CN102058528B - 一种黄豆苷元胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种黄豆苷元胶束及其制备方法。所述黄豆苷元胶束含黄豆苷元1份、磷脂12~30份、附加剂1~25份。所述制备方法为:先制成黄豆苷元磷脂复合物:取黄豆苷元和占全部磷脂50%~95%的磷脂,加入有机溶剂,加热至40℃~60℃减压回流,保温搅拌2~10小时,回收有机溶剂,干燥,粉碎得黄豆苷元磷脂复合物;然后将该磷脂复合物制备成黄豆苷元胶束:取此黄豆苷元磷脂复合物和剩余的磷脂、附加剂溶于有机溶剂,将溶液旋转蒸发成膜后,40℃~60℃水化,即得带乳光的胶束悬液。本发明黄豆苷元胶束的平均粒径小于50nm。本发明的黄豆苷元胶束,可进一步制备成口服制剂或注射制剂,包括胶囊、口服混悬液、口服液、注射液、注射用冻干粉针。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄豆苷元胶束以及该胶束的制备方法。
背景技术
黄豆苷元(Daidzein)又名大豆苷元、大豆黄素,是从豆科植物野葛和粉葛的干燥根或大豆中提取分离而得的一种异黄酮类化合物。它能明显缓解心绞痛,具有抗心律失常、抗氧化、降血糖的药理作用,对急性心肌缺血和脑缺血也有保护作用。目前,黄豆苷元在临床上主要应用于心脑血管疾病的治疗,对于高血压、冠心病、脑血栓、脑损伤,预防动脉硬化、脑缺血等具有显著疗效。但由于其水溶性和脂溶性均相当差,影响了口服给药后的吸收和分布,因而生物利用度差。文献报道,灌胃给予大鼠黄豆苷元后绝对生物利用度仅为12.22%。
黄豆苷元属异黄酮结构,其结构式如下。它的水溶性和脂溶性均很差,口服后难以被吸收,所以口服生物利用度很低,这限制了黄豆苷元在临床上的应用。为了提高黄豆苷元的口服生物利用度,有通过对黄豆苷元进行结构改造,即以甲氧基、羟基、氨基、乙酰氨基等基团对异黄酮结构的4位或7位进行取代,也有通过环糊精包合、固体分散体或磷脂复合物的方法增加黄豆苷元的水溶性,从而增加黄豆苷元的口服生物利用度。
黄豆苷元的结构式
对于难溶性药物来说,制成胶束不失为一种增加溶解度的方法。胶束是胶体分散系中的一种,属于缔合胶体,其能够增加难溶性物质的溶解度而起到增溶的作用。常规的胶束制备方法为溶剂蒸发法、透析法、乳化法等,均需要将药物溶解于有机溶剂后进行下一步的操作。对于黄豆苷元来说,制备胶束最大的困难在于黄豆苷元在各种药剂学上能接受的有机溶剂中的溶解度均很差,由于不能溶解在这类有机溶剂中,常规方法制备的黄豆苷元胶束的载药率很低,即使勉强形成胶束后,稳定性也差,黄豆苷元很容易析出,能够观察到制备后的胶束悬液很快变混浊。经测定,体外24小时只能释放出25%的黄豆苷元(见本申请测试实施例中的体外释放试验),测定其口服生物利用度,AUC0-∞为30128ng·h·mL-1(见本申请测试实施例中的大鼠体内生物利用度测定)。
因此,本发明在制备此黄豆苷元胶束的过程中,先将黄豆苷元与磷脂制备成磷脂复合物,再进一步制备成黄豆苷元胶束,克服了以上所述的黄豆苷元胶束制备的难点。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种粒径小于50nm的黄豆苷元胶束,它能增加药物的溶解和溶出,从而增加黄豆苷元的生物利用度。
本发明的另一个目的在于提供一种上述的黄豆苷元胶束的制备方法。
根据本发明的一个目的,本发明提供了一种黄豆苷元胶束,按重量份计,该胶束含:
黄豆苷元 1份
磷脂 12~30份
附加剂 1~25份。
优选地,本发明的黄豆苷元胶束,按重量份计,该胶束包含:
黄豆苷元 1份
磷脂 15~30份
附加剂 10~25份。
更优选地,本发明的黄豆苷元胶束,按重量份计,该胶束包含:
黄豆苷元 1份,
磷脂 20~30份,
附加剂 20~25份。
本发明的黄豆苷元胶束的平均粒径小于50nm。
其中,所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂和氢化蛋黄卵磷脂中。
所述附加剂选自甘油和胆酸钠中。
本发明的黄豆苷元胶束可进一步制备成口服制剂或注射制剂,包括胶囊、口服混悬液、口服液、注射液、注射用冻干粉针。
根据本发明的另一个目的,本发明提供了上述黄豆苷元胶束的制备方法:先取黄豆苷元和占全部磷脂50%~95%的磷脂,加入有机溶剂,加热至40℃~60℃减压回流,保温搅拌2~10小时,回收有机溶剂,干燥,粉碎得黄豆苷元磷脂复合物;然后取此黄豆苷元磷脂复合物和剩余的磷脂、附加剂溶于有机溶剂,将溶液旋转蒸发成膜后,40℃~60℃水化,即得带乳光的胶束悬液。
其中,在制备黄豆苷元磷脂复合物时,黄豆苷元与有机溶剂的比例为1∶10~50(w/v)。
其中,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、***、丙酮、四氢呋喃和异丙醇中。
所述的水化为:在膜的相变温度以上,加水将膜洗脱下来,形成均匀的以一定粒径分布的胶束液的操作步骤。
本发明提供的黄豆苷元胶束,由于磷脂的作用,药物的亲水性和亲脂性显著提高,胶束的增溶作用使它的溶解度大大地提高,体外释放比黄豆苷元以及黄豆苷元磷脂复合物更快,本发明的黄豆苷元胶束平均粒径小于50nm,使药物的吸收更容易,所有的这些特点使得本发明的黄豆苷元胶束在体内的生物利用度显著地提高。
本发明先将黄豆苷元制备成黄豆苷元磷脂复合物,再用该黄豆苷元磷脂复合物制备黄豆苷元胶束。制得的胶束为均匀带乳光的悬液。经测定,其粒径均小于50nm,体外释放均超过80%。AUC0-∞大于95000ng·h·mL-1,至少比未经磷脂复合物而直接制备的胶束的AUC提高了3倍。
本发明的黄豆苷元胶束,可进一步制备成包括胶囊、口服混悬液、口服液等制剂供口服,以提高其口服的生物利用度。同时,由于该胶束的粒径均小于50nm,可过滤灭菌供注射使用,制成注射液和注射用冻干粉针等制剂,为黄豆苷元的临床应用增加一条给药途径。
附图说明
图1为黄豆苷元、黄豆苷元非磷脂复合物胶束和本发明的黄豆苷元磷脂复合物胶束的释放曲线。
图2为本发明的黄豆苷元胶束的粒径分布谱图(其中,横坐标的单位为nm;纵坐标的单位为%)。
图3为黄豆苷元、黄豆苷元非磷脂复合物胶束和本发明的黄豆苷元磷脂复合物胶束在大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施例
下列实施例旨在进一步举例描述本发明,而不是以任何方式限制本发明。
制备实施例
黄豆苷元原料来源于陕西慧科植物开发有限公司;大豆磷脂来源于上海太伟药业有限公司;蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂和氢化蛋黄卵磷脂来源于德国Lipoid公司;甘油来源于湖南尔康辅料有限公司;胆酸钠来源于绍兴依珂姆化工科技有限公司。
实施例1(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶12∶10)
取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂10g,加入10mL丙酮,加热至60℃减压回流,保温搅拌10小时,回收丙酮,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加大豆磷脂2.0g,甘油10g,溶于200mL乙醇中,旋转蒸发成膜,50℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为30nm,24小时的体外溶出度为82%。测定其口服生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为97152ng·h·mL-1。加入注射用水稀释可制成10mg/mL的注射剂。
实施例2(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶25∶20)
取黄豆苷元1.0g和蛋黄卵磷脂20g,加入50mL乙醇,加热至40℃减压回流,保温搅拌5小时,回收乙醇,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加蛋黄卵磷脂5.0g,胆酸钠20g,溶于200mL乙醇中,旋转蒸发成膜,50℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为20nm,24小时的体外溶出度为92%。测定其口服生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为131571ng·h·mL-1。加入0.02%的糖精钠和蒸馏水,可制成50mg/mL的口服液。
实施例3(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶30∶4)
取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂15g,加入20mL甲醇,加热至60℃减压回流,保温搅拌2小时,回收甲醇,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加大豆磷脂15g,胆酸钠4g,溶于300mL***中,旋转蒸发成膜,50℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为30nm,24小时的体外溶出度为84%。测定其口服生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为116254ng·h·mL-1。加入甘露醇和注射用水,冷冻干燥制成注射用冻干粉针。
实施例4(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶20∶1)
取黄豆苷元1.0g和氢化蛋黄卵磷脂10g,加入30mL四氢呋喃,加热至60℃减压回流,保温搅拌2小时,回收四氢呋喃,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加氢化蛋黄卵磷脂10g,胆酸钠1g,溶于600mL异丙醇中,旋转蒸发成膜,50℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为40nm,24小时的体外溶出度为81%。测定其口服生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为96596ng·h·mL-1。加入羧甲基纤维素钠和蒸馏水,制成50mg/mL口服混悬液。
实施例5(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶24∶5)
取黄豆苷元1.0g和蛋黄卵磷脂12g,加入40mL四氢呋喃,加热至50℃减压回流,保温搅拌4小时,回收四氢呋喃,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加蛋黄卵磷脂12g,胆酸钠5g,溶于600mL异丙醇中,旋转蒸发成膜,50℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为40nm,24小时的体外溶出度为83%。测其口服定生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为104650ng·h·mL-1。加入0.02%的糖精钠和蒸馏水,可制成50mg/mL的口服液。
实施例6(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶30∶25)
取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂15g,加入40mL乙醇,加热至60℃减压回流,保温搅拌4小时,回收乙醇,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加大豆磷脂15g,甘油25g,溶于200mL乙醇中,旋转蒸发成膜,40℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为20nm,24小时的体外溶出度为98%。测定生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为15296ng·h·mL-1。加入羧甲基纤维素钠和蒸馏水,制成50mg/mL口服混悬液。
实施例7(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶27∶25)
取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂25g,加入50mL乙醇,加热至40℃减压回流,保温搅拌4小时,回收乙醇,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加大豆磷脂2g,甘油25g,溶于200mL乙醇中,旋转蒸发成膜,60℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为20nm,24小时的体外溶出度为96%。测定其口服生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为135681ng·h·mL-1。填充入胶囊,制成软胶囊剂。
实施例8(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶15∶15)
取黄豆苷元1.0g和蛋黄卵磷脂10g,加入20mL甲醇,加热至50℃减压回流,保温搅拌5小时,回收甲醇,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加蛋黄卵磷脂5g,胆酸钠15g,溶于200mL异丙醇中,旋转蒸发成膜,40℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为40nm,24小时的体外溶出度为85%。测定其口服生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为105712ng·h·mL-1。加入0.02%的糖精钠和蒸馏水,可制成50mg/mL的口服液。
实施例9(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶20∶5)
取黄豆苷元1.0g和氢化大豆磷脂10g,加入50mL四氢呋喃,加热至60℃减压回流,保温搅拌2小时,回收四氢呋喃,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加氢化大豆磷脂10g,胆酸钠5g,溶于200mL四氢呋喃中,旋转蒸发成膜,40℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为30nm,24小时的体外溶出度超过80%。测定生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为98091ng·h·mL-1。加入羧甲基纤维素钠和蒸馏水,制成50mg/mL的混悬液。
实施例10(本实施例中黄豆苷元∶磷脂∶附加剂的重量比为1∶25∶1.5)
取黄豆苷元1.0g和大豆磷脂15g,加入50mL四氢呋喃,加热至60℃减压回流,保温搅拌2小时,回收四氢呋喃,干燥,粉碎即得磷脂复合物;向该磷脂复合物中加大豆磷脂10g,甘油1.5g,溶于200mL乙醇中,旋转蒸发成膜,40℃水化,即得黄豆苷元胶束。测得其平均粒径为30nm,24小时的体外溶出度为90%。测定生物利用度,黄豆苷元胶束的AUC0-∞为126967ng·h·mL-1。加入0.02%的糖精钠和蒸馏水,可制成50mg/mL的口服液。
测试实施例
下面通过对本发明黄豆苷元胶束的各种测定实验,进一步说明本发明所提供的黄豆苷元胶束的优点。
一、本发明黄豆苷元胶束的体外释放试验
分别吸取黄豆苷元混悬液(取黄豆苷元混悬于羧甲基纤维素钠的水溶液中)、以常规方法制备的黄豆苷元胶束(即非磷脂复合物胶束;取黄豆苷元1g加入四氢呋喃,加氢化大豆磷脂20g、胆酸钠5g,加入四氢呋喃中,旋转蒸发成膜,40℃水化,即得)、本发明制备实施例9的黄豆苷元胶束,三份样品中含相同质量的黄豆苷元,置于一端已封口的透析袋中(MWCO=12K),排除透析袋中气泡后将其另一端封口后,置于已预热至37、含100mL磷酸盐缓冲液(pH=6.8)的锥形瓶中。37℃恒温空气浴,转速为30rpm,于0、1、2、3、4、5、6、8、12、24h各取样1.0mL磷酸盐缓冲液,并补充相应体积及相同温度的磷酸盐缓冲液于锥形瓶中。吸取20μL注入液相色谱仪(Agilent1100)(ZORBAX SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-水(35∶65,v/v);检测波长:248nm;柱温:25℃;流速:1.0ml/min)测定上述各溶液中黄豆苷元含量。三份样品的体外释放曲线见图1。结果可见:24小时黄豆苷元在体外只能溶出10%,以常规方法制备的黄豆苷元胶束(非磷脂复合物胶束)能溶出25%,而本发明的黄豆苷元胶束能溶出超过80%。可以看出,本发明的黄豆苷元胶束的溶出大大增加。
二、粒径测定
取本发明制备实施例6的黄豆苷元胶束1mL,以水稀释至100倍,以NICOMP 380ZLS粒径测定仪测定其粒径。结果见图2。可以看出,本发明的黄豆苷元胶束的平均粒径为20nm。
三、大鼠体内生物利用度测定
取健康SD大鼠18只,雄性,体重200-220g,随机分成3组,每组6只。分别灌胃给予上述黄豆苷元、按上述方法制备的黄豆苷元胶束(非磷脂复合物胶束)、本发明制备实施例2的黄豆苷元胶束,给药剂量均为20mg·kg-1。试验前禁食12h,自由饮水。给药后2h统一进食。给药后10min、0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12h和24h经大鼠眼球后静脉丛取血,血浆样品处理后,自动进样20μL进行LC-MS/MS(Varian 1200)(Capcell PAK-C18柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-5mmol·L-1醋酸铵-甲酸溶液(54∶46∶0.2,v/v/v);检测波长:248nm;柱温:25℃;流速:1.0mL·min-1)分析,峰面积内标法定量测定。结果见图3。大鼠体内生物利用度测定结果表明,本发明的黄豆苷元胶束,显著提高了黄豆苷元的口服生物利用度。而相同量的常规方法制备的黄豆苷元胶束(非磷脂复合物胶束)的效果远不如本发明的黄豆苷元胶束。
Claims (7)
1.一种黄豆苷元胶束,其特征在于:按重量份计,该胶束包含:
黄豆苷元 1份
磷脂 12~30份
附加剂 1~25份
且所述黄豆苷元胶束按照以下方法制备:先取黄豆苷元和占全部磷脂50%~95%的磷脂,加入有机溶剂,加热至40℃~60℃减压回流,保温搅拌2~10小时,回收有机溶剂,干燥,粉碎得黄豆苷元磷脂复合物;然后取此黄豆苷元磷脂复合物和剩余的磷脂、附加剂溶于有机溶剂,将溶液旋转蒸发成膜后,40℃~60℃水化,即得带乳光的胶束悬液;
其中,所述附加剂选自甘油和胆酸钠;
其中,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、***、丙酮、四氢呋喃和异丙醇;
其中,制备黄豆苷元磷脂复合物时,所述黄豆苷元与所述有机溶剂的比例为1:10~50(w/v)。
2.根据权利要求1所述的黄豆苷元胶束,其特征在于:按重量份计,该胶束包含:
黄豆苷元 1份
磷脂 15~30份
附加剂 10~25份。
3.根据权利要求2所述的黄豆苷元胶束,其特征在于:按重量份计,该胶束包含:
黄豆苷 元 1份
磷脂 20~30份
附加剂 20~25份。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的黄豆苷元胶束,其特征在于:该胶束的平均粒径小于50nm。
5.根据权利要求1~3中任一项所述的黄豆苷元胶束,其特征在于:所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂和氢化蛋黄卵磷脂。
6.权利要求1~3中任一项所述的黄豆苷元胶束的制备方法,其特征在于:先取黄豆苷元和占全部磷脂50%~95%的磷脂,加入有机溶剂,加热至40℃~60℃减压回流,保温搅拌2~10小时,回收有机溶剂,干燥,粉碎得黄豆苷元磷脂复合物;然后取此黄豆苷元磷脂复合物和剩余的磷脂、附加剂溶于有机溶剂,将溶液旋转蒸发成膜后,40℃~60℃水化,即得带乳光的胶束悬液;
其中,制备黄豆苷元磷脂复合物时,所述黄豆苷元与所述有机溶剂的比例为1:10~50(w/v)。
7.根据权利要求1~3中任一项所述的黄豆苷元胶束,其特征在于,可进一步制备成胶囊、口服混悬液、口服液、注射液和注射用冻干粉针。
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