JP2749639B2 - シアノグアニジン誘導体 - Google Patents
シアノグアニジン誘導体Info
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なシアノグアニジン誘導体に関する。
更に詳しくは、一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、塩素原子、臭
素原子、フッ素原子を表し、R3は該１位に分枝鎖を有す
る炭素原子数４〜７のアルキル基を表す。） で示されるシアノグアニジン誘導体に関する。
更に詳しくは、一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、塩素原子、臭
素原子、フッ素原子を表し、R3は該１位に分枝鎖を有す
る炭素原子数４〜７のアルキル基を表す。） で示されるシアノグアニジン誘導体に関する。
本発明のシアノグアニジン誘導体（Ｉ）は、カリウム
チャンネル開孔薬として有用である。
チャンネル開孔薬として有用である。
［従来の技術］ 平滑筋の細胞膜には、ナトリウムイオン（Na+）、カ
リウムイオン（K+）、カルシウムイオン（Ca2+）等の種
々のイオンの透過性を調節するイオンチャンネルが存在
する。これらのイオンチャンネルは細胞膜上の受容体や
細胞膜電位の変化等によって開閉し、平滑筋の収縮およ
び弛緩反応を調節している。平滑筋のカリウムチャンネ
ルが開孔すると、膜のK+透過性が上昇して外向きのK+電
流が増加し、膜は過分極した状態になる。このように平
滑筋膜が過分極した状態になると、膜に存在する電位依
存性カルシウムチャンネルの開孔が減少し、Ca2+の細胞
内への流入が抑制されるため、平滑筋は弛緩する。従っ
て、血管平滑筋の場合、カリウムチャンネル開孔作用を
有する化合物は、血管を拡張し、降圧作用や冠血管拡張
作用を発現する。このようなK+透過性亢進作用を有する
薬剤が最近見出され、カリウムチャンネル開孔薬（K+ch
annel opener）と呼ばれている。カリウムチャンネル開
孔薬は降圧作用や冠血管拡張作用を有することから、高
血圧症や狭心症等の循環器疾患の治療薬として用いられ
る。このようなカリウムチャンネル開孔薬としてピナシ
ジル等が挙げられる。
リウムイオン（K+）、カルシウムイオン（Ca2+）等の種
々のイオンの透過性を調節するイオンチャンネルが存在
する。これらのイオンチャンネルは細胞膜上の受容体や
細胞膜電位の変化等によって開閉し、平滑筋の収縮およ
び弛緩反応を調節している。平滑筋のカリウムチャンネ
ルが開孔すると、膜のK+透過性が上昇して外向きのK+電
流が増加し、膜は過分極した状態になる。このように平
滑筋膜が過分極した状態になると、膜に存在する電位依
存性カルシウムチャンネルの開孔が減少し、Ca2+の細胞
内への流入が抑制されるため、平滑筋は弛緩する。従っ
て、血管平滑筋の場合、カリウムチャンネル開孔作用を
有する化合物は、血管を拡張し、降圧作用や冠血管拡張
作用を発現する。このようなK+透過性亢進作用を有する
薬剤が最近見出され、カリウムチャンネル開孔薬（K+ch
annel opener）と呼ばれている。カリウムチャンネル開
孔薬は降圧作用や冠血管拡張作用を有することから、高
血圧症や狭心症等の循環器疾患の治療薬として用いられ
る。このようなカリウムチャンネル開孔薬としてピナシ
ジル等が挙げられる。
ピナシジルは多数のシアノグアニジン誘導体（特公昭
60−28819号）の中から活性および毒性等を考慮して選
択された化合物であり［J.Cardiovasc.Pharmacol.,12
（Suppl.2）,S1−S4（1988）］、 その過程で化合物ＡおよびＢについても検討されている
［J.Med.Chem.,21、773（1978）］。
60−28819号）の中から活性および毒性等を考慮して選
択された化合物であり［J.Cardiovasc.Pharmacol.,12
（Suppl.2）,S1−S4（1988）］、 その過程で化合物ＡおよびＢについても検討されている
［J.Med.Chem.,21、773（1978）］。
他方、特開昭59−65047号には降圧剤等の循環系に作
用する薬剤として化合物Ｃ等の２−ニトロ−1,1−エテ
ンジアミン類が開示されている。
用する薬剤として化合物Ｃ等の２−ニトロ−1,1−エテ
ンジアミン類が開示されている。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明者等はカリウムチャンネル開孔作用を有し、高
血圧症や狭心症等の循環器疾患の治療に一層有効な薬剤
の開発を目指し、種々検討を加えた。
血圧症や狭心症等の循環器疾患の治療に一層有効な薬剤
の開発を目指し、種々検討を加えた。
本発明の目的は、かゝる要請を満足する新規な化合物
を提供することにある。
を提供することにある。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは種々検討を重ねた結果、前記一般式
（Ｉ）で示される新規なシアノグアニジン誘導体が、か
ゝる要請を満足させることを見出し本発明を完成させ
た。
（Ｉ）で示される新規なシアノグアニジン誘導体が、か
ゝる要請を満足させることを見出し本発明を完成させ
た。
前記一般式（Ｉ）において、R1およびR2は、それぞれ
独立して、塩素原子、臭素原子、フッ素原子を表す。R3
は該１位に分枝鎖を有する炭素原子数４〜７のアルキル
基を表し、具体的な当該アルキル基としては、ｔ−ブチ
ル基、ｔ−ペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、１−
エチル−１−メチルプロピル基、1,1−ジエチルプロピ
ル基、1,2,2−トリメチルプロピル基および1,1,2−トリ
メチルプロピル基等が挙げられる。
独立して、塩素原子、臭素原子、フッ素原子を表す。R3
は該１位に分枝鎖を有する炭素原子数４〜７のアルキル
基を表し、具体的な当該アルキル基としては、ｔ−ブチ
ル基、ｔ−ペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、１−
エチル−１−メチルプロピル基、1,1−ジエチルプロピ
ル基、1,2,2−トリメチルプロピル基および1,1,2−トリ
メチルプロピル基等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）の具体例としては、以下の化合
物が挙げられる。
物が挙げられる。
Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジク
ロロフェニル）グアニジン（実施例１の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例２の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1−ジメチルブチル）グアニジン（実施例３
の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1,2−トリメチルプロピルグアニジン（実施
例４の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（１−エチル−１−メチルプロピル）グアニジン
（実施例５の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,2,2−トリメチルプロピル）グアニジン（実
施例６の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1−ジエチルプロピル）グアニジン（実施例
７の化合物） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジフ
ルオロフェニル）グアニジン（実施例８の化合物） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジブ
ロモフェニル）グアニジン（実施例９の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例10の化合物） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）−Ｎ″−シアノグアニジン（実施例11の化合
物） Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例12の化
合物） Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例13の化
合物） また、一般式（Ｉ）で示される新規なシアノグアニジ
ン誘導体には種々の互変異性体が考えられるが本発明に
おいてはかゝる化合物も包含される。
ロロフェニル）グアニジン（実施例１の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例２の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1−ジメチルブチル）グアニジン（実施例３
の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1,2−トリメチルプロピルグアニジン（実施
例４の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（１−エチル−１−メチルプロピル）グアニジン
（実施例５の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,2,2−トリメチルプロピル）グアニジン（実
施例６の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1−ジエチルプロピル）グアニジン（実施例
７の化合物） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジフ
ルオロフェニル）グアニジン（実施例８の化合物） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジブ
ロモフェニル）グアニジン（実施例９の化合物） Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例10の化合物） Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）−Ｎ″−シアノグアニジン（実施例11の化合
物） Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例12の化
合物） Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン（実施例13の化
合物） また、一般式（Ｉ）で示される新規なシアノグアニジ
ン誘導体には種々の互変異性体が考えられるが本発明に
おいてはかゝる化合物も包含される。
本発明の化合物（Ｉ）は、以下のＡ法またはＢ法によ
って製造することができる。
って製造することができる。
先ずＡ法について説明する。
Ａ法は、先ず、不活性有機溶媒中、一般式（II） （式中、R1、R2およびR3は前記に同じ。） で示される化合物と、トリフェニルホスフィンと四塩化
炭素とを、トリエチルアミン等の塩基の存在下、室温か
ら溶媒の沸点温度で２〜６時間反応させて一般式（II
I） （式中、R1、R2およびR3は前記に同じ。） で示される化合物を得る。
炭素とを、トリエチルアミン等の塩基の存在下、室温か
ら溶媒の沸点温度で２〜６時間反応させて一般式（II
I） （式中、R1、R2およびR3は前記に同じ。） で示される化合物を得る。
上記反応において、不活性有機溶媒としてはジクロロ
メタン等が挙げられる。また、トリフェニルホスフィン
と四塩化炭素は化合物（II）に対してそれぞれ１〜４当
量使用され、塩基も化合物（II）に対して１〜４当量使
用される。
メタン等が挙げられる。また、トリフェニルホスフィン
と四塩化炭素は化合物（II）に対してそれぞれ１〜４当
量使用され、塩基も化合物（II）に対して１〜４当量使
用される。
次いで、上記化合物（III）に、不活性有機溶媒中、
シアナミド50゜から溶媒の沸点温度で30分〜72時間反応
させることによって、本発明の化合物（Ｉ）を製造する
ことができる。
シアナミド50゜から溶媒の沸点温度で30分〜72時間反応
させることによって、本発明の化合物（Ｉ）を製造する
ことができる。
上記反応において、不活性有機溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン（THF）、N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等が挙げられる。
また、シアナミドは化合物（III）に対して１〜10当量
使用される。
ヒドロフラン（THF）、N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等が挙げられる。
また、シアナミドは化合物（III）に対して１〜10当量
使用される。
上記反応においては、ジイソプロピルエチルアミン等
の塩基を触媒として用いることもできる。
の塩基を触媒として用いることもできる。
次に、Ｂ法について説明する。
Ｂ法は、不活性有機溶媒中、上記化合物（II）にジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）をトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、室温から溶媒の沸点温度で２〜12
時間反応させて化合物（III）とし、次いで、化合物（I
II）から前記Ａ法と同様にして本発明の化合物（Ｉ）を
製造することができる。
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）をトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、室温から溶媒の沸点温度で２〜12
時間反応させて化合物（III）とし、次いで、化合物（I
II）から前記Ａ法と同様にして本発明の化合物（Ｉ）を
製造することができる。
上記反応において、不活性有機溶媒としては、THF、
アセトニトリル等が挙げられる。また、DCCは化合物（I
I）に対して１〜２当量使用され、塩基は化合物（II）
に対して0.1〜0.5当量使用される。
アセトニトリル等が挙げられる。また、DCCは化合物（I
I）に対して１〜２当量使用され、塩基は化合物（II）
に対して0.1〜0.5当量使用される。
また、上記Ｂ法においては、化合物（II）にDCCとシ
アナミドとをジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存
在下に反応させて、化合物（III）を単離せずに、本発
明の化合物（Ｉ）を製造することもできる。
アナミドとをジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存
在下に反応させて、化合物（III）を単離せずに、本発
明の化合物（Ｉ）を製造することもできる。
上記Ａ法、Ｂ法によって製造される本発明のシアノグ
アニジン誘導体は、常法によりカラムクロマトグラフィ
ーおよび／または再結晶等によって分離精製することが
できる。
アニジン誘導体は、常法によりカラムクロマトグラフィ
ーおよび／または再結晶等によって分離精製することが
できる。
上記Ａ法およびＢ法において、原料として用いられる
化合物（II）は新規化合物であり、例えば以下に示す方
法によって製造することができる。
化合物（II）は新規化合物であり、例えば以下に示す方
法によって製造することができる。
即ち、不活性有機溶媒中、一般式（IV） （式中、R1およびR2は前記に同じ。） で示される化合物と、チオホスゲンを室温から溶媒の沸
点温度で30分〜６時間反応させて一般式（Ｖ） （式中、R1およびR2は前記に同じ。） で示される化合物とし、次いで不活性有機溶媒中、化合
物（Ｖ）に一般式（VI） R3−NH2 （VI） （式中、R3は前記に同じ。） で示される化合物を０℃から室温で15分〜３時間反応さ
せることによって、化合物（II）を製造することができ
る。
点温度で30分〜６時間反応させて一般式（Ｖ） （式中、R1およびR2は前記に同じ。） で示される化合物とし、次いで不活性有機溶媒中、化合
物（Ｖ）に一般式（VI） R3−NH2 （VI） （式中、R3は前記に同じ。） で示される化合物を０℃から室温で15分〜３時間反応さ
せることによって、化合物（II）を製造することができ
る。
上記反応において、不活性有機溶媒としては、例えば
ベンゼン、酢酸エチル等が挙げられる。
ベンゼン、酢酸エチル等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）は、後述するように強いカリウ
ムチャンネル開孔作用を有し、しかも低毒性であり、高
血圧症や狭心症等の循環器疾患の治療に有用である。
ムチャンネル開孔作用を有し、しかも低毒性であり、高
血圧症や狭心症等の循環器疾患の治療に有用である。
［発明の作用効果］ 以下の試験例に示されるように、本発明の化合物
（Ｉ）は、カリウムチャンネル開孔作用を有し（試験例
１、試験例２）、強い降圧作用を示す（試験例３）。
（Ｉ）は、カリウムチャンネル開孔作用を有し（試験例
１、試験例２）、強い降圧作用を示す（試験例３）。
また、本発明の化合物（Ｉ）は毒性も低い（試験例
４）。
４）。
本発明の化合物（Ｉ）の上記カリウムチャンネル開孔
作用は、前記引例記載の化合物Ａ、ＢおよびＣ並びにピ
ナシジルよりも明らかに強い（試験例１、試験例２）。
作用は、前記引例記載の化合物Ａ、ＢおよびＣ並びにピ
ナシジルよりも明らかに強い（試験例１、試験例２）。
従って、本発明の化合物（Ｉ）は、高血圧症や狭心症
等の循環器疾患の治療に有用である。
等の循環器疾患の治療に有用である。
試験例１ 平滑筋弛緩作用（カリウムチャンネル開孔作用）： （１）供試化合物 実施例１〜13の各化合物（本発明の化合物）、化合物
Ａ、ＢおよびＣ（比較化合物）並びにピナシジル（対照
化合物） （２）試験方法 雄性モルモット（体重300〜600g）を放血致死させた
のち、長さ約1cmの摘出盲腸紐標本を作製し、MOPS−PSS
緩衝液［NaCl;129.7mM,KCl;5.9mM,CaCl2;2.54mM,MgCl2;
1.19mM,3−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（MO
PS）;10.0mM,グルコース;11.1mM,（pH7.4）］を満たし
たマグヌス槽（液温;37±１℃,100％酸素ガス通気）中
に懸垂し、1gの負荷のもとでその収縮幅を測定した。
Ａ、ＢおよびＣ（比較化合物）並びにピナシジル（対照
化合物） （２）試験方法 雄性モルモット（体重300〜600g）を放血致死させた
のち、長さ約1cmの摘出盲腸紐標本を作製し、MOPS−PSS
緩衝液［NaCl;129.7mM,KCl;5.9mM,CaCl2;2.54mM,MgCl2;
1.19mM,3−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（MO
PS）;10.0mM,グルコース;11.1mM,（pH7.4）］を満たし
たマグヌス槽（液温;37±１℃,100％酸素ガス通気）中
に懸垂し、1gの負荷のもとでその収縮幅を測定した。
即ち、該標本が安定したところで供試化合物を累積的
に添加し、その最大の弛緩作用を測定した。弛緩の大き
さは、パパベリン10-4Mを添加したときの弛緩を100と
し、50％弛緩させる用量（ED50）を回帰直線から算出し
た。
に添加し、その最大の弛緩作用を測定した。弛緩の大き
さは、パパベリン10-4Mを添加したときの弛緩を100と
し、50％弛緩させる用量（ED50）を回帰直線から算出し
た。
（３）試験結果 第１表に示されるように本発明の化合物（Ｉ）は前記
引例記載の化合物Ａ、ＢおよびＣ並びにピナシジルより
もカリウムチャンネル開孔作用に基く（試験例２）明ら
かに強い平滑筋弛緩作用を示した。
引例記載の化合物Ａ、ＢおよびＣ並びにピナシジルより
もカリウムチャンネル開孔作用に基く（試験例２）明ら
かに強い平滑筋弛緩作用を示した。
試験例２ カリウムチャンネル開孔作用： 試験例１の平滑筋弛緩作用がカリウムチャンネル開孔
作用に基くものであることを確かめるために以下の試験
を行った。
作用に基くものであることを確かめるために以下の試験
を行った。
（１）供試化合物 実施例２の化合物（本発明の化合物）およびピナシジ
ル（対照化合物） （２）試験方法 カリウムチャンネル開孔作用は86Rb+の流出量を指標
（Rb+はK+チャンネルを通ると考えられている）にして
測定した。
ル（対照化合物） （２）試験方法 カリウムチャンネル開孔作用は86Rb+の流出量を指標
（Rb+はK+チャンネルを通ると考えられている）にして
測定した。
即ち、試験例１と同様にして摘出盲腸紐標本を作製
し、該標本をMOPS−PSS緩衝液を満たした試験管（液温;
37±１℃,100％酸素ガス通気）中に懸垂した。該標本を
約45分間放置したのち、86Rb+を取り込ませ、２分間隔
で標本から流出する86Rb+量を液体シンチレーションカ
ウンターを用いて測定した。この86Rb+の流出量に対す
る供試化合物の作用を遊離率（供試化合物添加直前の遊
離量を100とした時の百分率）として算出し、遊離率を1
5％増加させる供試化合物の用量（ED15）を回帰直線か
ら算出した。
し、該標本をMOPS−PSS緩衝液を満たした試験管（液温;
37±１℃,100％酸素ガス通気）中に懸垂した。該標本を
約45分間放置したのち、86Rb+を取り込ませ、２分間隔
で標本から流出する86Rb+量を液体シンチレーションカ
ウンターを用いて測定した。この86Rb+の流出量に対す
る供試化合物の作用を遊離率（供試化合物添加直前の遊
離量を100とした時の百分率）として算出し、遊離率を1
5％増加させる供試化合物の用量（ED15）を回帰直線か
ら算出した。
（３）試験結果 第２表に示されるように本発明の化合物（Ｉ）の平滑
筋弛緩作用（試験例１）がカリウムチャンネル開孔作用
に基くものであることが確かめられた。
筋弛緩作用（試験例１）がカリウムチャンネル開孔作用
に基くものであることが確かめられた。
試験例３ 降圧作用： （１）供試化合物 実施例２、３、５、11および13の各化合物（本発明の
化合物）およびピナシジル（対照化合物） （２）試験方法 雌雄雑犬（体重11〜22kg）をペントバルビタールナト
リウム（30mg/kg,静注）で麻酔し、左大腿動脈に挿入し
たカニューレを圧トランスデューサ（日本光電社製、TP
−200T）に接続し、ひずみ圧力用アンプ（日本光電社
製、AP−621G）を介して平均血圧を測定した。供試化合
物は50％エタノールを含む生理食塩液で溶解し、0.1ml/
kgの割合で大腿静脈内に投与した。降圧作用の強さは、
供試化合物30μg/kgを静脈内投与した時の平均血圧の最
大の変化値（△mmHg）を測定することにより検討した。
化合物）およびピナシジル（対照化合物） （２）試験方法 雌雄雑犬（体重11〜22kg）をペントバルビタールナト
リウム（30mg/kg,静注）で麻酔し、左大腿動脈に挿入し
たカニューレを圧トランスデューサ（日本光電社製、TP
−200T）に接続し、ひずみ圧力用アンプ（日本光電社
製、AP−621G）を介して平均血圧を測定した。供試化合
物は50％エタノールを含む生理食塩液で溶解し、0.1ml/
kgの割合で大腿静脈内に投与した。降圧作用の強さは、
供試化合物30μg/kgを静脈内投与した時の平均血圧の最
大の変化値（△mmHg）を測定することにより検討した。
（３）試験結果 第３表に結果を示した。
試験例４ 急性毒性： （１）供試化合物 実施例１、２、５および13の各化合物（本発明の化合
物）およびピナシジル（対照化合物） （２）試験方法 雄性ラット（体重70〜210g、一群３〜５匹）を一夜絶
食した後、５％アラビアゴム溶液で懸濁した供試化合物
を経口投与し、７日間の死亡数よりワイル（Weil）法を
用いて急性毒性値（LD50）を算出した。
物）およびピナシジル（対照化合物） （２）試験方法 雄性ラット（体重70〜210g、一群３〜５匹）を一夜絶
食した後、５％アラビアゴム溶液で懸濁した供試化合物
を経口投与し、７日間の死亡数よりワイル（Weil）法を
用いて急性毒性値（LD50）を算出した。
（３）試験結果 第４表に結果を示した。
［実施例］ 次に製造例および実施例を挙げて、本発明を更に具体
的に説明する。
的に説明する。
製造例１ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）
チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Cl,R3＝ｔ−b
utylの化合物］： 3,5−ジクロロアニリン32.3gをベンゼン200mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン7.6gのベンゼン（10ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮
し、得られた固体を酢酸エチル150mlに溶解し、氷冷撹
拌下ｔ−ブチルアミン6.0gを滴下し、室温で２時間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮して得られた固体を濾取
し、ベンゼンから再結晶して標記化合物を無色針状晶と
して14.8g得た。
チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Cl,R3＝ｔ−b
utylの化合物］： 3,5−ジクロロアニリン32.3gをベンゼン200mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン7.6gのベンゼン（10ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮
し、得られた固体を酢酸エチル150mlに溶解し、氷冷撹
拌下ｔ−ブチルアミン6.0gを滴下し、室温で２時間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮して得られた固体を濾取
し、ベンゼンから再結晶して標記化合物を無色針状晶と
して14.8g得た。
mp 164.0−165.0℃ NMR（DMSC−d6,δppm）:1.48（9H,s）,7.22（1H,t）,7.
61（2H,d）,7.75（1H,bs）,9.52（1H,bs）． 元素分析値（C11H14Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,47.66;H,5.09;N,10.11 実測値（％） C,47.67;H,5.07;N,10.13 製造例２ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Cl,R3＝ｔ
−pentylの化合物］： 3,5−ジクロロアニリン7.8gをベンゼン100mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン1.8gのベンゼン（5ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮
し、得られた固体を酢酸エチル50mlに溶解し、氷冷撹拌
下ｔ−ペンチルアミン1.7gを滴下し、室温で２時間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮して得られた固体を濾取
し、シクロヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶
して標記化合物を無色針状晶として3.5g得た。
61（2H,d）,7.75（1H,bs）,9.52（1H,bs）． 元素分析値（C11H14Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,47.66;H,5.09;N,10.11 実測値（％） C,47.67;H,5.07;N,10.13 製造例２ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Cl,R3＝ｔ
−pentylの化合物］： 3,5−ジクロロアニリン7.8gをベンゼン100mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン1.8gのベンゼン（5ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮
し、得られた固体を酢酸エチル50mlに溶解し、氷冷撹拌
下ｔ−ペンチルアミン1.7gを滴下し、室温で２時間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮して得られた固体を濾取
し、シクロヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶
して標記化合物を無色針状晶として3.5g得た。
mp 134.0−136.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.82（3H,t）,1.42（6H,s）,1.
93（2H,q）,7.23（1H,t）,7.5−7.7（3H,m）,9.55（1H,
bs）． 元素分析値（C12H16Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,49.49;H,5.54;N,9.62 実測値（％） C,49.58;H,5.47;N,9.59 製造例３ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジメ
チルブチル）チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝
Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2CH3の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン6.0gをベンゼン50mlに溶解
し、チオホスゲン1.4gを加え、室温下に１時間撹拌し
た。不溶物を濾別したのち、室温下1,1−ジメチルブチ
ルアミン3.0gを加え、更に同温度で１時間撹拌した。反
応液を減圧下に濃縮して得られた結晶を濾取したのち、
少量のシクロヘキサンで洗浄して標記化合物3.0gを得
た。
93（2H,q）,7.23（1H,t）,7.5−7.7（3H,m）,9.55（1H,
bs）． 元素分析値（C12H16Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,49.49;H,5.54;N,9.62 実測値（％） C,49.58;H,5.47;N,9.59 製造例３ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジメ
チルブチル）チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝
Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2CH3の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン6.0gをベンゼン50mlに溶解
し、チオホスゲン1.4gを加え、室温下に１時間撹拌し
た。不溶物を濾別したのち、室温下1,1−ジメチルブチ
ルアミン3.0gを加え、更に同温度で１時間撹拌した。反
応液を減圧下に濃縮して得られた結晶を濾取したのち、
少量のシクロヘキサンで洗浄して標記化合物3.0gを得
た。
なお、この一部をとってベンゼン−ｎ−ヘキサンの混
合溶媒から再結晶したものは以下の物性値を示した。
合溶媒から再結晶したものは以下の物性値を示した。
mp 115.0−117.0℃ NMR（CDCl3,δppm）:0.94（3H,t）,1.2−1.4（2H,m）,
1.49（6H,s）,1.8−1.9（2H,m）,6.03（1H,bs）,7.0−
7.2（2H,m）,7.23（1H,t）,7.61（1H,bs）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.14 実測値（％） C,51.14;H,5.83;N,9.22 製造例４ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア［式（II）において、R1
＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH（CH3）２の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン5.0gをベンゼン100mlに溶解
し、チオホスゲン1.2gを加え、３時間加熱還流した。室
温まで冷却後、不溶物を濾別した。室温下濾液に1,1,2
−トリメチルプロピルアミン3.0gを加え、更に同温度で
１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
少量のシクロヘキサンを加え、析出した結晶を濾取して
標記化合物2.5gを得た。
1.49（6H,s）,1.8−1.9（2H,m）,6.03（1H,bs）,7.0−
7.2（2H,m）,7.23（1H,t）,7.61（1H,bs）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.14 実測値（％） C,51.14;H,5.83;N,9.22 製造例４ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア［式（II）において、R1
＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH（CH3）２の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン5.0gをベンゼン100mlに溶解
し、チオホスゲン1.2gを加え、３時間加熱還流した。室
温まで冷却後、不溶物を濾別した。室温下濾液に1,1,2
−トリメチルプロピルアミン3.0gを加え、更に同温度で
１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
少量のシクロヘキサンを加え、析出した結晶を濾取して
標記化合物2.5gを得た。
なお、この一部をとってシクロヘキサンから再結晶し
たものは以下の物性値を示した。
たものは以下の物性値を示した。
mp 132.0−134.0℃ NMR（CDCl3,δppm）:0.91（6H,d）,1.47（6H,S）,2.5−
2.7（1H,m）,6.03（1H,bs）,7.1−7.2（2H,m）,7.24（1
H,t）,7.35（1H,bs）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.18 実測値（％） C,51.20;H,5.74;N,9.16 製造例５ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（１−エチ
ル−１−メチルプロピル）チオウレア［式（II）におい
て、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）（C2H5）２の化合
物］： 3,5−ジクロロアニリン11.1gをベンゼン140mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン2.6gのベンゼン（10ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液に１−エチル−１
−メチルプロピルアミン2.3gのベンゼン（50ml）溶液を
滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮
して得られた固体を濾取し、シクロヘキサンから再結晶
して標記化合物を無色針状晶として4.9g得た。
2.7（1H,m）,6.03（1H,bs）,7.1−7.2（2H,m）,7.24（1
H,t）,7.35（1H,bs）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.18 実測値（％） C,51.20;H,5.74;N,9.16 製造例５ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（１−エチ
ル−１−メチルプロピル）チオウレア［式（II）におい
て、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）（C2H5）２の化合
物］： 3,5−ジクロロアニリン11.1gをベンゼン140mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン2.6gのベンゼン（10ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液に１−エチル−１
−メチルプロピルアミン2.3gのベンゼン（50ml）溶液を
滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮
して得られた固体を濾取し、シクロヘキサンから再結晶
して標記化合物を無色針状晶として4.9g得た。
mp 128.5−131.5℃． NMR（CDCl3,δppm）:0.88（6H,t）,1.40（3H,s）,1.7−
2.1（4H,m）,5.88（1H,bs）,7.15（2H,s）,7.23（1H,
t）,7.56（1H,bs）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.18 実測値（％） C,51.17;H,5.89;N,9.17 製造例６ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,2,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア［式（II）において、R1
＝R2＝Cl,R3＝−CH（CH3）Ｃ（CH3）３の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン8.0gをベンゼン100mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン1.9gのベンゼン（5ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮
し、得られた固体を酢酸エチル50mlに溶解し、氷冷撹拌
下1,2,2−トリメチルプロピルアミン1.7gを滴下し、室
温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られ
た固体を濾取し、シクロヘキサン−酢酸エチルの混合溶
媒から再結晶して標記化合物を無色針状晶として3.1g得
た。
2.1（4H,m）,5.88（1H,bs）,7.15（2H,s）,7.23（1H,
t）,7.56（1H,bs）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.18 実測値（％） C,51.17;H,5.89;N,9.17 製造例６ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,2,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア［式（II）において、R1
＝R2＝Cl,R3＝−CH（CH3）Ｃ（CH3）３の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン8.0gをベンゼン100mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン1.9gのベンゼン（5ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮
し、得られた固体を酢酸エチル50mlに溶解し、氷冷撹拌
下1,2,2−トリメチルプロピルアミン1.7gを滴下し、室
温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られ
た固体を濾取し、シクロヘキサン−酢酸エチルの混合溶
媒から再結晶して標記化合物を無色針状晶として3.1g得
た。
mp 152.0−154.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.92（9H,s）,1.05（3H,d）,4.
2−4.4（1H,m）,7.23（1H,t）,7.73（2H,d）,7.89（1H,
d）,9.86（1H,s）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.18 実測値（％） C,51.26;H,5.97;N,9.18 製造例７ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジエ
チルプロピル）チオウレア［式（II）において、R1＝R2
＝Cl,R3＝−Ｃ（C2H5）３の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン970mgをベンゼン4mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン230mgのベンゼン（1ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液に1,1−ジエチル
プロピルアミン230mgのベンゼン（5ml）溶液を滴下し、
室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得ら
れた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝50/1）で分離精製
し、更にシクロヘキサンから再結晶して標記化合物を無
色針状晶として120mg得た。
2−4.4（1H,m）,7.23（1H,t）,7.73（2H,d）,7.89（1H,
d）,9.86（1H,s）． 元素分析値（C13H18Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,51.15;H,5.94;N,9.18 実測値（％） C,51.26;H,5.97;N,9.18 製造例７ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジエ
チルプロピル）チオウレア［式（II）において、R1＝R2
＝Cl,R3＝−Ｃ（C2H5）３の化合物］： 3,5−ジクロロアニリン970mgをベンゼン4mlに溶解
し、加熱還流下チオホスゲン230mgのベンゼン（1ml）溶
液を滴下し、更に同温度で1.5時間加熱撹拌した。室温
まで冷却後、不溶物を濾別した。濾液に1,1−ジエチル
プロピルアミン230mgのベンゼン（5ml）溶液を滴下し、
室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得ら
れた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝50/1）で分離精製
し、更にシクロヘキサンから再結晶して標記化合物を無
色針状晶として120mg得た。
mp 151.5−153.5℃ NMR（CDCl3,δppm）;0.84（9H,t）,1.87（6H,q）,5.71
（1H,bs）,7.0−7.3（3H,m）,7.57（1H,bs）． 元素分析値（C14H20Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,52.66;H,6.31;N,8.77 実測値（％） C,52.64;H,6.33;N,8.74 製造例８ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジフルオロフェニ
ル）チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝F,R3＝ｔ
−butylの化合物］： 3,5−ジフルオロアニリン5.0gをベンゼン50mlに溶解
し、チオホスゲン1.4gを加え、２時間加熱還流した。室
温まで冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し
た。得られた残渣にDMF40mlを加え、室温下にｔ−ブチ
ルアミン7.0gを加え、更に同温度で20分間撹拌した。反
応液を600mlの水に注ぎ、析出した結晶を濾取して標記
化合物2.5gを得た。
（1H,bs）,7.0−7.3（3H,m）,7.57（1H,bs）． 元素分析値（C14H20Cl2N2Sとして）： 計算値（％） C,52.66;H,6.31;N,8.77 実測値（％） C,52.64;H,6.33;N,8.74 製造例８ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジフルオロフェニ
ル）チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝F,R3＝ｔ
−butylの化合物］： 3,5−ジフルオロアニリン5.0gをベンゼン50mlに溶解
し、チオホスゲン1.4gを加え、２時間加熱還流した。室
温まで冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し
た。得られた残渣にDMF40mlを加え、室温下にｔ−ブチ
ルアミン7.0gを加え、更に同温度で20分間撹拌した。反
応液を600mlの水に注ぎ、析出した結晶を濾取して標記
化合物2.5gを得た。
なお、この一部をとってシクロヘキサンから再結晶し
たものは以下の物性値を示した。
たものは以下の物性値を示した。
mp 140.0−142.0℃ NMR（CDCl3,δppm）:1.55（9H,s）,6.17（1H,bs）,6.6
−6.8（3H,m）,7.51（1H,bs）． 元素分析値（C11H14F2N2Sとして）： 計算値（％） C,54.08;H,5.78;N,11.47 実測値（％） C,54.04;H,5.72;N,11.48 製造例９ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）
チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Br,R3＝ｔ−b
utylの化合物］： 3,5−ジブロモアニリン［2,6−ジブロモ−４−ニトロ
アニリンを原料として製造例14（２），（３）に準じて
製造した（工化，59（６）,133（1956））。］11.0gを
ベンゼン150mlに溶解し、チオホスゲン1.7gを加え、３
時間加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し
た。室温下濾液にｔ−ブチルアミン5.3gを加え、更に同
温度で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して標記化
合物3.6gを得た。
−6.8（3H,m）,7.51（1H,bs）． 元素分析値（C11H14F2N2Sとして）： 計算値（％） C,54.08;H,5.78;N,11.47 実測値（％） C,54.04;H,5.72;N,11.48 製造例９ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）
チオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Br,R3＝ｔ−b
utylの化合物］： 3,5−ジブロモアニリン［2,6−ジブロモ−４−ニトロ
アニリンを原料として製造例14（２），（３）に準じて
製造した（工化，59（６）,133（1956））。］11.0gを
ベンゼン150mlに溶解し、チオホスゲン1.7gを加え、３
時間加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し
た。室温下濾液にｔ−ブチルアミン5.3gを加え、更に同
温度で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して標記化
合物3.6gを得た。
なお、この一部をとってベンゼンから再結晶したもの
は以下の物性値を示した。
は以下の物性値を示した。
mp 172.0−174.5℃ NMR（CDCl3,δppm）:1.54（9H,s）,6.07（1H,bs）,7.3
−7.6（4H,m）． 元素分析値（C11H14Br2N2Sとして）： 計算値（％） C,36.08;H,3.85:N,7.65 実測値（％） C,36.29;H,3.63;N,7.64 製造例10 Ｎ−（3,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Br,R3＝ｔ
−pentylの化合物］： 3,5−ジブロモアニリン5.6gをベンゼン76mlに溶解
し、チオホスゲン0.9gを加え、1.5時間加熱還流した。
室温まで冷却後、不溶物を濾別した。室温下濾液にｔ−
ペンチルアミン3.2gを加え、更に同温度で1.5時間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に少量の
シクロヘキサンを加え、析出した結晶を濾取して標記化
合物2.5gを得た。
−7.6（4H,m）． 元素分析値（C11H14Br2N2Sとして）： 計算値（％） C,36.08;H,3.85:N,7.65 実測値（％） C,36.29;H,3.63;N,7.64 製造例10 Ｎ−（3,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア［式（II）において、R1＝R2＝Br,R3＝ｔ
−pentylの化合物］： 3,5−ジブロモアニリン5.6gをベンゼン76mlに溶解
し、チオホスゲン0.9gを加え、1.5時間加熱還流した。
室温まで冷却後、不溶物を濾別した。室温下濾液にｔ−
ペンチルアミン3.2gを加え、更に同温度で1.5時間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に少量の
シクロヘキサンを加え、析出した結晶を濾取して標記化
合物2.5gを得た。
なお、この一部をとってシクロヘキサンから再結晶し
たものは以下の物性値を示した。
たものは以下の物性値を示した。
mp 147.0−149.0℃ NMR［CDCl3,δppm）:0.90（3H,t）,1.49（6H,s）,1.91
（2H,q）,5.97（1H,bs）,7.3−7.4（3H,m）,7.54（1H,
t）． 元素分析値（C12H16Br2N2Sとして）： 計算値（％） C,37.91;H,4.24;N,7.37 実測値（％） C,37.85;H,4.12;N,7.31 製造例11 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）チオウレア［式（II）において、R1＝Cl,R2
＝F,R3＝ｔ−butylの化合物］： ３−クロロ−５−フルオロアニリン［Zh.Obshch.Khi
m.,35,2055（1965）］3.9gをベンゼン70mlに溶解し、加
熱還流下チオホスゲン1.0gのベンゼン（10ml）溶液を滴
下し、更に同温度で３時間加熱撹拌した。室温まで冷却
後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、再度不
溶物を濾別した。得られた濾液をベンゼン30mlに溶解
し、氷冷撹拌下ｔ−ブチルアミン1.4gを滴下し、室温で
２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた固
体を濾取し、シクロヘキサンから再結晶して標記化合物
1.1gを得た。
（2H,q）,5.97（1H,bs）,7.3−7.4（3H,m）,7.54（1H,
t）． 元素分析値（C12H16Br2N2Sとして）： 計算値（％） C,37.91;H,4.24;N,7.37 実測値（％） C,37.85;H,4.12;N,7.31 製造例11 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）チオウレア［式（II）において、R1＝Cl,R2
＝F,R3＝ｔ−butylの化合物］： ３−クロロ−５−フルオロアニリン［Zh.Obshch.Khi
m.,35,2055（1965）］3.9gをベンゼン70mlに溶解し、加
熱還流下チオホスゲン1.0gのベンゼン（10ml）溶液を滴
下し、更に同温度で３時間加熱撹拌した。室温まで冷却
後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、再度不
溶物を濾別した。得られた濾液をベンゼン30mlに溶解
し、氷冷撹拌下ｔ−ブチルアミン1.4gを滴下し、室温で
２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた固
体を濾取し、シクロヘキサンから再結晶して標記化合物
1.1gを得た。
mp 135.0−137.0℃ NMR（CDCl3,δppm）:1.54（9H,s）,6.12（1H,bs）,6.8
−7.1（3H,m）,7.44（1H,bs）． 元素分析値（C11H14ClFN2Sとして）： 計算値（％） C,50.67;H,5.41;N,10.74 実測値（％） C,50.71;H,5.33;N,10.86 製造例12 Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア［式（II）において、R1＝Cl,R
2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： ３−クロロ−５−フルオロアニリン8.5gをベンゼン15
0mlに溶解し、加熱還流下チオホスゲン2.2gのベンゼン
（10ml）溶液を滴下し、更に同温度で３時間加熱撹拌し
た。室温まで冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮し、再度不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒:n−ヘキサン）で精製し、得られた油状物をベン
ゼン30mlに溶解し、室温下ｔ−ペンチルアミン3.4gを加
え、更に同温度で30分間撹拌した。反応液を減圧下に濃
縮して得られた固体をシクロヘキサンから再結晶して標
記化合物を無色針状晶として2.2g得た。
−7.1（3H,m）,7.44（1H,bs）． 元素分析値（C11H14ClFN2Sとして）： 計算値（％） C,50.67;H,5.41;N,10.74 実測値（％） C,50.71;H,5.33;N,10.86 製造例12 Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア［式（II）において、R1＝Cl,R
2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： ３−クロロ−５−フルオロアニリン8.5gをベンゼン15
0mlに溶解し、加熱還流下チオホスゲン2.2gのベンゼン
（10ml）溶液を滴下し、更に同温度で３時間加熱撹拌し
た。室温まで冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮し、再度不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒:n−ヘキサン）で精製し、得られた油状物をベン
ゼン30mlに溶解し、室温下ｔ−ペンチルアミン3.4gを加
え、更に同温度で30分間撹拌した。反応液を減圧下に濃
縮して得られた固体をシクロヘキサンから再結晶して標
記化合物を無色針状晶として2.2g得た。
mp 116.0−117.5℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.82（3H,t）,1.42（6H,s）,1.
93（2H,q）,7.0−7.1（1H,m）,7.4−7.7（3H,m）,9.58
（1H,bs）． 元素分析値（C12H16ClFN2Sとして）： 計算値（％） C,52.45;H,5.87;N,10.20 実測値（％） C,52.47;H,5.84:N,10.21 製造例13 Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア［式（II）において、R1＝Br,R
2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： ３−ブロモ−５−フルオロアニリン（製造例26）10.7
gをベンゼン250mlに溶解し、加熱還流下チオホスゲン2.
16gのベンゼン（10ml）溶液を滴下し、更に同温度で1.5
時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し
た。濾液を減圧下に濃縮し、得られた固体をベンゼン50
mlに溶解し、氷冷撹拌下ｔ−ペンチルアミン5.6gを滴下
し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して
得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム）で分離精製後、シクロヘキサン
から再結晶して標記化合物2.2gを得た。
93（2H,q）,7.0−7.1（1H,m）,7.4−7.7（3H,m）,9.58
（1H,bs）． 元素分析値（C12H16ClFN2Sとして）： 計算値（％） C,52.45;H,5.87;N,10.20 実測値（％） C,52.47;H,5.84:N,10.21 製造例13 Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア［式（II）において、R1＝Br,R
2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： ３−ブロモ−５−フルオロアニリン（製造例26）10.7
gをベンゼン250mlに溶解し、加熱還流下チオホスゲン2.
16gのベンゼン（10ml）溶液を滴下し、更に同温度で1.5
時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し
た。濾液を減圧下に濃縮し、得られた固体をベンゼン50
mlに溶解し、氷冷撹拌下ｔ−ペンチルアミン5.6gを滴下
し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して
得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム）で分離精製後、シクロヘキサン
から再結晶して標記化合物2.2gを得た。
mp 123.0−124.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.82（3H,t）,1.42（6H,s）,1.
93（2H,q）,7.1−7.3（1H,m）,7.4−7.7（3H,m）,9.56
（1H,bs）． 元素分析値（C12H16BrFN2Sとして）： 計算値（％） C,45.15:H,5.05;N,8.78 実測値（％） C,45.18;H,4.99;N,8.80 製造例14 ３−ブロモ−５−フルオロアニリン［式（IV）におい
て、R1＝Br,R2＝Ｆの化合物］： （１）２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリ
ン:4−フルオロ−２−ニトロアニリン20.0gと無水塩化
鉄（III）500mgとを酢酸180mlに溶解し、激しく撹拌し
ながら、60〜70℃に加熱した。次いで、臭素20.5gの酢
酸（40ml）溶液を70℃以下で滴下し、更に同温度で２時
間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を氷水300ml
中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢
酸エチル200mlに溶解し、炭酸水素カリウム水溶液で洗
浄したのち、乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;n
−ヘキサン／酢酸エチル＝20/1）で分離精製して２−ブ
ロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン18.0gを得
た。
93（2H,q）,7.1−7.3（1H,m）,7.4−7.7（3H,m）,9.56
（1H,bs）． 元素分析値（C12H16BrFN2Sとして）： 計算値（％） C,45.15:H,5.05;N,8.78 実測値（％） C,45.18;H,4.99;N,8.80 製造例14 ３−ブロモ−５−フルオロアニリン［式（IV）におい
て、R1＝Br,R2＝Ｆの化合物］： （１）２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリ
ン:4−フルオロ−２−ニトロアニリン20.0gと無水塩化
鉄（III）500mgとを酢酸180mlに溶解し、激しく撹拌し
ながら、60〜70℃に加熱した。次いで、臭素20.5gの酢
酸（40ml）溶液を70℃以下で滴下し、更に同温度で２時
間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を氷水300ml
中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢
酸エチル200mlに溶解し、炭酸水素カリウム水溶液で洗
浄したのち、乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;n
−ヘキサン／酢酸エチル＝20/1）で分離精製して２−ブ
ロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン18.0gを得
た。
なお、この一部をとってシクロヘキサンから再結晶し
たものは以下の物性値を示した。
たものは以下の物性値を示した。
mp 73.0−75.0℃ NMR（CDCl3,δppm）:6.50（2H,bs）,7.5−7.7（1H,m）,
7.8−8.0（1H,m）． 元素分析値（C6H4BrFN2O2として）： 計算値（％） C,30.66;H,1.72;N,11.92 実測値（％） C,30.64;H,1.73;N,12.01 （２）１−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゼ
ン： ２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン15.7
gを50％硫酸水溶液200mlに溶解し、10〜−５℃に冷却
後、亜硝酸ナトリウム8.1gの水溶液（15ml）を０℃以下
で滴下し、更に同温度で1.5時間撹拌した。次いで、エ
タノール27mlを10℃以下で滴下し、更に硫酸鉄（II）７
水和物6.7gを加え、発泡が止まるまで撹拌した。不溶物
を濾別し、不溶物と濾液を夫々酢酸エチルで抽出した。
抽出液をあわせ、減圧下に溶媒を留去して１−ブロモ−
３−フルオロ−５−ニトロベンゼン11.4gを得た。
7.8−8.0（1H,m）． 元素分析値（C6H4BrFN2O2として）： 計算値（％） C,30.66;H,1.72;N,11.92 実測値（％） C,30.64;H,1.73;N,12.01 （２）１−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゼ
ン： ２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン15.7
gを50％硫酸水溶液200mlに溶解し、10〜−５℃に冷却
後、亜硝酸ナトリウム8.1gの水溶液（15ml）を０℃以下
で滴下し、更に同温度で1.5時間撹拌した。次いで、エ
タノール27mlを10℃以下で滴下し、更に硫酸鉄（II）７
水和物6.7gを加え、発泡が止まるまで撹拌した。不溶物
を濾別し、不溶物と濾液を夫々酢酸エチルで抽出した。
抽出液をあわせ、減圧下に溶媒を留去して１−ブロモ−
３−フルオロ−５−ニトロベンゼン11.4gを得た。
NMR（CDCl3,δppm）:7.5−7.7（1H,m）,7.8−8.0（1H,
m）,8.1−8.3（1H,m）． （３）３−ブロモ−５−フルオロアニリン： 鉄粉29.0gと塩化アンモニウム20.0gを水50mlに懸濁
し、激しく撹拌しながら、90℃に加熱した。次いで、１
−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン24.0gを
少しずつ加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、
不溶物を濾別し、不溶物と濾液を夫々酢酸エチルで抽出
した。抽出液をあわせ、減圧下に溶媒を留去して３−ブ
ロモ−５−フルオロアニリン12.1gを得た。
m）,8.1−8.3（1H,m）． （３）３−ブロモ−５−フルオロアニリン： 鉄粉29.0gと塩化アンモニウム20.0gを水50mlに懸濁
し、激しく撹拌しながら、90℃に加熱した。次いで、１
−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン24.0gを
少しずつ加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、
不溶物を濾別し、不溶物と濾液を夫々酢酸エチルで抽出
した。抽出液をあわせ、減圧下に溶媒を留去して３−ブ
ロモ−５−フルオロアニリン12.1gを得た。
なお、この一部をとって減圧蒸留したものは以下の物
性値を示した。
性値を示した。
bp 103.0−105.0℃/7mmHg NMR（DMSO−d6,δppm）:5.73（2H,bs）,6.2−6.4（1H,
m）,6.4−6.7（2H,m）． 元素分析値（C6H5BrFNとして）： 計算値（％） C,37.92:H,2.65;N,7.37 実測値（％） C,37.83:H,2.78;N,7.36 また、３−ブロモ−５−フルオロアニリンの塩酸塩
（イソプロピルアルコールから再結晶）は以下の物性値
を示した。
m）,6.4−6.7（2H,m）． 元素分析値（C6H5BrFNとして）： 計算値（％） C,37.92:H,2.65;N,7.37 実測値（％） C,37.83:H,2.78;N,7.36 また、３−ブロモ−５−フルオロアニリンの塩酸塩
（イソプロピルアルコールから再結晶）は以下の物性値
を示した。
mp 216.0−219.0℃（分解） NMR（DMSO＝d6,δppm）::6.7−6.8（1H,m）,6.9−7.1
（2H,m）,7.98（3H,bs）． 元素分析値（C6H6BrClFNとして）： 計算値（％） C,31.82;H,2.67;N,6.18 実測値（％） C,31.64;H,2.69;N,6.15 実施例１ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジク
ロロフェニル）グアニジン［式（Ｉ）において、R1＝R2
＝Cl,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）
チオウレア（製造例Ｉ）21.0をTHF200mlに溶解し、DCC2
1.4gおよびトリエチルアミン0.73gを加え、３時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石
油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物
［Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）
カルボジイミド］を得た。この油状物をTHF100mlに溶解
し、シアナミド6.5gおよびジイソプロピルエチルアミン
1mlを加え、40時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃
縮し、得られた残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶して標記化合物を無色針状晶として14.0g得た。
（2H,m）,7.98（3H,bs）． 元素分析値（C6H6BrClFNとして）： 計算値（％） C,31.82;H,2.67;N,6.18 実測値（％） C,31.64;H,2.69;N,6.15 実施例１ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジク
ロロフェニル）グアニジン［式（Ｉ）において、R1＝R2
＝Cl,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）
チオウレア（製造例Ｉ）21.0をTHF200mlに溶解し、DCC2
1.4gおよびトリエチルアミン0.73gを加え、３時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石
油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物
［Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）
カルボジイミド］を得た。この油状物をTHF100mlに溶解
し、シアナミド6.5gおよびジイソプロピルエチルアミン
1mlを加え、40時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃
縮し、得られた残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶して標記化合物を無色針状晶として14.0g得た。
mp 193.0−195.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:1.34（9H,s）,7.09（2H,d）,7.
23（1H,t）,7.37（1H,bs）,9.27（1H,bs）． 元素分析値（C12H14Cl2N4として）： 計算値（％） C,50.54;H,4.95;N,19.65 実測値（％） C,50.53;H,4.89;N,19.68 実施例２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）において、R1
＝R2＝Cl,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア（製造例２）3.0gをTHF25mlに溶解し、DCC
2.44およびトリエチルアミン0.36gを加え、３時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石
油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物
［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルカルボジイミド］を得た。この油状物をTHF30mlに溶
解し、シアナミド1.0gおよびジイソプロピルエチルアミ
ン0.1mlを加え、40時間加熱還流した。反応液を減圧下
に濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル−酢
酸エチルの混合溶媒から再結晶して標記化合物を無色針
状晶として1.9g得た。
23（1H,t）,7.37（1H,bs）,9.27（1H,bs）． 元素分析値（C12H14Cl2N4として）： 計算値（％） C,50.54;H,4.95;N,19.65 実測値（％） C,50.53;H,4.89;N,19.68 実施例２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）において、R1
＝R2＝Cl,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア（製造例２）3.0gをTHF25mlに溶解し、DCC
2.44およびトリエチルアミン0.36gを加え、３時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石
油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物
［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルカルボジイミド］を得た。この油状物をTHF30mlに溶
解し、シアナミド1.0gおよびジイソプロピルエチルアミ
ン0.1mlを加え、40時間加熱還流した。反応液を減圧下
に濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル−酢
酸エチルの混合溶媒から再結晶して標記化合物を無色針
状晶として1.9g得た。
mp 151.0−153.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.82（3H,t）,1.29（6H,s）,1.
70（2H,q）,7.08（2H,d）,7.2−7.3（2H,m）,9.30（1H,
bs）． 元素分析値（C13H16Cl2N4として）： 計算値（％） C,52.18;H,5.39;N,18.73 実測値（％） C,52.26;H,5.41;N,18.79 実施例３ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1−ジメチルブチル）グアニジン［式（Ｉ）
において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2CH3の化
合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジメ
チルブチル）チオウレア（製造例３）3.0gをジクロロメ
タン50mlに溶解し、トリフェニルホスフィン5.2g、四塩
化炭素3.1gおよびトリエチルアミン2.0gを加えて６時間
加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油
状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−
ジメチルブチル）カルボジイミド］を得た。この油状物
をDMF20mlに溶解し、シアナミド1.6gおよびジイソプロ
ピルエチルアミン0.1mlを加え、100℃で６時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応液を400mlの水に注ぎ、析出
した結晶を濾取し、少量のシクロヘキサンで洗浄したの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルム）で分離精製して結晶1.2gを得た。これをシク
ロヘキサンから再結晶して標記化合物を無色板状晶とし
て1.1g得た。
70（2H,q）,7.08（2H,d）,7.2−7.3（2H,m）,9.30（1H,
bs）． 元素分析値（C13H16Cl2N4として）： 計算値（％） C,52.18;H,5.39;N,18.73 実測値（％） C,52.26;H,5.41;N,18.79 実施例３ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1−ジメチルブチル）グアニジン［式（Ｉ）
において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2CH3の化
合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジメ
チルブチル）チオウレア（製造例３）3.0gをジクロロメ
タン50mlに溶解し、トリフェニルホスフィン5.2g、四塩
化炭素3.1gおよびトリエチルアミン2.0gを加えて６時間
加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油
状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−
ジメチルブチル）カルボジイミド］を得た。この油状物
をDMF20mlに溶解し、シアナミド1.6gおよびジイソプロ
ピルエチルアミン0.1mlを加え、100℃で６時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応液を400mlの水に注ぎ、析出
した結晶を濾取し、少量のシクロヘキサンで洗浄したの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルム）で分離精製して結晶1.2gを得た。これをシク
ロヘキサンから再結晶して標記化合物を無色板状晶とし
て1.1g得た。
mp 115.0−117.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.88（3H,t）,1.2−1.4（2H,
m）,1.29（6H,s）,1.6−1.7（2H,m）,7.08（2H,d）,7.2
3（1H,t）,7.27（1H,bs）,9.29（1H,bs）． 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.68;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.67;H,5.78;N,17.91 実施例４ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1,2−トリメチルプロピル）グアニジン［式
（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH（C
H3）２の化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア（製造例４）2.3gをジク
ロロメタン50mlに溶解し、トリフェニルホスフィン3.9
g、四塩化炭素2.4gおよびトリエチルアミン1.5gを加え
て３時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留
去して油状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′
−（1,1,2−トリメチルプロピル）カルボジイミド］を
得た。この油状物をDMF20mlに溶解し、シアナミド1.3g
およびジイソプロピルエチルアミン0.1mlを加え、120℃
で12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を600mlの
水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で分離精製し
て結晶1.6gを得た。これをベンゼン−シクロヘキサンの
混合溶媒から再結晶して標記化合物を無色板状晶として
1.2g得た。
m）,1.29（6H,s）,1.6−1.7（2H,m）,7.08（2H,d）,7.2
3（1H,t）,7.27（1H,bs）,9.29（1H,bs）． 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.68;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.67;H,5.78;N,17.91 実施例４ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,1,2−トリメチルプロピル）グアニジン［式
（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）2CH（C
H3）２の化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア（製造例４）2.3gをジク
ロロメタン50mlに溶解し、トリフェニルホスフィン3.9
g、四塩化炭素2.4gおよびトリエチルアミン1.5gを加え
て３時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留
去して油状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′
−（1,1,2−トリメチルプロピル）カルボジイミド］を
得た。この油状物をDMF20mlに溶解し、シアナミド1.3g
およびジイソプロピルエチルアミン0.1mlを加え、120℃
で12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を600mlの
水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で分離精製し
て結晶1.6gを得た。これをベンゼン−シクロヘキサンの
混合溶媒から再結晶して標記化合物を無色板状晶として
1.2g得た。
mp 167.0−170.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）0.84（6H,d）,1.25（6H,s）,2.3
−2.5（1H,m）,7.0−7.1（2H,m）,7.2−7.3（2H,m）,9.
27（1H,bs）． 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.78;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.70;H,5.76;N,17.86 実施例５ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（１−エチル−１−メチルプロピル）グアニジン
［式（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）（C2
H5）２の化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（１−エチ
ル−１−メチルプロピル）チオウレア（製造例５）4.5g
およびトリフェニルホスフィン5.8gをジクロロメタン60
mlに溶解し、トリエチルアミン2.2gおよび四塩化炭素3.
4gを加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応
液を減圧下に濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加
えて撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して
油状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（１
−エチル−１−メチルプロピル）カルボジイミド］を得
た。この油状物をDMF20mlに溶解し、シアナミド3.4gお
よびジイソプロピルエチルアミン0.1mlを加え、100℃で
40分間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水に注ぎ、
析出した固体を濾取し、ベンゼンで再結晶して標記化合
物を無色りん片状晶として3.5g得た。
−2.5（1H,m）,7.0−7.1（2H,m）,7.2−7.3（2H,m）,9.
27（1H,bs）． 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.78;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.70;H,5.76;N,17.86 実施例５ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（１−エチル−１−メチルプロピル）グアニジン
［式（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（CH3）（C2
H5）２の化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（１−エチ
ル−１−メチルプロピル）チオウレア（製造例５）4.5g
およびトリフェニルホスフィン5.8gをジクロロメタン60
mlに溶解し、トリエチルアミン2.2gおよび四塩化炭素3.
4gを加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応
液を減圧下に濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加
えて撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して
油状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（１
−エチル−１−メチルプロピル）カルボジイミド］を得
た。この油状物をDMF20mlに溶解し、シアナミド3.4gお
よびジイソプロピルエチルアミン0.1mlを加え、100℃で
40分間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水に注ぎ、
析出した固体を濾取し、ベンゼンで再結晶して標記化合
物を無色りん片状晶として3.5g得た。
mp 148.0−150.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.81（6H,t）,1.22（3H,s）,1.
5−1.9（4H,m）,7.08（2H,d）,7.15（1H,bs）,7.23（1
H,t）,9.30（1H,bs）． 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.68;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.80;H,5.77;N,17.96 実施例６ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,2,2−トリメチルプロピル）グアニジン［式
（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−CH（CH3）Ｃ（C
H3）３の化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,2,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア（製造例６）2.5gをTHF5
0mlに溶解し、DCC2.2gおよびトリエチルアミン0.36gを
加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、
得られた残渣を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下
に留去して油状物［Ｎ−3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ′−（1,2,2−トリメチルプロピル）カルボジイミ
ド］を得た。この油状物をTHF20mlに溶解し、シアナミ
ド1.0gおよびジイソプロピルエチルアミン1mlを加え、4
0時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をベンゼンから再結晶して標記化合物を無色針状
晶として1.2g得た。
5−1.9（4H,m）,7.08（2H,d）,7.15（1H,bs）,7.23（1
H,t）,9.30（1H,bs）． 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.68;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.80;H,5.77;N,17.96 実施例６ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,2,2−トリメチルプロピル）グアニジン［式
（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−CH（CH3）Ｃ（C
H3）３の化合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,2,2−ト
リメチルプロピル）チオウレア（製造例６）2.5gをTHF5
0mlに溶解し、DCC2.2gおよびトリエチルアミン0.36gを
加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、
得られた残渣を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下
に留去して油状物［Ｎ−3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ′−（1,2,2−トリメチルプロピル）カルボジイミ
ド］を得た。この油状物をTHF20mlに溶解し、シアナミ
ド1.0gおよびジイソプロピルエチルアミン1mlを加え、4
0時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をベンゼンから再結晶して標記化合物を無色針状
晶として1.2g得た。
mp 154.0−156.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）0.90（9H,s）,1.07（3H,d）,3.7
−3.9（1H,m）,7.2−7.4（4H,m）,9.27（1H,bs） 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.68;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.76;H,5.83;N,17.92 実施例７ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,2−ジエチルプロピル）グアニジン［式
（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（C2H5）３の化
合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジエ
チルプロピル）チオウレア（製造例７）810mgおよびト
リフェニルホスフィン800mgをジクロロメタン10mlに溶
解し、トリエチルアミン380mgおよび四塩化炭素590mgを
加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、
得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて撹拌した。固体を
濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒:n−ヘキサン）で
分離精製して油状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）
−Ｎ′−（1,1−ジエチルプロピル）カルボジイミド］6
40mgを得た。この油状物をDMF5mlに溶解し、シアナミド
470mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.05mlを加
え、100℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液
を水に注ぎ、析出した固体を濾取し、ベンゼンから再結
晶して標記化合物を無色針状晶として480mg得た。
−3.9（1H,m）,7.2−7.4（4H,m）,9.27（1H,bs） 元素分析値（C14H18Cl2N4として）： 計算値（％） C,53.68;H,5.79;N,17.89 実測値（％） C,53.76;H,5.83;N,17.92 実施例７ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）−
Ｎ″−（1,2−ジエチルプロピル）グアニジン［式
（Ｉ）において、R1＝R2＝Cl,R3＝−Ｃ（C2H5）３の化
合物］： Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,1−ジエ
チルプロピル）チオウレア（製造例７）810mgおよびト
リフェニルホスフィン800mgをジクロロメタン10mlに溶
解し、トリエチルアミン380mgおよび四塩化炭素590mgを
加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、
得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて撹拌した。固体を
濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒:n−ヘキサン）で
分離精製して油状物［Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）
−Ｎ′−（1,1−ジエチルプロピル）カルボジイミド］6
40mgを得た。この油状物をDMF5mlに溶解し、シアナミド
470mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.05mlを加
え、100℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液
を水に注ぎ、析出した固体を濾取し、ベンゼンから再結
晶して標記化合物を無色針状晶として480mg得た。
mp 178.5−180.5℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.77（9H,t,）,1.67（6H,q）,
7.00（1H,bs）,7.06（2H,d,）,7.23（1H,t）,9.32（1H,
bs）． 元素分析値（C15H20Cl2N4として）： 計算値（％） C,55.05;H,6.16;N,17.12 実測値（％） C,55.06;H,6.15;N,17.15 実施例８ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジフ
ルオロフェニル）グアニジン［式（Ｉ）において、R1＝
R2＝F,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジフルオロフェニ
ル）チオウレア（製造例８）1.5gをTHF27mlに溶解し、
シアナミド0.46g、DCC2.2gおよびジイソプロピルエチル
アミン0.14mlを加え、24時間加熱還流した。反応液を減
圧下に濃縮し、得られた残渣にベンゼン100mlを加えて
析出した結晶を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：ベンゼン／酢酸エチル＝9/1）で分離精製して結晶
0.8gを得た。これをベンゼン−シクロヘキサンの混合溶
媒から再結晶して標記化合物を無色針状晶として0.5g得
た。
7.00（1H,bs）,7.06（2H,d,）,7.23（1H,t）,9.32（1H,
bs）． 元素分析値（C15H20Cl2N4として）： 計算値（％） C,55.05;H,6.16;N,17.12 実測値（％） C,55.06;H,6.15;N,17.15 実施例８ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジフ
ルオロフェニル）グアニジン［式（Ｉ）において、R1＝
R2＝F,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジフルオロフェニ
ル）チオウレア（製造例８）1.5gをTHF27mlに溶解し、
シアナミド0.46g、DCC2.2gおよびジイソプロピルエチル
アミン0.14mlを加え、24時間加熱還流した。反応液を減
圧下に濃縮し、得られた残渣にベンゼン100mlを加えて
析出した結晶を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：ベンゼン／酢酸エチル＝9/1）で分離精製して結晶
0.8gを得た。これをベンゼン−シクロヘキサンの混合溶
媒から再結晶して標記化合物を無色針状晶として0.5g得
た。
mp 170.0−172.0℃ NMR（CDCl3,δppm）:1.39（9H,s）,4.85（1H,bs）,6.6
−6.9（3H,m）,8.53（1H,bs）． 元素分析値（C12H14F2N4として）： 計算値（％） C,57.13;H,5.59;N,22.21 実測値（％） C,57.19;H,5.58;N,22.24 実施例９ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジブ
ロモフェニル）グアニジン［式（Ｉ）において、R1＝R2
＝Br,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）
チオウレア（製造例９）3.5gをジクロロメタン80mlに溶
解し、トリフェニルホスフィン5.0g、四塩化炭素3.0gお
よびトリエチルアミン1.9gを加え、４時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石油エー
テルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物［Ｎ−
ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）カルボ
ジイミド］を得た。この油状物をDMF30mlに溶解し、シ
アナミド1.9gおよびジイソプロピルエチルアミン0.1ml
を加え、100℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反
応液を700mlの水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、少量
のシクロヘキサンで洗浄したのち、ベンゼンから再結晶
して標記化合物を無色針状晶として2.0g得た。
−6.9（3H,m）,8.53（1H,bs）． 元素分析値（C12H14F2N4として）： 計算値（％） C,57.13;H,5.59;N,22.21 実測値（％） C,57.19;H,5.58;N,22.24 実施例９ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（3,5−ジブ
ロモフェニル）グアニジン［式（Ｉ）において、R1＝R2
＝Br,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）
チオウレア（製造例９）3.5gをジクロロメタン80mlに溶
解し、トリフェニルホスフィン5.0g、四塩化炭素3.0gお
よびトリエチルアミン1.9gを加え、４時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石油エー
テルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物［Ｎ−
ｔ−ブチル−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）カルボ
ジイミド］を得た。この油状物をDMF30mlに溶解し、シ
アナミド1.9gおよびジイソプロピルエチルアミン0.1ml
を加え、100℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反
応液を700mlの水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、少量
のシクロヘキサンで洗浄したのち、ベンゼンから再結晶
して標記化合物を無色針状晶として2.0g得た。
mp 189.0−191.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:1.33（9H,s）,7.26（2H,d）,7.
38（1H,bs）,7.46（1H,t）,9.26（1H,bs）． 元素分析値（C12H14Br2N4として）： 計算値（％） C,38.53;H,3.77;N,14.98 実測値（％） C,38.53;H,3.78;N,15.02 実施例10 Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）において、R1
＝R2＝Br,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（3,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア（製造例10）2.4gをジクロロメタン55mlに
溶解し、トリフェニルホスフィン3.3g、四塩化炭素2.0g
およびトリエチルアミン1.3gを加え、４時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石油エー
テルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物［Ｎ−
（3,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチルカル
ボジイミド］を得た。この油状物をDMF20mlに溶解し、
シアナミド1.2gおよびジイソプロピルエチルアミン0.1m
lを加え、100℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反
応液を600mlの水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、少量
のシクロヘキサンで洗浄したのち、エタノールから再結
晶して標記化合物を無色針状晶として0.9g得た。
38（1H,bs）,7.46（1H,t）,9.26（1H,bs）． 元素分析値（C12H14Br2N4として）： 計算値（％） C,38.53;H,3.77;N,14.98 実測値（％） C,38.53;H,3.78;N,15.02 実施例10 Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジブロモフェニル）−
Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）において、R1
＝R2＝Br,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（3,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチ
ルチオウレア（製造例10）2.4gをジクロロメタン55mlに
溶解し、トリフェニルホスフィン3.3g、四塩化炭素2.0g
およびトリエチルアミン1.3gを加え、４時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を石油エー
テルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物［Ｎ−
（3,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−ｔ−ペンチルカル
ボジイミド］を得た。この油状物をDMF20mlに溶解し、
シアナミド1.2gおよびジイソプロピルエチルアミン0.1m
lを加え、100℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反
応液を600mlの水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、少量
のシクロヘキサンで洗浄したのち、エタノールから再結
晶して標記化合物を無色針状晶として0.9g得た。
mp 168.0−170.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.82（3H,t）,1.28（6H,s）,1.
69（2H,q）,7.2−7.4（3H,m）,7.46（1H,t）,9.28（1H,
bs）． 元素分析値（C13H16Br2N4として）： 計算値（％） C,40.23;H,4.16;N,14.44 実測値（％） C,40.23;H,4.15;N,14.43 実施例11 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）−Ｎ″−シアノグアニジン［式（Ｉ）におい
て、R1＝Cl,R2＝F,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）チオウレア（製造例11）1.04gをジクロロメ
タン25mlに溶解し、トリフェニルホスフィン4.18g、四
塩化炭素2.53gおよびトリエチルアミン1.61gを加え、２
時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：シ
クロヘキサン）で分離精製し、油状物［Ｎ−ｔ−ブチル
−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）カルボ
ジイミド］を得た。この油状物をDMF1.5mlに溶解し、シ
アナミド500mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.1ml
を加え、100℃で一夜撹拌した。室温まで冷却後、反応
液を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を
減圧下に留去して得られた残渣をイソプロピルアルコー
ルから再結晶して標記化合物を無色針状晶として0.1g得
た。
69（2H,q）,7.2−7.4（3H,m）,7.46（1H,t）,9.28（1H,
bs）． 元素分析値（C13H16Br2N4として）： 計算値（％） C,40.23;H,4.16;N,14.44 実測値（％） C,40.23;H,4.15;N,14.43 実施例11 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）−Ｎ″−シアノグアニジン［式（Ｉ）におい
て、R1＝Cl,R2＝F,R3＝ｔ−butylの化合物］： Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）チオウレア（製造例11）1.04gをジクロロメ
タン25mlに溶解し、トリフェニルホスフィン4.18g、四
塩化炭素2.53gおよびトリエチルアミン1.61gを加え、２
時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：シ
クロヘキサン）で分離精製し、油状物［Ｎ−ｔ−ブチル
−Ｎ′−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）カルボ
ジイミド］を得た。この油状物をDMF1.5mlに溶解し、シ
アナミド500mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.1ml
を加え、100℃で一夜撹拌した。室温まで冷却後、反応
液を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を
減圧下に留去して得られた残渣をイソプロピルアルコー
ルから再結晶して標記化合物を無色針状晶として0.1g得
た。
mp 156.0−157.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:1.34（9H,s）,6.8−7.2（3H,
m）,7.38（1H,bs）,9.31（1H,bs）． 元素分析値（C12H14ClFN4として）： 計算値（％） C,53.63;H,5.25;N,20.85 実測値（％） C,53.72;H,5.26;N,20.87 実施例12 Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）にお
いて、R1＝Cl,R2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア（製造例12）3.5gをジクロロメ
タン20mlに溶解し、トリフェニルホスフィン7.4g、四塩
化炭素4.9gおよびトリエチルアミン2.85gを加え、２時
間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残
渣を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して
油状物［Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−
Ｎ′−ｔ−ペンチルカルボジイミド］を得た。この油状
物をDMF20mlに溶解し、シアナミド1.31gおよびジイソプ
ロピルエチルアミン2mlを加え、100℃で15時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、次いで酢酸
エチルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルム）で分離精製し、イソプロピルアルコールから
再結晶して標記化合物を無色針状晶として1.0g得た。
m）,7.38（1H,bs）,9.31（1H,bs）． 元素分析値（C12H14ClFN4として）： 計算値（％） C,53.63;H,5.25;N,20.85 実測値（％） C,53.72;H,5.26;N,20.87 実施例12 Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）にお
いて、R1＝Cl,R2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア（製造例12）3.5gをジクロロメ
タン20mlに溶解し、トリフェニルホスフィン7.4g、四塩
化炭素4.9gおよびトリエチルアミン2.85gを加え、２時
間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残
渣を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して
油状物［Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−
Ｎ′−ｔ−ペンチルカルボジイミド］を得た。この油状
物をDMF20mlに溶解し、シアナミド1.31gおよびジイソプ
ロピルエチルアミン2mlを加え、100℃で15時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、次いで酢酸
エチルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルム）で分離精製し、イソプロピルアルコールから
再結晶して標記化合物を無色針状晶として1.0g得た。
mp 130.0−131.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.82（3H,t）,1.29（6H,s）,1.
70（2H,q）,6.8−7.1（3H,m）,7.25（1H,bs）,9.31（1
H,bs）． 元素分析値（C13H16ClFN4として）： 計算値（％） C,55.22;H,5.70;N,19.82 実測値（％） C,55.39;H,5.68;N,19.90 実施例13 Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）にお
いて、R1＝Br,R2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア（製造例13）2.0gをジクロロメ
タン20mlに溶解し、トリフェニルホスフィン3.1g、四塩
化炭素2.3gおよびトリエチルアミン0.6gを加え、２時間
加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油
状物［Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−
Ｎ′−ｔ−ペンチルカルボジイミド］を得た。この油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：シク
ロヘキサン）で分離精製後、DMF20mlに溶解し、シアナ
ミド0.27gおよびジイソプロピルエチルアミン1mlを加
え、100℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液
を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を減
圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：クロロホルム）で分離精製し、ベ
ンゼン−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して標記化
合物を無色針状晶として0.7g得た。
70（2H,q）,6.8−7.1（3H,m）,7.25（1H,bs）,9.31（1
H,bs）． 元素分析値（C13H16ClFN4として）： 計算値（％） C,55.22;H,5.70;N,19.82 実測値（％） C,55.39;H,5.68;N,19.90 実施例13 Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン［式（Ｉ）にお
いて、R1＝Br,R2＝F,R3＝ｔ−pentylの化合物］： Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ′−
ｔ−ペンチルチオウレア（製造例13）2.0gをジクロロメ
タン20mlに溶解し、トリフェニルホスフィン3.1g、四塩
化炭素2.3gおよびトリエチルアミン0.6gを加え、２時間
加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
を石油エーテルで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油
状物［Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−
Ｎ′−ｔ−ペンチルカルボジイミド］を得た。この油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：シク
ロヘキサン）で分離精製後、DMF20mlに溶解し、シアナ
ミド0.27gおよびジイソプロピルエチルアミン1mlを加
え、100℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液
を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を減
圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：クロロホルム）で分離精製し、ベ
ンゼン−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して標記化
合物を無色針状晶として0.7g得た。
mp 129.0−130.0℃ NMR（DMSO−d6,δppm）:0.82（3H,t）,1.28（6H,s）,1.
70（2H,q）,6.8−7.3（4H,m）,9.30（1H,bs）． 元素分析値（C13H16BrFN4として）： 計算値（％） C,47.72;H,4.93;N,17.12 実測値（％） C,47.75;H,4.90;N,17.03
70（2H,q）,6.8−7.3（4H,m）,9.30（1H,bs）． 元素分析値（C13H16BrFN4として）： 計算値（％） C,47.72;H,4.93;N,17.12 実測値（％） C,47.75;H,4.90;N,17.03
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 洲加本 孝幸 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番９ ―206号 (72)発明者 吉野 公一郎 大阪府吹田市古江台５丁目３番Ｄ11― 201号 審査官 脇村 善一 (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1978，21 （８），773−781 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 279/28 ＳＴＮ（ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＣＡ，ＣＡ ＯＬＤ)
Claims (15)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、塩素原子、臭
素原子、フッ素原子を表し、R3は該１位に分枝鎖を有す
る炭素原子数４〜７のアルキル基を表す。） で示されるシアノグアニジン誘導体。 - 【請求項２】式（Ｉ）において、R3がｔ−ブチル基、ｔ
−ペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、１−エチル−
１−メチルプロピル基、1,1−ジエチルプロピル基、1,
2,2−トリメチルプロピル基または1,1,2−トリメチルプ
ロピル基である請求項１に記載のシアノグアニジン誘導
体。 - 【請求項３】Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
（3,5−ジクロロフェニル）グアニジン。 - 【請求項４】Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン。 - 【請求項５】Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ″−（1,1−ジメチルブチル）グアニジン。 - 【請求項６】Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ″−（1,1,2−トリメチルプロピルグアニジ
ン。 - 【請求項７】Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ″−（１−エチル−１−メチルプロピル）グ
アニジン。 - 【請求項８】Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ″−（1,2,2−トリメチルプロピル）グアニ
ジン。 - 【請求項９】Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ″−（1,1−ジエチルプロピル）グアニジ
ン。 - 【請求項１０】Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
（3,5−ジフルオロフェニル）グアニジン。 - 【請求項１１】Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
（35−ジブロモフェニル）グアニジン。 - 【請求項１２】Ｎ−シアノ−Ｎ′−（3,5−ジブロモフ
ェニル）−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン。 - 【請求項１３】Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ′−（３−クロロ−
５−フルオロフェニル）−Ｎ″−シアノグアニジン。 - 【請求項１４】Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニ
ル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン。 - 【請求項１５】Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニ
ル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−ｔ−ペンチルグアニジン。
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