JPH0327364A

JPH0327364A - １，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0327364A
Application number: JP16293589A
Authority: JP
Inventors: Shinji Murakami; 信二村上; Masaya Ishida; 雅也石田; Koichi Murata; 弘一村田; Shinzaburo Masaki; 正木　真三郎
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-06-26
Filing date: 1989-06-26
Publication date: 1991-02-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、鎮静剤、抗不安剤等として有用な、１．４−
ペンゾジアゼビン誘導体の製造法の改良に関するもので
ある。

く従来の技術〉従来、一般式（１）〔式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒは置換され
ていてもよいアルキル基を表す。〕で表される化合物の
製造法については、下記一般式（ＩＩ）ではなかった。

また、本発明に近似する化合物として、下記一般式（Ｖ
）ｈ〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕で表される化
合物をジメチル硫酸をアルキル化剤とし、ＤＭＦ中、ナ
トリウムメチラートを脱酸剤としてメチル化する方法が
知られている（フランス特許２５２９２０３　号）が、
前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物は、７
位のニトロ基の影響のために酸、アルカリに極めて弱く
、従来の技術により工業的に製造するには、用いる塩基
の塩基性が強いために容易に着色を招き、通常の精製の
みならず脱色のための精製工程、例えば再結晶等を必要
とするなど、工業的製造法としては充分Ｋ〔式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｒは置換され
ていてもよいアルキル基を表す。〕で表される１．４−
ペンゾジアゼビン誘導体の製造法に関して、一般式（Ｉ
Ｖ）ｈ〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕で表される化
合物のアルキル化によって製造する方法として、水素化
ナトリウムあるいはナトリウムメチラートを用いる方法
（特公昭３９−２９７７６号、特公昭４１−１５５８０
号及び特公昭４ｇ−２６７５８号公報）、アルカリ金属
の炭酸塩及び４級アンモニウム塩を用いる方法（特開昭
６３−８３０７５号公報）が知られているが、これらの
方法をそのまま本発明に適用すると、着色或分或いはタ
ール状物の生戒などの問題があり、これの改良が望まれ
ていた。

く発明が解決しようとする課題〉本発明者らは、工業的に有利に、前記一般式（Ｉ）で表
される１，４−ペンゾジアゼビン誘導を製造する方法に
ついて鋭意検討の結果、特定の塩基を使用し、アルキル
化剤としてハロゲン化アルキルを使用することによって
、よくその目的が違戊されることを見出し、本発明を完
戒した。

く課題を解決するための手段〉本発明は、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表す。

で表される化合物と一般式（ＩＩ［）Ｒ−Ｙ　　（Ｉ［［）〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
ロゲン原子を表す。〕で表される化合物を、ＫＦの存在下に反応させることを
特徴とする一触式（Ｉ）Ｋ〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ意味を有する。〕で表
される１，４−ペンゾジアゼビン誘導体の製造法である
。

本発明に用いるＫＦは、好ましくはＡ１２０３、シリカ
、モレキコラーシーブ等の担体に担持させた形で用いら
れる。中でもｋｌ２０ｓが好ましい例として挙げられ、
これはブリチン・オプ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・
オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ，　Ｓａｃ，　Ｊ
ｐｍ，　）５５．　２５０４　（１９８２＞　　に記載
された方法に準じて製造される。

以下、本発明について詳細に説明する。

前記一般式（１）および（Ｉ［Ｉ）中、Ｒで示される置
換基の具体例としてはメチル、エチル、プロビル、ブチ
ル等のアルキル基、または置換されているアルキル基で
あり、置換基としてはシクロプロビル等のシクロアルキ
ル基、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ等のジアルキル
アミノ基等があげられる。

また、前記一般式（Ｉ［［）中のＹは、例えば臭素原子
、塩素原子、よう素原子等のハロゲン原子である。

本発明の方法における反応は不活性溶媒中で行うのが好
ましい。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エチレ
ングリコールジメチルエーテル〈グライム〉、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル（シクライム）、トリエ
チレングリコールジメチルエーテル（トリグライム）、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテ
ル類があげられ、またジメチルホルムアミド〈ＤＭＦ）
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチル−２−
ビロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒
も使用することができる。また、これらの溶媒は単独又
は混合溶媒としても使用できる。更に他の溶剤、例えば
ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、トルエン、キシレン等のアルキルベンゼン、シクロ
ヘキサン等のシクロアルカン等の溶剤を上記溶媒を混合
して使用することができる。

反応温度は溶媒の融点から沸点までの間で、反応の進行
状況、及びアルキル化剤の沸点等を考慮して適宜設定さ
れるが、通常Ｏ〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃であ
る。

触媒であるＫＦの使用量は、原料化合物（ＩＩ）に対し
て１〜１０モル倍、好ましくは２〜５モル倍である。

不活性溶媒の使用量は、原料化合物）及び触媒の仕込み
量、その他撹拌の状況等から適宜設定されるが、通常原
料化合物（Ｕ）に対して２〜２０重量倍、好ましくは３
〜６重量倍である。

本発明の目的とする１．４−ペンゾジアゼピン誘導体（
Ｉ）の単離は、反応終了後、濾過あるいは抽出・水洗等
により過剰のアルカリ金属の炭酸塩、生或塩等を除いた
後、適当な溶媒に置換し、結晶化することで容易に単離
することができる．。

く発明の効果〉本発明の方法によれば、もはや精製の必要がない、好ま
しい淡黄色のプリズム晶の目的物を高収率で得ることが
できる。

く実施例〉以下、本発明の方法を参考例及び実施例によって更に詳
しく説明する。

なお、以下の実施例で用いた触媒（Ａｎ！２０，に担持
させたＫＦ）は、次の方法によって製造した。

すなわち、水４００ｇ，活性アルミナ３０ｇ１ＫＦ２０
ｇを３０分間４０〜５０℃で混合した後、水を留去して
得られる。

参考例１コンデンサーと撹拌機付の反応容器に、７−ニトロ−５
−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１．４−ペンゾ
ジアゼビン−２−オン（■ＨＯｇ、炭酸カリウム１４．
７．ｇ，沃化メチル６．６ｇ、相間移動触媒としてのト
リス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン（以下ＴＤＡ
−１と称する。）０．５ｇ及びジグライム４０ｇを加え
、室温にて１２時間攪拌した。原Ｍ　（ＶＩ＞は０．５
％であった。

これにジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部
分を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、ジクロ
ロエタンを留去した。イソプロビルアルコールより結晶
化して融点１５８〜１６１℃の１．３−ジヒドロ−７−
二トロ−５−フェニルー１−メチル−１．４−ペンゾジ
アゼピン−２−オン〈■）９．４ｇを得た。この結晶は
黄色であった。イソブロビルアルコールを用いて再結晶
を行い、淡黄色のプリズム晶を得た。反応は定量的に進
行したのにもかかわらず最終的には、目的とする（■〉
は８．５ｇ（収率８１％）となった。

参考例２コンデンサーと撹拌機付の反応容器に、７一二トロ−５
−フェニル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−１．４−ペンゾ
ジアゼビン−２−オン（Ｖｌ）１０ｇ１炭酸カリウム１
４、７　ｇ，臭化メチル４．３ｇ，ペンジルトリエチル
アンモニウムクロライド０．５ｇ及びアセトン４０ｇを
加え、室温にて撹拌した。原料（ＶＩ）は２時間で０．
２％となったが反応マスは茶褐色となってしまった。こ
れにジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部分
を分液した。この時中間層としてタール状のものが存在
したが、それは水層の側へ分離した。ジクロロエタン抽
出液を水洗しジクロロエタンを留去した。イソプロビル
アルコールより結晶化して融点１５８〜１６１℃の１．
３−ジヒドロー７−ニトロ−５−フェニルー１−メチル
−１．４−ペンゾジアゼビン−２−オン（■）８．８ｇ
を得た。この結晶は黄色であった。そこでイソプロビル
アルコールを用いて再結晶を行い淡黄色のプリズム晶を
得た。

目的とする（■）は７．９ｇ（収率７５％〉であった。

実施例１コンデンサーと撹拌機付の反応容器に、７−ニトロ−５
−フェニル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−１．４−ペンゾ
ジアゼピン−２−オン（ＶＩＨ０．６ｇ１＾ｌ，０，に
担持させたＫＦ　１７．８　ｇ　（ＫＦ分６．５６ｇ）
、沃化メチル７．　０　ｇ　，相間移動触媒（ＴＤＡ−
１）　０．５　ｇ及びグライム４０ｇを加え、室温にて
１８時間撹拌した。原料（Ｖｌ）は０．５％であった。

κＦ触媒を濾過により除去し、グライムを留去した。そ
の後ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部分
を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、ジクロロ
エタンを留去し、イソプロビ。

ルアルコールより結晶化して融点１５８−１６１℃の１
．３−ジヒドロ−７−二トロ−５−フェニル−１−メチ
ル−１．４−ペンゾジアゼビン−２−オン（■）９．９
８ｇを淡黄色のプリズム晶として得た。これは再精製を
必要とせず、収率８９％であった。

実施例２コンデンサーと撹拌機付の反応容器に、７一二トロ−５
−（Ｏ−フルオロフェニル）−１．３−ジヒドロ−２８
−１．４−ペンゾジアゼピン−２一オン（■）　１　０
ｇ，Ａｔｔ＊ｏｓに担持させたＫＦ１５．８．　ｇ　（
ＫＦ分５．８２　ｇ）　、沃化メチル７．０ｇ，相関移
動触媒（Ｔ［ｌ八−１）　　０．５ｇ及びグライム４０
ｇを加え、室温にてｌ８時間撹拌した。原料（■〉は、
０．５％であった。

κＦ触媒を濾過により除去し、グライムを留去した。そ
の後ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部分
を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、ジクロロ
エタンを留去し、イソブロビルアルコールにより結晶化
して、融点１７０−１７２℃の１，３−ジヒドロー７−
二トロ−５−（Ｏ−フルオロフェニル）−１−メチル−
１．４−ペンゾジアゼビン−２−オン（■）９．４２ｇ
を淡黄色のプリズム晶として得た。これは再精製を必要
とせず、収率９０％であった。

実施例３コンデンサーと撹拌機付の反応容器に、７−二トロ−５
−フェニル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ１．４−ペンゾジ
アゼピン−２−オン（Ｖｌ）１０．６ｇ１＾ｌ，０，に
担持させたＫＦ　１５．８　　ｇ　（ＫＦ分５．８２　
ｇ）　、臭化メチル４．　８７　ｇ　，相間移動触媒（
ＴＯ八−１）　０．５　　ｇ及びアセトン４０ｇを加え
、室温にて１８ｗ！間攪拌した。原料（ＶＩ）は０．５
％であった。

ＫＦ触媒を濾過により除去し、アセトンを留去した。そ
の後ジクロロエタン及び水を加え、ジクロロエタン部分
を分液した。ジクロロエタン抽出液を水洗し、ジクロロ
エタンを留去し、イソブロビルアルコールより結晶化し
て融点１５８−１６１℃の１．３−ジヒドロー７−ニト
ロ−５−７ェニルー１−メチル−１．４−ペンゾジアゼ
ピン−２一オン（■）１０．０ｇを淡黄色のプリズム晶
として得た。これは再精製を必要とせず、収￥−９０％
であった。

（以下余白）手続補正書く自発）平或元年８月７　日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表す。〕で
表される化合物と一般式（III）Ｒ−Ｙ（III）〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、Ｙはハ
ロゲン原子を表す。〕で表される化合物を、ＫＦの存在下に反応させることを
特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ意味を有する。〕で表
される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法。
（２）担体に担持させたＫＦの存在下に行う請求項（１
）に記載の方法。
（３）担体がＡｌ＿２Ｏ＿３である請求項（２）に記載
の方法。
（４）反応を不活性溶媒中で行う請求項（１）〜（３）
のいずれかに記載の方法。