JP2734096B2 - １，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、鎮静剤、抗不安剤等として有用な1,4−ベ
ンゾジアゼピン誘導体の新しい製造方法に関するもので
ある。

＜従来の技術＞ 従来、一般式（Ｉ） 〔式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒは置換され
ていてもよいアルキル基を表す。〕 で表される1,4−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法につ
いては、下記一般式（II） 〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕 で表される化合物をジメチル硫酸をアルキル化剤とし、
DMF中、ナトリウムメチラートを脱酸剤としてメチル化
する方法が知られている（フランス特許2529203号）
が、前記一般式（Ｉ）又は（II）で示される化合物は、
７位のニトロ基の影響のために酸、アルカリに極めて弱
く、従来の技術により工業的に製造するには、用いる塩
基の塩基性が強いために容易に着色を招き通常の精製の
みならず脱色のための精製工程、例えば再結晶等を必要
とするなど、工業的製造法としては充分ではなかった。

また、本発明に近似する化合物として、下記一般式
（Ｖ） 〔式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒは置換され
ていてもよいアルキル基を表す。〕 で表される1,4−ベンゾジアゼピン誘導体に関しては、
一般式（IV） 〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕 で表される化合物のアルキル化によって製造する方法と
して、水素化ナトリウムあるいはナトリウムメチラート
を用いる方法（特公昭39−29776号、特公昭41−15580号
及び特公昭48−26758号公報）、アルカリ金属の炭酸塩
及び４級アンモニウム塩を用いる方法（特開昭63−8307
5号公報）が知られている。

しかし、これらのアルキル化方法をそのまま本発明の
対象とする化合物に適用して反応させても着色成分或い
はタール分の生成などの問題があり、目的とする好まし
い製品は得られない。

＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明者らは、工業的に有利に、前記一般式（Ｉ）で
表される1,4−ベンゾジアゼピン誘導を製造する方法に
ついて鋭意検討の結果、特定の塩基を使用し、更に反応
温度を低温化することによって、よくその目的が達成さ
れることを見出し、本発明を完成した。

＜課題を解決するための手段＞ 本発明は、一般式（II） 〔式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。〕 で表される化合物と一般式（III） Ｒ−Ｙ（III） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
ロゲン原子を表す。〕 で表される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩の存在下、
20℃以下の温度で反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ） 〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ意味を有する。〕 で表される1,4−ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法で
ある。

以下、本発明の方法を更に詳細に説明する。

本発明の方法で使用するアルカリ金属の炭酸塩として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム等があげられ、特に炭酸カリウム、炭酸セシウムが好
ましい。

前記一般式（Ｉ）および（III）中のＲとしては、具
体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキ
ル基又は置換されているアルキル基であり、置換基とし
てはシクロプロピル等のシクロアルキル基、ジエチルア
ミノ、ジメチルアミノ等のジアルキルアミノ基等があげ
られる。

また、前記一般式（III）中のＹは、例えば臭素原
子、塩素原子、沃素原子等のハロゲン原子である。

本発明の方法における反応は不活性溶媒中で行うのが
好ましい。ここで用いられる不活性溶媒としては、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エチ
レングリコールジメチルエーテル（グライム）、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、トリ
エチレングリコールジメチルエーテル（トリグライ
ム）、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエ
ーテル類があげられ、またジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、1,3−ジメチル−
２−イミダゾリジノン（DMI）、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒も使
用することができる。また、これらの溶媒は単独のみな
らず、混合溶媒として使用することもできる。更に他の
溶剤、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素、トルエン、キシレン等のアルキルベン
ゼン、シクロヘキサン等のシクロアルカン等の溶剤と上
記溶媒を混合して使用することができる。

本発明において、反応温度は重要な要素であり、好ま
しい反応温度は20℃以下であり、更に好ましくは15℃以
下である。

触媒となるアルカリ金属炭酸塩の使用量は、原料化合
物（II）に対して１〜10モル倍、好ましくは２〜５モル
倍である。

不活性溶媒の使用量は、原料化合物の仕込み量、触媒
の使用量その他撹拌の状況等から適宜設定されるが、通
常原料化合物（II）に対して２〜20重量倍、好ましくは
３〜５重量倍である。

本発明の方法においては、更に他の触媒例えば、第４
級アンモニウム塩等を更に併用しなくても目的を達成す
ることができるが、必要によっては、これらを併用して
もよい。

本発明の目的とする1,4−ベンゾジアゼピン誘導体
（Ｉ）の単離は、反応終了後、濾過あるいは抽出・水洗
等により過剰のアルカリ金属の炭酸塩、生成塩等を除い
た後、適当な溶媒に置換し、結晶化することで容易に単
離することができる。

＜発明の効果＞ 本発明の方法によれば、もはや精製の必要がない、好
ましい淡黄色のプリズム晶の目的物を高収率で得ること
ができる。

＜実施例＞ 以下、本発明の方法を参考例及び実施例によって更に
詳しく説明する。

参考例１ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ
−５−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（VI）10g、ナトリウムメチラート6.1
g、臭化メチル4.3g及びDMF40gを加え、０〜５℃で12時
間撹拌した。原料（VI）は、0.5％であった。

ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部分を
分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、ジクロロエ
タンを留去した。イソプロピルアルコールより結晶化し
て、融点158−161℃の1,3−ジヒドロ−７−ニトロ−５
−フェニル−１−メチル−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（VII）9.3gを得た。この結晶は黄色であった。
イソプロピルアルコールを用いて再結晶を行い、淡黄色
のプリズム晶を得た。反応は定量的に進行したのにもか
かわらず最終的には、（VII）の得量は7.9g（収率75
％）であった。

参考例２ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ
−５−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（VI）10g、炭酸カリウム14.7g、臭化
メチル4.3g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド0.5g及びアセトン40gを加え、室温（約25℃）で撹拌
した。原料（VI）は２時間で0.2％となったが、反応マ
スは茶褐色となってしまった。

ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部分を
分液した。この間中間層としてタール状のものが生成し
たが、これは水層の側へ分離した。ジクロロエタン抽出
液を水洗し、ジクロロエタンを留去した。イソプロピル
アルコールより結晶化して、融点158−161℃の1,3−ジ
ヒドロ−７−ニトロ−５−フェニル−１−メチル−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン（VII）8.8gを得た。こ
の結晶は黄色であった。イソプロピルアルコールを用い
て再結晶を行い、淡黄色のプリズム晶を得た。この方法
による（VII）の得量は7.9g（収率75％）であった。

実施例１ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ
−５−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（VI）10.6g、炭酸カリウム15.6g、臭
化メチル4.3g及びアセトン40gを加え、13〜14℃で、12
時間撹拌した。原料（VI）は0.5％であった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロ
エタン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗
し、ジクロロエタンを留去し、イソプロピルアルコール
より結晶化して、融点158−161℃の1,3−ジヒドロ−７
−ニトロ−５−フェニル−１−メチル−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（VII）10.1gを淡黄色のプリズム晶
で得た。これは再精製を必要とせず、収率91％であっ
た。

実施例２ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ
−５−（ｏ−フルオロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（VIII）10g、炭酸
カリウム13.9g、臭化メチル4.3g及びアセトン40gを加
え、14〜15℃にて12時間撹拌した。原料（VIII）は0.5
％であった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロ
エタン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗
し、ジクロロエタンを留去し、イソプロピルアルコール
より結晶化して、融点170−172℃の1,3−ジヒドロ−７
−ニトロ−５−（ｏ−フルオロフェニル）−１−メチル
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（IX）9.42gを淡黄
色のプリズム晶で得た。これは再精製を必要とせず、収
率90％であった。

実施例３ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ
−５−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（VI）10.6g、炭酸セシウム36.8g、臭
化メチル4.3g及びアセトン30g、ジクロロメタン30gを加
え、15℃にて18時間撹拌した。原料（VI）は0.5％であ
った。

反応終了後、ジクロロメタン及び水を加え、ジクロロ
メタン部分を分液した。ジクロロメタン抽出液を水洗
し、ジクロロメタンを留去し、イソプロピルアルコール
より結晶化して、融点158−161℃の1,3−ジヒドロ−７
−ニトロ−５−フェニル−１−メチル−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（VII）10.0gを淡黄色のプリズム晶
で得た。これは再精製を必要とせず、収率90％であっ
た。

実施例４ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ
−５−（ｏ−フルオロフェニル）−1,3−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（VIII）10g、炭酸
カリウム13.9g、臭化メチル4.3g及びグライム40gを加
え、13〜14℃にて13時間撹拌した。原料（VIII）は0.5
％であった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロ
エタン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し
ジクロロエタンを留去し、次にイソプロピルアルコール
より結晶化して、融点170−172℃の1,3−ジヒドロ−７
−ニトロ−５−（ｏ−フルオロフェニル）−１−メチル
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（IX）9.41gを淡黄
色のプリズム晶で得た。これは再精製を必要とせず、収
率90％であった。

実施例５ 撹拌装置及び冷却管の付いた反応容器に、７−ニトロ
−５−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（VI）10g、炭酸カリウム14.7g、臭化
メチル4.3g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド0.1g及びアセトン40gを加え、５℃にて撹拌した。原
料（VI）は５時間で0.2％となった。

反応終了後、ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロ
エタン部分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗
し、ジクロロエタンを留去し、イソプロピルアルコール
より結晶化して、融点158−161℃の1,3−ジヒドロ−７
−ニトロ−５−フェニル−１−メチル−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（VII）9.45gを淡黄色のプリズム晶
で得た。これは再精製を必要とせず、収率90％であっ
た。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（II） 〔式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表す。〕 で表される化合物と一般式（III） Ｒ−Ｙ（III） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
   ロゲン原子を表す。〕 で表される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩の存在下、
   20℃以下の温度で反応させることを特徴とする一般式
   （Ｉ） 〔式中、Ｘ及びＲは前記と同じ意味を有する。〕 で表される1,4−ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】反応を不活性溶媒中で行うことを特徴とす
   る請求項（１）に記載の方法。