JP2740296B2 - アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機化合物、それらの調製及び医薬としての
用途に関する。

本発明の化合物は、 式 （式中、R¹は−CHO、−CH₂OH、０−CH₂OC_1-4アルキル、
−COC_1-3アルキル、−CH(OH)C_1-3アルキルまたは−COOH
であり、R²はC_1-4アルキル、−CHO、CH₂OH、−CH₂OC_1-4
アルキル、COC_1-3アルキル、−CH(OH)C_1-3アルキルまた
は−COOHであり、R³はC_1-4アルキルであり、且つＸはピ
ロリジニルまたはピロリジニルメチルである）の式の化
合物並びにそれらの塩及びエステルである。

本発明の化合物並びにそれらの製薬的に許容し得る塩
及びエステルは中枢神経系に有効な作用を有し、本発明
は製薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、更に特
別には製薬的に許容し得る形態の式（Ｉ）の化合物を含
む。

Ｘがピロリジニルである場合には、それは式 （式中、R⁴はC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、または必
要により置換されたC₆H₅CH₂−である）のＮ−置換基で
あることが好ましい。Ｘがピロリジニルメチルである場
合には、それは式 （式中、R⁴はC_1-4アルキル、C_2-4アルケニルまたは必要
により置換されたC₆H₅CH₂−である）のＮ−置換基であ
ることが好ましい。R⁴はC_1-4アルキル、特にエチルであ
ることが好ましい。

C_1-4アルキルに関して言及すると、これは例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルを含
む。C_2-4アルケニル基はビニルまたはプロペニルである
ことが好ましい。必要により置換されたフェニルは、フ
ェニルまたは例えばハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-4アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボ
キシ、及びカルボキサミドから選ばれた１個以上、好ま
しくは１〜３個の置換基で置換されたフェニル核である
ことが好ましい。

化合物の好ましい群は、 式 （式中、R¹は−CHO、−CH₂OHまたは−COOHであり、R²は
メチル、−CHO、−CH₂OHまたは−COOHであり、R³はC_1-4
アルキルであり、且つR⁴はエチルである）の化合物並び
にその塩及びエステルである。

本発明の新規化合物は、遊離化合物として、または
塩、例えば無毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸から誘導
される塩並びに脂肪族モノー及びジカルボン酸、特にフ
マル酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸、ヒドロキシアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族スルホ
ン酸及び芳香族スルホン酸の如き無毒性有機酸から誘導
される塩の如き製薬的に許容し得る酸付加塩として両方
で有用である。製薬的に許容し得る塩の他に、例えばピ
クリン酸または蓚酸との塩の如き、その他の塩が含まれ
る。それらは化合物の精製またはその他の、例えば製薬
的に許容し得る酸付加塩の調製の中間体として役に立つ
ことがあり、あるいは塩基の同定、特性決定もしくは精
製に有用である。

チオフェン核の−COOHの如き酸基は、塩基との塩の生
成を可能にする。このような塩の例は、水酸化アンモニ
ウム並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導される塩、並びに脂肪
族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキ
シアルキルアミンから誘導される塩である。このような
塩の調製に特に有用な塩基は、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン及びエタノールアミンを含む。カリウ
ム塩形態及びナトリウム塩形態が特に好ましい。塩は製
薬的に許容し得ることが好ましいが、上記の如くその他
の塩がまた本発明に含まれる。エステルに関し、これら
は通常のアルコールによりカルボキシル基から生成し得
る。このようなアルコールの例は、式R⁴OH（式中、R⁴は
アルキル、好ましくはC_1-8アルキルである）のアルカノ
ール、特にメタノール及びエタノールを含む。かくして
最も好ましいエステル誘導体は、式（Ｉ）の化合物のメ
チルエステル及びエチルエステルである。

本発明の化合物は、異性体を生じる１個以上の不斉炭
素原子を含み得ることが認められる。これらの化合物は
通常ラセミ混合物として調製され、そのまま便利に使用
し得るが、所望により個々の異性体が通常の技術により
単離されてもよい。このようなラセミ混合物及び個々の
光学異性体は本発明の一部を形成し、鏡像異性的に純粋
な形態を使用することが好ましい。このような純粋な形
態はラセミ混合物から分離することができ、あるいは鏡
像異性体が化合物の調製に際し光学活性アミンを使用す
ることにより調製し得る。好ましい鏡像異性体は左旋性
（−）形態である。

また、本発明は、 （ａ）R¹またはR²がC_1-4アルキル、−CHOまたは−CH₂OH
である式（Ｉ）の化合物を酸化するか、 （ｂ）R¹またはR²が−CHOまたは−COC_1-3アルキルであ
る式（Ｉ）の化合物を還元するか、 （ｃ）R¹及びR²の一つ以上が−CH₂OHである式（Ｉ）の
化合物をアルキル化剤と反応させるか、あるいは （ｄ）式 （式中、R¹、R²及びR³は式（Ｉ）で定義された意味を有
し、−COOHはエステル基により適当に保護され、且つＺ
はハロ、−OHまたは−OR（式中、ＲはC_1-4アルキルの如
き離脱基（leaving group）である）である）の化合物
を式XNH₂（III）（式中、Ｘは式（Ｉ）で定義された意
味を有する）のアミンと反応させ、必要によりその後エ
ステル基を除去することを特徴とする、上記式（Ｉ）の
化合物の製造方法を含む。

上記の酸化工程（ａ）は、例えば硫酸水溶液の如き好
適な溶媒中で−20℃〜60℃、更に好ましくは０℃〜25℃
の温度で行なわれることが好ましい。使用し得る酸化剤
の例は、例えば硝酸セリウムアンモニウム及び硫酸セリ
ウムの如きCe^IV酸化剤を含む。所望の生成物の生成を検
出するため、その反応はクロマトグラフィーにより監視
し得る。例えば、基R¹及びR²の一方または他方が充分酸
化されない生成物を得ること、及び例えばR¹またはR²が
−CHOである化合物を単離することが所望されることが
ある。

還元工程（ｂ）に関して、これは例えばエタノールの
如き好適な溶媒中で−20℃〜60℃、更に好ましくは０℃
〜25℃の温度で行なわれることが好ましい。この反応に
好適な還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水
素化リチウムアルミニウムを含む。酸化反応の場合のよ
うに、所望の生成物が得られる時を測定するため反応の
進行を監視することが必要なことがある。例えば、R¹基
及びR²基の一つのみが充分に還元される化合物を調製す
することが望まれることがある。これは還元剤の量を注
意して調節することにより行ない得る。

上記のアルキル化反応（ｃ）は、通常の反応条件下で
行なわれる通常の工程である。例えば、その反応は例え
ば水酸化ナトリウムの如き塩基の存在下でヨウ化アルキ
ルをアルキル化剤として使用して０℃〜100℃の温度で
行なわれることが好ましい。またトリアルキルオキソニ
ウムテトラフルオロボレートが有効であることがわかっ
た。

上記の反応（ｄ）に関して、それは例えばハロアルカ
ン、例えばジクロロメタンの如き不活性有機溶媒中で０
℃〜200℃の温度で行なうことが好ましい。Ｚが−OHで
ある場合には、ペプチド合成に普通使用されるカップリ
ング剤、例えばカルボニルジイミダゾールの如きカップ
リング剤が使用されることが好ましい。ＺがORである場
合には、一層高い温度、例えば100℃〜200℃で反応を行
なうことがしばしば望ましい。好ましい反応は、反応体
がＺがハロまたは−OHである式（II）の反応体である反
応である。

本発明の化合物の合成のための一つの出発点は、R¹基
及びR²基の両方がC_1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物
である。このような化合物は、既知のアミンと通常の方
法により合成された２−カルボキシルチオフェンとか
ら、上記の（ｄ）に記載された縮合反応と同様の経路に
より調製し得る。

また、式（II）の中間体は、Ber.43巻901〜906頁及び
Ber.45巻2413〜2418頁に記載されたような文献方法に従
って合成し得る。

上記の如く、遊離塩基及び製薬的に許容し得る塩及び
エステル形態の本発明の化合物は、有益な中枢神経系活
性を有する。また、それらは低毒性である。それらの活
性は、良く確立された操作を使用して動物モデルの試験
により実証された。更に詳細には、これらの化合物は、
コスタール（Costall）、ナイラー（Naylor）及びノー
リア（Nohria）の方法（European J.Pharmacol.50巻,39
頁、1978年）に従ってネズミのアポモルヒネ（apomorph
ine）誘発クライミング（climbing）を阻止し、及び／
または腹腔内投与される時に50mg/kg以下の投薬量で、
ジャコブセン（Jacobsen）及びゾンネ（Sonne）の方法
（Acta Phar−macol.et Toxacol 11巻、35頁、1955年）
に従ってネズミの条件回避反応を阻止することが示され
た。

これらの試験は、本発明の化合物がシナプス後ドーパ
ミンレセプターを阻止し、それ故嘔吐、うつ病、不安、
並びに精神***症及び急性そう病の如き精神病的症状の
治療に指示されることを示す。

これらの化合物は広い投薬量範囲で有効であり、投与
される実際の投薬量は使用される特別な化合物、治療さ
れる症状、並びに治療される哺乳類の種類及び大きさの
如き因子に依存する。しかしながら、必要とされる投薬
量は通常毎日0.05〜10mg/kgの範囲内にあり、例えば成
人の治療の場合には0.2〜5mg/kgの投薬量が使用し得
る。

本発明の化合物及び製薬的に許容し得る塩及びエステ
ルは、通常経口的に投与され、あるいは注射により投与
され、この目的のため、これらの化合物は通常製薬組成
物の形態で使用される。このような組成物は製薬業界で
公知の方法で調製され、通常製薬的に許容し得る希釈剤
または担体と共に少なくとも一種の活性化合物または製
薬的に許容し得る塩を含む。このような組成物は本発明
の一部を形成する。

このような組成物をつくる際に、活性成分は通常担体
または希釈剤と混合される。付加的に、または別法とし
て、それはカプセル、サッシェ、紙またはその他の容器
の形態であり得る担体的に包まれてもよい。担体が希釈
剤として役立つ場合には、それは活性成分のビヒクル、
賦形剤または媒体として作用する、固体、半固体もしく
は液体の材料であってもよい。好適な担体の幾つかの例
は、ラクトース、デキストロース、蔗糖、ソルビトー
ル、マンニトール、スターゲッシュ（stargesh）、アカ
シアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカ
ント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル
ヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエ
ート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油で
ある。当業界で公知の如く、本発明の組成物は患者への
投与後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出
を与えるように製剤化し得る。

投与経路に応じて、上記の組成物は経口用に錠剤、カ
プセルまたは懸濁液として製剤化でき、あるいは非経口
用に注射溶液として製剤化し得る。組成物は投薬単位形
態で製剤化されることが好ましく、各投薬量は１〜200m
g、更に通常５〜100mgの活性成分を含む。

本発明は、以下の実施例により説明される。

調製１ メチル4,5−ジメチル−３−ヒドロキシチオフェン−２
−カルボキシレート 乾燥塩化水素ガスを、エチル２−メチル−３−オキソ
ブタ）エート（7.6g、50ミリモル）とメチル２−メルカ
プトアセテート（11.2g、100ミリモル）との混合物中に
−10℃で飽和するまで吹き込んだ。この油を室温で３時
間放置し、ジクロロメタンで希釈し、ついで食塩水で洗
浄した硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、
油をメタノール（10ml）に溶解し、メタノール性水酸化
カリウム（2N;7.5ml）に滴下して添加し、室温で１時間
撹拌した。その溶液を氷水（125ml）で希釈し、ついで
−３℃〜０℃で3Nの塩酸でpH1に酸性にした。沈殿を濾
過し、水洗した。（5.5g、融点50〜51℃、メタノー
ル）。

調製２ メチル4,5−ジメチル−３−メトキシチオフェン−２−
カルボキシレート 無水アセトン（500ml）中のメチル３−ヒドロキシ−
4,5−ジメチルチオフェン−２−カルボキシレート（調
製１）（29.7g、160ミリモル）の溶液に無水炭酸カリウ
ム（24.5g、178ミリモル）を添加し、この混合物を室温
で１時間攪拌した。ジメチル硫酸（22.4g、178ミリモ
ル）を添加し、この混合物を還流下で2.5時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を水と酢酸エチルとの
間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これを下記の調
製に使用した。

調製３ ３−メトキシ−4,5−ジメチルチオフェン−２−カルボ
ン酸 メチル4,5−ジメチル−３−メトキシチオフェン−２
−カルボキシレート（34g）を1Mの水酸化ナトリウム溶
液（500ml）中で還流下に１時間加熱した。冷却後、こ
の混合物を濃塩酸でpH4に酸性にした。固体を濾過し、
水洗し乾燥した。融点142〜143℃。

調製４ （±）２−アミノメチル−１−エチルピロリジン （＋）２−アミノメチル−１−エチルピロリジンの分割 水（150ml）中のＬ（＋）酒石酸（80g）の溶液に
（±）２−アミノメチル−１−エチル−ピロリジンを、
温度を20℃以下に保って滴下して添加した。この溶液を
室温で１時間攪拌し、エタノール（150ml）で希釈し、
ついで５℃で一夜冷却した。この塩を濾過し、沸騰メタ
ノール中で３回懸濁し、温めながら濾過して（＋）酒石
酸塩（29g）を得た。融点161〜162℃。

▲（α）²⁵ ₅₈₉▼＝＋38.8°（５％水）。

水（45ml）中の上記の酒石酸塩（29g）に、温度を20
℃以下に保って、30％の水酸化ナトリウム溶液（24ml）
及び水酸化ナトリウムペレット（4.5g）を添加した。こ
の溶液を３×50mlのクロロホルムで抽出した。乾燥し、
溶媒を蒸発させて油を得、これを蒸留した。b₁₅約60゜
（6.4g）▲（α）²⁵ ₅₈₉▼＝＋90°（５％クロロホル
ム）。

分割剤としてＤ（−）酒石酸を使用して（−）２−ア
ミノメチル−１−エチルピロリジンを同様に調製した。
b₁₅約62°（9.4g）▲（α）²⁵ ₅₈₉▼＝−151°（50％ク
ロロホルム）。

調製５ （±）Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−３−メトキシ−4,5−ジメチル−チオフェン−２
−カルボキサミド、フマレート 乾燥ジクロロメタン（250ml）中の３−メトキシ−4,5
−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸（18.6g、0.1モ
ル）の溶液に、窒素雰囲気下で、1,1′−カルボニルジ
イミダゾール（16.2g、0.1モル）を添加した。１時間攪
拌した後、（±）２−アミノ−メチル−１−エチルピロ
リジン（12.8g、0.1モル）を添加し、その溶液を室温で
24時間攪拌した。反応混合物を３×40mlの3Mの塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム溶液ついで食塩水で連続して洗浄し
た。乾燥（硫酸ナトリウム）し溶媒を蒸発させた後、残
渣の油を熱酢酸エチル（750ml）に溶解し、フマル酸
（9.3g）を添加した。フマル酸塩を冷却溶液から結晶化
し、濾過した。融点123〜125°Ｃ。

調製６ （±）Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−３−メトキシ−4,5−ジメチル−チオフェン−２
−カルボキサミド、フマレート 乾燥トルエン（30ml）及び二滴のジメチルホルムアミ
ド中の３−メトキシ−4,5−ジメチルチオフェン−２−
カルボン酸（1.86g、0.010モル）の懸濁液に、塩化チオ
ニル（1.2g、0.010モル）を滴下して添加した。その溶
液を15分間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を得
た。乾燥ジクロロメタン（50ml）中のこの固体の溶液
に、窒素雰囲気下で、（±）２−アミノメチル−１−エ
チルピロリジン（1.28g、0.010モル）を添加した。その
溶液を３時間攪拌し、混合物を希塩酸とジクロロメタン
との間に分配した。

有機層を、重炭酸ナトリウム溶液ついで食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を沸騰
酢酸エチルに溶解し、フマル酸（0.088モル）を添加し
た。結晶化の後、固体を濾過した。融点121〜123℃。

実施例１ （±）Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−５−ホルミル−３−メトキシ−４−メチルチオフ
ェン−２−カルボキサミド 希硫酸（水500ml中の濃硫酸100ml）中の（±）Ｎ−
〔（１−エチル−２−ピロリジニル）−メチル〕−３−
メトキシ−4,5−ジメチルチオフェン−２−カルボキサ
ミド、フマレート（3g）の溶液に、硝酸アンモニウムセ
リウム（17.56g）を一度に添加した。室温で0.5時間攪
拌し、ついで０℃に冷却した後、0.88Mのアンモニア溶
液（235ml）を滴下して添加して中性溶液を得た。これ
をジクロロメタンで数回抽出し、有機抽出液を合わせ、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去
して淡褐色の油を得た。シリカでカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン中の10％メタノールで溶出
して、標題の化合物の純粋な遊離塩基を得た。フマル酸
塩の融点122〜123℃（再結晶溶媒として、例えば酢酸エ
チル−エタノール）。

実施例２ （±）Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−５−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−メチ
ルチオフェン−２−カルボキサミド エタノール（30ml）中の（±）Ｎ−〔（１−エチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−５−ホルミル−３−メト
キシ−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（1.
15g）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.154g）を一
度に添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、ついで
水（50ml）を添加した。酢酸エチルで抽出し、有機抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、
溶媒を減圧で除去し、金色の油として標題の化合物を得
た。フマル酸塩の融点118〜119℃（再結晶溶媒として、
例えば酢酸エチル−エタノールエーテル） 実施例３ （−）Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−５−ホルミル−３−メトキシ−４−メチルチオフ
ェン−２−カルボキサミド 実施例１に記載された方法と同様にして、上記の化合
物を（−）4,5−ジメチルＮ−〔（１−エチル−２−ピ
ロリジニル）メチル〕−３−メトキシチオフェン−２−
カルボキサミドから合成した。

実施例４ （−）Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−５−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−メチ
ルチオフェン−２−カルボキサミド 実施例２に記載された方法と同様にして上記の化合物
を（−）Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−５−ホルミル−３−メトキシ−４−メチルチオフ
ェン−２−カルボキサミドから合成した。

調製７ ジメチル３−ヒドロキシ−４−メチル−2,5−チオフェ
ンジカルボキシレート メタノール（100ml）中のナトリウム（5.4g）からの
ナトリウムメトキシドの溶液に、メタノール（50ml）中
のピルビン酸メチル（24g）及びジメチルチオジアセテ
ート（41.83g）の溶液を添加した。その反応を室温で２
日間攪拌し、ついで氷水（500ml）に添加した。5NのHCl
で中和し、クロロホルムで抽出した後、有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させて固体を得た。融点95〜97℃（例えばメタ
ノールで再結晶）。

調製８ トリメチル３−ヒドロキシ−2,4,5−チオフェントリカ
ルボキシレート 調製７と同様にして、上記の化合物をジメチルケトマ
ロネートとジメチルチオジアセテートから調製した。

調製９ ジメチル３−メトキシ−４−メチル−2,5−チオフェン
ジカルボキシレート 無水炭酸カリウム（2.34g）を含むアセトン（100ml）
中のジメチル４−ヒドロキシ−３−メチル−2,5−チオ
フェンジカルボキシレート（4.26g）の溶液を室温で１
時間攪拌した。ジメチル硫酸（1.62ml）を添加し、その
溶液を２時間還流させた。ついで、その溶媒を減圧下に
除去し、残渣を水−酢酸エチルで処理した後、酢酸エチ
ルで数回抽出した。有機抽出液を集め、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を蒸発させて
固体を得た。融点61〜64℃（例えばメタノールで再結
晶）。

調製10 トリメチル３−メオキシ−2,4,5−チオフェントリカル
ボキシレート 調製９と同様にして、上記の化合物をトリメチル３−
ヒドロキシ−2,4,5−チオフェントリカルボキシレート
から調製した。

実施例５ （±）５−カルボメトキシ−Ｎ−〔１−エチル−２−ピ
ロリジニルメチル〕−３−メトキシ−４−メチルチオフ
ェン−２−カルボキサミド 窒素雰囲気下でジメチル−３−メトキシ−４−メチル
−2,5−チオフエンジカルボキシレート及び（±）２−
（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジンを170℃で
加熱することにより上記の化合物を調製した。カラムク
ロマトグラフィーの後、標題の化合物をそのフマル酸塩
として得た。融点155〜156℃（例えば酢酸エチルで再結
晶）。

実施例６ （±）4,5−ジカルボメトキシ−Ｎ−〔１−エチル−２
−ピロリジニルメチル〕−３−メトキシチオフェン−２
−カルボキサミド 実施例５と同様にして、上記の化合物をトリメチル３
−メトキシ−2,4,5−チオフェントリカルボキシレート
と（±）２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジ
ンから調製した。

実施例７ （−）５−カルボメトキシ−Ｎ−〔１−エチル−２−ピ
ロリジニルメチル〕−３−メトキシ−４−メチルチオフ
ェン 実施例５と同様にして、上記の化合物をジメチル３−
メトキシ−４−メチル−2,5−チオフェンジカルボキシ
レートと（−）２−（アミノメチル）−１−エチル−ピ
ロリジンから調製した。

実施例８ （−）4,5−ジカルボメトキシ−Ｎ−〔１−エチル−２
−ピロリジニルメチル〕−３−メトキシチオフェン−２
−カルボキサミド 実施例５と同様にして、上記の化合物をトリメチル３
−メトキシ−2,4,5−チオフェンカルボキシレートと
（−）２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジンか
ら調製した。

以下の実施例は、本発明の活性成分を含む典型的な製
剤の調製を示す。

実施例９ 硬質ゼラチンカプセル 各カプセルは、活性成分10mg、PEG 4000 250mgを含
む。

PEG 4000を融解し、活性成分と混合する。溶融してい
る間に、混合物をカプセルシェルに詰め、冷却する。

実施例10 錠剤 各錠剤は、以下の成分を含む。

活性成分 10mg 炭酸カルシウム 300mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 澱粉 30mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 酸化鉄 4mg 活性成分を炭酸カルシウム及び澱粉と共にグラニュー
ル化する。乾燥グラニュールを滑剤及び崩壊剤とブレン
ドし、必要とされる投薬強度を錠剤に圧縮する。ついで
錠剤を被覆し得る。

実施例11 注射 活性成分 10mg 水 1mg 活性成分を水に溶解し、適当な装置を用いてバイア
ル、アンプルまたはプレパックシリンジに分配する。生
成物を滅菌する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テランス マイケル ホッテン 英国 ハムプシャー ファーンボロー コーヴ ウエスト ヒース ロード 134 (72)発明者 ディヴィッド エドワード タッパー 英国 バークシャー リーディングロウ ワー アーリー アッパーウッド バー スティッド クローズ ４ (56)参考文献 特開 昭63−267778（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、R¹は−CHO、−CH₂OH、−CH₂OC_1-4アルキル、−
   COC_1-3アルキル、−CH(OH)C_1-3アルキルまたは−COOHで
   あり、R²はC_1-4アルキル、−CHO、−CH₂OH、−CH₂OC_1-4
   アルキル、−COC_1-3アルキル、−CH(OH)C_1-3アルキルま
   たは−COOHであり、R³はC_1-4アルキルであり、且つＸは
   ピロリジニルまたはピロリジニルメチルである）の化合
   物並びにその塩及びエステル。
2. 【請求項２】Ｘが式 （式中、R⁴は （式中、R⁴はC_1-4アルキル、C_2-4アルケニルまたは必要
   により置換されたC₆H₅CH₂−である）の基である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】式 （式中、R¹は−CHO、−CH₂OHまたは−COOHであり、R²は
   メチル、−CHO、−CH₂OHまたは−COOHであり、且つR⁴は
   エチルである）の請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】（ａ）R¹またはR²がC_1-4アルキルまたは−
   CHOである式（Ｉ）の化合物を酸化するか、 （ｂ）R¹またはR²が−CHOまたは−COC_1-3アルキルであ
   る式（Ｉ）の化合物を還元するか、 （ｃ）R¹及びR²の一つ以上が−CH₂OHである式（Ｉ）の
   化合物をアルキル化剤と反応させるか、あるいは （ｄ）式 （式中、R¹、R²及びR³は式（Ｉ）で定義された意味を有
   し、−COOHはエステル基により適当に保護され、且つＺ
   はハロ、−OHまたは−OR（式中、ＲはC_1-4アルキルの如
   き離脱基である）である）の化合物を式XNH₂（III）
   （式中、Ｘは式（Ｉ）で定義された意味を有する）のア
   ミンと反応させ、必要によりその後エステル基を除去す
   ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。