JP2521091B2

JP2521091B2 - カテコ−ルアミン類の外用製剤

Info

Publication number: JP2521091B2
Application number: JP62096246A
Authority: JP
Inventors: 睦男奥村; 正浮ケ谷
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1986-06-18
Filing date: 1987-04-21
Publication date: 1996-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JPS63107916A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はカテコールアミン類の外用製剤に関し、更に
詳細には、安定化剤を含有する緩衝液にカテコールアミ
ン類、中鎖脂肪酸グリセリド及び海面活性剤を配合して
成ることを特徴とするカテコールアミン類の外用製剤に
関する。

従来の技術カテコールアミンは分子構造の一部にカテコール核を
持ったアミンの総称であり、医薬として、例えば交感神
経作動薬としてのアドレナリン、ノルアドレナリン、イ
ソプロテレノール、ドパミン、ドブタミンなどが、或は
パーキンソン氏病治療薬であるレボドパなどが知られて
いる。

これらのカテコールアミン類は、主に経口剤や注射剤
として使用に供されているが、経口剤はそのほとんどが
小腸および肝臓でモノアミンオキシダーゼ（monoamineo
xidase）やカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ
（catechol−Ｏ−methyltransferase）などの酵素によ
り不活化されてしまい薬理活性の低下を惹起するので、
酵素阻害剤と併用したり或は製剤学的な工夫を施す必要
がある。また注射剤は効果の発現が速やかではあるが、
強い心刺激作用を有するために、患者の症状や血行動態
に合わせて用法・用量を設定する必要があり使用上の煩
わしさがある。

更に、他剤形として気管支喘息治療時にイソプロテレ
ノールの吸入剤が用いられるが、斯かる場合には薬剤投
与量が不明確となり効果の予測が難しい。

このように、カテコールアミン類の既存製剤の使用上
の煩雑さを考慮した場合、取り扱いが簡便で安全性の高
い経皮投与による製剤の適用は有用である。

しかしながら、一般的に皮膚からの投与では表皮中の
角質層が体内への物質透過に対する防禦壁としての生理
的機能を果たしており、薬物の吸収量は消化管からの吸
収と比較すると著しく少ない。このため、薬物のプロド
ラッグ化や他の薬物とイオンペアの形成させることによ
り、薬物の脂溶性を高めその吸収量を増加させたり、ジ
メチルスルホキシドや尿素などの経皮吸収促進作用を有
する化合物を併用することにより、薬物の吸収を増加さ
せる研究が種々検討されているが、吸収の改善はみられ
たものの、これらの方法による場合には、医薬としての
使用上の制限や毒性などの問題点から、ほとんど実用に
は至っていないのが現状である。

最近、イソプロテレノールの外用製剤に関し特開昭61
−204117号及び同61−286323号が報告されているが、こ
れらは製剤中での主薬の安定性や、使用される経皮吸収
促進剤の安全性などの点で、未だ充分な改善がなされて
いるものとは言い難い。

発明が解決しようとする問題点前述したカテコールアミン類は、経皮吸収性に劣るた
め、それ自体では人体に必要な充分量を吸収させること
ができず、また既存の外用製剤に適用される方法をその
まま用いて外用製剤を調製しても、皮膚に対する親和
性、吸収能などの点で有効な外用製剤を得ることができ
ない。

従って、カテコールアミン類の外用製剤化に当たって
は、適切な経皮吸収促進剤を見出だすことが必要である
が、カテコールアミン類の外用製剤成分として有用な経
皮吸収促進剤は未だ知られていない。

このような状況の下で、本発明者らはカテコールアミ
ン類の外用製剤の開発に着手し、望ましい経皮吸収促進
剤を探究すべく鋭意研究を重ねた結果、中鎖脂肪酸グリ
セリド及び界面活性剤を併用することによりカテコール
アミン類の経皮からの吸収が促進されることを見出し、
本発明を完成した。

問題点を解決するための手段本発明によれば、安定化剤を含有する緩衝液にアテコ
ールアミン類、中鎖脂肪酸グリセリド及び界面活性剤を
配合して成るアテコールアミン類の外用製剤が提供され
る。

更に、当該カテコールアミン類の外用製剤は、例えば
安定化剤を含有する緩衝液にカテコールアミン類を溶解
（懸濁）した後、中鎖脂肪酸グリセリド及び界面活性剤
を添加、分散させエマルジョンを調製し、これに所望の
外用基剤を配合させることにより得ることができる。

本発明において使用されるカテコールアミン類は、pH
3.5〜6.5に調整された乳酸、酢酸、クエン酸などの緩衝
液に溶解（懸濁）して使用されるが、カテコールアミン
類は水溶液中で不安定であるため、予め亜硫酸水素ナト
リウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、塩酸システインな
どの安定化剤を0.01〜1.0重量％含有する緩衝液を用い
てカテコールアミン類の溶解液（懸濁液）を調製するこ
とが都合良い。

カテコールアミン類は、外用製剤中に通常0.05〜70.0
重量％、好ましくは0.1〜50.0重量％の割合で配合され
ることが望ましく、0.05重量％未満では薬効の発現に乏
しく、他方、製剤中に過飽和状態で薬物を高濃度に含有
させることも可能であるが、製剤調製上70.0重量％以下
が望ましい。

中鎖脂肪酸グリセリドは炭素数６〜18個から成る脂肪
酸のモノグリセリド又はジグリセリド若しくはモノグリ
セリド及び／又はジグリセリドの２種以上の混合物が使
用される。好適なものとしては、カプロン酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、カプリル酸モノグリセリド及び
イグリセリド、カプリン酸モノグリセリド及びイグリセ
リドなどが挙げられ、例えば市販の“ニッコールMGK"
（商品名：日光ケミカルズ株式会社製品）をそのまま使
用することができる。これらは、外用製剤中に通常0.1
〜40.0重量％、好ましくは1.0〜30.0重量％の割合で配
合されることが望ましく、0.1％重量％未満では吸収促
進効果が劣り、他方、40.0重量％を超えると製剤調製が
難かしくなり、且つ経済的にも不利となる。

また、界面活性剤はエマルジョンを調製する際に、エ
マルジョン化を容易にし、かつエマルジョンの安定化を
目的として添加され、ソルビタン脂肪酸エステル、ソル
ビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンアルキルエーテルなどが挙げられ、例
えば市販の“ツィーン20"（商品名：純正化学株式会社
製品）、“HCO−60"（商品名：日光ケミカルズ株式会社
製品）などをそのまま使用することができる。これら
は、外用製剤中に通常0.01〜10.0重量％、好ましくは0.
05〜1.0重量％の割合で配合されることが望ましい。

本発明に係わるカテコールアミン類の外用製剤は、経
皮吸収により薬理効果の発現が期待される各種の外用製
剤、例えば、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤、液剤などにする
ことが可能であり、所望の剤形に適合する外用基剤を適
宜選択し、常法に従い製剤化を行うことにより所望の外
用製剤を製造することができる。

この際使用される外用基剤としては、それ自体薬効を
示さない物質が望ましく、例えば、親水ワセリン、精製
ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリンなどの吸水性基剤、
親水軟膏などの親水性基剤、マクロゴール軟膏などの水
溶性基剤、澱粉、プルラン、アラビアガム、トラガラン
トガム、ゼラチン、デキストラン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの天然水溶性
高分子、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸
（ナトリウム）、ポリビニルアルコールなどの合成水溶
性高分子などを挙げることができる。

更に必要に応じてアラビアゴム、レシチン、グリセリ
ン、プロピレングリコールなどの乳化剤、懸濁剤、保湿
剤その他の慣用の添加剤を配合することができる。

実施例以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明する
が、本発明の技術的範囲はこれら実施例により限定され
ることはない。

実施例１塩酸イソプロテレノール100mgを亜塩酸水素ナトリウ
ム50mgを含有したpH4.06の乳酸緩衝液7.45gに溶解さ
せ、“ツィーン20"（商品名：純正化学株式会社製品）5
0mg添加後、攪拌下に“ニッコールMGK"（商品名：日光
ケミカルズ株式会社製品）2gを加え、更にゲル基剤とし
てヒドロキシプロピルセルロース300mgを添加、練合し
ゲル製剤を得た。

実施例２実施例１と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレ
ノール100mgの代わりにレボドパ20mg、乳酸緩衝液7.53g
を用いてゲル製剤を得た。

実施例３実施例１と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレ
ノール100mgの代わりに塩酸ドパミン100mgを用いてゲル
製剤を得た。

実施例４白色ワセリン10g、セタノール28g、“ニッコールMGK"
20g、パラオキシ安息香酸ブチル0.1g、ラウロマクロゴ
ール0.5g、セスキオレイン酸ソルビタン5gを取り、水浴
上で75℃に保つ。別にパラオキシ安息香酸エチル0.1g、
塩酸イソプロテレノール1gを亜硫酸水素ナトリウム0.1g
と共にpH4.06の乳酸緩衝液35.2gに溶解し、80℃に加温
した後、前記溶液中に攪拌下徐々に加えた。添加終了
後、加温を止め、固まるまで良く混合攪拌し軟膏製剤を
得た。

実施例５実施例４と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレ
ノール1g、乳酸緩衝液35.2gの代わりに、それぞれレボ
ドパ0.2g、乳酸緩衝液36gを用いて軟膏製剤を得た。

実施例６塩酸イソプロテレノール5gを亜硫酸水素ナトリウム10
0mgを含有したpH4.0の乳酸緩衝液9.25gに懸濁させ、
“ツィーン20"50mgを添加後、攪拌下に“ニッコールMG
K"500mgを加え、更にゲル基剤としてヒドロキシプロピ
ルセルロース100mgを添加、連合しゲル製剤を得た。

実施例７実施例６と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレ
ノール5g、乳酸緩衝液9.25gの代わりにそれぞれレボド
パ100mg、乳酸緩衝液9.45gを用いてゲル製剤を得た。

実施例８実施例６と同様な操作手順に従い、塩酸イソプロテレ
ノール5gの代わりに塩酸ドパミン5gを用いてゲル製剤を
得た。

実施例９塩酸イソプロテレノール100mgを亜硫酸水素ナトリウ
ム50mgを含有したpH4.06の乳酸緩衝液7.45gに溶解さ
せ、これに³Hラベルされた100μCiの塩酸イソプロテレ
ノール溶液0.1gを加えた。引き続き“ツィーン20"50mg
を添加後、攪拌下に“ニッコールMGK"2gを加え、更にゲ
ル基剤としてヒドロキシプロピルセルロース300mgを添
加、練合しゲル製剤を得た。

実施例10 実施例９と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレ
ノールの代わりに塩酸ドパミンを用いてゲル製剤を得
た。

実施例11 レボドパ20mgを亜硫酸水素ナトリウム50mgを含有した
pH4.0の乳酸緩衝液6.73gに溶解させ、これに¹⁴Cラベル
された40μCiのレボドパ溶液0.8gを加えた。引き続き
“ツィーン20"100mgを添加後、攪拌下に“ニッコールMG
K“2gを加え、更にゲル基剤としてヒドロキシプロピル
セルロース−H300mgを添加、練合しゲル製剤を得た。

試験例以下に、本発明の外用製剤についての経皮吸収試験並
びに臓器内分布試験を行ったので、その方法と結果を示
す。

試験例１（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）体重250〜290gのヘアーレスラットをペント
バルビタールナトリウムで麻酔後、腹部皮膚を切出し、
フランツ（Franz）タイプの皮膚透過実験用セル（有効
面積2cm²、体積5ml）に装着して実験を行った。

試料は実施例１で調製された塩酸イソプロテレノール
のゲル製剤を使用し、透過率は高速液体クロマトグラフ
ィー法にて塩酸イソプロテレノールを測定することによ
り行った。

なお、対照には実施例１の操作手順に従い、“ニッコ
ールMGK"を除いて調製したゲル製剤を使用した。

（結果）表１に示した。

試験例２（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）皮膚透過実験用セルにTwo Chamber Diffusio
n Cell（有効面積1.54cm²、体積5ml）を用い、実施例２
で調製したレボドパのゲル製剤を用いて試験例１と同様
に行った。

（結果）表２に示した。

試験例３（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）皮膚透過実験用セルにTwo Chamber Diffusio
n Cell（有効面積1.54cm²、体積5ml）を用い、実施例３
で調製した塩酸ドパミンのゲル製剤を用いて試験例１と
同様に行った。

（結果）表３に示した。

試験例４（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）皮膚透過実験用セルにTwo Chamber Diffusio
n Cell（有効面積1.54cm²、体積5ml）を用い、実施例６
に従って得られるゲル基剤添加前の塩酸イソプロテレノ
ールの懸濁液を用いて試験例１と同様に行った。

（結果）表４に示した。

試験例５（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）皮膚透過実験用セルにTwo Chamber Diffusio
n Cell（有効面積1.54cm²、体積5ml）を用い、実施例７
に従って得られるゲル基剤添加前のレボドパの懸濁液を
用いて試験例１と同様に行った。

（結果）表５に示した。

試験例６（in vitroにおける皮膚透過試験）（方法）皮膚透過実験用セルにTwo Chamber Diffusio
n Cell（有効面積1.54cm²、体積5ml）を用い、実施例８
に従って得られるゲル基剤添加前の塩酸ドパミンの懸濁
液を用いて試験例１と同様に行った。

試験例７（in vivoにおける血中濃度並びに臓器内分
布）（方法）実施例９で調製した塩酸イソプロテレノール
のゲル製剤2gを“カテリーパッド”（商品名：ニチバン
株式会社製品）に浸み込ませラット腹部に適用し、更に
その上をビニールシートで覆い“エラストポア”（商品
名：ニチバン株式会社製品）で固定した。適用面積は22
cm²（5.5×4cm）で、投与被放射能は10μCi/headであっ
た。

ラットはボールマンゲージに納め、薬物適用後２、
４、６、８、10、24時間目に頚静脈から約200μｌずつ
採血し、その内100μｌを放射活性測定用試料とした。

また、32時間後にラットを屠殺、各臓器を摘出し放射
活性測定用試料とした。

血中及び臓器中の放射活性は、自動燃焼装置（Pacher
d Oxidizer 360）を用い液体シンチレーションカウンタ
ー（Aloka LSC−700）で測定した。

（結果）血中濃度の経時変化を表７に示した。

また、塩酸イソプロテレノールの各臓器中濃度を表８
に示した。

本発明製剤は、腎臓、肝臓において対照製剤に比べ約
10倍以上の値を示した。

試験例８（in vivoにおける血中濃度）（方法）実施例10で調製した塩酸ドパミンのゲル製剤
2gを、“カテリーパッド”に浸み込ませラット腹部に適
用し、更にその上をビニールシートで置い“エラストポ
ア”で固定した。適用面積は2.5cm²で、投与被放射能は
10μCi/headであった。

ラットはボールマンゲージに納め、薬物適用後２、
４、６、８、10時間目に頚静脈から約200μｌずつ採血
し、その内100μｌを放射活性測定試料とした。

（結果）表９に示した。

試験例９（in vivoにおける血中濃度並びに臓器内分
布）（方法）実施例11で調製したレボドパのゲル製剤2gを
“カテリーパッド”に浸み込ませラット腹部に適用し、
さらにその上をビニールシートで覆い“エラストポア”
で固定した。適用面積22cm²（5.5×4cm）で、被投与放
射能は８μCi/headであった。

ラットはボールマンゲージに納め、薬物適用後、２、
４、６、８、10、24時間目に尾静脈から100μｌずつ採
血し、放射活性測定用試料とした。

また、24時間後にラットを屠殺、各臓器を摘出し放射
活性測定用試料とした。

血中及び臓器中の放射活性は、自動燃焼装置（Pacher
d Oxidizer 306）を用い、液体シンチレーションカウン
ター（Aloka LSC−700）で測定した。

（結果）血中濃度の経時変化を表10に示した。

また、レボドパの各臓器中濃度を表11に示した。

本発明製剤は、脾臓を除く各臓器において対照製剤よ
り高い値を示した。

発明の効果本発明によれば、従来から外用製剤としての適用が難
しいと考えられていたカテコールアミン類に中鎖脂肪酸
グリセリド及び界面活性剤を配合して調製された外用製
剤に、極めて良好な皮膚透過性が認められた。また、外
用製剤中に含有されるカテコールアミン類の濃度を高め
ることにより、更に高い皮膚透過性が認められたが、こ
のような製剤では皮膚への適用面積を小さくすることが
可能であると共に、薬物放出コントロールにより持続的
な投与も可能である。

更に、投与量の調節が容易であるため、過量投与によ
る副作用の発現を避けることができるなど、有用性並び
に安全性の面においても優れた製剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 ＥＮ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】安定化剤を含有する緩衝液にカテコールア
ミン類、中鎖脂肪酸グリセリド及び界面活性剤を配合し
て成ることを特徴とするカテコールアミン類の外用製
剤。
【請求項２】中鎖脂肪酸グリセリドが、炭素数６〜18個
から成る脂肪酸のモノグリセリド又はジグリセリド若し
くはモノグリセリド及び／又はジグリセリドの２種以上
の混合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載のカテコールアミン類の外用製剤。
【請求項３】カテコールアミン類が、アドレナリン、ノ
ルアドレナリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドブ
タミン、レボドパ及び／又はそれらの塩酸塩であること
を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載のカテコー
ルアミン類の外用製剤。