JP2774836B2 - チオフェン誘導体，及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
チオフェン誘導体，及び該化合物を含有する医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は有機化合物、その製造方法及びその医薬とし
ての使用に関する。
ての使用に関する。
本発明は係る化合物は、一般式 式、 （式中、R1、R2、及びR3は相互独立に、水素、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C2-5アシルアミノ、C
1-4アルキル、−CHO、−CH2OH、−CH2OC1-4アルキル、
−COOH、−COC1-3アルキル、−CH（OH）C1-3アルキル、
C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C1-4アルキル
チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルフ
ォニル、Ｎ−置換ヘテロサイクリック、任意的に置換さ
れたフェニル、任意的に置換されたフェニルチオ、任意
的に置換されたフェニルスルフィニル、任意的に置換さ
れたフェニルスルフォニル又は任意的に置換されたフェ
ニルスルホンアミド、であり、又はR1及びR2がいっしょ
になってC3-5アルキレン結合を形成し；但し、R2及びR3
の少なくとも１が、C1-4アルコキシ又はC2-4アルケニル
オキシであり;Xは（ｉ）−（CH2）nN（R4）２であっ
て、各R4は相互独立にC1-4アルキル、C2-4アルケニル又
は任意的に置換されたC6H5CH2−で、ｎは１、２又は３
であり、又は（ii）１又は２の窒素原子を含み、アミド
窒素に直接的に結合されるか、又はC1-3アルキル鎖によ
って結合される５〜８員の脂環基である）の化合物、当
該化合物の塩及びエステルである。
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C2-5アシルアミノ、C
1-4アルキル、−CHO、−CH2OH、−CH2OC1-4アルキル、
−COOH、−COC1-3アルキル、−CH（OH）C1-3アルキル、
C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C1-4アルキル
チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルフ
ォニル、Ｎ−置換ヘテロサイクリック、任意的に置換さ
れたフェニル、任意的に置換されたフェニルチオ、任意
的に置換されたフェニルスルフィニル、任意的に置換さ
れたフェニルスルフォニル又は任意的に置換されたフェ
ニルスルホンアミド、であり、又はR1及びR2がいっしょ
になってC3-5アルキレン結合を形成し；但し、R2及びR3
の少なくとも１が、C1-4アルコキシ又はC2-4アルケニル
オキシであり;Xは（ｉ）−（CH2）nN（R4）２であっ
て、各R4は相互独立にC1-4アルキル、C2-4アルケニル又
は任意的に置換されたC6H5CH2−で、ｎは１、２又は３
であり、又は（ii）１又は２の窒素原子を含み、アミド
窒素に直接的に結合されるか、又はC1-3アルキル鎖によ
って結合される５〜８員の脂環基である）の化合物、当
該化合物の塩及びエステルである。
Ｘが脂環基である場合、その炭素原子の１つと結合す
るのが好ましく、モルホリノ基におけるように追加のヘ
テロ原子又はピペラジノ基におけるように２つの窒素原
子を含むことができるが、窒素原子１つだけを含むこと
が好ましい。脂環基がアルキレン鎖を介して結合する場
合、該側鎖は−（CH2）ｎ−（ｎは１、２、又は３）を
形成することが好ましく、したがってＸは式−（CH2）n
Y（Ｙは、その炭素原子の一と結合した脂環式の環）で
ある。該脂環式の環は、例えばC1-4アルキル、C2-4アル
ケニル又は、任意的に置換されたC6H5CH2−基で置換す
ることができる。
るのが好ましく、モルホリノ基におけるように追加のヘ
テロ原子又はピペラジノ基におけるように２つの窒素原
子を含むことができるが、窒素原子１つだけを含むこと
が好ましい。脂環基がアルキレン鎖を介して結合する場
合、該側鎖は−（CH2）ｎ−（ｎは１、２、又は３）を
形成することが好ましく、したがってＸは式−（CH2）n
Y（Ｙは、その炭素原子の一と結合した脂環式の環）で
ある。該脂環式の環は、例えばC1-4アルキル、C2-4アル
ケニル又は、任意的に置換されたC6H5CH2−基で置換す
ることができる。
次の式は脂環基の好ましい例である。
（式中,mは１、２、又は３であり、R5はC1-4アルキル、
C2-4アルケニル又は任意的に置換されたC6H5CH2−） 本発明に係る化合物及びこれらの製薬上許容できる塩
及びエステルは中枢神経系において有益な効果を有す
る。
C2-4アルケニル又は任意的に置換されたC6H5CH2−） 本発明に係る化合物及びこれらの製薬上許容できる塩
及びエステルは中枢神経系において有益な効果を有す
る。
上記式においてR1、R2又はR3がハロゲンである場合、
フッ素、塩素又は臭素が好ましく、特に塩素と臭素が好
ましい。ここで、C1-4アルキルとしては、この中には、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
及びブチルを含み、特にメチル又はエチルが好ましい。
C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスル
フィニル及びC1-4アルキルスルホニルは、酸素、硫黄、
スルフィニル（−SO−）又はスルホニル（−SO2）−基
を介してこれらアルキル基がチオフェン環に結合して成
っている。アミノ基は−NH2であり、アシルアミノ基
は、式RCONH−（Ｒは好ましくはC1-4アルキル、好まし
い例としてはアセチルアミノ）である。R1、R2又はR
3が、任意的に置換されたフェニル、フェニルチオ、フ
ェニルスルフィニル、フェニルスルホニル又はフェニル
スルホンアミドである場合、非置換性のフェニル、フェ
ニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル
及びフェニルスルホンアミド基が好ましい。しかし、所
望ならば、フェニル環は１又は２以上、好ましくは１〜
３の置換基、例えば、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カル
ボキシ及びカルボキシアミドから選ばれる置換基で置換
できる。Ｎ−置換ヘテロ環式置換基の例として、窒素原
子を介して結合するイミダゾリル、ピラゾリル及びトリ
アゾリルがあげられ、特に１−ピラゾリル及び１−（1,
2,4−トリアゾリル）が好ましい。
フッ素、塩素又は臭素が好ましく、特に塩素と臭素が好
ましい。ここで、C1-4アルキルとしては、この中には、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
及びブチルを含み、特にメチル又はエチルが好ましい。
C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスル
フィニル及びC1-4アルキルスルホニルは、酸素、硫黄、
スルフィニル（−SO−）又はスルホニル（−SO2）−基
を介してこれらアルキル基がチオフェン環に結合して成
っている。アミノ基は−NH2であり、アシルアミノ基
は、式RCONH−（Ｒは好ましくはC1-4アルキル、好まし
い例としてはアセチルアミノ）である。R1、R2又はR
3が、任意的に置換されたフェニル、フェニルチオ、フ
ェニルスルフィニル、フェニルスルホニル又はフェニル
スルホンアミドである場合、非置換性のフェニル、フェ
ニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル
及びフェニルスルホンアミド基が好ましい。しかし、所
望ならば、フェニル環は１又は２以上、好ましくは１〜
３の置換基、例えば、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カル
ボキシ及びカルボキシアミドから選ばれる置換基で置換
できる。Ｎ−置換ヘテロ環式置換基の例として、窒素原
子を介して結合するイミダゾリル、ピラゾリル及びトリ
アゾリルがあげられ、特に１−ピラゾリル及び１−（1,
2,4−トリアゾリル）が好ましい。
R4又はR5がC2-4アルケニルである場合、ビニル又はプ
ロペニルが好ましく、R1、R2及びR3がアルケニルオキシ
である場合、そのアルケニル基の一つが、チオフェン環
に酸素原子を介して結合する。R4又はR5が任意的に置換
されたC6H5CH2−である場合、置換されていないことが
好ましいが、フェニル基に例えば前記した１又は２の置
換基で置換することができる。
ロペニルが好ましく、R1、R2及びR3がアルケニルオキシ
である場合、そのアルケニル基の一つが、チオフェン環
に酸素原子を介して結合する。R4又はR5が任意的に置換
されたC6H5CH2−である場合、置換されていないことが
好ましいが、フェニル基に例えば前記した１又は２の置
換基で置換することができる。
化合物の好ましい群は、Ｘが前記（ii）で規定した値
を取り、すなわち、Ｘは５〜８員の脂環基であり、Ｘが
最も好ましくは次の基 （R5はC1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC6H5CH2−）
で表わされる化合物である。
を取り、すなわち、Ｘは５〜８員の脂環基であり、Ｘが
最も好ましくは次の基 （R5はC1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC6H5CH2−）
で表わされる化合物である。
本発明に係る新規化合物は、単独でも、塩又はエステ
ルの形態であっても有用である。例えば、塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸
のような無毒性無機酸から誘導された塩、並びに、脂肪
族、モノ及びジカルボン酸、特にフマル酸、フェニル置
換アルカノイック酸、ヒドロキシアルカノイック及びヒ
ドロキシアルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族及び
芳香族スルホン酸のような無毒性有機酸から誘導された
塩のような製薬上許容できる酸付加塩である。製薬的に
許容できる塩の他に、例えばピクリン酸又は蓚酸との塩
などが含まれる。それらは化合物の精製において、又は
その他の、例えば製薬上許容できる酸付加塩を製造する
ための中間体として利用することができ、又は塩基の同
定、特性決定又は精製に有用である。
ルの形態であっても有用である。例えば、塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸
のような無毒性無機酸から誘導された塩、並びに、脂肪
族、モノ及びジカルボン酸、特にフマル酸、フェニル置
換アルカノイック酸、ヒドロキシアルカノイック及びヒ
ドロキシアルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族及び
芳香族スルホン酸のような無毒性有機酸から誘導された
塩のような製薬上許容できる酸付加塩である。製薬的に
許容できる塩の他に、例えばピクリン酸又は蓚酸との塩
などが含まれる。それらは化合物の精製において、又は
その他の、例えば製薬上許容できる酸付加塩を製造する
ための中間体として利用することができ、又は塩基の同
定、特性決定又は精製に有用である。
チオフェン環におけるCOOHのような酸基は、塩基と塩
を構成することができる。このような塩の例には、水酸
化アンモニウム、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導されたもの、並びに
脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキ
シアルキルアミンから誘導されたものがある。このよう
な塩の製造において、特に有用な塩基には、水酸化アン
モニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジ
アミン、シクロヘキシアミン及びエタノールアミンが含
まれる。カリウム及びナトリウム塩の形態が特に好まし
い。この塩が製薬上許容されるが、上述したように他の
塩も本発明に含まれる。エステルに関しては、これらは
通常のアルコールによってカルボキシル基で形成するこ
とができる。このようなアルコールには、ROHの式を有
するアルカノール（Ｒはアルキル、好ましくはC1-8アル
キル）を含み特に、メタノール及びエタノールが好まし
い。したがって、最も好ましいエステル誘導体は、式
（Ｉ）の化合物のメチル及びエチルエステルである。
を構成することができる。このような塩の例には、水酸
化アンモニウム、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導されたもの、並びに
脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキ
シアルキルアミンから誘導されたものがある。このよう
な塩の製造において、特に有用な塩基には、水酸化アン
モニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジ
アミン、シクロヘキシアミン及びエタノールアミンが含
まれる。カリウム及びナトリウム塩の形態が特に好まし
い。この塩が製薬上許容されるが、上述したように他の
塩も本発明に含まれる。エステルに関しては、これらは
通常のアルコールによってカルボキシル基で形成するこ
とができる。このようなアルコールには、ROHの式を有
するアルカノール（Ｒはアルキル、好ましくはC1-8アル
キル）を含み特に、メタノール及びエタノールが好まし
い。したがって、最も好ましいエステル誘導体は、式
（Ｉ）の化合物のメチル及びエチルエステルである。
本発明の化合物は、異性体を生じる１個以上の不斉炭
素原子を含み得ることが認められる。これらの化合物は
通常ラセミ混合物として製造され、そのまま便利に使用
し得るが、所望により個々の異性体を通常の技術により
単離することができる。このようなラセミ混合物及び個
々の光学異性体は本発明の一部を形成し、鏡像異性体に
純粋な形態を使用することが好ましい。
素原子を含み得ることが認められる。これらの化合物は
通常ラセミ混合物として製造され、そのまま便利に使用
し得るが、所望により個々の異性体を通常の技術により
単離することができる。このようなラセミ混合物及び個
々の光学異性体は本発明の一部を形成し、鏡像異性体に
純粋な形態を使用することが好ましい。
本発明に係る化合物の好ましい群は、式 （式中、R1、R2及びR3は相互に独立に水素、ハロゲン、
−CHO、CH2OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4
アルキルチオであるが、但し、R2及びR3の少なくとも１
つがC1-4アルコキシであり、R5はC1-4アルキル、特にエ
チルであり、及びこれらの塩である。
−CHO、CH2OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4
アルキルチオであるが、但し、R2及びR3の少なくとも１
つがC1-4アルコキシであり、R5はC1-4アルキル、特にエ
チルであり、及びこれらの塩である。
かかる化合物は、ピロリジン環の第２位にキラルセン
ターを有し、したがって異性形態及びラセミ混合物とし
て存在することができる。上記化合物は通常個々の鏡像
異性体に分離することができるラセミ混合物として製造
され、又は、化合物の製造において光学活性アミンを利
用して鏡像異性体を製造することかできる。好ましい鏡
像体は、左旋性（−）の形態である。
ターを有し、したがって異性形態及びラセミ混合物とし
て存在することができる。上記化合物は通常個々の鏡像
異性体に分離することができるラセミ混合物として製造
され、又は、化合物の製造において光学活性アミンを利
用して鏡像異性体を製造することかできる。好ましい鏡
像体は、左旋性（−）の形態である。
また、本発明は、 式 （式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有し、且つＺはハ
ロゲン、−OHまたは−OR（式中、ＲはC1-4アルキルの如
き離脱基（leaving group）である）の化合物を、式XNH
2（III）（式中、Ｘは上記の意味を有する）のアミンを
反応させることを特徴とする、上記の式（Ｉ）の化合物
の製造方法を含む。
ロゲン、−OHまたは−OR（式中、ＲはC1-4アルキルの如
き離脱基（leaving group）である）の化合物を、式XNH
2（III）（式中、Ｘは上記の意味を有する）のアミンを
反応させることを特徴とする、上記の式（Ｉ）の化合物
の製造方法を含む。
この反応は、例えばジクロロメタンのようなハロアル
カンの如き不活性有機溶媒中で０℃〜200℃、更に好ま
しくは０℃〜100℃の温度で行なう。Ｚが−OHである場
合には、ペプチド合成に普通使用されるカップリング
剤、例えばカルボニルジイミダゾールの如きカップリン
グ剤が使用されることが好ましい。ＺがORである場合に
は、一層高い温度、例えば100℃〜200℃で反応を行なう
ことが望ましいことが多い。好ましい反応は、反応体が
Ｚがハロゲンまたは−OHである式（II）の反応体である
反応である。
カンの如き不活性有機溶媒中で０℃〜200℃、更に好ま
しくは０℃〜100℃の温度で行なう。Ｚが−OHである場
合には、ペプチド合成に普通使用されるカップリング
剤、例えばカルボニルジイミダゾールの如きカップリン
グ剤が使用されることが好ましい。ＺがORである場合に
は、一層高い温度、例えば100℃〜200℃で反応を行なう
ことが望ましいことが多い。好ましい反応は、反応体が
Ｚがハロゲンまたは−OHである式（II）の反応体である
反応である。
式（II）の化合物は、容易に入手し得るか、あるいは
通常の合成により既知化合物から製造し得る。例えば、
適切なチオジアセテートの塩基触媒環化に続く芳香族化
及びアルキル化又はアルケン化により、R2がC1-4アルコ
キシ又はC2-4アルケニルオキシである式（Ｉ）の化合物
が得られる。R3がC1-4アルコキシ又はC2-4アルケニルオ
キシである適当なチオフェンのリチエイション（lithia
tion）及びカルボキシル化により、他の式（II）の化合
物が生成する。かかる化合物の合成方法は、「チオフェ
ン及びその誘導体」パート３グロノウィッツ（Gronowit
z）Ｓ・ウィレイ（Wiley）著、ニューヨーク（1986））
に記載されている。
通常の合成により既知化合物から製造し得る。例えば、
適切なチオジアセテートの塩基触媒環化に続く芳香族化
及びアルキル化又はアルケン化により、R2がC1-4アルコ
キシ又はC2-4アルケニルオキシである式（Ｉ）の化合物
が得られる。R3がC1-4アルコキシ又はC2-4アルケニルオ
キシである適当なチオフェンのリチエイション（lithia
tion）及びカルボキシル化により、他の式（II）の化合
物が生成する。かかる化合物の合成方法は、「チオフェ
ン及びその誘導体」パート３グロノウィッツ（Gronowit
z）Ｓ・ウィレイ（Wiley）著、ニューヨーク（1986））
に記載されている。
式（III）のアミン反応体は周知であるか、又は当業
者に公知の方法で製造される。例えば、このようなシク
ロアミン化合物は、J.Chem.Soc.（1957年）3165頁、南
アフリカ特許第6900983号、フランス特許第2534255号、
及びケミカル・アブストラクト66巻、2432g（1967年）
に開示されおり、２−アミノ−８−アザノルトロパン出
発反応体はフランス特許第2499570号に開示されてい
る。
者に公知の方法で製造される。例えば、このようなシク
ロアミン化合物は、J.Chem.Soc.（1957年）3165頁、南
アフリカ特許第6900983号、フランス特許第2534255号、
及びケミカル・アブストラクト66巻、2432g（1967年）
に開示されおり、２−アミノ−８−アザノルトロパン出
発反応体はフランス特許第2499570号に開示されてい
る。
評価されるように、式（Ｉ）の若干の化合物は、一以
上の経路により製造することができる。R1、R2及びR3の
一以上が−CHO、−CH2OH−、−COOH、−COC1-3アルキ
ル、−CH（OH）C1-3アルキル、C1-4アルキルスルフィニ
ル、C1-4アルキルスルホニル、又は、任意的に置換され
たフェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルである
場合、R1、R2、及びR3が上記の値（エステル基によって
良好に保護される−COOH）を有する式（II）の中間体の
縮合によって式（Ｉ）の化合物を製造でき、又はR1、
R2、及びR3がC1-4アルキル、C1-4アルキルチオ又は任意
的に置換されたフェニルチオを有する適切な中間体で縮
合反応を行うことができ、縮合の生成物は例えば、硝酸
セリウムアンモニウム又は硫酸セリウムのようなCeIV酸
化剤を用いた酸化により、メチル基を−CHO及びCOOHに
又は高アルキル基を−COC1-3アルキルに酸化する。C1-4
アルキルチオ及びフェニルチオ基は、例えばメタクロロ
過安息香酸のような酸化剤によって、スルフィニル及び
スルホニル誘導体に転換される。R1、R2及びR3が−CH2O
H又は−CH（OH）C1-3アルキルである化合物は、例え
ば、硼化水素ナトリウム又はリチウムアルミニウム水素
化物を採用することにより、それぞれ対応するアルデヒ
ド及びケトン誘導体に還元することにより製造すること
かできる。−CH2OC1-4アルキル基を有する化合物は、例
えばヨウ化アルキル及び塩基又はトリアルキルオキソニ
ウムテトラフルオロボーレートによってアルキル化する
ことによりハイドロキシメチル化合物から容易に誘導す
ることができる。
上の経路により製造することができる。R1、R2及びR3の
一以上が−CHO、−CH2OH−、−COOH、−COC1-3アルキ
ル、−CH（OH）C1-3アルキル、C1-4アルキルスルフィニ
ル、C1-4アルキルスルホニル、又は、任意的に置換され
たフェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルである
場合、R1、R2、及びR3が上記の値（エステル基によって
良好に保護される−COOH）を有する式（II）の中間体の
縮合によって式（Ｉ）の化合物を製造でき、又はR1、
R2、及びR3がC1-4アルキル、C1-4アルキルチオ又は任意
的に置換されたフェニルチオを有する適切な中間体で縮
合反応を行うことができ、縮合の生成物は例えば、硝酸
セリウムアンモニウム又は硫酸セリウムのようなCeIV酸
化剤を用いた酸化により、メチル基を−CHO及びCOOHに
又は高アルキル基を−COC1-3アルキルに酸化する。C1-4
アルキルチオ及びフェニルチオ基は、例えばメタクロロ
過安息香酸のような酸化剤によって、スルフィニル及び
スルホニル誘導体に転換される。R1、R2及びR3が−CH2O
H又は−CH（OH）C1-3アルキルである化合物は、例え
ば、硼化水素ナトリウム又はリチウムアルミニウム水素
化物を採用することにより、それぞれ対応するアルデヒ
ド及びケトン誘導体に還元することにより製造すること
かできる。−CH2OC1-4アルキル基を有する化合物は、例
えばヨウ化アルキル及び塩基又はトリアルキルオキソニ
ウムテトラフルオロボーレートによってアルキル化する
ことによりハイドロキシメチル化合物から容易に誘導す
ることができる。
上記のように、遊離塩基及び製薬的に許容できる。酸
付加塩形態の本発明の化合物は、有益な中枢神経系活性
を有する。また、それらは低毒性である。それらの活性
は、良く確立された操作を使用して動物モデルの試験に
より実証された。更に詳細には、これらの化合物は、コ
スタール（Costall）、ナイラー（Naylor）及びノーリ
ア（Nohria）の方法（European J.Pharmacol.50巻、39
頁、1978年）に従ってネズミのアポモルヒネ（apomorph
ine）誘発クライミング（climbing）を阻止し、及び／
または腹腔内投与される時に50mg/kg以下の投薬量で、
ジャコブセン（Jacobsen）及びゾンネ（Sonne）の方法
（Acta Pharmacol.et Toxacol 11巻、35頁、1955年）に
従ってネズミの条件回避反応を阻止することが示され
た。
付加塩形態の本発明の化合物は、有益な中枢神経系活性
を有する。また、それらは低毒性である。それらの活性
は、良く確立された操作を使用して動物モデルの試験に
より実証された。更に詳細には、これらの化合物は、コ
スタール（Costall）、ナイラー（Naylor）及びノーリ
ア（Nohria）の方法（European J.Pharmacol.50巻、39
頁、1978年）に従ってネズミのアポモルヒネ（apomorph
ine）誘発クライミング（climbing）を阻止し、及び／
または腹腔内投与される時に50mg/kg以下の投薬量で、
ジャコブセン（Jacobsen）及びゾンネ（Sonne）の方法
（Acta Pharmacol.et Toxacol 11巻、35頁、1955年）に
従ってネズミの条件回避反応を阻止することが示され
た。
これらの試験は、本発明の化合物がシナプス後ドーパ
ミンレセプターを阻止し、それ故嘔吐、うつ病、不安、
並びに精神***症及び急性そう病の如き精神病的症状の
治療に有効なことを示す。
ミンレセプターを阻止し、それ故嘔吐、うつ病、不安、
並びに精神***症及び急性そう病の如き精神病的症状の
治療に有効なことを示す。
これらの化合物は広い投薬量範囲で有効であり、投与
される実際の投薬量は使用される特別な化合物、治療さ
れる症状、並びに治療される哺乳類の種類及び大きさの
如き因子に存在する。しかしながら、必要とされる投薬
量は通常毎日0.05〜10mg/kgの範囲内にあり、例えば成
人の治療の場合には0.2〜5mg/kgの投薬量が使用し得
る。
される実際の投薬量は使用される特別な化合物、治療さ
れる症状、並びに治療される哺乳類の種類及び大きさの
如き因子に存在する。しかしながら、必要とされる投薬
量は通常毎日0.05〜10mg/kgの範囲内にあり、例えば成
人の治療の場合には0.2〜5mg/kgの投薬量が使用し得
る。
本発明の化合物及び製薬的に許容し得る塩及びエステ
ルは、通常経口的に投与され、あるいは注射により投与
され、この目的のため、これらの化合物及び塩は通常製
薬組成物の形態で使用される。このような組成物は製薬
業界で公知の方法で製造され、通常製薬的に許容し得る
希釈剤または担体と共に本発明の少なくとも一種の活性
化合物または製薬的に許容し得る塩、又はエステルを含
む。このような組成物は本発明の一部を形成する。本発
明のこのような組成物をつくる際に、活性成分は通常担
体または希釈剤と混合される。付加的に、または別法と
して、それはカプセル、サッシェ、紙またはその他の容
器の形態であり得る担体内に包まれてもよい。担体が希
釈剤として役立つ場合には、それは活性成分のビヒク
ル、賦形剤または媒体として作用する、固体、半固体も
しくは液体の材料であってもよい。好適な担体の幾つか
の例は、ラクトース、デキストロース、蔗糖、ソルビト
ール、マンニトール、スターゲッシュ（stargesh）、ア
カシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガ
カント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチ
ルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾ
エート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油
である。当業者に公知の如く、本発明の組成物は患者へ
の投与後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放
出を与えるように製剤化し得る。
ルは、通常経口的に投与され、あるいは注射により投与
され、この目的のため、これらの化合物及び塩は通常製
薬組成物の形態で使用される。このような組成物は製薬
業界で公知の方法で製造され、通常製薬的に許容し得る
希釈剤または担体と共に本発明の少なくとも一種の活性
化合物または製薬的に許容し得る塩、又はエステルを含
む。このような組成物は本発明の一部を形成する。本発
明のこのような組成物をつくる際に、活性成分は通常担
体または希釈剤と混合される。付加的に、または別法と
して、それはカプセル、サッシェ、紙またはその他の容
器の形態であり得る担体内に包まれてもよい。担体が希
釈剤として役立つ場合には、それは活性成分のビヒク
ル、賦形剤または媒体として作用する、固体、半固体も
しくは液体の材料であってもよい。好適な担体の幾つか
の例は、ラクトース、デキストロース、蔗糖、ソルビト
ール、マンニトール、スターゲッシュ（stargesh）、ア
カシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガ
カント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチ
ルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾ
エート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油
である。当業者に公知の如く、本発明の組成物は患者へ
の投与後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放
出を与えるように製剤化し得る。
投与経路に応じて、上記の組成物は経口用に錠剤、カ
プセルまたは懸濁液として製剤化でき、あるいは非経口
用に注射溶液として製剤化し得る。組成物は投薬単位形
態で製剤化されることが好ましく、各投薬量は１〜200m
g、更に通常５〜100mgの活性成分を含む。
プセルまたは懸濁液として製剤化でき、あるいは非経口
用に注射溶液として製剤化し得る。組成物は投薬単位形
態で製剤化されることが好ましく、各投薬量は１〜200m
g、更に通常５〜100mgの活性成分を含む。
本発明は、以下の実施例により説明される。
実施例１ （ａ） ５−クロロ４メトキシ−３−チオフェンカルボ
ン酸 クロロホルム（10ml）に溶かした４−メトキシチオフ
ェン−３−カルボン酸（3.16g）に対して新しく蒸留さ
れた塩化スルフリル（1.8ml）を加えた。発熱反応がお
さまった後、生成物を2N NaOH溶液により抽出し、クロ
ロホルムで洗浄した。該水溶液を2N HCl溶液により酸性
化し、ジクロロメタンで抽出した後、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。該
生成物をジクロロメタン/n−ヘキサンから結晶化した。
ン酸 クロロホルム（10ml）に溶かした４−メトキシチオフ
ェン−３−カルボン酸（3.16g）に対して新しく蒸留さ
れた塩化スルフリル（1.8ml）を加えた。発熱反応がお
さまった後、生成物を2N NaOH溶液により抽出し、クロ
ロホルムで洗浄した。該水溶液を2N HCl溶液により酸性
化し、ジクロロメタンで抽出した後、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。該
生成物をジクロロメタン/n−ヘキサンから結晶化した。
（ｂ） ５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシアミド 窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（25ml）に溶かし
たカルボニルジイミダゾール（800mg）に対して５−ク
ロロ−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸（960m
g）を加えた。１時間室温で撹拌した後、新たに再蒸留
したN,N−ジエチルエチレンジアミン（0.75ml）を加
え、この混合物を20時間撹拌した。
ル）−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシアミド 窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（25ml）に溶かし
たカルボニルジイミダゾール（800mg）に対して５−ク
ロロ−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸（960m
g）を加えた。１時間室温で撹拌した後、新たに再蒸留
したN,N−ジエチルエチレンジアミン（0.75ml）を加
え、この混合物を20時間撹拌した。
該混合物を5M HCl及び酢酸エチルに溶かして分けた。
この酸性溶液を2N NaOH溶液によりアルカリ化し、ジク
ロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。塩基性
成分はフマル酸塩に転換させエチルアセテートから結晶
化した。
この酸性溶液を2N NaOH溶液によりアルカリ化し、ジク
ロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。塩基性
成分はフマル酸塩に転換させエチルアセテートから結晶
化した。
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メトキシチ
オフェン−３−カルボキシアミドを同様の方法で製造し
た。
オフェン−３−カルボキシアミドを同様の方法で製造し
た。
実施例２ （ａ） メチル４−メトキシ−３−チオフェンカルボキ
シレート 後述するようにプレスらの製造方法（J.Org.Chem.44
3239頁（1979））を改良して使用した。
シレート 後述するようにプレスらの製造方法（J.Org.Chem.44
3239頁（1979））を改良して使用した。
メチル４−ヒドロキシ−2,5−ジハイドロチオフェン
−３−カルボキシレート（J.Am.Chem.Soc.68 2232頁
（1946）;Monaish.Chem.104 1520頁（1973））をＰ−
トルエンスルホン酸（200mg）を溶かした酢酸イソプロ
ペニル（75ml）中で20時間、還流下で加熱した。過剰な
溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン（75
ml）に溶かし、−25℃に冷却した。塩化スルフリル（16
ml）を20分かけて加え、該混合を−25℃で1.5時間、続
いて20℃で20時間撹拌した。該溶媒を蒸発させて固体
（40.4g）を得、これを濃縮したスルホン酸（4ml）を加
えたメタノール（600ml）中で48時間還流した。
−３−カルボキシレート（J.Am.Chem.Soc.68 2232頁
（1946）;Monaish.Chem.104 1520頁（1973））をＰ−
トルエンスルホン酸（200mg）を溶かした酢酸イソプロ
ペニル（75ml）中で20時間、還流下で加熱した。過剰な
溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン（75
ml）に溶かし、−25℃に冷却した。塩化スルフリル（16
ml）を20分かけて加え、該混合を−25℃で1.5時間、続
いて20℃で20時間撹拌した。該溶媒を蒸発させて固体
（40.4g）を得、これを濃縮したスルホン酸（4ml）を加
えたメタノール（600ml）中で48時間還流した。
該溶液を蒸発させて容量を減らし、水と酢酸エチルに
溶かして分けた。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾
燥し、溶媒を蒸発させた後、生成物を0.04mm、130℃で
蒸留した。
溶かして分けた。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾
燥し、溶媒を蒸発させた後、生成物を0.04mm、130℃で
蒸留した。
（ｂ） ４−メトキシ−３−チオフェンカルボン酸 上記化合物は、プレス、ホフマン及びサフ（Press,Ho
fmann and Sufu）の方法（J.Org.Chem.44、3292頁（197
9））により、メチル４−メトキシ−３−チオフェンカ
ルボキシレートから製造された。
fmann and Sufu）の方法（J.Org.Chem.44、3292頁（197
9））により、メチル４−メトキシ−３−チオフェンカ
ルボキシレートから製造された。
（ｃ） Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジノ）メチ
ル〕−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシアミド ４−メトキシ−３−チオフェンカルボン酸（800mg）
及びカルボニルジイミダゾール（800mg）を窒素雰囲気
下でテトラヒドロフラン（50ml）中において1.5時間撹
拌した。２−アミノ−メチル−１−エチルピロリジン
（640mg）を加え、該溶液を20時間撹拌し、次いで、2N
HCl溶液及びジクロロメタンに溶かして分けた。該酸性
溶液を2N NaOH溶液によってアルカリ化し、ジクロロメ
タンで抽出し、水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、溶
媒を蒸発させ、粗生成物をオイルとして得、これをフマ
ル酸塩に転換し、酢酸エチルから結晶化して融点126℃
のものを得た。
ル〕−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシアミド ４−メトキシ−３−チオフェンカルボン酸（800mg）
及びカルボニルジイミダゾール（800mg）を窒素雰囲気
下でテトラヒドロフラン（50ml）中において1.5時間撹
拌した。２−アミノ−メチル−１−エチルピロリジン
（640mg）を加え、該溶液を20時間撹拌し、次いで、2N
HCl溶液及びジクロロメタンに溶かして分けた。該酸性
溶液を2N NaOH溶液によってアルカリ化し、ジクロロメ
タンで抽出し、水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、溶
媒を蒸発させ、粗生成物をオイルとして得、これをフマ
ル酸塩に転換し、酢酸エチルから結晶化して融点126℃
のものを得た。
５−クロロ−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジノ）
メチル〕−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシア
ミドも同様に製造され、融点は136℃（エチルアセテー
ト）であった。
メチル〕−４−メトキシチオフェン−３−カルボキシア
ミドも同様に製造され、融点は136℃（エチルアセテー
ト）であった。
実施例３ （ａ） メチル３−（２−カルボメトキシエチル）チオ
プロピオネート ０℃に冷却した無水メタノール51mlにメチルメルカプ
トプロピオネート（66g）を溶かした溶液に、メタノー
ルに溶かしたナトリウムメトキシドの25％溶液120mlを
加えた。この溶液に無水メタノール100mlにエチル２−
ブロモプロピオネート（100g）を溶かした溶液を滴下し
た。
プロピオネート ０℃に冷却した無水メタノール51mlにメチルメルカプ
トプロピオネート（66g）を溶かした溶液に、メタノー
ルに溶かしたナトリウムメトキシドの25％溶液120mlを
加えた。この溶液に無水メタノール100mlにエチル２−
ブロモプロピオネート（100g）を溶かした溶液を滴下し
た。
この反応混合物を温室で20時間撹拌した後、溶媒を除
去した。油状の残渣をエタノール300mlに溶かし、重炭
酸ナトリウム（10％溶液）で洗浄した。有機層をMgSO4
上で乾燥し、濾過及び溶媒を除去し、さらに精製するこ
となく、次の工程で使用する粗生成物を取り出した（ス
イス特許第858012号参照）。
去した。油状の残渣をエタノール300mlに溶かし、重炭
酸ナトリウム（10％溶液）で洗浄した。有機層をMgSO4
上で乾燥し、濾過及び溶媒を除去し、さらに精製するこ
となく、次の工程で使用する粗生成物を取り出した（ス
イス特許第858012号参照）。
（ｂ） メチル４−ケト−５−メチル−2,3,4,5−テト
ラハイドロチオフェン−５−カルボキシレート 無水ベンゼン86mlにα−メチル−３−（２−カルボメ
トキシエチル）−チオプロピオネート（112g）を溶かし
た溶液に、無水ベンゼン186mlにナトリウムメトキシド
（28.6g）を懸濁した溶液を滴下した。
ラハイドロチオフェン−５−カルボキシレート 無水ベンゼン86mlにα−メチル−３−（２−カルボメ
トキシエチル）−チオプロピオネート（112g）を溶かし
た溶液に、無水ベンゼン186mlにナトリウムメトキシド
（28.6g）を懸濁した溶液を滴下した。
該反応混合物を室温で一晩撹拌し、水300ml希釈した
後、該溶液をエーテル（200ml）及びベンゼン（200ml）
で２回抽出した。
後、該溶液をエーテル（200ml）及びベンゼン（200ml）
で２回抽出した。
水層を6N HClを用いてpH1に酸性化し、塩化メチレン
（300ml×３）で抽出した。有機層をブライン（brine）
を用いて洗浄し、乾燥後（Na2SO4）、溶媒を解除した。
油状残渣はさらに精製することなく次の工程で使用し
た。
（300ml×３）で抽出した。有機層をブライン（brine）
を用いて洗浄し、乾燥後（Na2SO4）、溶媒を解除した。
油状残渣はさらに精製することなく次の工程で使用し
た。
（ｃ） メチル４−アセトキシ−2,5−ジヒドロ−５−
メチル−３−チオフェンカルボキシレート メルチ４−ケト−５−メチル−2,3,4,5−テトハイド
ロチオフェン−３−カルボキシレート（90.83g）及びＰ
−トルエンスルホン酸（1g）をイソプロペニルアセテー
ト中（214ml）中で６時間還流し、次いで、室温で22時
間放置した。
メチル−３−チオフェンカルボキシレート メルチ４−ケト−５−メチル−2,3,4,5−テトハイド
ロチオフェン−３−カルボキシレート（90.83g）及びＰ
−トルエンスルホン酸（1g）をイソプロペニルアセテー
ト中（214ml）中で６時間還流し、次いで、室温で22時
間放置した。
過剰量の溶媒を除去し、粗生成物を次の工程に用い
た。
た。
（ｄ） メルチ４−アセトキシ−５−メチル−３−チオ
フェンカルボキシレート 無水塩化メチレン（143ml）にメチル４−アセトキシ
−2,5−ジヒドロ−５−メチル−３−チオフェンカルボ
キシレート（68.3g）を溶かした溶液に、塩化スルフリ
ル（30.4ml）を30分以上かけて滴水した。該黒色溶液を
一晩室温で撹拌した。
フェンカルボキシレート 無水塩化メチレン（143ml）にメチル４−アセトキシ
−2,5−ジヒドロ−５−メチル−３−チオフェンカルボ
キシレート（68.3g）を溶かした溶液に、塩化スルフリ
ル（30.4ml）を30分以上かけて滴水した。該黒色溶液を
一晩室温で撹拌した。
過剰の試薬及び溶媒を除去し、残渣は次の工程におい
て精製することなく使用した。
て精製することなく使用した。
（ｅ） メチル４−ヒドロキシ−５−メチル−３−チオ
フェンカルボキシレート メタノール（250ml）にメチル４−アセトキシ−５−
メチル３−チオフェンカルボキシレート（214g）を溶か
した溶液に、Ｐ−トルエンスルホン酸（2g）を加え、該
溶液を室温で３日間撹拌した。
フェンカルボキシレート メタノール（250ml）にメチル４−アセトキシ−５−
メチル３−チオフェンカルボキシレート（214g）を溶か
した溶液に、Ｐ−トルエンスルホン酸（2g）を加え、該
溶液を室温で３日間撹拌した。
過剰な溶媒を除去し、油状残渣を塩化メチレン（250m
l）に溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（N
a2SO4）し、濾過し、溶媒を除去した。
l）に溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（N
a2SO4）し、濾過し、溶媒を除去した。
残渣を蒸留し、80℃/3mmで分留される画分を回収し
た。
た。
（ｆ） メチル４−メトキシ−５−メチル−３−チオフ
ェンカルボキシレート メチル４−ハイドロキシ−５−メチル−３−チオフェ
ンカルボキシレート（34g）、炭酸カリウム（37g）及び
硫酸ジメチル（33.67g）を無水アセトン（200ml）中
で、室温で20日間撹拌した。該反応混合物を濾過し、溶
媒を除いた。
ェンカルボキシレート メチル４−ハイドロキシ−５−メチル−３−チオフェ
ンカルボキシレート（34g）、炭酸カリウム（37g）及び
硫酸ジメチル（33.67g）を無水アセトン（200ml）中
で、室温で20日間撹拌した。該反応混合物を濾過し、溶
媒を除いた。
塩化メチレン（150ml）に溶かした残渣を、蒸留水で
洗浄し（100ml）、乾燥し（Na2SO4）、濾過した後、溶
媒を除去した。
洗浄し（100ml）、乾燥し（Na2SO4）、濾過した後、溶
媒を除去した。
油状残渣を分留し、74℃/2mmの画分を集めた。
（ｇ） ４−メトキシ−５−メチル−３−チオフェンカ
ルボン酸 水（168ml）に水酸化ナトリウム（6.7g）を含む溶液
にメチル−４−メトキシ−５−メチル−チオフェンカル
ボキシレート（10.4g）を溶かし、３時間還流した。
ルボン酸 水（168ml）に水酸化ナトリウム（6.7g）を含む溶液
にメチル−４−メトキシ−５−メチル−チオフェンカル
ボキシレート（10.4g）を溶かし、３時間還流した。
該透明な溶液を０℃に冷却し、酢酸を用いてpH5.5に
酸性化し、塩化メチレン（３×50ml）で抽出した。
酸性化し、塩化メチレン（３×50ml）で抽出した。
有機層を水（50ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾
過し、溶媒を除去した。残渣は塩化メチレン／リグロイ
ンから再結晶化され、融点は123℃であった。
過し、溶媒を除去した。残渣は塩化メチレン／リグロイ
ンから再結晶化され、融点は123℃であった。
（ｇ） （±）Ｎ−｛（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル｝−４−メトキシ−５−メチルチオフェン−
３−カルボキシアミド、フマレート 窒素雰囲気下で、ドライ−ジクロロメタン（80ml）に
溶かした４−メトキシ−５−メチル−３−チオフェンカ
ルボン酸（2.06g）の溶液に、1,1′カルボニルジイミダ
ゾール（1.9g）を加えた。室温で３時間撹拌した後、
（±）２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（1.9
g）を加え、該溶液を室温で22時間撹拌した。該反応混
合物は、3N HCl（３×40ml）で抽出し、酸の層を冷却
し、5N NaOH溶液の添加によりアルカリ化し、塩化メチ
レン（３×30mol）によって抽出した。乾燥（Na2SO4）
及び溶媒を蒸発した後、残留オイルを熱酢酸エチル（20
ml）に溶かし、フマル酸（1.39g）を加えた。フマル酸
塩を冷却溶液から結晶化し、濾過した。融点は137℃で
あった。
ル）メチル｝−４−メトキシ−５−メチルチオフェン−
３−カルボキシアミド、フマレート 窒素雰囲気下で、ドライ−ジクロロメタン（80ml）に
溶かした４−メトキシ−５−メチル−３−チオフェンカ
ルボン酸（2.06g）の溶液に、1,1′カルボニルジイミダ
ゾール（1.9g）を加えた。室温で３時間撹拌した後、
（±）２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（1.9
g）を加え、該溶液を室温で22時間撹拌した。該反応混
合物は、3N HCl（３×40ml）で抽出し、酸の層を冷却
し、5N NaOH溶液の添加によりアルカリ化し、塩化メチ
レン（３×30mol）によって抽出した。乾燥（Na2SO4）
及び溶媒を蒸発した後、残留オイルを熱酢酸エチル（20
ml）に溶かし、フマル酸（1.39g）を加えた。フマル酸
塩を冷却溶液から結晶化し、濾過した。融点は137℃で
あった。
実施例４ （ａ） ジエチル３−ヒドロキシ−５−メチルチオチオ
フェン−2,4−ジカルボキシレート ジエチルマロネート（4g）及び二硫化炭素（1.9g）の
混合物を、ベンゼン（80ml）に溶かしたｔ−ブトキシカ
リウム（5.6g）の溶液に加え、０℃に保った。該混合物
を２時間撹拌し、エチルクロロアセテート（3g）を０℃
で加え、１時間撹拌後、ヨウ化メチル（3.55g）を加え
た。
フェン−2,4−ジカルボキシレート ジエチルマロネート（4g）及び二硫化炭素（1.9g）の
混合物を、ベンゼン（80ml）に溶かしたｔ−ブトキシカ
リウム（5.6g）の溶液に加え、０℃に保った。該混合物
を２時間撹拌し、エチルクロロアセテート（3g）を０℃
で加え、１時間撹拌後、ヨウ化メチル（3.55g）を加え
た。
この溶液を室温で２時間撹拌した後、水に注いだ。有
機層が分離され、溶媒を蒸発させた後、エタノール（30
ml）及びナトリウムエトキシド（0.0189モル）を加え
た。室温で２時間撹拌した後、該溶液に10％塩酸を加え
て酸性化し、沈澱物を濾別し、エタノールから結晶化し
た。融点109〜110℃であった。
機層が分離され、溶媒を蒸発させた後、エタノール（30
ml）及びナトリウムエトキシド（0.0189モル）を加え
た。室温で２時間撹拌した後、該溶液に10％塩酸を加え
て酸性化し、沈澱物を濾別し、エタノールから結晶化し
た。融点109〜110℃であった。
（ｂ） ジエチル３−メトキシ−５−メチル−チオフェ
ン−2,4−ジカルボキシレート 硫酸ジメチル（0.38g）を２−ブタノールに溶かした
ヒドロキシチオフェン（0.8g）及び炭酸カルシウム（0.
42g）の撹拌された混合物に加えた。該混合物を６時
間、還流下で加熱した。該溶媒を除去し、残渣を水及び
酢酸エチルに溶かして分けた。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールから
再結晶化し、融点は109〜110℃であった。
ン−2,4−ジカルボキシレート 硫酸ジメチル（0.38g）を２−ブタノールに溶かした
ヒドロキシチオフェン（0.8g）及び炭酸カルシウム（0.
42g）の撹拌された混合物に加えた。該混合物を６時
間、還流下で加熱した。該溶媒を除去し、残渣を水及び
酢酸エチルに溶かして分けた。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールから
再結晶化し、融点は109〜110℃であった。
（ｃ） ３−メトキシ−５−メチルチオチオフェン−2,
4−ジカルボン酸 （ｂ）のジエチルエーテル（0.4g）を1N水酸化ナトリ
ウム溶液5.3ml中で懸濁し、還流下で90分加熱した。該
混合物を冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発した。
4−ジカルボン酸 （ｂ）のジエチルエーテル（0.4g）を1N水酸化ナトリ
ウム溶液5.3ml中で懸濁し、還流下で90分加熱した。該
混合物を冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発した。
このようにして形成されたジカルボン酸をさらに精製
することなく、次の工程で使用した。
することなく、次の工程で使用した。
（ｄ） ４−メトキシ−２−メチルチオチオフェン−３
−カルボン酸 上記（ｃ）のカルボン酸は200℃、0.5mmHgで昇華し、
ベンゼンから再結晶して得たものの融点は、130〜131℃
であった。
−カルボン酸 上記（ｃ）のカルボン酸は200℃、0.5mmHgで昇華し、
ベンゼンから再結晶して得たものの融点は、130〜131℃
であった。
（ｅ） ５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルチオチ
オフェン−３−カルボン酸 上記（ｄ）のチオフェンとＮ−クロロスクシン（succ
in）イミドの等モル量を1/1クロロホルム／酢酸混合物
に溶かした。該混合物を２時間撹拌し、次いで水に注い
だ。有機層を10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。該カルボ
ン酸はエタノールから再結晶することにより精製され、
融点は193〜194℃であった。
オフェン−３−カルボン酸 上記（ｄ）のチオフェンとＮ−クロロスクシン（succ
in）イミドの等モル量を1/1クロロホルム／酢酸混合物
に溶かした。該混合物を２時間撹拌し、次いで水に注い
だ。有機層を10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。該カルボ
ン酸はエタノールから再結晶することにより精製され、
融点は193〜194℃であった。
（ｆ） （±）５−クロロ−Ｎ−｛（１−エチル−２−
ピロリジニル）メチル｝−４−メトキシ−２−メチルチ
オ−３−カルボキシアミド、フマレート 窒素雰囲気下で、ドライジクロロメタン（80ml）に溶
かした上記（ｄ）のチオフェン−３−カルボン酸（0.01
2モル）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（1.9g）
を加えた。室温で１時間撹拌した後、（±）−２−アミ
ノメチル−１−エチルピロリジン（0.012モル）を加
え、該溶液を一晩、室温で加熱した。
ピロリジニル）メチル｝−４−メトキシ−２−メチルチ
オ−３−カルボキシアミド、フマレート 窒素雰囲気下で、ドライジクロロメタン（80ml）に溶
かした上記（ｄ）のチオフェン−３−カルボン酸（0.01
2モル）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（1.9g）
を加えた。室温で１時間撹拌した後、（±）−２−アミ
ノメチル−１−エチルピロリジン（0.012モル）を加
え、該溶液を一晩、室温で加熱した。
該反応混合物を、3Nの塩酸で抽出し、有機層を水酸化
ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られたオ
イルを熱酢酸エチルに溶解し、フマル酸（同モル量）を
加えた。
ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られたオ
イルを熱酢酸エチルに溶解し、フマル酸（同モル量）を
加えた。
該フマル酸塩は***液から結晶化され、濾別され、融
点は125〜128℃であった。
点は125〜128℃であった。
同様に製造された（±）Ｎ−｛（１−エチル−２−ピ
ロリジニル）メチル｝−４−メトキシ−２−メチルチオ
−３−カルボキシアミド、フマレートは、融点が137〜1
41℃であった。
ロリジニル）メチル｝−４−メトキシ−２−メチルチオ
−３−カルボキシアミド、フマレートは、融点が137〜1
41℃であった。
続く実施例は、本発明にかかる活性成分を含む典型的
な製剤の製造を後述したものである。
な製剤の製造を後述したものである。
実施例５ 硬ゼラチンカプセル 各カプセルは、活性成分10mg、PEG4000、250mgを含
む。
む。
このPEGは、融かされ、活性成分と混合された。混合
物が融けた状態にある間に、混合物をカプセルに封入
し、冷却することができた。
物が融けた状態にある間に、混合物をカプセルに封入
し、冷却することができた。
実施例６ 錠剤 この錠剤は以下の成分を含む。
活性成分 10mg 炭酸カルシウム 300mg マグネシウムステアレート 10mg 澱粉 30mg ヒドロキシプロピル メチル−セルロース 10mg 酸化鉄 4mg 該活性成分は炭酸カルシウム及び澱粉で顆粒状とし
た。乾燥した顆粒は、滑剤及び分散剤とブレンドされ、
所望の投与強度となるように錠剤に圧縮された。
た。乾燥した顆粒は、滑剤及び分散剤とブレンドされ、
所望の投与強度となるように錠剤に圧縮された。
錠剤は次いでコートすることができる。
実施例７ 注射液 活性成分 10mg 水 1mg 活性物質を水に溶かした後、バイアル、アンプル又は
適切な装置を使用する前封入注射器に分注した。該製品
を減菌した。
適切な装置を使用する前封入注射器に分注した。該製品
を減菌した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (72)発明者 テランス マイケル ホッテン 英国 ハムプシャー ファーンボロー コーヴ ウェスト ヒース ロード 134 (72)発明者 ディヴィッド エドワード タッパー 英国 バークシャー リーディング ロ ウワー アーリー アッパーウッドバー スティッド クローズ ４ (56)参考文献 特開 昭49−93334（ＪＰ，Ａ) 米国特許4695575（ＵＳ，Ａ) Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃ ａ，Ｖｏｌ．70．Ｎｏ．12（1974）Ｐ. 974−979 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 333/38 C07D 409/12 A61K 31/38 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】下記式の（Ｉ）の化合物、その塩及びエス
テル： 式、 （式中、R1、R2、及びR3は相互独立に、水素、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C2-5アシルアミノ、C
1-4アルキル、−CHO、−CH2OH、−CH2OC1-4アルキル、
−COOH、−COC1-3アルキル、−CH（OH）C1-3アルキル、
C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C1-4アルキル
チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルフ
ォニル、Ｎ−置換ヘテロサイクリック、置換されていて
もよいフェニル、置換されていてもよいフェニルチオ、
置換されていてもよいフェニルスルフィニル、置換され
ていてもよいフェニルスルフォニル又は置換されていて
もよいフェニルスルホンアミドであり、又はR1及びR2が
一緒になってC3-5アルキレン結合を形成し；但し、R2及
びR3の少なくとも１が、C1-4アルコキシ又はC2-4アルケ
ニルオキシであり； Ｘは、式 で表わされる基である（R5はC1-4アルキル））。 - 【請求項２】R1、R2及びR3が相互独立に水素、ハロゲ
ン、−CHO、−CH2OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又
はC1-4アルキルチオであるが、R2及びR3の少なくとも１
つがC1-4アルコキシである請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項３】請求項（１）又は（２）の化合物、製剤上
許容できるこれらの化合物の塩又はエステル、及びこれ
らの製剤上許容できる希釈剤又は担体を含むシナプス後
ドーパミンレセプター阻止剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8823041.2 | 1988-09-30 | ||
| GB888823041A GB8823041D0 (en) | 1988-09-30 | 1988-09-30 | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02160775A JPH02160775A (ja) | 1990-06-20 |
| JP2774836B2 true JP2774836B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=10644555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1255120A Expired - Lifetime JP2774836B2 (ja) | 1988-09-30 | 1989-09-29 | チオフェン誘導体，及び該化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015656A (ja) |
| EP (1) | EP0371594B1 (ja) |
| JP (1) | JP2774836B2 (ja) |
| AT (1) | ATE101606T1 (ja) |
| CA (1) | CA1338844C (ja) |
| DE (1) | DE68913159T2 (ja) |
| GB (1) | GB8823041D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3933573A1 (de) * | 1989-10-07 | 1991-04-18 | Basf Ag | Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| US5831100A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695575A (en) | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281394A (ja) * | 1961-07-25 | |||
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3932503A (en) * | 1966-05-28 | 1976-01-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzenesulfonyl ureas |
| DE1937759A1 (de) * | 1967-08-12 | 1970-09-24 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US4123550A (en) * | 1977-10-31 | 1978-10-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents |
| US4321378A (en) * | 1979-01-16 | 1982-03-23 | Delalande S.A. | 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives |
| US4777179A (en) * | 1979-10-23 | 1988-10-11 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4382929A (en) * | 1979-10-23 | 1983-05-10 | Glaxo Group Limited | Thiophene derivatives and their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE2952279A1 (de) * | 1979-12-24 | 1981-06-25 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| DE3119796A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung |
| DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
| EP0170024A3 (en) * | 1984-06-26 | 1990-01-31 | Merck & Co. Inc. | Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions |
| JPS6143191A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
| GB8708833D0 (en) * | 1987-04-13 | 1987-05-20 | Lilly S A E | Organic compounds |
-
1988
- 1988-09-30 GB GB888823041A patent/GB8823041D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-25 CA CA000612910A patent/CA1338844C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 US US07/412,691 patent/US5015656A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-29 JP JP1255120A patent/JP2774836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 EP EP89309973A patent/EP0371594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 DE DE68913159T patent/DE68913159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-29 AT AT89309973T patent/ATE101606T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695575A (en) | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ａｎａｌｅｓ ｄｅ Ｑｕｉｍｉｃａ，Ｖｏｌ．７０．Ｎｏ．１２（１９７４）Ｐ．９７４−９７９ |
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|---|---|
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| ATE101606T1 (de) | 1994-03-15 |
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