JPH03157332A - （＋）―（２ｓ，３ｓ）―３―アセトキシ―８―クロロ―５―（２―ジメチルアミノエチル）―２，３―ジヒドロ―２―（４―メトキシフェニル）―１，５―ベンゾチアゼピン―４―（５ｈ）―オンの経皮分配 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は患者に長い期間にわたって持続した全身的な薬
物の治療有効量を１呆持するための、ベンゾチアセビン
カルシウム拮抗剤の皮膚を通じる抑制された投与のため
の経皮的分配デバイスの用途に関する。より詳しくは、
本発明は高血圧、アンキナ、及び癲廖なとの病気の治療
の為に（÷）−（２Ｓ。

３５）−３−アセトキシ−訃りロロー５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５
Ｈ）−オンの経皮的投与に間する。

〔広義の発明が解決しようとする！！ｔＩ）製薬上活性
の薬物は一般に適切な全身的な薬物治療水−４を保つ為
に、経口的又は注射によって開門的な投与で治療を必要
とする患者に投与される。

種々の理由で、例えば心ｌｌＩ血管系に作用する薬物な
と、ある種の薬物を、単一の毎日の経口又は注射持続放
出投与物として投与するのが有利なことがよくある。し
かし多くの医薬は、不完全な胃腸管からの吸収および／
又はいわゆる肝臓によるファーストバス代謝の為に、単
一の毎日の投与レキメンで効果的に投与されない。

〔従来の技術（前半）〕

これらの問題があるため、患者に於ける持続した全身的
水準を与えるために、皮膚を通じての吸収による薬物投
与の技術が開発された。

これらの技術に従えば、ホルモン、抗生物質、血管活性
医薬その他を含めた種々の医薬を投与する、経皮分配デ
バイスが開発されている。ニトログリセリン及びスコポ
ラミンを投与する為の経皮デバイスが現在市販されてい
る。

経皮デバイスにおいて薬物は、一般に、皮膚を通して医
薬物を抑制放出するために、シリコーンエラストマーま
たはアクリル系重合体マトリックス等の重合体レザボア
材料中に入れられる０例えば、そのようなデバイスを教
示している米国特許３．９９６，９３４及び４，４６０
，３７１を参照。デバイス　はまた薬物の分配の為に患
者の皮膚に張り付けられ得る手段を有している。

（狭義の発明が解決しようとする課題（その１））特定
の医薬に対しとの分配系が最良であるかを決定する実験
がしばしば必要とされるが、これは一つの医薬に有用で
ある特定の経皮分配系が他には有用でないことが良く知
られているためである。

〔従来の技術く後半）〕

さらに米国特許４，６１５，６９９に開示されるように
、有効血漿水準を得るためには、皮膚を通る医薬の浸透
を強めるために、経皮分配デバイス中に浸透増強剤が必
要とされる。例えば米国特許４，６４５，５０２は、種
々の医薬のイオン１ヒ形く即ち塩）を含めた高度にイオ
ン化された脂肪不溶性の薬物の有効な分配のための経皮
分配デバイスを教示している。

この発明は、多くの薬物の非イオン化系がそれらのイオ
ン化系よりも皮膚をより浸透出来るということを前提と
している。即ち、一般に特定の薬物の塩は浸透を何等か
の方法で強めることなしには皮膚を通じて分配できない
というを前提としている。この′５０２特許は皮膚を通
るイオン化した薬物の効果的な浸透を達成するために、
浸透増強要素を入れた経皮分配デバイスを提供している
。

血管拡張薬、主としてニトログリセリン、そして池の心
臓血管薬例えばベータ受容体拮抗剤（例えばプロプラノ
ロール）及び心臓グリコシド類（例えばジゴキシン）の
経皮分配架は、そのような薬物の持続水準を患者の中で
保つ手段として特に魅力的である。そのような薬物を分
配するための種々のデバイスが開発されている。例えば
米国特許４，４６０，５６２．４　、５７３　、９９６
及び４，６６８，２３２及び公告されたヨーロッパ出願
０１５９１６８を参照。

カルシウム拮抗剤は、アンギナ及び高血圧なとの心臓血
管の問題を処置するのに、広い臨床的な用途を見出して
いる重要な血管拡張剤の群である。

化学的には、カルシウムの拮抗剤は有機化合物の種々の
群を形成し、これらすべては細胞膜中におけろカルシウ
ムチャンネルを通るカルシウムイオンの流れを阻害する
。カルシウム拮抗剤の４つの化学的な類が一般に認めら
れている：（１）ニフェジピン及びニモジピンによって
例示されるジヒドロピリジン類（２）へラバミル等のフ
ェニルアルキルアミラ類（３）フルナリジン等のジフェ
ニルアルキルアミン類及び（４）ジルチアゼム等のベン
ゾチアゼピン類。一般にそのような薬物は、適切な治療
水準を保つ為に、１日当りしばしば数回の投与で、患者
に経口的に投与される。もし−日一度の持続放出投与が
可能であれば、これらの薬物に対してはより好ましいで
あろう。

カルシウム拮抗剤の経皮分配を提供できる種々のデバイ
スが開発されている、例えば米国特許４゜６３７．９３
０は、ニカルジピン塩酸塩の経皮分配を開示しており、
これは、大脳及び冠状動脈の両方の血管拡張性を有して
しる。この薬物は皮膚の浸透が悪いために、゛９３０特
許はプロピレングリコール、２−４個の炭素の一価アル
コール、チオグリコール、グリセロールの６−１２個の
炭素のモノ及びジ脂肪酸エステル、ソルビトールの６・
＋２ＷＡの炭素のモノ及びジ脂肪酸エステル及び尿素を
含めた浸透性増強剤が、治療に対する適切な血漿中水準
を達成するために、皮膚を通る薬物の浸透を促進又は増
強する為に、経皮分配系において含まれなければならな
いことを開示している。

同様に米国特許４，６６８，２３２は、血管拡張剤を含
めた薬物が入れられた薬物の浸透を強める為に、水で膨
潤可能な重合体と共に、ゴム及び接着レザボア中に血管
拡張剤を含めた薬物が存在する改良した経皮分配系を提
供している。このデバイスはカルシウム拮抗剤を投与す
るために使用でき、ベラパミルが例示されている。

米国特許４，６９０，６８３は高い速度の分配で、ベラ
パミルの投与をするための経皮分配デバイスを特に教え
ている。遊離塩基としてのベラパミルは電気的に中性の
親油性の重合体マトリックス例えばシリコーンエラスト
マー中に分散される。この特許に従えば、ベラパミルは
本質的にその電気的に中性な非イオン性の形態（即ちベ
ラパミル塩基）で重合体マトリックスから効果的に薬物
が放出されるために存在すべきである（４欄、５−２０
行）。

飽和脂肪族アルコールなどの増強剤が薬物の浸透を強め
る為に分配系に含められ得る。

経皮分配系に入れられてきた、ニフェジピン及び池のジ
ヒドロピリジンカルシウム拮抗剤は、日本出ＶＳ＜公開
）ダーウエント６１１２９１４０及び５８０３８２１３
に開示されている。これらの引用例はまた薬物浸透を強
める為に種々の増強剤を教えている。

幾つかの引用例は、ジルチアゼムの分配の為の経皮デバ
イスを開示している０例えばヨーロッパ特許出願０１５
９１６８は、薬物と、吸収促進効果を有する水溶性の蛋
白質（即ち浸透増強剤）多価アルコール、増粘剤、及び
油質の物質とからなる軟質パッチデバイスを開示してい
る。ジルチアゼム及び他のカルシウム拮抗剤を含めた、
非イオン形又はイオン化された酸又は塩基１寸加塩形の
いずれかて、数多くの薬物が分配系中で使用できる。

また、ジルチアゼム塩酸塩の経皮分配が、特開昭６２−
１３２８２８の主題となっている。この引用例はその親
油性の為に、ジルチアゼム塩酸塩の経皮吸収が悪い事を
認めており、薬物の吸収が分配系中に非イオン性の水溶
性の巨大分子を含める事によって増強できる事を教えて
いる。

最近カルシウムチャンネル封鎖活性を有する幾つかの新
規な訃クロロー１，５ベンゾチアゼピン誘導体が開示さ
れた。高血圧とアンギナの治療のために強力な血管拡張
活性を有する特に有望な薬物は（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−
３−アセトキシ−８−クロロ−５−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ・２−（４−メトキシフ
ェニル）　−１，５・ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）
−オン（ＴＡ−３０９０）であって、米国特許４，５６
７．１７５に例示されている。

〔狭義の発明が解決しようとする課題（その２）〕しか
し、持続する全身的な治療水準を達成するためのＴＡ−
３０９０の一日１回の経口投与は、不完全な経口吸収及
び又は肝臓による薬物のファーストバス代謝のために可
能ではないように見える。

〔課題を解決する手段〕

（＋）−（２Ｓ，３５）−３−アセトキシ−８−りｌ：
Ｆ　［：２−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）・１．５
−ベンゾチアセビン−４−（５）１）−オン（ＴＡ−３
０９０）の全身投与の方法が見出された。この方法はＴ
Ａ−３０９０の遊離塩基形を経皮的に投与することを含
み、抗癲癇、抗アンギナ又は血管拡張効果を達成する為
に患者に薬物の全身的血漿水準を達成する。この本発明
は特に、そのような治療を必要とする患者にＴＡ−３０
９０の有効量を経皮的に投与する事からなる高血圧、及
び／又はアン２ギナ及び又は癲痕の治療方法に間する。

本発明はカルシウムチャンネル封鎖効果を必要とする患
者にカルシウムチャンネル拮抗剤化合物（＋）−（２Ｓ
、３Ｓ）−３−アセトキシ−８−クロロ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−１，５−ヘンツチアゼビン−４−
（５Ｈ）−オン（以後ＴＡ−３０９０と述べる）を投与
する方法を提供する。本方法はＴＡ−３０９０の遊離塩
基を経皮的に投与する事を含む。特に本発明は治療を必
要と得る患者にＴＡ−３０９０を経皮的に投与する事か
らなる高血圧、アンギナ又は湯漬を治療する方法を提供
する。ＴＡ−３０９０で処置する事はアンギナを軽減し
、湯層を減少させ、そして血管拡張を生じる。

本明細書で使用する「経皮的に」と言う用語は患者の全
身的循環系への薬物の経皮的な通過の為に患者の皮膚に
ＴＡ−３０９０を投与する事を意味する。

皮膚のＴＡ−３０９０の投与場所には種々の解剖学的な
領域、例えば腹、尻、前腕、胸、背中、等が含まれる。

Ｔ　Ａ　−３０９０は、その遊離塩基が入れられている
経皮分配デバイスを皮膚に張り付ける事によって皮膚に
投与される。１又は幾つかのそのようなデバイスを必要
とされる磨１者の皮膚に適用する事が出来、望まれる治
療血漿水準又は臨床効果を達成するのに必要とされる患
者の皮膚に適用できる。

ＴＡ−３０９０を投与する為の経皮分配デバイスはＴＡ
−−３０９０遊離塩基を種々の重合体レザボアマトリッ
クス材料、中でも感圧アクリル系シリコーン、ポリウレ
タン、エチレンビニルアセテート共重合体、ポリオレフ
ィン類、及びゴム接着マトリックス、医薬等級のシリコ
ーン流体、及び医薬等級のシリコーンエラストマーのな
かに入れる事によって製造する事が出来、上記のものは
、薬物の経皮分配の為のレザボアを形成するものとして
この技術で知られている。好ましい分配システムには、
中にＴＡ−３０９０の遊離塩基をいれた、ナショナルス
ターチアンドケミカルコーポレーション製の、デユーロ
タツク（登録商標）８０−１１９４及びデユーロタツク
（登録商標）８０−１０５４アクリル系感圧接着剤：　
又は３Ｍカンパニー製の、ＭＳＰｌＦ　１１１７８８及
びＭＳＰＩＩ　１１１８８８アクリル系管圧接着剤；　
又はモンサント製の、ゲルバー（登録商標）ＧＭＳ７３
７及びＧＭＳ７８８アクリル系感圧接着剤；　又はダウ
コーニングコーポレーション製の１Ｏ−ＰＳＡ（登録商
標）２９２０及び旧０−　Ｐ　ＳＡ（登録商標）２８９
２シラスチック感圧接着剤；　またはダウコーニングコ
ーボレーシン製の、シラスチックＭＤＸ４−４２１０医
薬等級エラストマー（シリコーン）又はデュポン又は他
の供給社から人手できるエチレンビニルアセテート共重
合体が含まれろ。

ＴＡ−３０９０はマリオンラボラトリーズインコーボレ
ーテットから得ろ事が出来る。これは米国特許４．５６
７．１６５に記載されるように製造され得る。

この薬物はアクリル系及びシリコーン感圧接着重合体、
及びエチレン−ビニルアセテート共重合体に対しては、
約０．１〜７０Ｆ１重量％、そしてシリコンエラストマ
ーに対しては約０．１〜１０重量／重量％の薬物の負荷
濃度を達成するように、製造業者の指示に従って重合体
中に入れられる。一般にＴＡ−３０９０の遊離塩基形は
ＴＡ−３０９０の塩形よりもより高い１１重量％負荷に
於いて上記マトリックス中に入れることが出来る。薬物
を装填した後に、デバイスを硬化しく即ち重合／乾燥さ
せる）、そして任意の所望の幾何形状のパッチに形成し
く円形、長方形、卵形、四角又は任意の池の考えられろ
形状）、そして０．１〜２００ＣＩＩ＋２の範囲で任意
の所望の表面積で、使用する為に形成できる。

経皮分配デバイス中に入れられるＴＡ−３０９０の遊離
塩基の投与速度は約０．６〜２９．ｆｉ２ｍｃｇ／ｃｍ
２／時である。ＴＡ−３０９０を含有する経皮分配系の
局所適用の２４後達銭される、ＴＡ−３０９０の血漿濃
度は、７５．６Ｈｇ／ｌである。一般に経皮分配デバイ
ス中に入れられるＴＡ−３０！１０遊離塩基の量は８〜
１６８時間、好ましくは少なくとも２４時間所望の血漿
水準を保つのに十分な徽である。従って、デバイスは所
望のＴ　Ａ　−３０９０＊５ｆｌ水準を保つ為に一日に
１回だけしか適用される必要がない。本発明に従って、
−又はそれ以上のそのようなＴＡ−３０９０経皮分配デ
バイスが患者の薬物の治療水準を持続するのに必要とさ
れる周間間隔で次々に順次又は同時に皮膚に適用できる
。

所望の臨床結果を達成する為にある患者に経皮的に投与
されるべきＴＡ−３０９０の量を決定することは、即ち
患者に−又はそれ以上のデバイスが適用される必要があ
るかどうかを決定することは、処置する医者の技術の範
囲内の程度のことである。

ＴＡ−３０９０遊離塩基は、経皮薬物分配の薬物モデル
に於いて、皮膚に効果的に浸透することが示されている
。使用されたモデルはこの技術でしられているインビト
ロの切り取った掩毛マウス皮膚モデルである。切り、取
った皮膚を通過するＴＡ−３０９０の浸透速度を、フラ
ンツ拡散セルを用いて測定した。デュロタック（Ｄｕｒ
ｏＴａｋＲ）８０−１０５４中の５０重重量型量％、ア
ユロタツク８０−１１９４中の４０重量／ｎｉ１％、ゲ
ルハ（Ｇｅｌｖａ”）６Ｍ５７８８中の５０１１重量％
、ゲルバＧＭＳ　７３７中の６０重量７重量％、３Ｍ接
着剤＃門５ＰＩＩＩ７８８中の３０重重量型鳳％、間接
着剤＃ＭＳＰ　１１１１１？８８中の５０重量１重量％
、８１０−ＰＡＳ”　Ｘ？−２８９２中の３０重量１重
量％、８１０−ＰＡＳＲＸ７−２９２０中の４０９１１
１　／重量％、エルパックス（ＥｌνａＸＲ）　４６０
中の３０重重量型量％、及びシラスチック門ひＸ４−４
２１０エラストマー中の３重量／重量％の負荷濃度に於
いてＴＡ−３０９０遊離塩基の浸透速度はそれぞれ！９
．７．８．５、！７．３．１３．３．２９゜６２．２３
．　＋３．１６，６．１７．８．１５．５ｆ３及び１４
．１ｍｃｇ／ｃｍ２／時であフｋ。

経皮分配系中に入れられたＴＡ−３０９０遊離塩基は無
ＩＩの皮膚表面に適用されたときに生きた無毛モルモッ
トの皮膚に効果的に浸透することも示されティる。接着
剤＃ＭＳＰＩ　１１７８８（３Ｍカンパニー　）中（７
）　３０重重量型量％負荷で入れられたときに、ＴＡ−
３０９０の血漿濃度？５．６ｒ＋ｇ／ｍｌが２４時間の
時点で無毛モルモット中で達成された。

このように、ＴＡ−３０９０の経皮分配が特定の病気の
状態に対し、所望の血漿水準を保持するのに有用である
と１言しられる。

〔実施例〕

次の特定の実施１りによって本発明を更に説明するが、
これらはいかなることがあっても本発明の範囲を限定す
る意図のものでない。

〔実施例〕

ＴＡ−３０９０遊離塩基の必要重く所望の重量／重量％
負荷を得る１）を、（空眞取込を避ける為）非常に低い
攪拌のもとで、そして（溶媒蒸発を最少にする為）覆わ
れた状態で接着溶液中に溶解した。感圧接着剤は有機ブ
レンド中の重合体のｉｌｌ液として、又は水中のエマル
ジョン（乳化剤の助けで乳化されている）としての何れ
かで市販されている。ＴＡ−３０９０遊離塩基は通常は
これらの重合体／有機溶媒溶液中に可溶である。もしＴ
Ａ−３０９０が接着剤溶液中にく又はＴＡ・３０９０遊
＾霞塩基が非常に溶解性でない時にエマルジョン形の感
圧接着剤製品中に）容易に溶解するものてないときはこ
れは適当な溶媒に予め溶解することが出来ろ。薬物ｌ接
着剤ブレンドを適当な剥離ライナー上に被覆しくそのよ
うな市販されている製品の一つは３Ｍ製品＋１１０２２
であり、これはプルロボリマーで被覆されたポリエステ
ルフィルムである）、所望の厚みにする。＊ｆｆシたラ
イナーを、次に、被覆フィルムから残留溶媒を追出すの
に十分な時間、適当な温度で（例えばオーブン中で）乾
燥する。基質ライナー（そのような市販されているもの
の例は３Ｍ製品＃１００６．１００９．１１０９なとで
ある）を次にこの乾燥フィルム上にラミネートする。更
に評価する為に、所望形状及び所望表面積のパッチをこ
の被覆ウェアからカットする。剥離ライナーを剥がし、
使用前に捨てる。露出された薬物／接着剤フィルムを皮
膚上に置く。

ＴＡ−３０９０遊離塩基の必要量（所望の重量１重量％
負荷を得る量）を、適当な溶媒例えばアセトニトリル、
メタノール、エタノール等の最少量中に溶解する。必要
な量のエラストマーを次に加え、遊離塩基を溶解し、適
当なミキサー、例えばライトニングミキサーなとでよく
混合し、均質ブレンドを得る。硬化剤（架橋剤）を次に
加え、よくミキサーで混合する。真空を適用し、捕えら
れた空気を除去する。この混合物を次にシムス（正確な
厚ざのスペーサーフィルム）によって所望の厚みに分離
された二つの表面が滑らかなステンレススチールプレー
トの間に注く。エラストマー／薬物シートを室温てｆ４
１ヒ（重合）させろ、硬化は爵温条件によって１尾道で
きろ。所望形状及び寸法のバッチを、次に更に評者し使
用する為に切り取る。これらのエラストマーマトリック
スは通常自己粘着性て；まないのて、接青剤被覆オーバ
ーレイテープがこれらを皮膚上に貼りつけるのに必要と
される。

別の方法として、薄い適当な感圧接着剤のフィルムを皮
膚に接着させろことを助ける為にエラストマーに適用す
ることが出来ろ。

酢酸ビニル含量１７．５〜１８．５％を有する必要量の
Ｅい樹脂、例えはＥＬ〜４Ｘ”４ｆ５０（デュポン）を
適当な溶媒、例えば塩化メチしン中に溶解した。本発明
の目的には異なる酢酸ヒニル含竜を有する任意の池の適
当なＥ〜Ａ樹脂を使用できる。ＴＡ−３０９０の必要量
を次：こ加え、そしてよく混合し、均一な溶液を形成す
る。これを次に適当なラミネート、例えば剥がすための
ライナーを有している３Ｍ製品＄１０２２に被覆する。

被覆フィルムを次に乾燥しく適当な）Ｌ。

度で風乾又はオーブン中）、残留溶媒を追出す（塩１ヒ
メチレン又は池のもの）。基質ラミネー１例えは３Ｍ製
品＃１００６を次に乾燥フィルム上にラミネートする。

任意の所望形状及び寸法の経皮バッチを切って更に評価
及び使用する。

切り取った無毛マウス／フランツ拡散セルモデル（クラ
ウングラスカンパニー、ニューシャーシ−Ｈサムスピル
から人手可能〉を用いて、インビトロの経皮バッチ評価
を以下の様に達成した。首を取って（又はＣＯ２カスで
）段した直後、完全な厚みの腹の皮膚の一部（約３．５
ｃｍ＼３．５ｒｍ）を注意深く無毛マウスから切り収っ
た。（５〜７週間の年齢、雄）。皮膚の真皮側の、任意
の接着性の皮下組織及び／又は血管を注意深く洗浄した
。

フランツセルの受容側のコンパートメント中ては、０．
９！ＩＥ　Ｉｋ　／重量％の塩化ナトリウム中の５重量
／重量％のポリエチレングリコール２０オレイルエーテ
ル（トＩ／コール２００ａｌ”、エメリー）を皮＃溶出
媒体として使用し・た。ＴＡ−３０９０遊離塩基の水性
溶解性は、可溶（ヒＡｌ＋としての５％ＰＥ６２０オレ
イルエーテルの取込によって改良され、調査に要求され
る効果的な皮膚状帖を保）たが、これはホモパーフュー
ジョン（同一潅流）によって達成される生物的な衰弱を
刺激する。ＰＥＧ２０オレイルエーテルは、前に出版し
た研究くアール、エル、ボロノウ及びアール、エフ、ス
チュワート、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　７３巻、
Ｎｏ、　９　（１９８４）　１２５５頁）中の皮膚の浸
透性又は完全性に影響を与えないことが分かった。北に
概略を述べたように、新たに造った完全な厚みの皮膚を
、角Ｍ　Ｑ　ｆｌｌｌｌをＥ向きに、そして真皮側を下
向きに、フランツ拡散セルの受容側のコンパートメント
上に取り付けた。経皮バッチのユニットを、く僅かな圧
力を加えて〉薬物放出側を角質層と緊密接触させて皮膚
上に置いた。供与側のコンパートメントを経皮バリチ上
に置き、全体の装置を次にしっかりとクランプでとめた
。これに続いて、３７゛Ｃて５セ耐／重量％ＰＥＧ２０
オレイルエーテル（トノコール）を含有する塩水溶液を
受容側コンパートメント中に導入し、これを循環水浴に
よってサーモスタットで３７℃に制御した。同時に供与
側のコンパートメントを環境温度に１呆った（２４±２
°Ｃ）。

予め決めた時間間隔で（通常４．８．１２及び２４時間
）、全体の受容ＩＩＩ溶液の全体の容量を抜出し、即座
に同じ容量の新たな薬物の無いドリコール溶−液で３７
゛Ｃで置き換え、沈降条件を保った。試料のＴＡ−３０
９０Ｊ１度を感受性ＨＰＬＣ方法で測定し′た。受容側
コンパートメント中のＴＡ−３０９０の１度プロフィー
ルから、皮ｌ′ｆ浸透の治れ（ｍＣｇ／ｃｍ２）をコン
ピュータープログラムを用いて計算し、そして次に時間
の間数（時間）としてプロットした。この線の範囲は、
皮膚浸透速度の値を与えた（ｍ＋４／ｃｍ”／時間）。

これらの試験の結果を表１に述べる。値は、これらの観
測の平均及び標準偏差として表現している。

表 ■ ＴＡ−３０９０のインじトロでの皮膚浸透ネ ナンヨナル スターチ アジド− ケミカルス− 表 Ｉ（続き） ＴＡ−３０９０のインと”トロでの皮膚浸透ネ ｔｙｔシト 零零 スリーＩ／。

カ；ハ′二 表 （続き） ＴＡ−３０９０のインじト０での皮膚浸透ネ モンダント 表 ■ （続き） ＴＡ−３０９０のイシヒ゛トロでの皮＃浸透ネ モシ！ント ネネ λリーｌム ｈンハ″二 ネネネ ９゛ウ コ・：シク゛ Ｉ（続き） 表　■（続き） ＴＡ−３０９０のイノヒ　トＯての皮膚浸透ＴＡ−３０
９０のＧじトロでの皮膚浸透Ｘ７−２８９２ 接着ハ゛ブヂ Ｘ７−２８９２ 接着へ〇ツチ Ｘ７−２９２０本 接着へ〇・ソチ Ｘ７−２９２０ 接着；１°プヂ Ｘ７−２９２０ 接着ｊビノヂ Ｘ７−２９２０ 接着ハ゛ノチ Ｘ７−２９２０ 接着へ°グｆ Ｘ７−２９２０ 接着ハ０・ノチ ７うスチヴクマトリックス ＭＤＸ４−４２１０ネ八゛ヴヂ マし１−ト塩 マ［エート塩 遊離塩基 遊離塩基 遊離塩基 遊離塩基 マしエート塩 マし１４塩 遊離塩基 １ ０ｔ ｚ ０工 ３０！ ０ｍ ５工 ｚ １．６５±０．１２ １．７１±０．４５ ９．９３±　１．２８ １４．１４±０．５５ １４．７５±　１．０１ １７．８０±２．８２ １．８３±０．５２ ２゜０９±０．３７ １０．４０±２．１６ 本　　９゛ウ　コーニシク“ シラス子フケマトリックス ＭＤＸ４−４２１０１８・ノヂ 遊離塩基 ２χ １１．３０±３．４３ シラス子フケマトリックス ＭＯＸ４−４２１０１＋″′ノーｆ 遊離塩基 ｚ １４．１３±７．０４ シラス子フケマトリックス ＭＤＸ４−４２１０バヴチ 遊離塩基 ｚ １２．７５±４．３３ ノラスチプクマトリックス ＭＤＸ４−４２］０ハ９ブチ ノラスチック７トリ・ノクス ＭＤＸ４−４２１０ｒトソチ １＋１１１”ヴク２　４６０８ Ｊドプチ ０１１１−ｙ’７Ｚ　　４６０ ハ゛ヴｆ エル」ビックス　４６０ ハ′ヴチ エルハ”プクス　４６０ １１″ツチ マしＩ−ト塩 ？　Ｌ　１．−１塩 遊離塩基 遊＃を塩基 遊離塩基 ７１エート塩 ｚ ２て ｔ ２０名 ３０’Ｅ ５工 ０．７０±０．３７ ０．０５２±０．１７ ３．２９±０．８８ １０．１３±０．９７ １５．５６±　１．２５ ２．０６±０．１８ ネ テ゛１１弓 実施例５　ｇ４々のｐＨ条注に於けるＴＡ−３０９０の
固有のインビトロ皮膚浸透性 Ｔ　Ａ　−３０り３０反１ｖ浸透性を所たに切り取った
糖毛マウスを用い、並列させた型の浸透セル（クラウン
カラスカンパニー、ニューシャーシ−Ｈサムスピルから
入手可能）を用いて測定した。実施例４に記載のように
造った新たにＬ））　ｉＪ取った賦毛マウス皮ＩＦ（５
〜７週年齢、ｔｆｆｌ　）の釣２．５ｃｍ　Ｎ　２．５
ｃ慣の部分を、並列型の拡散セルの二つの部屋の間に取
り付はクランプでしっかりと固定した。特定のｐＨで１
呆った燐酸玖衝液中の１’４−３０！ｌｆ）遊離塩基の
飽和溶液（懸濁状帖中の饅・５かの余分な薬物を有する
）を、供与側（角質：こ問いている測）に導入した。

実施例・ｌに記載したように造った普通の塩水中の５％
ドリコール溶液を受容側のコンパートメント中にくその
側を皮膚の真皮側に向けて）導入した。

供与ＩＩＩと受容側のコンパートメントの両方をサーモ
スタットて制御した循環水浴によって３７℃に１呆った
。予め決めた時間間隔（通常は３，６．１２及び２４時
間）において、受容１！ＩＩ溶液の全体のｇｔを抜出し
、３７℃で新たな薬物の入っていないドリコール溶２α
の同し容置て即座ζこ置き換え、真空状態をぼった。試
料中のＴＡ−３０９０の濃度を感受性のＨＰＬＣ法で５
１定した。受容側コンパートメント中のＴ　Ａ　−３０
９０の１度プロフィールから、皮１１Ｆ浸透のＨｇれ（
ｍｃ３／ｃｍＱをコンピューターブロクラムを用いて計
算し、次に時間（ｈｒ）の関数としてプロットした。

この線の勾配が皮膚浸透速度の値を与える（ｍｃｇ／ｃ
ｌＴ１２／時）。結果を表２に述べる。

表　　■ ５　　　４９．０４±８．７６　　　７．７３±１．０
３０　　　　６．５３±２．１７　　　２９．３９±　
Ｉｌ、６１　　０．ＲＯ±０．０２０　　　４８．４０
±　１８．３９　　　６．７５±１．５４　　０．０６
土０．００４　１１０．０８±２７，３値は三つの観測
の平均及び漂１ｇ差として表現した。

を固有浸透性＝皮Ｎ漫透速度／溶解度 実舟例６　生きた鋼毛モルモット中のＴＡ−３０９０の
経皮的生物利用可能性 約４００ｇの体重の無毛モルモットをこの試験で使用し
た。各動物を制御した環境温度７２°Ｃ±４°Ｆて相対
湿度４０％〜６０％に制御した、独立の籠東に入れた。

水と食物を自由に与えた。５８ｃｍ２の寸法で、接着剤
＃　ＭＳＰ　１１１７８８（３Ｍカンパニー）中の３０
％ＴＡ−３０９０遊離塩基を含有している経皮バッチを
身体の背中側に適用し、外科テープでしっかりと固定し
た。動物を次に弾力接着包帯で巻いてモルモットの身体
と経皮バッチの良好かつ長門間にわたる接触を確実なも
のとＬだ。バ・ノチをモルモット上に４８時間迄のこし
た゛。血液試料を異なる時間間隔て４８時間まで饗めた
。血液試事１中のＴＡ−３０９０の濃度を感受性ＨＰＬ
Ｃ法で測定し、た。結果を表■に示す。

表　　ｌｌＩ ４時間　　８時間　　２４時間　　４８時間値は三つの
モルモット中で実施された実験の平均及び標準１廣差と
して表現した。

実施例７　ジルチアゼムの固有インビトロ皮膚浸む ジルチアゼム（遊離塩基又は塩酸塩）の固有皮膚浸透性
を、新たに切り取った集毛マウス皮膚及び、並列型の拡
散セル（クラウンガラスカンパニ、ニューシャーシ−Ｈ
サムスピルから入手可能）を用いて測定した。上の実施
例４に記載のように造った新たに切り取った無毛マウス
皮膚（５〜７週年齢、雄）の約２．５ｃｍ　ｖ　２．５
ｃｍの部分を′、並列型の拡散セルの二つの部屋の間に
取り付はクランプでしっかりと固定した。５％）リコー
ル溶液中の標準ジルチアゼム遊離塩基又は塩酸塩の、０
．５１塩化ナトリウム中飽ｔｏ溶液（！ｌｊｉ状態中の
侵らかの余分な薬物を有する）を、供与側く角質に向い
ている１ＩＩＩＩ）に導入した。上の実施例４に記載し
たように造った普通の塩水中の５％ドリコール溶液を受
容側のコンパートメント中に（その側を皮膚の真皮側に
向けて）導入した。供与側と受容側のコンパートメント
の両方をサーモスタットで制御した循環水浴によって３
７（に１呆った。予め決めた時間間隔（通常は３，６．
１２及び２４時間）において、受容側溶液の全体の容量
を抜出し、３７゛Ｃて新たな薬物の入っていないドリコ
ール溶液の同じ容量で即座に置き換え、皮膚状態をぼっ
た。試料中のジルチアゼムの濃度を感受性のＨＰＬＣ法
で測定した。受容側コンパートメント中のジルチアゼム
の濃度プロフィールから、皮宥漫透の流れ（ｍｃｇ／ｃ
ｍ２）をコンピュータープログラムを用いて計算し、次
に時間（１１ｒ）の関数とし・てプロットした。この線
の勾配か皮膚浸透速度の圃を与える（　ｍｃｇ／ｃｍ２
／時）。

結果を表■に述べる。

表　　■ ジルチアゼム固有皮ｒＩＩｌ浸透性ＩＩＩ定供与 側の皮膚浸透速度 ｆ’！　ｇｎ　（ｒｎｃ　／ｃｍ２／ｌ＋ｒ）塩　　　
　６．２０±１．５８ 供与側溶液 中のノ゛ルデ１セ゛ ムＨＣｌ１’ａ解度　固有浸透性。

（ｍｇ／ｍｌ　）　　　　（ｃｍ／ｈｒ）ｘｌＯ−’３
７３゜１）８±３．５５　１．６６±０．４３埴は三つ
の観ｔ１の平均及び標準嘔差として表現した。

本固有浸透性＝皮ｒ＃Ｉ浸透速度

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アンギナ、癲癇、又は高血圧にかかった患者に、全
   身的な血管拡張、抗アンギナ又は抗癲癇効果を達成する
   のに十分な量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキ
   シ−８−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
   ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１
   ，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オン化合物を
   経皮的に投与することからなる、アンギナ、癲癇、又は
   高血圧を治療する方法。 ２、化合物が約０．５９〜２９．６２ｍｃｇ／ｃｍ＾２
   ／時の経皮的浸透速度で投与される、請求項１に記載の
   方法。 ３、化合物の血漿濃度７５．６ｎｇ／ｍｌが達成される
   請求項１に記載の方法。 ４、患者に皮膚に貼り付けられたときに、経皮的に皮膚
   に浸透し、かつ有効血漿中水準を達成するのに十分な量
   の化合物が入れられた重合体レザボアマトリックスを含
   んでいる、血管拡張、抗アンギナ、又は抗癲癇効果を必
   要とする患者に（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキ
   シ−８−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
   ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１
   ，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オン化合物を
   持続的経皮投与する為の分配デバイス。 ５、患者に皮膚に貼りつけられたときに、経皮的に皮膚
   に浸透し、有効血漿中水準を達成するのに十分な量の化
   合物が入っている重合体レザボアマトリックスからなる
   請求項４に記載の分配デバイス。 ６、アンギナ、癲癇、又は高血圧にかかった患者に、全
   身的な血管拡張、抗アンギナ、又は抗癲癇効果を浸透増
   強剤なしに達成するのに十分な量の（＋）−（２Ｓ，３
   Ｓ）−３−アセトキシ−８−クロロ−５−（２−ジメチ
   ルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
   キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５
   Ｈ）−オン化合物を経皮的投与することからなる、アン
   ギナ、癲癇、又は高血圧を処置する方法。