. Preparation of 2-amino-9-[(1R, 2R, 2S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (Compound 14) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-Bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -chloropurine (40 mg, 0.12 mmol) was dissolved in methanol (2 ml) and potassium carbonate (40 mg, 0.2
9 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution with 0.1 N hydrochloric acid, Sephadex HP20
(Water-50% methanol aqueous solution) to give 2-amino-
9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound 14) (27 mg, 90%) is obtained.
【0152】NMR(200MHzFT,CD3OD) δ:2.10-2.66(3H,
m),2.90(1H,m),3.70(4H,d,J=5.6Hz),4.65(1H,apparent
q,J=8.7Hz),8.20(1H,s),8.54(1H,s), UV λ max(H2O) nm:pH1,252(sh),312;pH7,244(sh),30
4;pH13,244(sh),304.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.10-2.66 (3H,
m), 2.90 (1H, m), 3.70 (4H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (1H, apparent
q, J = 8.7Hz), 8.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,252 (sh), 312; pH7,244 (sh), 30
4; pH13,244 (sh), 304.
【0153】参考例26. 2,6−ジアミノ− 9−〔(1R,2R,3S)−
2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−
イル〕−プリン(化合物20)の製造 2−アミノ−9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビ
ス(アセトキシメチル)シクロブタン−1−イル〕−6
−クロロプリン(87mg,0.24mmol)をメタ
ノール(2ml)に溶解し、−78℃に冷却する。この
溶液に液体アンモニアを飽和し、封管中、100℃で1
2時間加熱する。反応液は減圧下揮発性物質を溜去した
後、水に溶解し、0.1N−水酸化ナトリウムで中和し
た後、セファデックスHP20(水−40%メタノール
水溶液)で精製し2,6−ジアミノ−9−〔(1R,2
R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
ブタン−1−イル〕−プリン(化合物20)(41m
g,82%)を得る。Reference Example 26 2,6-diamino-9-[(1R, 2R, 3S)-
2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutane-1-
Preparation of yl] -purine (compound 20) 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (acetoxymethyl) cyclobutan-1-yl] -6
-Dissolve chloropurine (87 mg, 0.24 mmol) in methanol (2 ml) and cool to -78 ° C. This solution is saturated with liquid ammonia and placed in a sealed tube at 100 ° C for 1 hour.
Heat for 2 hours. After evaporating the volatile substance under reduced pressure, the reaction solution was dissolved in water, neutralized with 0.1 N sodium hydroxide, and purified with Sephadex HP20 (water-40% methanol aqueous solution) to give 2,6- Diamino-9-[(1R, 2
R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -purine (compound 20) (41 m
g, 82%).
【0154】NMR(200MHzFT,CD3OD) δ:2.19(1H,m),2.3
1(1H,m),2.54(1H,m),2.75(1H,m),3.61-3.74(4H,m),4.49
(1H,apparent q,J=8.6Hz),7.90(1H,s), UV λ max(H2O) nm:pH1,253,291;pH7,255,280;pH13,25
5,280.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.19 (1H, m), 2.3
1 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.61-3.74 (4H, m), 4.49
(1H, apparent q, J = 8.6Hz), 7.90 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,253,291; pH7,255,280; pH13,25
5,280.
【0155】参考例27. 9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブタン−1−イル〕−ヒポキサンチン
(化合物23)の製造 9−〔(1R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブタン−1−イル〕−アデニン(化合
物8)(25mg,0.10mmol)を水(2.5m
l)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(138mg,2.0
mmol)を加え、0℃に冷却した後、酢酸(0.13
ml)を加え、室温で一日攪拌する。反応液は、1N−
水酸化ナトリウムで中和した後、セファデックスHP2
0(水−40%メタノール水溶液)で精製し9−〔(1
R,2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)
シクロブタン−1−イル〕−ヒポキサンチン(化合物2
3)(23mg,90%)を得る。Reference Example 27 Preparation of 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine (compound 23) 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3- Bis (hydroxymethyl) cyclobutan-1-yl] -adenine (compound 8) (25 mg, 0.10 mmol) was added to water (2.5 m
l) and sodium nitrite (138 mg, 2.0
mmol) and cooled to 0 ° C., followed by acetic acid (0.13 mmol).
ml) and stirred at room temperature for one day. The reaction solution was 1N-
After neutralization with sodium hydroxide, Sephadex HP2
0 (water-40% methanol aqueous solution) to purify 9-[(1
(R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl)
Cyclobutan-1-yl] -hypoxanthine (compound 2
3) (23 mg, 90%) is obtained.
【0156】NMR(200MHzFT,CD3OD) δ:2.25(1H,m),2.3
8(1H,m),2.58(1H,m),2.90(1H,m),3.66-3.74(4H,m),4.7
6)1H,apparent q,J=8.5Hz),8.04(1H,s),8.20(1H,s), UV λ max(H2O) nm:pH1,250;pH7,250;pH13,254.NMR (200 MHz FT, CD 3 OD) δ: 2.25 (1H, m), 2.3
8 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 4.7
6) 1H, apparent q, J = 8.5Hz), 8.04 (1H, s), 8.20 (1H, s), UV λ max (H 2 O) nm: pH1,250; pH7,250; pH13,254.
【0157】[0157]
【発明の効果】本発明の中間体は、抗ウイルス薬又は制
癌剤として使用できる化合物の合成に有用であり、本発
明の方法によれば、該中間体を高収率で得ることが可能
である。The intermediate of the present invention is useful for synthesizing a compound which can be used as an antiviral drug or an anticancer agent. According to the method of the present invention, the intermediate can be obtained in high yield. .
【化1】 Embedded image
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 263/16 C07D 263/16 263/26 263/26 265/08 265/08 265/10 265/10 267/06 267/06 267/22 267/22 277/14 277/14 277/16 277/16 279/06 279/06 281/02 281/02 281/18 281/18 // A61K 31/505 ADY A61K 31/505 ADY 31/52 ADU 31/52 ADU C07D 239/54 C07D 473/34 321 473/34 321 239/54 (72)発明者 松原 謙一 大阪府吹田市山田東3−18−1−804 (72)発明者 長幡 武光 大阪府豊中市上新田2−6−25 千里坂 ノ木ハイツ208 (72)発明者 星野 洪郎 群馬県前橋市平和町1−14−5 (72)発明者 関 淳一 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 奈良坂 紘一 東京都江東区越中島1−3−17−310 (72)発明者 林 雄二郎 東京都大田区南雪谷2−6−2 審査官 冨永 保──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Agency reference number FI Technical indication location C07D 263/16 C07D 263/16 263/26 263/26 265/08 265/08 265/10 265 / 10 267/06 267/06 267/22 267/22 277/14 277/14 277/16 277/16 279/06 279/06 281/02 281/02 281/18 281/18 // A61K 31/505 ADY A61K 31/505 ADY 31/52 ADU 31/52 ADU C07D 239/54 C07D 473/34 321 473/34 321 239/54 (72) Inventor Kenichi Matsubara 3-1-1-1804, Yamadahigashi, Suita City, Osaka 72) Inventor Takemitsu Nagahata 2-6-25 Kamishida, Toyonaka-shi, Osaka 208 Senrizaka Nogi Heights 208 (72) Inventor Hiroo Hoshino 1-14-5 Heiwacho, Maebashi-shi, Gunma Prefecture (72) Inventor Junichi 239 Iwahana-cho, Takasaki-shi, Gunma (72) Inventor Koichi Narasaka 1-3-17-310, Etchujima, Koto-ku, Tokyo (72) Who Yujiro Hayashi Ota-ku, Tokyo Minamiyukigaya 2-6-2 examiner Tamotsu Tominaga
Claims (2)
基または二つのR1が結合して炭素数2から3の環状ア
ルキレン基を示し、R2は水素、炭素数1から5のアル
キル基、保護されたヒドロキシアルキル基または保護さ
れたカルボキシル基を示し、R3は水素、炭素数1から
5のアルキル基、炭素数1から5のアルコキシ基、また
はアラルキルオキシ基を示す。Aは炭素数2から5の直
鎖状または分枝状のアルキレン基を、Yは酸素またはイ
オウ原子を、Zはメチレン基または酸素またはイオウ原
子を示す〕で表されるシクロブタン誘導体。1. A compound of the general formula (III) [In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or a cyclic alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in which two R 1 are bonded, and R 2 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms. And R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyloxy group. A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, Y represents an oxygen or sulfur atom, and Z represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom.
されたヒドロキシアルキル基または保護されたカルボキ
シル基を示し、Aは炭素数2から5の直鎖状または分枝
状のアルキレン基を、Yは酸素またはイオウ原子を、Z
はメチレン基または酸素またはイオウ原子を示す〕で表
わされる化合物と一般式(II) 【化3】 〔式中R1は炭素数1から5のアルキル基、アラルキル
基または二つのR1が結合して炭素数2から3の環状ア
ルキレン基を示し、R3は水素、炭素数1から5のアル
キル基、炭素数1から5のアルコキシ基、またはアラル
キルオキシ基を示す〕で表わされる化合物を縮合環化す
る事を特徴とする一般式(III) 【化4】 〔式中R1は炭素数1から5のアルキル基、アラルキル
基または二つのR1が結合して炭素数2から3の環状ア
ルキレン基を示し、R2は水素、炭素数1から5のアル
キル基、保護されたヒドロキシアルキル基または保護さ
れたカルボキシル基を示し、R3は水素、炭素数1から
5のアルキル基、炭素数1から5のアルコキシ基、また
はアラルキルオキシ基を示す。Aは炭素数2から5の直
鎖状または分枝状のアルキレン基を、Yは酸素またはイ
オウ原子を、Zはメチレン基または酸素またはイオウ原
子を示す〕で表されるシクロブタン誘導体の製造法。2. A compound of the general formula (1) [Wherein R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a protected hydroxyalkyl group or a protected carboxyl group, and A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms. , Y represents an oxygen or sulfur atom, Z
Represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom] and a compound represented by the general formula (II): [In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or a cyclic alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in which two R 1 are bonded to each other; R 3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or an aralkyloxy group]. [In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group or a cyclic alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in which two R 1 are bonded, and R 2 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms. And R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyloxy group. A represents a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, Y represents an oxygen or sulfur atom, and Z represents a methylene group or an oxygen or sulfur atom].
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JP6168594A JP2632646B2 (en) | 1988-09-09 | 1994-06-29 | Novel cyclobutane derivative and production method thereof |
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JP22447688 | 1988-09-09 | ||
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JP29513588 | 1988-11-22 | ||
JP1-43036 | 1989-02-27 | ||
JP4303689 | 1989-02-27 | ||
JP15822389 | 1989-06-22 | ||
JP1-158223 | 1989-06-22 | ||
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Publication Number | Publication Date |
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JPH07149718A JPH07149718A (en) | 1995-06-13 |
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-
1994
- 1994-06-29 JP JP6168594A patent/JP2632646B2/en not_active Expired - Lifetime
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