JP2726563B2 - 置換ベンジル要素を含むトリアゾールアンギオテンシン▲ｉｉ▼拮抗物質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は1990年２月13日に出願した出願番号第479,77
9号の一部継続出願である。

レニン−アンギオテンシン系（RAS）は正常な血圧調
節に対して重要な働きを行ない、うっ血性心不全をはじ
め高血圧の昂進や継続に重要な関わりをもつているよう
である。アンギオテンシンII（ＡII）は、肺、腎その他
の多くの器官の血管内皮細胞に局在しているアンギオテ
ンシン転換酵素（ACE）によってアンギオテンシンＩの
開裂中に主として血液中に生ずるオクタペプチドホルモ
ンである。これはレニン−アンギオテンシン系（RAS）
の最終生成物であり、又細胞膜上に存在する特殊なレセ
プターと相互作用することによってその作用をあらわす
強力な血管収縮因子である。RASを調節する可能な一方
法はアンギオテンシンIIレセプターの拮抗作用である。
ＡIIの若干のペプチド類似物は、レセプターを拮抗的に
ブロツキングして本ホルモンの作用を阻止することが知
られているが、これらペプチド類似物の実験的及び臨床
的応用例は局部的なアゴニスト活性及び経口吸収の欠如
により制限をうけてきた。〔エム．アントナキオ（M.An
tonaccio）によるClin.Exp.HypertensA4,27〜46頁（198
2年）；ディ．エイチ．ピー，ストリーテン及びジー．
エイチ．アンダーソン，ジュニャー（D.H.P.Streeten a
nd G.H.Anderson,Jr.）によるハンドブック オブハイ
パーテンション、クリニカルファーマコロジー オブ
アンチハイパーテンシブ ドラッグズ エー．イー．ド
イル（A.E.Doyle）編集，第５巻246〜271頁，エルセビ
ィーア サイエンス パブリッシャー（Elsevier Scien
ce Publisher）社，オランダ国アムステルダム,1984
年〕。

最近、若干の置換されたイミダゾールがＡII拮抗物質
として報告されている。このような化合物の実例が米国
特許第4,207,324;4,340,598;4,576,958;4,582,847;4,88
0,804号、及びヨーロッパ特許出願第028,834;254,637;2
53,310;291,969;324,377号，エー．ティー．チイウなど
（A.T.Chiu,et al.）による論文〔Eur.J.Pharm.Exp.The
rap,157,13〜21頁（1988年）〕，ピー．シー．ウォング
など（P.C.Wong et al.）による論文〔J.Pharm.Exp.The
rap,247,1〜７頁（1988年）〕に開示されている。これ
ら米国特許の全部と、ヨーロッパ特許出願の第028,834
号と第253,310号と、二つの論文とには、一般的に的ア
ルキル基ブリッジにより置換フェニルに結合している置
換イミダゾール化合物が開示されている。ヨーロッパ特
許出願第245,637には血圧降下剤として4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−2H−イミダゾ〔4,5,−c〕−ピリジン−６−カ
ルボン酸及びその類似物が開示されている。

本出願に開示されている化合物はいかなる米国特許、
ヨーロッパ出願又は論文にも見られないものである。本
発明の化合物はメチレンブリッジによって新規な置換フ
ェニル要素に結合された置換トリアゾールである。デュ
ポン社も置換ピロール、ピラゾーメ及びトリアゾールを
カバーしたヨーロッパ出願（EPO0,323,841）を出願して
いる。本発明はトリアゾール部分に結合している新規な
置換ベンジル要素を含む新規な拮抗物質をカバーしてい
る。上記出願をここに参考として述べるが、置換トリア
ゾールの製造の情報源として役立てるためである。審理
中のメルク社の出願第382,138号には他の新規なトリア
ゾールが開示され、そしてこれらトリアゾールの合成経
路がスキームＩ−１ないしＩ−14に記載され、置換ベン
ジル要素の取り込み（incorporation）がスキームＩ−1
5ないしＩ−30に記載されている。

本発明の化合物は中枢神経系（CNS）活性を有してい
る。これら化合物はアルツハイマー病、記憶喪失及び老
人性痴呆をはじめとする認識機能障害の治療に有用であ
る。又これら化合物は不安緩解及び抗うつ的性質を有
し、したがって不安や緊張の症状緩和や抑圧された又は
不快な精神状態にある患者の治療に有用である。

さらに、これら化合物は抗ドーパミン的性質を示し、
したがって精神***病のようなドーパミン機能不全を含
む疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物は高
血圧又はうっ血性心不全の症状をも示す患者におけるこ
うした状態の治療にとくに有効である。

発明の詳細な説明 本発明は式Ｉの化合物及び該化合物の医薬的（薬理
的）に許容される塩に関するものであるが、式Ｉは： であり、式中Ｒ¹は： （ａ） （C₁-C₆）−アルキル，（C₂-C₆）−アルケニル
又は（C₂-C₆）−アルキニルであってこれら各々は、 ｉ） アリール〔ここでアリールは、 （１） Cl,Br,I,F、 （２） （C₁-C₄）−アルキル、 （３） （C₁-C₄）−アルコキシ、 （４） NO₂、 （５） CF₃、 （６） SO₂NR^2aＲ^2a、 （７） （C₁-C₄）−アルキルチオ、 （８） ヒドロキシ、 （９） アミノ、 （10） （C₃-C₇）−シクロアルキル、 （11） （C₃-C₁₀）−アルケニル からなる群から選んだ１又は２個の置換基で置換されて
いるか非置換のフェニル又はナフチルである〕；及び ii） （C₃-C₇）−シクロアルキル、 iii） Cl,Br,I,F、又は iv） COOR²、 ｖ） −CF₂CF₃、又は vi） −CH₂CF₃からなる群から選んだ１個以上の置換基
で置換されているか非置換のものであり；及び （ｂ） ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキル、又は （ｃ） 非置換又は（C₁-C₄）−アルコキシ，（C₁-C₄）
−アルキル−チオ，ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキ
ル，ヒドロキシ、又はF,Cl,Br,Iからなる群から選んだ
１個以上の置換基で置換した（C₃-C₆）−シクロアルキ
ルである；及び Ｂは： （ａ） 単結合、 （ｂ） −Ｓ（Ｏ）_n（CH₂）_s−、又は （ｃ） −Ｏ−である；及び ｎは０ないし２であり；及び ｓは０ないし５であり；及び Ｒ²は： （ａ） Ｈ、又は （ｂ） （C₁-C₆）−アルキルであり；及び Ｒ^2aは： （ａ） Ｒ²、 （ｂ） CH₂−アリール、又は （ｃ） アリール；及び （ｄ） Ｒ²とＲ^2aが同一窒素上のアルキル置換基であ
るならばR²とR^2aは結合してリングを形成することがで
きる； そして この場合、２個以上のＲ^2a基が式Ｉの定義に含まれるな
ら、これらの基は同一な基又は異なった基であってもか
まわない；及び Ｒ⁹及びＲ¹⁰は互いに独立に； （ａ） Ｈ、 （ｂ） 非置換又は（C₃-C₇）−シクロアルキルで置換
した（C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） （C₂-C₆）−アルケニル、 （ｄ） （C₂-C₆）−アルキニル、 （ｅ） Cl,Br,F,I、 （ｆ） （C₁-C₆）−アルコキシル、 （ｇ） 隣接した炭素にＲ⁹とＲ¹⁰がある場合はこれら
の基は結合してフェニルリング形成することができ、 （ｈ） ペルフルオロ−（C₁-C₆）−アルキル、 （ｉ） 非置換又は（C₁-C₆）−アルキルで置換した（C
₃-C₇）−シクロアルキル、 （ｊ） アリール；及び Ｘは： （ａ） −Ｏ−、 （ｂ） −Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｃ） −NR₁₃−、 （ｄ） −CH₂Ｏ−、 （ｅ） −CH₂Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｆ） −CH₂NR¹³−、 （ｇ） −OCH₂−、 （ｈ） −NR¹³CH₂−、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_nCH₂−、 （ｊ） −CH₂−、 （ｋ） −（CH₂）₂−、 （ｌ） 単結合、又は （ｍ） −CH＝、〔ここでＹとＲ¹²は存在せず、ＺとＲ
¹¹を有する炭素への−Ｃ＝Ｃ−ブリッジを形成してい
る〕；及びＹは： （ａ） 単結合、 （ｂ） −Ｏ−、 （ｃ） −Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｄ） −NR₁₃−、又は （ｅ） −CH₂−であり；及び ただしＺに結合した炭素原子が同時に２つの異原子
（O,N,S,SO,SO₂）に結合するようにＸとＹとを定義しな
い。

Ｒ¹¹とＲ¹²は独立であって： （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｉ） アリール、又は ii） （C₃-C₇）−シクロアルキル で置換した又は非置換（C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） ｉ） Cl,Br,I,F、 ii） （C₁-C₄）−アルキル、 iii） 〔（C₁-C₅）−アルケニル〕CH₂−、 iv） 〔（C₁-C₅）−アルキニル〕CH₂−、 ｖ） （C₁-C₄）−アルコキシ、又は vi） （C₁-C₄）−アルキルチオ からなる群から選んだ１ないし５個の置換した又は非置
換アリール、及び （ｄ） アリール−（C₁-C₂）−アルキル、ただしアリ
ールは、非置換又は ｉ） Cl,Br,I,F、 ii） （C₁-C₄）−アルキル、 iii） 〔（C₁-C₅）−アルケニル〕CH₂−、 iv） 〔（C₁-C₅）−アルキニル〕CH₂−、 ｖ） （C₁-C₄）−アルコキシ、又は vi） （C₁-C₄）−アルキルチオ からなる群から選んだ１ないし５個の置換したものであ
る；及び （ｅ） （C₃-C₇）−シクロアルキル；及び Ｒ¹³は： （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） アリール、 （ｄ） アリール−（C₁-C₆）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−、 （ｅ） （C₁-C₆）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、 （ｆ） 〔（C₂-C₅）−アルケニル〕CH₂−、 （ｇ） 〔（C₂-C₅）−アルキニル〕CH₂−、又は （ｈ） アリール−CH₂−、及び Ｚは： （ａ） −CO₂Ｈ、 （ｂ） −CO₂−（C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） −テトラゾール−５−イル、 （ｄ） −CO-NH（テトラゾール−５−イル）、 （ｅ） −CONH-SO₂−アリール、 （ｆ） −CONH-SO₂−（C₁-C₈）−アルキル、 ただしこの場合のアルキル基は、−OH,−SH,−Ｏ（C₁
-C₄）−アルキル，−Ｓ−（C₁-C₄）−アルキル，−CF₃,
Cl,Br,F,I,−NO₂，−CO₂H,−CO₂−（C₁-C₄）−アルキ
ル，−NH₂，−NH〔（C₁-C₄）−アルキル〕，−Ｎ〔（C₁
-C₄）−アルキル〕₂からなる群から選んだ置換基で置換
又は非置換アルキル基であり、又 （ｇ） −CONH-SO₂−ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アル
キル、 （ｈ） −CONH-SO₂−ヘテロアリール、又は （ｉ） −CONHSO₂NR^2aＲ^2a；及び （ｊ） −SO₂NHCO−アリール、 （ｋ） −SO₂NHCO−（C₁-C₈）−アルキル、 ただしこの場合のアルキル基は、非置換又は−OH,−S
H,−Ｏ（C₁-C₄）−アルキル，−Ｓ−（C₁-C₄）−アルキ
ル，−CF₃,Cl,Br,F,I,−NO₂，−CO₂H,−CO₂−（C₁-C₄）
−アルキル，−NH₂，−NH〔（C₁-C₄）−アルキル〕，−
Ｎ〔（C₁-C₄）−アルキル〕₂からなる群から選んだ置換
基で置換したアルキル基であり；及び （ｌ） −SO₂NHCO−（C₁-C₄）−ペルフルオロアルキ
ル、 （ｍ） −SO₂NHCO−ヘテロアリール、又は （ｎ） −SO₂NHCONR^2aＲ^2a；及び Ｔは： −Ｓ（Ｏ）_n−，−Ｏ−，−NHCH₂−，−NHC
（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）−、又は−Ｎ（Ｒ
²⁰）−；及び ｂは０又は1;及び Ｒ¹⁵は （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） フェニル、又は （ｄ） ベンジル；及び Ｒ¹⁶は： （ａ） （C₁-C₁₀）−アルキル、 （ｂ） 置換した（C₁-C₁₀）−アルキル、この場合１個
以上の置換基（単数、複数）を、 （１） I,Br,Cl,F、 （２） ヒドロキシ、 （３） （C₁-C₁₀）−アルコキシ、 （４） （C₁-C₅）−アルコキシカルボニル、 （５） （C₁-C₅）−アシルオキシ、 （６） （C₃-C₈）−シクロアルキル、 （７） アリール、 （８） 置換したアリール、この場合の置換基はＶ及び
Ｗ、 （９） （C₁-C₁₀）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （10） （C₃-C₈）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （11） フェニル−Ｓ（Ｏ）_n、 （12） 置換したフェニル−Ｓ（Ｏ）_n、この場合の置
換基はＶ及びＷ、 （13） オキソ、 （14） カルボキシ、 （15） NR²Ｒ^2a、 （16） （C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、 （17） ジ（C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、又
は （18） シアノ、 から選ぶ、 （ｃ） ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキル、 （ｄ） （C₂-C₁₀）−アルケニル、 （ｅ） （C₂-C₁₀）−アルキニル、 （ｆ） （C₃-C₈）−シクロアルキル、 （ｇ） 置換した（C₃-C₈）−シクロアルキル、この場
合の置換基は、 （１） （C₁-C₅）−アルキル、又は （２） （C₁-C₅）−アルコキシ、 （３） （C₁-C₅）−アルコキシカルボニル、 （４） （C₁-C₅）−アシルオキシ、 （５） （C₁-C₅）−アシル、 （６） ヒドロキシ、 （７） Br,Cl,F,I、 （８） （C₃-C₈）−シクロアルキル、 （９） アリール、 （10） 置換したアリール、この場合の置換基はＶ及び
Ｗ、 （11） （C₁-C₁₀）−アリキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （12） （C₃-C₈）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （13） フェニル−Ｓ（Ｏ）_n、 （14） 置換したフェニル−Ｓ（Ｏ）_n、この場合の置
換基はＶ及びＷ、 （15） オキソ、 （16） カルボキシ、 （17） NR²Ｒ^2a、 （18） （C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、 （19） ジ（C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、又
は （20） シアノ から選ぶ。

（ｈ） CO₂Ｒ^2a、 （ｉ） アリール、 （ｊ） 置換したアリール、この場合の置換基はＶ及び
Ｗ、 （ｋ） アリール−（CH₂）_r−（Ｍ₁）_z-（CH₂）_t− （ｌ） 置換したアリール−（CH₂）_r−（Ｍ₁）_z−（CH
₂）_t−、この場合のアリール基はＶ及びＷで置換、 Ｍ₁は、O,S,−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、又は−Ｃ（Ｏ）−；及
び ｚは０又は1;及び ｒ及びｔは０ないし2;及び Ｖ及びＷはそれぞれ独立に以下の、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₅）−アルコキシ、 （ｃ） （C₁-C₅）−アルキル、 （ｄ） ヒドロキシ、 （ｅ） （（C₁-C₅）−アルキル）Ｓ（Ｏ）_n、 （ｆ） −CN、 （ｇ） −NO₂、 （ｈ） −NR²Ｒ^2a、 （ｉ） 〔（C₁-C₅）−アルキル）〕CO-NR²Ｒ^2a、 （ｊ） −CO₂Ｒ^2a、 （ｋ） 〔（C₁-C₅）−アルキル〕CO−、 （ｌ） CF₃、 （ｍ） I,Br,Cl,F、 （ｎ） ヒドロキシ−（C₁-C₄）−アルキル−、 （ｏ） カルボキシ−（C₁-C₄）−アルキル−、 （ｐ） −テトラゾール−５−イル、 （ｑ） −NH-SO₂CF₃、 （ｒ） アリール、 （ｓ） −Ｏ−CONR²Ｒ^2a、 （ｔ） −NR^2a-CO₂Ｒ^2a、 （ｕ） −NR^2a-CONR_2aＲ^2a、 （ｖ） −NR^2a-CON（CH₂CH₂）₂Ｑ₁、 （ｗ） −OCON（CH₂CH₂）₂Ｑ、又は （ｘ） −CONR²Ｒ^2aから選ぶ；及び Ｑ₁は： O,S（Ｏ）_n、又はNR^2a；及び Ｒ¹⁸は： （ａ） フェニル、非置換又はＶ及びＷにて置換したも
の、 （ｂ） （C₁-C₄）−アルキル、又は （ｃ） ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキル；及び Ｒ²⁰は： （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） アリル、 （ｄ） （C₃-C₆）−シクロアルキル、 （ｅ） （C₁-C₄）−アシル、 （ｆ） ベンジル、又は （ｇ） フェニル；及び Ｒ²⁴基は個々に独立して次のとおりである。

（ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、（C₂-C₆）−アルケニル
又は（C₂-C₆）−アルキニルであり、これらは非置換又
は各々は（C₃-C₇）−シクロアルキル、Cl,Br,I,F,−OH,
NH₂，−NH〔（C₁-C₄）−アルキル〕，−Ｎ〔（C₁-C₄）
−アルキル〕₂，−NHSO₂Ｒ²⁵，−CO₂Ｒ²⁵，（C₁-C₄）−
アルコキシル、（C₁-C₄）−アルキルチオ，（C₁-C₄）−
アシル、又はＣ（＝Ｏ）NH₂からなる群から選択した置
換基で置換したものであり、 （ｃ） 非置換又はＶ又はＷで置換した、アリール、 （ｄ） 非置換又はＶ又はＷで置換した、アリール−
（C₁-C₄）−アルキル、 Ｒ²⁵は： （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） アリール、又は （ｄ） アリール−（C₁-C₅）−アルキルである。

上に列挙したアルキル置換基は、メチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル
などのような特定鎖長の直鎖炭化水素及び分枝鎖炭化水
素である。

アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、上記のよ
うなアルキル基を意味し、これらはそれぞれビニル、ア
リル及び２−ブテニルのような炭素炭素二重結合又は炭
素炭素三重結合を有するように改変される。

シクロアルキルは３ないし８個のメチレン基からなる
リングであり、それぞれは他の炭化水素置換基で置換し
てもよいし置換しなくてもよく、そして例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−メチ
ルシクロヘキシルがある。

アルコキシ置換基は酸素橋によって結合した上記のよ
うなアルキル基を示す。

上記のアリール置換基はフェニル又はナフチルを示
す。

上記のヘテロアリール置換基は、（たとえばピリジ
ル、チエニル、フリル、イミダゾリル、及びチアゾリル
のような）窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択し
た１ないし３個のヘテロ原子を含んだ任意の５−又は６
−員芳香環である。

本発明の好ましい化合物は次の通りである： ３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−クロ
ロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−ニト
ロベンジルスルフィニル）−４H−1,2,4−トリアゾー
ル。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−ニトロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリ
アゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−メチルフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−ニトロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリ
アゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−メト
キシベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−メト
キシベンジルスルフィニル）−４H−1,2,4−トリアゾー
ル。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4−ト
リアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−メチルフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4−ト
リアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェニルメトキ
シ）フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２−クロロフェ
ニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−ト
リアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２−メチルフェ
ニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−ト
リアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−クロ
ロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−メチルフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリ
アゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−メチ
ルベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−メチルベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリ
アゾール。

３−ブチル−５−（４−ニトロベンジルチオ）−４−
〔〔４−〔１−フェニル−１−（５−テトラゾリル）メ
トキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−トリアゾー
ル。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−フェニル−１−（５
−テトラゾリル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−
（４−ニトロベンジルスルフィニル）−４H−1,2,4−ト
リアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−（２−クロロフェニ
ル）−１−（５−テトラゾリル）メトキシ〕フェニル〕
メチル〕−５−（４−ニトロベンジルチオ）−４H−1,
2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４
−〔〔４−〔１−フェニル−１−（５−テトラゾリル）
メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−トリアゾ
ール。

３−ブチル−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４
−〔〔４−〔１−（２−クロロフェニル）−１−（５−
テトラゾリル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−
1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４
−〔〔４−〔１−（２−メチルフェニル）−１−（５−
テトラゾリル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−
1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−フェニル−１−（５−テトラゾリ
ル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−トリ
アゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−（２−クロロフェニル）−１−（５
−テトラゾリル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H
−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−４−
〔〔４−〔１−フェニル−１−（５−テトラゾリル）メ
トキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−トリアゾー
ル。

３−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−４−
〔〔４−〔１−（２−クロロフェニル）−１−（５−テ
トラゾリル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,
2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（2,6−ジクロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチ
ル〕−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4
−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−メトキシフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチ
ル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−
トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フ
ェニルメチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−５−（４
−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾー
ル。

３−ブチル−４−〔〔４−〔〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メチル〕アミノ〕フェニル〕メ
チル〕−５−（４−ニトロベンジルチオ）−４H−1,2,4
−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−クロ
ロベンジルスルフィニル）−４H−1,2,4−トリアゾー
ル。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリ
アゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−クロロベンジルスルフィニル）−４H−1,
2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ〕−３−プロピルフェニル〕メチル〕−
５−フェニル−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）−３−プロピルフェニル〕メチル〕−
５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリア
ゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）−３−プロピルフェニル〕メチル〕−
５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリ
アゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕−３−プロピルフェ
ニル〕メチル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−４
H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕−３−プロピルフェ
ニル〕メチル〕−５−（４−メトキシベンジルチオ）−
４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−メチルフェニル）メトキシ〕−３−クロロフェニ
ル〕メチル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H
−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）−3,5−ジプロピルフェニル〕メチ
ル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−
トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）−3,5−ジプロピルフェニル〕メチ
ル〕−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4
−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（2,5−ジプロモ−3,4−ジメトキシフェニル）メトキ
シ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−クロロベンジルチ
オ）−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（2,5−ジプロモ−3,4−ジメトキシフェニル）メトキ
シ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−メトキシベンジル
チオ）−４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェニルメトキ
シ）−３−プロピルフェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−
トリアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２−クロロフェ
ニル）メトキシ〕−３−プロピルフェニル〕メチル〕−
４H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２−メチルフェ
ニル）メトキシ〕−３−クロロフェニル〕メチル〕−４
H−1,2,4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェニルメトキ
シ）−3,5−ジプロピルフェニル〕メチル〕−４H−1,2,
4−トリアゾール。

３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（2,5−ジブロモ
−3,4−ジメトキシフェニル）メトキシ〕フェニル〕メ
チル〕−４H−1,2,4−トリアゾール。

４−〔〔〔Ｎ−アリル−Ｎ−〔（１−カルボキシ−１
−フェニル）メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−３
−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,
2,4−トリアゾール。

４−〔〔〔Ｎ−アリル−Ｎ−〔（１−カルボキシ−１
−フェニル）メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−３
−ブチル−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−
1,2,4−トリアゾール。

４−〔〔〔Ｎ−アリル−Ｎ−〔（１−カルボキシ−１
−フェニル）メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−３
−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−４H
−1,2,4−トリアゾール。

２−ブチル−４−〔〔〔Ｎ−〔（１−カルボキシ−１
−フェニル）メチル〕−Ｎ−エチルアミノ〕フェニル〕
メチル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,
2,4−トリアゾール。

3,4,5−三置換−1,2,4−トリアゾール（式Ｉ）の製造 式Ｉの化合物は下記文献に示される典型的な種々の方
法によって得ることができる。3,4,5−三置換−1,2,4−
トリアゾールの一般的な合成法はつぎに示す書籍又は総
説論文に論じられている。

（１） シー．テンプル及びジェー．エー．モントゴメ
リー（C.Temple and J.A.Montgomery）による『トリア
ゾール:1,2,4（Triazoles:1,2,4』（エー．ワイスバー
ガー及びイー．シー．テーラー（A.Weissberger and E.
C.Taylor）編集のザ ケミストリー オブ ヘテロサイ
クリック コンパウンド（The Chemistry of Heterocyc
lic Compounds）第37巻）ウイレーインターサイエンス
−，ニュー ヨーク（Wiley-Interscience,New York）
1981年。

（２） ジェー．ビー．ポーリヤ（J.B.Polya）による
『コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリ
ー（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）のザ ス
トラクチャー，リアクションズ、シンセサス アンド
ユージズ オブ ヘテロサイクリック コンパウンズ
（The Structure,Reactions Synthesis and Uses of He
terocyclic Compounds）』エー．アール．カトリッキー
及びシー．ダブリュー．リーズ（A.R.Katritzky and C.
W.Rees）編集の第５巻，パーガモン プレス，オックス
フォード（Pergamon Press,Oxford）,1984年、733〜790
頁。

（３） ジェー．エイチ．ボイヤー（J.H.Boyer）によ
るアール．シー．エルダーフィールド（R.C.Elderfiel
d）編集の『ヘテロサイクリック コンパウンズ（Heter
ocyclic Compounds）』第７巻，ジョン ウイレー＆サ
ンズ，ニュー ヨーク（John Wiley ＆ Sones,New Yor
k）,1961年,384〜461頁。

一般に、式Ｉの化合物は、次のようにしてつくられ
る。すなわち、トリアゾールリングのＮ¹とＮ²はヒドラ
ジン又はヒドラジン誘導体から誘導され、一方トリアゾ
ールのＮ⁴と４−（アリールメチル）置換基は適当に置
換されたベンジルアミンから直接的又は間接的に誘導さ
れる。

以下に示す反応スキームは要を得た一般的なものであ
るけれども、有機合成の当業者なら、式Ｉを有する所与
の化合物は１個以上の官能基を有するのである合成経路
を取り得ないことを理解するであろう。このような場合
は、別の経路、別の段階順序、又は保護と脱保護による
手法を採用することができる。すべての場合に、試薬、
溶剤、温度、及び時間に関する特定の反応条件を選び、
それらが分子の官能性と適合しなければならない。

以下の反応スキームは簡単を旨として一般化したもの
である。トリアゾール誘導体のＮ⁴又はそれらの前駆体
に存在する“ArCH₂”置換基は、式ＩのＮ⁴置換基の定義
に矛盾しない任意の置換したアリールメチル部分である
か、あるいはトリアゾールリング系の組立合成（Assemb
ly）の以前又は以後にその様な群（grouping）に転換さ
せることができるものであることを理解すべきである。
このような転換には式Ｉに示す保護及び／又は非保護、
あるいは他の変換（modification）がある。又、ほとん
どの反応スキームにおいて“ArCH₂”（Ar＝アリール）
置換基が式Ｉの定義に合致することを理解すべきであ
る。

以下のスキーム及び実施例に使用する略語を表１にか
かげる。

表 １ 試 薬 ： NBS Ｎ−ブロモスクシンイミド AIBN アゾビス（イソブチロニトリル） DDQ ジクロロジシアノキノン Ac₂Ｏ 無水酢酸 TEA トリエチルアミン DMPA ４−ジメチルアミノピリジン PPh₃ トリフェニルホスフィン TFA トリフルオロ酢酸 TMS-Cl 塩化トリメチルシリル Im イミダゾール AcSK チオ酢酸カリウム ｐ−TsOH ｐ−トルエンスルホン酸溶 剤 ： DMF ジメチルホルムアミド HOAc （AcOH） 酢 酸 EtOAc（EtAc） 酢酸エチル Hex ヘキサン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルホキシド MeOH メタノール iPrOH イソプロパノールその他 ： rt 室 温 TBDMS ｔ−ブチルジメチルシリル OTf OSO₂CF₃ Ph フェニル FAB-MS 高速原子衝撃質量分光法 NOE 核オーバーハウザー効果 SiO₂ シリカゲル triryl トリフェニルメチル 本発明の化合物は周知の技術を用いて分割することが
できる。対掌体のジアステレオマ−塩とジアステレオマ
−エステルは分離され、そして所望の化合物は一層活性
のある立体異性体である。本発明はラセミ体混合物のほ
かに個々の立体異性体を含むことを目的とするものであ
る。本発明の化合物、その医薬的に許容される塩及びそ
れらのプロドラッグフォーム（prodrug forms）は本発
明の範囲に含まれる。

本明細書においてさらに狭く述べない限り、下記の一
般化したスキームにおいて基Ｒ¹及びＲ¹⁶は官能化した
又は官能化しないアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アラルキルなどをあらわす。部分Ｒ¹⁶Ｑはアルキル
化剤をあらわし、そのＲ¹⁶は代表的には官能化したある
いは官能化しないアルキル基又はアラルキル基であり、
一方Ｑはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネー
ト、又はｐ−トルエンスルホネートのような離脱基であ
る。

スキームＩ−１は式Ｉの化合物に対する最も広く適用
可能な経路のいくつかのアウトラインを述べたものであ
って、その場合３−もしくは５−置換基は置換されたチ
オである。そして適当なベンジルアミン1はトリエチル
アミンのような塩基の存在下での二硫化炭素による処理
とそれに続く沃化メチルによるアルキル化とを含むワン
ポット２段階法でジチオカルバメートエステル2に変換
させることができる。2をヒドラジン（好ましくは過剰
使用）で処理すると４−置換チオセミカルバジド3が得
られる。これは又ヒドラジンとイソチオシアネート4と
の反応で容易に得られ、そしてアミン１から順次得られ
るものである〔たとえば、中間体カルベトキシジチオカ
ルバメート（carbethoxy dithiocarbamate）（ジェー．
イー．ホジキンス及びエム．ジー．エットリンガー（J.
E.Hodgkins and M.G.Ettlinger）によるJ.Org.Chem.,2
1,404頁（1956年）によるか、あるいは本文献中の他の
周知な方法のうちの１つによる〕。アシルチオセミカル
バジド5は、3と適切な酸クロリド又は酸無水物との反応
によってあるいは酸ヒドラジド（対応するエステルから
得られたもの）をイソチオシアネート4に添加すること
によって得られる。ジー．エフ．ダフィン，ジェー．デ
ィー．ケンダール及びエッチ．アール．ジェー．ワディ
ングトン（G.F.Duffin,J.D.Kendall,and H.R.J.Wadding
ton）によるJ.Chem.Soc,3799頁（1959年），エス．エ
ム．イーエル−カーワス及びエヌ．エス．ハビブ（S.M.
EL-Khawass and N.S.Habid）によるJ.Heterocyclic Che
m.,26,177頁（1989年）、及び他の多くの報文に述べら
れているように、5に関連するアシルチオセミカルバジ
ドはヒドロキシド又はアルコキシドの存在下で環化して
6に対応するメルカプトトリアゾール（トリアゾリンチ
オンとして表わされる）にすることができる。タイプ６
の化合物は又チオセミカルバジド誘導体3と適当な酸誘
導体を直接反応させても得られる。たとえば、3とトリ
メチルオルトエステルを高温で適当な溶剤中で（たとえ
ば還流下で２−メトキシエタノールを用い）反応させる
と6が得られる。メルカプトトリアゾールの同じような
合成はジー．エー．レイノルズ及びジェー．エー．バン
アラン（G.A.Reynolds and J.A.Van Allan）によるJ.Or
g.Chem.,24,1478頁（1959年）に報告されている。例え
ばエステル〔アルコキシドの存在下での：エム．ペソ
ン，ジー．ポルマンズ，及びエス．デューピン（M.Pess
on,G.Polmanss,and S.Dupin）によるCompt.Rend.,248,1
677頁（1959年）〕及びセレノエステル〔ブイ．アイ．
コーヘン（V.I.Cohen）によるJ.Heterocyclic Chem.,1
5,237頁，（1978年）〕のような他の酸誘導体も又４−
置換チオセミカルバジドと反応して6に類似したメルカ
プトトリアゾールが得られることを報告している。一部
の例では、カルボン酸自身を使用することができる。こ
のようにして４−置換チオセミカルバジドを高温でトリ
フルオロ酢酸と反応させて6（Ｒ＝CF₃）に類似したメル
カプトトリアゾールが得られている〔ティー．ケバロ
（T.Cebalo）による米国特許第3,625,951号（1971年）
及びイー．アイ．アオヤギ（E.I.Aoyagi）による米国特
許第4,477,459号（1984年）〕。

構造7を有するＳ−アルキル化したメルカプトトリア
ゾールは、トリアゾリンチオン6を適当なアルキル化剤
Ｒ¹⁶Ｑで処理することによって得られるが、Ｒ¹⁶ＱのＲ
¹⁶は官能化した又は官能化しないアルキル、アラルキ
ル、ヘテロサイクリル、又は類似物であり、又Ｑはクロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、又はｐ−ト
ルエンスルホネートのような脱離基である。本アルキル
化は、塩基（たとえばトルアルキルアミン、アルコキシ
ド、又はヒドロキシド）の存在下で任意な各種の溶剤
（個々の置換基いかんによってメタノール、エタノー
ル、２−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、N,
N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び水を選
ぶ）中で行なわれる。トリアゾリンチオン（メルカプト
トリアゾール）は、極端に塩基性の条件下でなければ、
優先的にＳ−アルキル化した誘導体を与えることが知ら
れている（たとえば、シー．テンプル及びジェー．エ
ー．モントゴメリー（C.Temple and J.A.Montgomery）
による“Triazole:1,2,4"ウイレイ−インターサイエン
ス，ニューヨーク（Wiley-Interscience,New York）198
1年,251〜258頁を参照のこと）。上記アルキル化反応は
アルキル化剤の反応性に応じて一般に０℃ないし125℃
において行なわれる。

トリアゾリンチオン6は別の経路で調製できる。エ
フ．マルベック，アール．ミルセント，及びジー．バー
ビア（F.Malbec,R.Milcent,and G.Barbier）の方法〔J.
Heterocycl.Chem.,21,1689頁（1984年）〕（スキームＩ
−２）では、イミデートヒドロクロリド8を室温でチオ
セミカルバジドと反応させるとエステルチオセミカルバ
ゾン9が得られる。9の6への変換は還流しながらDMF中で
アミン1と加熱することによって得られる。同様に、8と
3の反応によって得られるＮ⁴−置換したエステルチオセ
ミカルバゾン9aは、塩基たとえば1,8−ジアザビシクロ
｛5,4,0｝ウンデセ−７−エン（DBU）の存在下、テトラ
ヒドロフランのような溶剤中で加熱することによって環
化し、6にすることができる。

タイプ6のトリアゾリンチオンに対してＲ¹＝アリール
である場合、ティー．ラダ バクラ，ブイ．ランガ ラ
オ、及びブイ．アール．スリニバサン（T.Radha Vakul
a,V.Ranga Rao,and V.R.Srinivasan）の方法〔Indian
J.Chem., ７,577頁（1969年）〕（スキームＩ−３）が
利用できる。こうしてチオセミカルバジド誘導体3を芳
香族アルデヒド10と縮合するとチオセミカルバゾン11が
生ずる。11を酢酸中で臭素で処理するとトリアゾリンチ
オン12が形成される。

エル．ストレツェメカ（L.Strzemecka）の方法に従え
ば〔Polish J.Chem., 57,561頁（1983年）〕（スキー
ムＩ−４）、還流しながらエタノール中でアミドラゾン
13とイソチオシアネート4を反応させるとトリアゾリン
チオン6が得られる。

スキームＩ−１（とくにＲ¹⁶＝アリールの場合）の反
応によって得られない、式7を有する一部のＳ−置換メ
ルカプトトリアゾールは適当なチオールによって本トリ
アゾールの脱離基を置換することを含む別の経路（スキ
ームＩ−５）によって得ることができる。クロロホルム
又はジクロロメタンのような溶剤中で無水状態下でトリ
アゾリンチオン6を塩素で処理すると、主要生成物とし
てクロロトリアゾール14が得られる〔ディー．エス．デ
シパンド，ティー．ジー．スレンドラ ナース，及びブ
イ．アール．スリニバサン（D.S.Deshpande,T.G.Surend
ra Nath,and V.R.Srinivasan）によるIndia J.Chem.,1
3,852頁，（1975年）〕。さらに、対応するトリアゾリ
ノンのPOCl₃/PCl₅処理によるクロロトリアゾールの合成
が報告されている〔エス．ナキ及びブイ．アール．スリ
ニバサン（S.Naqui and V.R.Srinivasan）によるJ.Sci.
Industr.Res.,21B,195頁（1962年）〕。高温下でN,N−
ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で
（たとえば、還流しながらDMF中で）14とチオフェノー
ル又は他のチオールと反応させると7が得られる。類似
の反応がエイチ．ベッカー及びケー．ウエナー（H.Beck
er and K.Wehner）による英国特許第1,157,256号（1969
年）で報告されている。別に、メチルチオトリアゾール
15が（沃化メチルで6をアルキル化することによって）
得られ、ついで過酸化水素を用いてこれを、 酸化してメチルスルホン16にすることができる。14のク
ロロ基のように、16のメタンスルホニル基の置換を特に
Ｒ¹⁶＝アリールの場合、塩基の存在下でＲ¹⁶SHによって
行なうと7が得られる。16に準ずるメタンスルホニルト
リアゾールの調製と求核置換がイー．ビー．エーカーブ
ロム及びディー．イー．エス．カメル（E.B.Akerblom a
nd D.E.S.Campbell）のJ.Med.,Chem.,16,312頁（1973
年）によって報告されている。

Ｓ−置換メルカプトトリアゾール7は、酢酸中の過酸
化水素又は適当な過酸のような種々の試薬によって対応
するスルホオキシド17及び／又はスルホン18に変換させ
ることができる。このタイプの反応は、イー．ビー．エ
ーカーブロム及びディー．イー．エス．カメル（E.B.Ak
erblom and D.E.S.Campbell）によって述べられている
（上記文献参照のこと）。17又は18が主要な又は独占的
な生成物であるかどうかは、試薬の化学量論、反応時
間、及び温度によって決まる。

アール．クラフト，エイチ．ポール，及びジー．ヒル
ジェターグ（R.Kraft,H.Paul,and G.Hilgetag）の方法
は〔Chem.Ber.,101,2028頁（1968年）〕（スキームＩ−
７）、Ｒ¹⁶がアリール又は複素環式である構造20のトリ
アゾールを調製するのに有用である。イミデートヒドロ
クロリド8を適当なヒドラジドで処理すると（代表的に
は−10℃ないし５℃において）、アダクト19が生じ、19
はエタノール中で加熱すると、アミン1と反応しそして
環化してトリアゾール20になり得る。エム．ペソン及び
エム．アントワーヌ（M.Pesson and M.Antoine）による
〔Bull.Soc.Chim.Fr.,1590頁（1970年）〕のadaptionを
使用することによってＲ¹⁶が置換カルボキサミド（carb
oxamide）基である、タイプ20のトリアゾールがスキー
ムＩ−７における置換オキサミン酸ヒドラジドを用いる
ことによって得られる。

Ｂが単結合である式24のアミノトリアゾールは、スキ
ームＩ−８に示されるようにして調製することができ
る。類似の調製経路がイー．アケルブロム（E.Akerblo
m）のActa Chem.Scand.,19,1135頁（1965年）によって
報告されている。イソチオシアネート4と適当なアミン
の反応によってチオ尿素21が生じ、沃化メチルでアルキ
ル化するとイソチオ尿素ヒドリヨウジド（hydriodide）
22が生ずる。塩基の存在下で22とヒドラジドの反応によ
り得られるアシルアミノグアニジン23からこれを加熱環
化して24を得ることができ、そして24は異性副産物25か
ら分離する。24に類似したアミノトリアゾールの適度な
収量も、22に類似した中間体とヒドラジドの直接熱反応
によって得られている〔エル．カーレイ，ビー．ジェ
ー．プライス，ジェー．ダブリュー．クリセロウ，ジェ
ー．ブラッドシャウ，エム．マーチン−スミス，ディ
ー．イー．ベイズ，及びピー．ブラッチャー（L.Carey,
B.J.Price,J.W.Clitherow,J.Bradshaw,M.Martin-Smith,
D.E.Bays,and P.Blatcher）による米国特許第4,481,199
号（1984年）〕。

エル．カーレイ、などによる米国特許第4,481,199号
（1984年）によって報告された経路に従い、スキームＩ
−９に示される別の経路で、アミン1をＳ−メチルチオ
セミカルバジド誘導体26と共に加熱するとアミノグアニ
ジン27が得られる。27を適当なカルボン酸と加熱すると
アミノトリアゾール24が生じ、そしてもし異性体25があ
るならば24を25から分離する。類似した化学的現象が、
シー．エフ．クロッガー，ジー．ショックネヒト，及び
エイチ．ベイヤー（C.F.Kroger,G.Schoknecht,and H.Be
yer）によるChem.Ber.,97,396頁（1964年）、アール．
ジー．ダブリュー．スピケット及びエス．エイチ．ビ
ー．ライト（R.G.W.Spickett and S.H.B.Wtight）によ
る英国特許第1,070,243号（1967年）、及びジー．ジェ
ー．デュラント，ジー．エム．スミス，アール．ジー．
ダブリュー．スピケット及びエス．エイチ．ビー．ライ
ト（G.J.Durant,G.M.Smith,R.G.W.Spickett and S.H.B.
Wtight）によるJ.Med.Chem.,9,22頁（1966年）によって
報告されている。この最後の報文にも22に対応するイソ
チオ尿素（スキームＩ−８参照）のヒドラジン処理によ
る27に類似のアミノグアニジンの合成が述べられてい
る。

ある種のＮ−（アリールメチル）アミノトリアゾール
30に対する有用な経路がスキームＩ−10に示されてい
る。アミノトリアゾール28（Ｒ′＝H,24である）はスキ
ームＩ−８又はスキームＩ−９に従って調製でき、芳香
族アルデヒドと縮合するとシッフ塩基29を生ずる。硼水
素化ナトリウムのような適当な還元剤によって29を還元
すると30が得られる。ベンジルアミノトリアゾールの関
連した合成が、ライター（Reiter）によって報告されて
いる〔ジェー．ライター，ティー.Somorai,ピー.Dvorts
ak,及びGy.Bujtas（J.Reiter,T.Somorai,P.Dvortsak,an
d Gy.Bujtas）によるJ.Heterocycl Chem.,22,385頁（19
85年）及びジェー．ライター，エル．ポンゴ，及びピ
ー.Dvortask（J.Reiter,L.Pongo,and P.Dvortsak）によ
るJ.Heterocycl Chem.,24,127頁（1987年）〕。

アール．ジー．ハリソン，ダブリュー．ビー．ジャミ
ソン，ダブリュー．ジェー．ロス，及びジェー．シー．
サウンダーズ（R.G.Harrison,W.B.Jamison,W.J.Ross,an
d J.C.Saunders）によるオーストラリア特許明細書第51
8,316号の方法に従って、構造28のアミノトリアゾール
を酸無水物と加熱すると、アシルアミノトリアゾール31
が得られる。これらは水素化リチウムアルミニウムで還
元すると式32のＮ−置換アミノトリアゾールを得ること
ができる。

構造24のアミノトリアゾールは又はクロロトリアゾー
ル14又はメタンスルホニルトリアゾール16をアミンと加
熱することによって得られる。クロロトリアゾールのア
ミン置換は、エイチ．ジー．オー．ベッカー及びブイ．
アイゼンシュミット（H.G.O.Becker and V.Eisenschmid
t）のZ.Chem.,8,105頁（1968年）及びエイチ．ベツカー
及びケー．ウエーナー（H.Becker and K.Wehner）の英
国特許第1,157,256号（1969年）によって報告されてい
る。

構造37のアミノメルカプトトリアゾールはスキームＩ
−13のアウトラインに従って調製できるが、本スキーム
ではエル．イー．ビッドフレイ及びエフ．クルツァー
（L.E.Godfrey and F.Kurzer）によるJ.Chem.Soc.5137
頁（1961年），ジェー．ライター，ティー.Somorai,ピ
ー.Dvortsak,及びGy.Bujtas（J.Reiter,T.Somorai,P.Dv
ortsak,and Gy.Bujtas）によるJ.Heterocycl Chem.,22,
385頁（1985年）及びジェー．ライター，エル．ポン
ゴ，及びピー.Dvortsak（J.Reiter,L.Pongo,and P.Dvor
tsak）によるJ.Heterocycl Chem.,24,127頁（1987
年）〕の化学を利用している。イソチオシアネート4と
アミノグアニジンの反応により33が生じ、33は塩基の存
在下で環化してアミノトリアゾリンチオン34を得ること
ができる。塩基の存在下で34をアルキル化すると ５−
置換誘導体35が生ずる。さらにシッフ塩基36次いで37へ
の変換はスキームＩ−10のとおりである。

式38のアルコキシ及びアリールオキシトリアゾール
は、クロロトリアゾール14又はメタンスルホニルトリア
ゾール16を適当なアルコキシドアニオン又はフェノキシ
ドアニオンと共に加熱することによって得られる。この
ような変換はイー．ビー．エッカーブロム及びディー．
イー．エス．キャンベル（E.B.Akerblom and D.E.S.Cam
pbell）のJ.Med.Chem.,16,312頁（1973年）に述べられ
ている。

スキームＩ−15において、ｐ−ヒドロキシベンジルア
ミン39は、トリエチルアミン存在下二硫化炭素で最初室
温で処理し、次いで、ヨードメタンで−10乃至＋20℃で
処理して、ジチオカルバメート誘導体40を得る。エタノ
ール中過剰のヒドラジンとともに加熱し、これをチオセ
ミカルバジド41に変換する。41とN,N−ジメチルホルム
アミド（DMF）中イミデート42との室温における反応に
よって、置換エステルチオセミカルバゾン43を得、これ
は、無水テトラヒドロフラン（THF）のような適当な溶
媒中の1,8−ジアザビシクロ｛5,4,0｝ウンデセ−７−エ
ン（DBU）のような塩基と共に加熱してトリアゾリンチ
オン44に環化する。次に、２−メトキシエタノールのよ
うな溶媒中第３級アミン塩基、好適にはN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン存在下、アルキル化剤（例 アルキ
ル又はアラルキルプロミド）によって44を処理して、主
要なすなわち独占的な産物として一般にＳ−アルキル化
誘導体45を得る。この反応は、前記アルキル化剤の反応
性に応じて、典型的には20〜100℃で行われる。DMF中又
はジメチルスルホキシド（DMSO）中水素化ナトリ又は無
水炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、適切なα−ブ
ロモフェニル酢酸エステル46で45を処理して、Ｏ−アル
キル化産物を得、これを次に酸47に鹸化する。最終段階
は、前記中間体エステルをメタノール水溶液中過剰の水
酸化ナトリウム又はカリウムで処理し、次いで酸性にす
ることによって、達成される。類似の手順が、環置換４
−ヒドロキシベンジルアミン（39のアナログ）から出発
して実施できる。

トリアゾリンチオン44は、別の方法でも調製できる
（スキームＩ−16）。これらの内の１つでは、前記のチ
オセミカルバジド41が、好適には還流中の２−メトキシ
エタノール中トリメチルオルトエステルと反応させる。
別の方法では、41を酸クロリド又は無水物で処理して、
アシル誘導体48を得る。アルコール性又は水性溶媒中の
ナトリウムエトキシド又は水酸化物のような塩基ととも
に48を加熱すると環が閉鎖し、44となる（及び、又、48
の合成の副産物として存在できるフェノール性Ｏ−アシ
ル基をすべて除去する）。

構造47の化合物が、同様に、酢酸中過酸化水素によっ
て又はスキームＩ−６に記載したような適切な過酸によ
って処理して、対応するスルホキシド又はスルホンに酸
化できる。前記酸化は、スキームＩ−15のエステル加水
分解の前後のいずれかにおいて実施できる。

スキームＩ−17に示したように、スキームＩ−15のよ
うにして調製した中間体エステル49は、メタノール性ア
ンモニアによる処理で第１級アミドに変換できる。前記
アミドを、トリエチルアミン存在下、０℃でリンオキシ
クロリドで処理し脱水すると、シアノ誘導体50が得られ
る。50をトルエン中トリメチルスズアジドと還流下反応
させ、酸及び／又はシリカゲルによる処理によってトリ
メチルスズを除去して、対応するテトラゾール51を得
る。

スキームＩ−18に示したように、４−（アミノメチ
ル）−安息香酸（52）を水素化リチウムアルミニウム又
はジボランによって対応するベンジルアルコール53に還
元でき、これを、先に記載の方法でトリアゾール54に変
換する。54がSwern酸化条件に供されると、アルデヒド5
5が生成し、これを用いて還元的にフェニルアラニンメ
チルエステルをシアノボロヒドリドナトリウム存在下ア
ルキル化する。生成した産物56をアシル化し57を得、次
にこれを遊離酸58にまで鹸化する。中間体56を同様に鹸
化して、59を得る。

スキームＩ−19において、４−ニトロベンジルアミン
（60）は、先に記載の方法によってトリアゾール61に変
換される。このニトロ基の塩化スズ（II）還元によって
アミン62を得、これをα−ブロモフェニル酢酸エステル
46によってアルキル化でき、63を得る。63のアシル化に
よる64の生成及び次に65への鹸化は、通常の条件下で進
行する。中間体63は、又、直接的に鹸化でき、66を得
る。

アルデヒド55は、又、ベンジルアミン及びトリメチル
シリルシアニドと反応でき、付加物67を生成する（スキ
ームＩ−20）。トリエチルアミン存在下、酸クロリドで
67を処理して、アシル誘導体68を得る。最後に、このシ
アノ基をテトラゾールにトリメチルスズアジドとともに
加熱して変換して、ターゲット69を得る。

スキームＩ−21において、４−メチルベンゾフェノン
（70）は、ベンゾイルペルオキサイド又はアゾビス（イ
ソブチロニトリル）のようなラジカル開始剤の存在下、
Ｎ−ブロモスクシンイミドによりα−臭素化する。生成
したブロモ誘導体71をアジド72に変換して、これを次に
トリフェニルホスフィンによってアミン73に還元する。
先に記載の方法によって、73をトリアゾール74に変換す
る。クラウンエーテル存在下74をトリメチルシリルシア
ニド・シアン化カリウム混合物で処理し、保護シアノヒ
ドリン75を得る。75を過剰のトリメチルスズアジドとと
もに加熱後酸処理し、α−ヒドロキシテトラゾール76を
得る。

スキームＩ−22及びＩ−23は、４−（α−カルボキシ
ベンジルオキシ）ベンジル側鎖（スキームＩ−15及びＩ
−16も参照）が、トリアリゾール環生成前に完全に構築
される典型的合成を示している。最初に、圧力容器中に
おいて濃硫酸存在下イソブチレンと反応させ、適当なフ
ェニル酢酸77をそのｔ−ブチルエステル78に変換する。
制御条件下で78を臭素と反応させ、α−臭素化物79を得
る。ｐ−クレゾール（80）は、（たとえば、18−クラウ
ン−６存在下水素化カリウム又はカリウムｔ−ブトキサ
イドによって、あるいはDMF中無水炭酸カリウムによっ
て）その陰イオンに変換され、79で処理し81を得る。ア
ゾビス（イソブチロニトリル）（AIBN）又はベンゾイル
ペルオキサイド存在下Ｎ−ブロモスクシンイミドによる
臭素化によって82が得られ、これは、（たとえば、DMSO
中リチウムアジドによって）アジド誘導体83に容易に変
換される。O.Tsuge,S.Kanemasa,及びK.Matsuda〔J.Org.
Chem.,49,2688（1984）〕の方法を用いて、トリフェニ
ルホスフィン及び二硫化炭素との反応によってアジド83
を直接イソチオシアナート84に変換できる。84は精製せ
ずに使用でき、これを室温でTHF又はエタノールのよう
な溶媒中でヒドラジンと反応させ、チオセミカルバジド
85を得る。トリメチルオルトホルメートによる85の環閉
鎖によって86を得、次に86をアルキル化して87を得る反
応は、それぞれ、スキームＩ−16及びＩ−15に記載のよ
うに進行する。最後に、87中のｔ−ブチル保護基を室温
でトリフルオロ酢酸によって除去し、このようにして、
遊離の酸88を得る。

スキームＩ−21中の手順と同様のスキームＩ−22の変
形において、中間体83は直接第１級アミンに還元され、
次に、先に記載の方法の１つによってトリアゾールに変
換される。

式Ｉ（式中、Ｚは−CONHSO₂Ｒ¹⁸である）の化合物類
は、スキームＩ−24に概説したように対応するカルボン
酸誘導体類（I）から調製できる。このカルボン酸（I）
は、還流チオニルクロリド又は好適にはオキサリルクロ
リド及び触媒量のジメチルホルムアミドによる処理によ
って低温で対応する酸クロリドに変換できる〔A.W.Burg
atahler,L.O.Weigel,及びC.G.Shaefer,Synthesis,767
（1976）〕。この酸クロリドを次にＲ¹⁸SO₂NH₂のアルカ
リ金属塩によって処理でき、所望のアシルスルホンアミ
ド89を形成する。これとは別に、これらのアシルスルホ
ンアミド類を、N,N−ジフェニルカルバモイル無水物中
間体類を用いてカルボン酸類から調製できる（F.J.Brow
nら-European Patent Application,EP,100543;K.L.Shep
ard及びW.Halczenko-J.Het.Chem.,16,321（1979）〕。
好適には、このカルボン酸類はアシルイミダゾール中間
体類に変換でき、次にこれを適切なアリール又はアルキ
ルスルホンアミド及びジアザビシクロウンデセン（DB
U）によって処理でき、所望のアシルスルホンアミド89
を得る〔J.T.Drummond及びG.Johnson-Tetrahedran Let
t. -29,1653（1988）〕。

＊別法： ａ） （ｉ） SOCl₂，還流（ii）Ｒ¹⁸SO₂NH^-Ｍ⁺（式
中、ＭはNa又はLi） ｂ） （ｉ） （COCl）₂,DMF,−20℃； （ii） Ｒ¹⁸SO₂NH^-Ｍ⁺ ｃ） （ｉ） Ｎ−（N,N−ジフェニルカルバモイル）
ピリジニウムクロリド、NaOH水溶液； （ii） Ｒ¹⁸SO₂NH^-Ｍ⁺ スキームＩ−15で使用されたような中間体環置換メチ
ルα−ブロモフェニル酢酸エステル類46は、スキームＩ
−25に示したように調製できる。１個以上の環置換基類
を有するフェニル酢酸誘導体77は、Hell-Volhard-Zelin
sky条件下で臭素及びチオニルクロリドと反応でき、メ
タノール処理後、46を生成する。

これとは別に、置換ベンズアルデヒド89をトリメチル
シリルシアニドとシアン化カリウム及び18−クラウン−
６の存在下で反応させ、シアノヒドリン90を生成する。
メタノール中無水HClによる90の処理によって、α−ヒ
ドロキシエステル91が得られる。最後に、四臭化炭素及
びトリフェニルホスフィンとの91の反応によって、前記
のα−ブロモエステル46が得られる。

ベンジル部分に３−置換基を有する式Ｉの化合物類へ
の方法を、スキームＩ−26に例示した。EP193,853に従
って、２−エチルフェノール（92）のような２−置換フ
ェノールを、四塩化炭素、50％水酸化ナトリウム水溶
液、及び銅粉末によって加熱還流して選択的にカルボキ
シル化でき、置換４−ヒドロキシ安息香酸93を得る。前
記酸のエステル化、次に、前記フェノールのシリル化及
び前記エステルの水素化リチウムアルミニウムによる還
元によって、ベンジルアルコール94が得られる。これ
は、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンによってベ
ンジルブロミドに変換でき、次に、DMSO中リチウムアジ
ドによってアジド95に変換できる。このアジドのトリフ
ェニルホスフィン還元及びテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドによる脱シリル化によって、置換４−ヒドロキ
シベンジルアミン誘導体96が得られ、これは、スキーム
Ｉ−15の方法によって型97のトリアゾールに変換でき
る。

アリルフェニルエーテル類のクライゼン（Claisen）
転位は、式Ｉの化合物中のベンジル部分の位置３に、ア
ルキル又はアルケニル置換基類（Ｒ⁹又はＲ¹⁰）を取り
入れるための中間体へのもう１つの有用な経路である。
例として（スキームＩ−27）、４−ヒドロキシ安息香酸
メチル（98）を標準条件下でアリルブロミドでアルキル
化する。ｏ−ジクロロベンゼン中で185℃で加熱するこ
とによって生成物99にクライゼン転位を起こさせ、100
にする。フェノールのシリル化、続いて、ロジウム炭素
のような触媒の存在下、アリル基の水素化を行い、ｎ−
プロピル誘導体101を得る。次にこのエステルを水素化
リチウムアルミニウム還元して、102を得る。スキーム
Ｉ−26について記載の方法によって、これを置換４−ヒ
ドロキシベンジルアミン誘導体103に変換する。スキー
ムＩ−15の方法を用いて、103を構造104のトリアゾール
に変換できる。

連続クライゼン転位を用いて、２個のｍ−アルキル又
はアルケニル置換基類（Ｒ⁹及びＲ¹⁰）を式Ｉの化合物
のベンジル部分に導入できる。従って、スキームＩ−27
のアリルフェノール100をアリルエーテルに変換し次に
第２クライゼン転位をさせジアリルフェノール105を得
る（スキームＩ−28）。先のスキーム類について記載の
方法によって、105を４−ヒドロキシベンジルアミン誘
導体106に変換でき、次に構造107のトリアゾールに変換
できる。

式Ｉの化合物のベンジル基上にｍ−アルキル置換基
（Ｒ⁹又はＲ¹⁰）を取り込むもう１つの例を、スキーム
Ｉ−29に示した。この経路は、基Ｒ¹⁶がアリール又はヘ
テロサイクリル（heterocyclyl）でありかつトリアゾー
ル環に直接結合している（スキームＩ−７参照）トリア
ゾールの調製に有用である。中間体102（スキームＩ−2
7由来）は、テトラブチルアンモニウムフルオリドによ
って脱シリル化でき、次に、α−ブロモフェニル酢酸メ
チル（46）によって炭酸カリウムのような塩基の存在下
アルキル化でき、108を得る。先に記載のスキームと同
様、108のベンジル性アルコール（benzylic alcohol）
を臭素、次にアジドによって置換できる。このアジド基
のトリフェニルホスフィン還元によって、ベンジルアミ
ン誘導体109が生成する。109のエタノール中エステルア
シルヒドラゾン19（スキームＩ−７由来）との高温にお
ける反応によって、トリアゾール110が得られる。最後
に、メチルエステルを鹸化して、111を得る。

式Ｉ（式中、Ｘ＝NR（Ｒ＝アルキル，アルケニルな
ど））の化合物類の合成をスキームＩ−30に示した。ｐ
−アミノベンジルトリアゾール62（スキームＩ−19由
来）は、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）誘導体112とし
て保護できる。水素化ナトリウムのような強塩基を用い
てカルバモイル化したNHを脱プロトン化でき、次に、適
当なハロゲン化アルキル（又はアリルなど）によってア
ルキル化する。トリフルオロ酢酸によりこのBoc基を次
に除去して、モノアルキル化アニリン113を得る。この
アニリンNHは、再度水素かナトリウムによって脱プロト
ン化でき、α−ブロモエステル46によってアルキル化
し、114を得る。これとは別に、114は、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミドのような強塩基によって中
間体63（スキームＩ−19由来）を脱プロトン化し、次
に、アルキル化剤RBr処理によって調製できる。114のメ
チルエステルを鹸化して、目的化合物115を得る。

本発明の化合物類は、種々の無機及び有機酸類及び塩
基類と塩類を形成し、これも又、本発明の範囲内にあ
る。このような塩類として、アンモニウム塩類、ナトリ
ウム及びカリウム塩類のようなアルカリ金属塩類、カル
シウム及びマグネシウム塩類のようなアルカリ土類金属
塩類、たとえばジシクロヘキシルアミン塩類、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン塩類、アルギニン、リシンなどのよ
うなアミノ酸類との塩類などのような有機塩基類との塩
類が挙げられる。又、たとえば、HCl,HBr,H₂SO₄,H₃P
O₄，メタンスルホン酸，トルエンスルホン酸，マレイン
酸，フマール酸，カンホスルホン酸のような有機及び無
機酸類との塩類も調製できる。無毒の生理的に許容可能
な塩類も好適であり、ただし、他の塩類もたとえば、生
成物の単離又は精製において有用である。

前記塩類は、１当量以上の適当な塩基又は酸を生成物
の遊離酸又は遊離塩基形態と、塩類が不溶である溶媒又
は媒体中、又は、次に真空中でもしくは凍結乾燥により
除去される水のような溶媒中で反応させること又は適当
なイオン交換樹脂により別の陽イオンへ既存塩類の陽イ
オン類を交換することのような従来法で形成できる。

アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈血管収縮剤
であり、細胞幕上に存在する特異的受容体との相互作用
によってその作用を発現する。本発明に記載の化合物類
は、受容体上でＡIIの競合的アンタゴニスト類として作
用する。ＡIIアンタゴニスト類を識別しかつそれらの効
果をインピトロで決定するため、下記の２種のリガンド
・受容体結合アッセイを確立した。

ウサギ大動脈膜調製物を用いた受容体結合アッセイ ３つの凍結ウサギ大動脈（ペルフリーズバイオロジカ
ルズ（Pel-Freeze Biologicals）から得た）を5mMトリ
ス−0.25Mショ糖緩衝液、pH7.4（50mL）に懸濁してホモ
ジナイズし、次の遠心分離した。この混合物をチーズク
ロスでろ過し、この上清を４℃で30分間、20,000rpmで
遠心分離した。このようにして得たペレットを、0.2％
ウシ血清アルブミン及び0.2mg/mlバシトラシンを含有す
る50mMトリス−5mM MgCl₂緩衝液30ml中に再懸濁し、こ
の懸濁物をアッセイ試験管100本に使用した。スクリー
ニングのために試験した試料は、二重に行った。この膜
調製物（0.25ml）に対して、¹²⁵I-Sar¹IlE⁸−アンギオ
テンシンII〔New England Nuclearから得た〕（10ml;2
0,000cpm）を被試験料とともに又は試料なしで添加し、
この混合物を37℃で90分間インキュベートした。次にこ
の混合物を氷冷した50mMトリス−0.9％NaCl,pH7,4（4m
l）で希釈し、ガラス繊維フィルター（GF/B ワットマ
ン（Whatman）2.4″直径）でろ過した。このフィルター
をシンチレーションカクテル（10ml）に浸漬し、パッカ
ード（Packard）2660トライカーブ（Tricarb）液体シン
チレーションカウンターを用いて放射能を計測した。特
異的に結合した総¹²⁵I-Sar¹Ile⁸−アンギオテンシンII
を50％置換する潜在的ＡIIアンタゴニストの阻害濃度
（IC₅₀）を、ＡIIアンタゴニスト類としてのこのような
化合物類の効果の尺度値として示した。

ウシ副腎皮質調製物を用いた受容体アッセイ ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量し
た組織（アッセイ管100本当たり0.1gが必要であった）
をトリスHCl（50mM）、pH7.7緩衝液に懸濁し、ホルモゲ
ナイズした。このホモジネートを20,000rpmで15分間遠
心分離した。上清を捨て、ペレットを〔フェニルメタン
スルホニルフルオライド（PMSF）（0.1mM）含有Na₂HPO₄
（10mM）−NaCl（120mM）−EDTA二ナトリウム（5mM）〕
緩衝液に再懸濁した（化合物のスクリーニングには、一
般に試験管は二重に用いる。）。膜調製物（0.5ml）に
対して、被試験料とともに又は試料なしで3H−アンギオ
テンシンII（50mM）（10ml）を添加し、この混合物を37
℃で１時間インキュベートした。次にこの混合物をトリ
ス緩衝液（4mL）で希釈し、ガラス繊維フィルター（GF/
B Whatman2.4″直径）でろ過した。このフィルターをシ
ンチレーションカクテル（10ml）に浸漬し、パッカード
（Packard）2660トライカーブ（Tricarb）液体シンチレ
ーションカウンターを用いて放射能を計測した。特異的
に結合した総³Ｈ−アンギオテンシンIIを50％置換する
潜在的ＡIIアンタゴニストの阻害濃度（IC₅₀）を、ＡII
アンタゴニスト類としてのこのような化合物類の効果の
尺度として示した。

本発明に記載の本化合物の潜在的抗高血圧効果を、下
記に記載の方法を用いて評価できる：雄性チャールズリ
バーSprague-Dawleyラット（300〜375g）をメソヘキシ
タール（ブレビタール（Brevital）;50mg/kgi.p.）で麻
酔し、気管にPE205チューブをカニューレ挿管した。ス
テンレス鋼穿刺ロッド（1.5mm厚,150mm長）を右目眼か
ら脊柱下方にまで挿入した。ラットをすぐにハーバード
ローデントベンチレーター（Harvard Rodent Ventilato
r）（速度−60ストローク／分、容量−体重100グラム当
たり1.1cc）に入れた。右の頸動脈を結索し、左及び右
の両方の迷走神経を切断し、薬剤投与のため左頸動脈に
PE50チューブをカニューレ挿管し、直腸温度プローブか
ら情報を受ける恒温制御加熱パッドによって体温を37℃
に維持した。アトロピン（1mg/kgi.v.）を次に投与し
て、15分後、プロプラノロール（1mg/kgi.v.）を投与し
た。30分後、アンギオテンシンII又はその他のアゴニス
ト類を30分間隔で静注投与し、拡張期圧増加を薬剤又は
賦形薬投与前後で記録した。

上記に記載の方法を用いて、本発明の代表的化合物類
を評価し、少なくともIC₅₀＜50mMの活性を示すことが見
いだされ、それによって、本発明の化合物類の効果的Ａ
IIアンタゴニスト類としての用途を明らかにしかつ確認
した。

従って、本発明の化合物類は、高血圧治療に有用であ
る。それらは又、急性及び慢性うっ血性心不全続発性ア
ルドステロン症、原発性及び続発性肺性アルドステロン
症、原発性及び続発性肺性高血圧、腎不全及び腎血管性
高血圧の処置、及び片頭痛又はレイノー症候群のような
血管性疾患の処置に価値を有する。本発明の化合物類の
これら及び類似疾患への適用は、当業者に明らかであろ
う。

本発明の化合物類は、又、眼内圧上昇の処理に有用で
あり、かつ、錠剤、カプセル剤、注射剤、ならびに、液
剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤などの形態の局所眼用製剤の
ような典型的医薬製剤によってこのような処置を必要と
している患者に投与できる。

眼内圧治療のために調製された薬剤は、通常、約0.1
重量％乃至約15重量％、好適には約0.5重量％乃至約2.0
重量％の本発明化合物を眼するであろう。

高血圧及び上記に示した臨床状態の処置において、本
発明化合物類は、経口投与用錠剤、カプセル剤又はエレ
キシル剤、直腸投与用座剤、非経口又は筋注投与用無菌
液剤又は懸濁剤などのような組成物類として利用でき
る。本発明の化合物類は、最適薬剤効果を付与するよう
な用量でこのような処置を必要としている患者（動物及
びヒト）に投与できる。この用量は疾患特性及び重篤
度、患者の体重、その当時患者が従っていた特定食事療
法、併用薬物、及び当業者が認識するようなその他の因
子類に応じて患者毎に異なるであろうが、用量範囲は、
一般に、患者１人１日当たり約１乃至1000mgであろう
し、これは、単回又は複数回で投与できる。好適には、
用量範囲は、患者１人１日当たり約2.5乃至250mgであろ
う；さらに好適には、患者１人１日当たり約2.5乃至75m
gであろう。

本発明の化合物類は、又、他の血圧降下剤及び／又は
利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び
／又はカルシウムチャンネルブロッカーと併用投与でき
る。たとえば、本発明の化合物類は、アミロリド、アテ
ノロール、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、
クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセテー
ト類及びクリプテナミンタンネート類、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチジンサルフェート、ヒドララジ
ン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプ
ロロールタルテート、メチルクロチアジド、メチルドー
パ、メチルドーペート塩酸塩、ミノキシジル、パルギリ
ン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノー
ル、ラウフォルフィアセルペンチナ（rauwolfia serpen
tina）、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロ
プルシド、スピロノラクトン、チモロールマレアート、
トリクロロメチアジド、トリメトファンカムシレート、
ベンズチアジド、キネタゾーン、チクリナファン、トリ
アムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シ
クロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシ
リンプロカイン、ナトリウムエタクリネート、カプトプ
リル、デラプリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリレ
ート、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペント
プリル、キナプリル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンな
ど、ならびにそれらの混合物類及び併用物類のような化
合物類と併用して投与できる。

典型的には、これらの併用物類のそれぞれの一日用量
は、それらが単剤投与されたとき最低勧告臨床投与量の
約５分の１から最大勧告量にまでの範囲にある。

これらの併用物を例示するため、１日当たり2.5〜250
mg範囲で臨床的に有効な本発明のアンギオテンシンIIア
ンタゴニスト類の１つは、0.5〜250mg日投与量範囲のレ
ベルで、下記１日用量を示した下記の化合物類と有効に
併用できる：ヒドロクロロチアジド（15〜200mg）、ク
ロロチアジド（125〜2000mg）、エタクリン酸（15〜200
mg）、アミロリド（５〜20mg）、フロセミド（５〜80m
g）、プロプラノール（20〜480mg）、チモロールマレア
ート（５〜60mg）、メチルドーパ（65〜2000mg）、フェ
ロジピン（５〜60mg）、ニフェジピン（５〜60mg）及び
ニトレンジピン（５〜60mg）。さらに、ヒドロクロロチ
アジド（15〜200mg）とミロリド（５〜20mg）と本発明
のアンギオテンシンIIアンタゴニスト（３〜200mg）又
はヒドロクロロチアジド（15〜200mg）とチモロールマ
レアート（５〜60mg）と本発明のアンギオテンシンIIア
ンタゴニスト（0.5〜250mg）又はヒドロクロロチアジド
（15〜200mg）とニフェジピン（５〜60mg）と本発明の
アンギオテンシンIIアンタゴニスト（0.5〜250mg）の３
種薬剤併用物類も高血圧患者における血圧を制御するた
めに有効な併用物である。これらの薬剤用量は、当然、
分割１日用量を可能とするために必要な単位基準で調製
でき、しかも、上記にも述べたように、この用量は、疾
患の性質及び重篤度、患者の体重、特定食事療法、及び
その他の因子類に応じて異なるであろう。

通常、これらの併用物類は、下記に記載のように薬剤
組成物類として処方できる。

容認された薬剤学慣習による単位投与形態で、式Ｉの
化合物又は生理的に許容できる塩の化合物又は該化合物
の混合物約１〜100mgを生理的に許容できるビヒクル、
担体、賦形剤、バインダー、保存剤、安定剤、矯味矯臭
剤などと配合する。これらの組成物すなわち調製物中に
おける活性物質の量は、前記範囲の適切な用量が得られ
るようなものである。

錠剤、カプセル剤などに取り込まれるアジュバンド類
の例として、下記が挙げられる：トラガントゴム、アラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのようなバイダ
ー類；微結晶セルロースのような賦形剤；コーンスター
チ、前ゼラチン化スターチ、アルギン酸などのような崩
壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ
糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤；ペッパ
ーミント、ウィンターグリーン又はチェリーのオイルの
ような芳香剤。投与形態がカプセルである場合、それ
は、上記種類の物質に加えて脂肪油のような液体担体を
含有できる。その他種々の物質がコーティングとして存
在できるか、又は、そうでない場合には前記投与単位の
物理形態を改変するために存在できる。たとえば、錠剤
は、シェラック、砂糖又はその両方でコーティングでき
る。シロップ又はエリキシルは、前記活性化合物、甘味
剤としてのショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピル
パラベン類、染料及びチェリー又はオレンジフレーバー
のような芳香剤を含有できる。

注射用無菌組成物類は、前記活性物質を注射用水、胡
麻油、ココナツオイル、ピーナッツオイル、綿実油など
のような天然植物油又はオレイン酸エチルなどのような
合成油脂性ビヒクルのようなビヒクル中に溶解又は懸濁
することによって従来の薬剤学慣習に従って製剤でき
る。緩衝液類、保存剤類、抗酸化剤類なども必要に応じ
て取り入れることができる。

本発明の化合物類は、又、眼内圧上昇を治療するため
にも有用であり、このような治療を必要としている患者
に対して錠剤、カプセル剤、注射剤、ならびに、液剤、
軟膏、挿入剤、ゲル剤などの形態の局所眼用製剤のよう
な典型的医薬製剤で投与できる。眼内圧治療に調製され
た薬剤製剤は、通常、本発明の化合物の約0.1重量％乃
至15重量％、及び好適には0.5％乃至2.0重量％を含有す
るであろう。

従って、本発明の化合物類は、高血圧治療に有用であ
る。それらは、又、急性及び慢性うっ血性心不全の処
置、続発性アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高
血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症などのような
腎不全、腎血管性高血圧の処置、及び左心室機能不全、
糖尿病性網膜症の処置、及び片頭痛又はレイノー症候群
のような血管性疾患の処置に価値を有する。本発明の化
合物類のこれら及び類似疾患への適用は、当業者に明ら
かであろう。

本発明の化合物の有用な中枢神経系（CNS）活性は、
確認アッセイによって実証されかつ例示される。

認知機能アッセイ これらの化合物類の認知機能増強のための有用性は、
フィゾスチグミン及びnootropic剤類のようなコリン様
作動薬が活性であることが公知であるラット受動的回避
アッセイにおいて実証できる。このアッセイにおいて
は、ラットが暗所に入るそれらの自然の性質を抑制する
よう訓練する。使用した試験装置は２室からなり、その
うちの１室は明るく照明し、他を暗くする。ラットを照
明した室に入れ、暗くした部屋に入るまでに経過した時
間を記録する。暗室に入ると、それらは、脚に短時間電
気ショックを受ける。試験動物は学習を混乱させるムス
カリンアンタゴニスト スコポラミン0.2mg/kgで前処置
し、又は、スコポラミン及びスコポラミンの効果を逆転
させる可能性について試験する化合物で処置する。24時
間後、ラットを照明室に戻す。照明室に戻ると、この訓
練を受けかつ対照ビヒクルのみの処置を受けた正常若年
ラットは、同装置に暴露されたがショックを受けなかっ
た被験動物よりも暗室に入るまでに長時間を要する。訓
練前スコポラミン処置を受けたラット類は、24時間後試
験してもこうしたためらいを示さない。有効被験化合物
類は、スコポラミンによってもたらされる学習への混乱
効果を克服できる。通常、本発明の化合物類は、約0.1m
g/kg乃至約100mg/kgの投与量範囲でこの受動的回避アッ
セイで効果的である。

抗不安アッセイ（anxiolytic assay） 本発明化合物類の抗不安活性は、条件付き情動応答
（CER）アッセイにおいて実証できる。ジアゼパムは、
このアッセイにおいて活性である臨床的に有用な抗不安
薬である。CERプロトコールにおいて、雄性Sprague-Daw
leyラット類（250〜350g）を間隔変動（VI）60秒スケジ
ュールでレバーを押すように食物増強により訓練し、標
準的オペラントチェンバー中で週日訓練課程（１週当た
り５日）で行う。次に、全動物に対して、毎日20分の条
件付け課程を行い、各課程を、固定L1D1L2D2L3シークエ
ンスで交互に照明（Ｌ）５分及び暗所（Ｄ）２分の期間
を分割する。両方の期間において（Ｌ又はＤ）、レバー
を押すことによって、VI60秒スケジュールで飼料ペレッ
トがでてくる；暗所（Ｄ）では、レバーを押すことによ
って、VI20秒の独立したショック付与スケジュールで軽
度の脚部ショック（0.8mA,0.5秒）も受ける。レバーを
押すことが暗期間において抑制され、条件付け情動応答
（CER）の形成を反映する。

このパラダイムにおける薬剤試験は、だんだん弱くな
るような（extinction）条件下で行われる。この消滅過
程において、動物は、暗所で食料に反応してももはや罰
せられないことを学習する。従って、暗期間における応
答率がだんだん増加し、抗不安薬処置を受けた動物は、
ビヒクル処理動物よりも応答速度のより迅速な増加を示
す。本発明の化合物類は、約0.1mg/kg乃至約100mg/kgの
範囲においてこの試験操作において有効である。

うつアッセイ 本発明化合物類の抗うつ活性を、マウスを用いた尾宙
づり試験において実証できる。このアッセイにおいて陽
性対照として作用する臨床的に有用な抗うつ剤類は、デ
シプラミンである。本方法は、尾を宙づりされたマウス
は、苦闘と不動を交互に繰り返す時間を示すこと及び抗
うつ剤類がこれらの２種の挙動のバランスを苦悶を優先
するように修飾するという観察に基づいている。５分の
試験時間における不動時間を、実験者が各動物の識別コ
ードを付け不動時間の潜伏期、継続時間及び頻度を測定
できるようなマイコンに接続したキーパッドを用いて記
録される。本発明の化合物類は、約0.1mg/kg乃至約100m
g/kgの範囲でこの試験手技において有効である。

***病アッセイ 本発明化合物類の抗ドーパミン活性は、アポモルフィ
ン誘発常同症モデルにおいて実証できる。このアッセイ
において陽性対照として用いた臨床的に有用な抗精神病
薬剤はハロペリドールである。このアッセイ方法は、ラ
ットドーパミン系への刺激によってステレオタイプの運
動挙動がもたらされるという観察に基づく。従来の精神
安定薬によるアポモルフィン誘発ステレオタイプの阻害
及び***病症状防止の有効性の間には強い相関がある。
被験化合物類の有無を問わずアポモルフィンによって誘
発されたステレオタイプの挙動は、マイコンに接続した
キーパッドを用いて記録される。本発明の化合物類は、
約0.1mg/kg乃至約100mg/kgの範囲においてこのアッセイ
において有効である。

上記に記載の臨床状態の処置において、本発明化合物
類は、経口投与用錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、
直腸投与用座剤、非経口又は筋注投与用無菌液剤又は懸
濁剤などのような組成物類として利用できる。本発明の
化合物類は、最適薬剤効果を付与するような用量でこの
ような処置を必要としている患者（動物及びヒト）に投
与できる。この用量は疾患特性及び重篤度、患者の体
重、その当時患者が従っていた特定食事療法、併用薬
物、及び当業者が認識するようなその他の因子類に応じ
て患者毎に異なるであろうが、用量範囲は、一般に、患
者１人１日当たり約５乃至6000mgであろうし、これは、
単回又は複数回で投与できる。好適には、用量範囲は、
患者１人１日当たり約10乃至4000mgであろう；より好適
には、患者１人１日当たり約20乃至2000mgであろう。

認知機能の最大増強を得るために、本発明化合物類
は、他の認知増強剤類と併用することもできる。これら
には、ヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロアク
リジン（THA;タクリン）のようなアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害薬、オキソトレモリンのようなムスカリンア
ゴニスト類、オクチルラミプリル、カプトプリル、セラ
ナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル
及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素
阻害薬、ニモジピンのような中枢性作用カルシウムチャ
ンネルブロッカー類、及びピラセタムのようなnootropi
c剤類が挙げられる。

最適抗不安活性を得るため、本発明化合物類は、アル
プラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム、及びブスピロン
のような他の抗不安剤類と併用できる。

最適抗うつ活性を得るため、本発明化合物類の他の抗
不安剤類との併用が用いられている。これらには、ノル
トリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよう
な３環性抗うつ剤類、及びトラニルサイプロミンのよう
なモノアミンオキシダーゼ阻害剤類が挙げられる。

最大抗精神活性を得るために、本発明化合物類は、プ
ロメタジン、フルフェナジン及びハロペリドールのよう
な他の抗精神病薬剤類と併用できる。

下記の実施例は、式Ｉの化合物類の調製及びそれらの
薬剤組成物類への取り込みを例示しており、そのような
ものとして、本文に付属の請求の範囲に記載の発明を限
定するものとみなしてはならない。

実施例１ ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕−メチル〕−５−（４−ニト
ロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:メチルＮ−（４−ヒドロキシベンゾル）ジチオカ
ルバメート ４−ヒドロキシベンジルアミンヒドロヨージド（hydr
iodide）〔M.Tiffeneau,Bull.Soc.Chim,Fr.，9,819（19
11）〕8.4g（33mmol）およびトリエチルアミン10.1ml
（7.3g,73mmol）のMeOH32ml溶液を室温でＮ₂下で撹拌し
た溶液に対して、２硫化炭素2.2ml（2.8g,38mmol）のMe
OH12ml溶液をゆっくりと添加した。１時間後、生成した
溶液を−10℃に冷却し、ゆっくりとヨードメタン2ml
（4.7g,33mmol）のMeOH6ml溶液で処理した。次に、この
溶液を室温で２時間撹拌した。次にこの溶液を少量に濃
縮して、エーテルと0.2N HClに分配した。このエーテル
相をさらに0.2N HCl、次に飽和NaClで洗浄した。エーテ
ル溶液を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、そして、油状物に
濃縮し、これをゆっくりと固化して、5.98g（85％）、
融点90〜91℃;2:1ヘキサン−EtOAcによるTLCで均質なも
のを生成した。

マススペクトル（FAB）:214（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₉Ｈ₁₁NOS₂）： 計算:C,50.67;H,5.20;N,6.57及び 実測:C,50.76;H,5.24;N,6.41¹ H NMR（CDCl₃,300MHz,ppm）：δ2.64（s,3H）,4.81
（d,2H）,6.80（d,2H）,6.99（br s,1H）,7.20（d,2H） 段階B:4−（４−ヒドロキシベンジル）−３−チオセミ
カルバジド メチルＮ−（４−ヒドロキシベンジル）ジチオカルバ
メート（実施例１、段階Ａの生成物）5.98g（28mmo
l）、ヒドラジンヒドレート27ml（560mmol）、および無
水EtOH72mlの混合物を１時間還流撹拌した。本溶液をＮ
₂でパージし、次に濃縮した。残渣の油状物をCH₂Cl₂100
ml、酢酸エチル100ml、およびＨ₂O100mlで処理した。分
離した固体を最初Ｈ₂Ｏ、次にエーテルで洗浄した。こ
の物質を無水EtOHから２回再結晶し、固体2.74g（50
％）、融点179〜179.5℃;19:1のCH₂Cl₂-MeOHによるTLC
で均質なものを得た。

マススペクトル（FAB）:198（Ｍ＋１） 分析｛Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ₃OS・0.1C₂Ｈ_６Ｏ（EtOH）｝： 計算:C,48.78;H,5.79;N,20.82 実測;C,48.73;H,5.52;N,20.65¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ4.47（s,2H）,4.56
（d,2H）,6.68（d,2H）,7.13（d,2H）,8.09（brs,1H）,
8.67（s,1H）,9.25（s,1H） 段階C:エチルバレラート ４−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−３−チオセミカルバゾン ４−（４−ヒドロキシベンジル）−３−チオセミカル
バジド（実施例１、段階Ｂ）2.67g（13.6mmol）、エチ
ルバレリイミデート塩酸塩3.2g（19mmol）〔A.J.Hillお
よびI Rabinowitz,J.Am.Chem.Soc.,48,734（1926）〕、
および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）30mlの混
合物を室温でＮ₂下で一晩撹拌した。次にこれを少量に
濃縮して（オイルポンプ、50℃）、酢酸エチルとＨ₂Ｏ
に分配した。この有機相をＨ₂Ｏ、次に飽和NaClで洗浄
した。有機溶液を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、そして、
濃縮して発泡体を得、これをシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーで精製した（CH₂Cl₂で初期溶出、次にCH₂C
l中0.5％MeOHで溶出）。プールした生成物画分を蒸発さ
せて、粘着性の白色発泡体928mg（22％）を得た;CH₂C
l₂:MeOH 19:1によるTLCで均質;NMRは、シンおよびアン
チ異性体類の混合物であることを示唆していた。

マススペクトル（FAB）:310（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）： 計算:C,58.22;H,7.49;N,13.58及び 実測;C,58.11;H,7.41;N,13.34¹ H NMR（CDCl₃,300MHz,ppm）：δ0.89（a,3H）,1.2-1.4
（m,5H）,1.50（m,2H）,2.27（m,2H）,3.94,4.07（mino
r and major q,total 2H）,4.80（d,2H）,6.80（d,2
H）,7.22（d,2H）,7.40（br t,1H）,7.93,8.91（minor
and major s,total 1H） 段階D:5−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキ
シベンジル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン エチルバレラート４−（４−ヒドロキシベンジル）−
３−チオセミカルバゾン（段階Ｃ）788mg（2.55mmol）
及び1,8−ジアザビシクロ｛5.4.0｝ウンデセ−７−エン
（DBU）761μｌ（775mg,5.10ml）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（THF）8ml溶液をＮ₂下で24時間、還流撹拌した。
この時に、重い沈澱が出現した。冷却した混合物をろ過
し、固体をTHF、次にエーテルで洗浄した。固体（生成
物のDBU塩）は、EtOAcと0.2N HClとの間で分配した。こ
のEtOAc相をさらに0.2N HCllで洗浄し、次に飽和NaClで
洗浄した。このEtOAc溶液をMgSO₄で乾燥させ、ろ過し、
かつ濃縮して、白色固体、融点156〜157℃を229mg（34
％）得た;CH₂Cl₂;MeOH 19:1によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:264（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₃OS）： 計算:C,59.29;H,6.51;N,15.96及び 実測;C,59.20;H,6.54;N,15.59¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.78（t,3H）,1.23
（m,2H）,1.41（m,2H）,2.49（t,2H）,5.11（s,2H）,6.
72（d,2H）,7.12（d,2H）,9.45（s,1H） 段階E:3−ブチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−
５−（４−ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリア
ゾール ５−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン
（段階Ｄ）215mg（0.82mmol）の２−メトキシエタノー
ル3m溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン143ml（10
6mg,0.82mmol）、次に４−ニトロベンジルブロミド177m
g（0.82mmol）で処理した。本溶液を栓付きフラスコ中
で室温で撹拌した。30分以内に重い沈澱が出現した。2.
5時間後、この混合物をEtOAc100mlプラスMeOH10ml及び
0.2N HCl100mlで分配した。このEtOAc相をさらに0.2N H
Clで洗浄し次に飽和NaClで洗浄した。この有機相を（Mg
SO₄）で乾燥させ、ろ過し、かつ濃縮した。真空中（オ
イルポンプ）で50℃で乾燥後、融点132〜133℃の固体32
7mg（100％）を得た； CHCl₃;iPrOH 97:3によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:399（Ｍ＋１）¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.80（t,3H）,1.25
（m,2H）,1.48（m,2H）,2.62（t,2H）,4.45（s,2H）,4.
93（s,2H）,6.67（d,2H）,6.83（d,2H）,7.57（d,2H）,
8.15（d,2H）,9.53（br s,1H） 段階F:3−ブチル−４〔〔４−〔１−（カルボメトキ
シ）−１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
−（４−ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾ
ール ３−ブチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−
（４−ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾー
ル（実施例１、段階Ｅ）322mg（0.81mmol）、α−ブロ
モフェニル酢酸メチル278mg（1.21mmol）、無水Ｋ₂CO₃1
68mg（1.22mmol）及び乾燥DMF 3mlの混合物を60℃でＮ₂
下で24時間撹拌した。この混合物を真空中で（オイルポ
ンプ、50℃）濃縮し、残渣をEtOAcおよびＨ₂Ｏで分配し
た。この有機相をMgSO₄で乾燥させ、ろ過し、かつ濃縮
した。残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
にかけた（CH₂Cl₂中0.5〜10％MeOH勾配による溶出）。T
LC CHCl₃:iPrOH 97:3及びCH₂Cl₂:MeOH98:2）及びNMRを
用いて適切な生成物画分を識別し、これをまとめて濃縮
してゴム状生成物を得た。

マススペクトル（FAB）:441（Ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃,300MHz,ppm）：δ0.84（t,3H）,1.31
（m,2H）,1.61（m,2H）,2.55（t,2H）,3.71（s,3H）,4.
40（s,2H）,4.80（s,2H）,5.57（s,1H）,6.82（s,4H）,
7.25〜7.55（m,7H）,8.10（d,2H） 段階G:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１
−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−
ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボメトキシ）−
３−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４
−ニトロベンジルチオ）−1,2,4−トリアゾール（実施
例１、段階Ｆ）16mg（0.03mmol）のCH₃OH240μｌ溶液を
2.5N NaOH 120μｌ（0.3mmol）で処理した。室温で15分
間撹拌後、TLCは、出発物質の低Rf生成物への完全な変
換を示唆していた。本溶液を0.2NHCl添加によってpH1.5
に酸性とした。沈澱した固体をフィルターで回収し、Ｈ
₂Ｏ、次にエーテルで洗浄して、Ｐ₂Ｏ₅で真空中で乾燥
させ、融点105〜106℃（前軟化）の固体として生成物9.
5mg（60％）を得た;CH₂Cl₂:CH₃OH:CH₃CO₂H90:10:1によ
るTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:533（Ｍ＋１） 分析〔Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・0.25H₂Ｏ・0.25C₄Ｈ₁₀Ｏ（エ
ーテル）〕： 計算:C,62.68;H,5.62:N,10.09 実測:C,63.05;H,5.23;N, 9.68¹ H NMR（CDCl₃,300MHz,ppm）：δ0.75（t,3H）,1.20
（m,2H）,1.49（m,2H）,2.57（t,2H）,4.37（s,2H）,4.
81（ABq,2H）,5.61（s,1H）,6.86（ABq,4H）,7.2〜7.65
（m,7H）,8.07（d,2H） 実施例２ ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−ニトロ
ベンジルスルフィニル）−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキ
シ）−１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
−（４−ニトロベンジルスルフィニル）−4H−1,2,4−
トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキシ）
−１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−
（４−ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾー
ル（実施例１、段階Ｆ）の乾燥CH₂Cl₂溶液をｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（１当量）で処理し、生成した混合
物を室温で約30分間又はTLCが完全な反応を示唆するま
で室温で撹拌する。この時点で、混合物を酢酸エチル及
び飽和NaOCH₃溶液に分配する。有機相を何回も飽和NaHC
O₃で洗浄して、次にMgSO₄で乾燥させ、ろ過し、次に濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、
標題化合物を得る。

段階B:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１
−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−
ニトロベンジルスルフィニル）−4H−1,2,4−トリアゾ
ール 実施例１、段階Ｇの操作によって、３−ブチル−４−
〔〔４−〔１−（カルボメトキシ）−１−フェニルメト
キシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−ニトロベンジル
スルフィニル）−4H−1,2,4−トリアゾール（実施例
２、段階Ａ）を標題化合物に変換する。

実施例３ ３−ブチル−５−（４−ニトロベンジルチオ）−４−
〔〔４−〔１−フェニル−１−（テトラゾール−５−イ
ル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリ
アゾール 段階A:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルバモイル−
１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４
−ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキシ）
−１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−
（４−ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾー
ル（実施例１、段階Ｆ）のメタノール溶液を０℃で気体
状アンモニアで飽和させ、この温度で栓付き容器中で約
６時間又はTLCが完全な反応を示唆するまで撹拌する。
この混合物を次に乾燥するまで濃縮し、標題化合物を得
る。

段階B:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−シアノ−１−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−ニト
ロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルバモイル−１−
フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−ニ
トロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール（実施
例３、段階Ａ）のリンオキシクロリド（25〜30当量）懸
濁液を約１時間にわたりトリエチルアミン（2.2当量）
を滴下しながら０℃でＮ₂下で撹拌する。添加完了後本
混合物をゆっくりと室温に加熱し、約45分又はTLCが完
全な反応を示唆するまで加熱還流する。冷却した混合物
を真空中で濃縮し、次に残渣を氷水及びエーテル、酢酸
エチル又はトルエンのような有機溶媒で分配する。この
有機相を希NaOHで洗浄し次にＨ₂Ｏで洗浄する。有機溶
液をMgSO₄で乾燥させ、ろ過し、次に濃縮し、標題化合
物を得、これを直接に用いるか又はシリカゲルクロマト
グラフィで精製できる。

段階C:3−ブチル−５−（４−ニトロベンジルチオ）−
４−〔〔４−〔１−フェニル−１−（テトラゾール−５
−イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−4H−1,2,
4−トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−シアノ−１−フェニ
ルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−ニトロベ
ンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール（実施例３、
段階Ｂ）、トリメチルスズアジド（3.5当量）、及びト
ルエンの混合物を約２日間、撹拌還流する。この混合物
を次に冷却して真空中で濃縮する。残渣を0.5N HCl及び
酢酸エチルで分配する。酢酸エチル相を乾燥させ（MgSO
₄）、ろ過し、そして、濃縮する。この残渣をメタノー
ル中に取り、約１時間シリカゲル（シアノ出発物質1mmo
l当たり４〜5g）で撹拌する。この混合物を次に真空中
で蒸発させ、乾燥粉末を得、これをCH₂Cl₂に充填したシ
リカゲルカラムの先端にのせる。このカラムのCH₂Cl₂中
メタノール勾配による溶出によって、標題化合物が得ら
れる。

実施例４ ３−ブチル−５−（４−ニトロベンジルスルフィニル）
−４−〔〔４−〔１−フェニル−１−（テトラゾール−
５−イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4
−トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−フェニル−１−（テ
トラゾール−５−イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−ニトロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリ
アゾール（実施例３、段階Ｃ）の氷酢酸撹拌溶液に対し
て、ゆっくりと等容量の30％過酸化水素（水性）を添加
する。この生成した溶液を約15〜20時間、TLC及び／又
はNMR（アリコートの検査）が完全な反応を示唆するま
で栓付きフラスコ中で室温で撹拌する。反応混合物を次
に酢酸エチル及び希HClで分配する。酢酸エチル相を乾
燥させ（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣を
エーテルで粉砕して、標題化合物を固体として得、これ
をフィルター上に回収し、さらにエーテルで洗浄する。

実施例５ ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−クロ
ロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:3−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−
４−（４−ヒドロキシベンジル）−4H−1,2,4−トリア
ゾール ５−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン
（実施１、段階Ｄ）50mg（1.9mmol）の２−メトキシエ
タノール4ml中溶液を330μｌ（245mg;1.9mmol）のN,N−
ジイソプロピルエチルアミン及び306mg（1.9mmol）の４
−クロロベンジルクロリドで処理した。この混合物を５
時間、栓付きフラスコ中で室温で撹拌し、次に真空中で
少量となるまで濃縮した。残渣をEtOAc50ml及び0.2NHCl
（50ml）で分配した。有機層をさらに0.2N HCl50ml、次
に、飽和NaCl50mlによって洗浄した。このEtOAc溶液をM
gSO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムでクロマトグラフィを行い（CH₂Cl₂中１乃至３％
イソプロパノールの勾配による溶出）、白色固体融点14
9〜150℃を411mg（56％）得た;CH₂Cl₂-iPrOH97:3による
TLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:388（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂ClN₃OS）： 計算:C,61.92;H,5.72;N,10.83及び 実測:C,62.21;H,5.79;N,10.96¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.81（t,3H）,1.26
（m,2H）,1.48（m,2H）,2.57（t,2H）,4.30（s,2H）,4.
89（s,2H）,6.68（d,2H）,6.78（d,2H）,7.33（ABq,4
H）,9.50（s,1H） 段階B:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキ
シ）−１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
−（４−クロロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾ
ール ３−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−４−
（４−ヒドロキシベンジル）−4H−1,2,4−トリアゾー
ル（段階Ａ由来）200mg（0.52mmol）の乾燥DMF2ml溶液
を21mg（0.52mmol）の水素化ナトリウム（オイル中60
％）によって処理し、この混合物を数分間、Ｈ₂発生が
停止しかつ透明な溶液が生成するまでＮ₂下で室温で撹
拌した。これに、119mg（0.52mmol）のα−ブロモフェ
ニル酢酸メチルを添加して、Ｎ₂下で室温で10分間撹拌
を継続し、次に、65℃で６時間継続した。冷却した混合
物を1mlのMeOHで処理し、次に真空中で濃縮した。この
残渣を25mlのEtOAcと30mlのＨ₂Ｏで分配した。EtOAc相
を２×25mlのＨ₂Ｏ、次に25mlの飽和NaClによって洗浄
した。有機溶液をMgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
た。残渣のシリカゲルクロマトグラフィ（CH₂Cl₂中0.75
〜1.2％MeOH勾配溶出）によって、191mg（69％）の標題
化合物をガラス状物として得た;CH₂Cl₂-MeOH 97:3によ
るTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:535（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₀ClN₃Ｏ₃Ｓ）： 計算:C,64.97;H,5.64;N,7.84及び 実測:C,64.80;H,5.79;N,7.69¹ H NMR（CDCl₃,300MHz,ppm）：δ0.84（t,3H）,1.30
（m,2H）,1.59（m,2H）,2.52（t,2H）,3.71（s,3H）,4.
27（s,2H）,4.75（s,2H）,5.58（s,1H）,6.80（ABq,4
H）,7.15〜7.55（m,9H） 段階C:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１
−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−
クロロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキシ）−
１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４
−クロロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール
（段階Ｂ由来）165mg（0.31mmol）の2.5mlMeOH溶液に2.
5N NaOH1.23ml（3.1mmol）を添加した。この生成した溶
液を室温で１時間、栓付きフラスコ中で撹拌し、次に、
pH2まで希HClの添加によって調製した。この混合物を真
空中で濃縮し、白色固体を得、希HCl（pH2）によって十
分に洗浄して次に乾燥させた。さらにEt₂Ｏで洗浄後Ｐ₂
Ｏ₅で真空乾燥させ、133mg（79％）の標題化合物を融点
66〜67℃の白色固体として得た;CH₂Cl₂-MeOH-AcOH90:1
0:1によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:522（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ClN₃Ｏ₃Ｓ・0.2H₂Ｏ・0.25C₄Ｈ₁₀Ｏ（Et
₂Ｏ））： 計算:C,64.00;H,5.72;N,7.72及び 実測:C,63.69;H,5.67;N,7.77¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.80（t,3H）,1.24
（m,2H）,1.48（m,2H）,2.59（t,2H）,4.30（s,2H）,4.
96（s,2H）,5.81（s,1H）,6.90（apparent s,4H）,7.25
〜7.55（m,9H） 実施例６ ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−クロロ
ベンジルスルフィニル）−4H−1,2,4−トリアゾール ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−クロ
ロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール（実施例
５由来）60mg（0.11mmol）の氷酢酸0.75ml中撹拌溶液に
90％過酸化水素水溶液0.75mlを添加した。添加時溶液は
濁ったが、数分内にほとんど透明になった。さらに酢酸
４滴を添加した後、混合物を室温で栓付きフラスコ中で
16時間、撹拌した。次に、50mlのEtOAcをよって希釈
し、50mlの希HCl（pH2.5）と撹拌した。水相をさらに３
回EtOAcによって抽出した。まとめたEtOAc画分を希釈HC
l（pH2）によって１回洗浄し、次に乾燥させ（MgS
O₄）、ろ過し、そして濃縮した。残渣のEt₂Ｏによる粉
砕によってゴム状物が生成した。このEt₂Ｏをデカンテ
ーションしかつ真空中で乾燥させ、標題化合物31mg（51
％）が融点76〜78℃を有する硬い発泡体として得られ
た。

マススペクトル（FAB）:538（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ClN₃Ｏ₄Ｓ・0.5H₂Ｏ・0.1C₄Ｈ₁₀Ｏ（Et₂
Ｏ））： 計算:C,61.52;H,5.45;N,7.58及び 実測:C,61.56;H,5.40;N,7.52¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.80（m,3H）,1.24
（m,2H）,1.47（m,2H）,2.62（m,2H）,4.72（ABq,2H）,
5.23（ABq,2H）,5.81（s,1H）,6.90（m,4H）,7.25〜7.5
5（m,9H） 実施例７ ３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェ
ニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−メトキ
シベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:3−ブチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−
５−（４−メトキシベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリ
アゾール ５−ブチル−2,4−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン
（実施例１、段階Ｄ由来）と４−メトキシベンジルクロ
リドとの実施例５、段階Ａによる反応によって、標題化
合物が収率70％で融点130〜131℃を有する固体として得
られた;CH₂Cl₂-MeOH95:5によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:384（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）： 計算:C,65.77;H,6.57;N,10.96及び 実測:C,65.89;H,6.56;N,10.77¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.81（t,3H）,1.26
（m,2H）,1.48（m,2H）,2.57（t,2H）,3.73（s,3H）,4.
24（s,2H）,4.87（s,2H）,6.67,6.79,6.85,7.20（d,eac
h 2H）,9.48（s,1H）． 段階B:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキ
シ）−１−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
−（４−メトキシベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリア
ゾール 段階Ａからの生成物を実施例５、段階Ｂの操作によっ
て標題化合物に変換した。この物質は、ガム状物として
収率67％で得られた;CH₂Cl₂-MeOH 97:3によるTLCで均質
である。

マススペクトル（FAB）:532（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ）： 計算:C,67.77;H,6.26;N,7.91及び 実測:C,67.68;H,6.41;N,7.75¹ H NMR（CDCl₃,400MHz,ppm）：δ0.83（t,3H）,1.30
（m,2H）,1.59（m,2H）,2.62（t,2H）,3.70,3.77（seac
h 3H）,4.34（s,2H）,4.78（s,2H）,5.57（s,1H）,6.78
（d,2H）,6.81（ABq,4H）,7.18（d,2H）,7.3〜7.55（m,
5H） 段階C:3−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１
−フェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−
メトキシベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾール 段階Ｂからの生成物を実施例５、段階Ｃの操作によっ
て標題化合物に変換した。この物質は、融点78〜79℃の
白色固体として収率85％で得られた;CH₂Cl₂-MeOH-AcOH
90:10:1によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:518（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・0.5H₂Ｏ）： 計算:C,66.13;H,6.12;N,7.98及び 実測:C,65.96;H,6.10;N,7.97¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.81（t,3H）,1.25
（m,2H）,1.49（m,2H）,2.61（t,2H）,3.73（s,3H）,4.
26（s,2H）,4.96（s,2H）,5.81（s,1H）,6.8〜7.7（m,1
3H） 実施例８ ３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェ
ニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−５−（４−メトキ
シベンジルスルフィニル）−4H−1,2,4−トリアゾール 実施例６の操作によって、標題化合物を３−ブチル−
４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェニルメトキ
シ）フェニル〕メチル〕−５−（４−メトキシベンジル
チオ）−4H−1,2,4−トリアゾール（実施例７）から調
製した。この物質は、融点74〜75℃の硬い発泡体として
収率65％で得られた； マススペクトル（FAB）:534（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏ・0.1C₄Ｈ₁₀Ｏ（Et
₂Ｏ））： 計算:C,63.16;H,6.13;N,7.52及び 実測:C,63.37;H,6.05;N,7.42¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.80（t,3H）,1.23
（m,2H）,1.48（m,2H）,2.60（m,2H）,3.75（s,3H）,4.
64（ABq,2H）,5.18（ABq,2H）,5.80（s,1H）,6.8〜7.6
（m,13H） 実施例９ ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２
−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
−（４−クロロベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾ
ール 段階A:2−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）酢酸メ
チルの調製 ２−クロロフェニル酢酸（5.00g,29.3mmol）と塩化チ
オニル（2.67ml,1.25当量）の混合物を加熱還流して、
一方、臭素（1.51ml,1.0当量）を15分間にわたり滴下漏
斗から添加した。この反応混合物を19.5時間加熱還流し
て、次に室温に冷却した。メタノール（30ml,25当量）
を次にゆっくりと添加して、発熱性で激しい発泡が結果
として起こった。この反応混合物を次に真空中で濃縮し
た。残渣を水とエーテルで分配して、水相を次に２度エ
ーテルで抽出した。エーテル部分をまとめて５％NaHSO₃
で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィカ
ラム（170×45mm）で15％酢酸エチル／ヘキサン溶出で
精製し、標題化合物2.13g（28％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ3.8（s,3H）,5.95（s,
1H）,7.25,−7.45（m,3H）,7.7〜7.8（m,1H） 段階B:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボメトキシ
−１−（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メ
チル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−4H−1,2,4
−トリアゾール 実施例５、段階Ｂの操作によって、３−ブチル−５−
（４−クロロベンジルチオ）−４−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−4H−1,2,4−トリアゾール（実施例５、段階
Ａ）と段階Ａ由来２−ブロモ−２−（２−クロロフェニ
ル）酢酸メチルとの反応によって、ガラス状物として標
題化合物が収率75％で得られた;CH₂Cl₂-MeOH 97:3によ
るTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:570（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₉Cl₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ） 計算:C,61.05;H,5.12;N,7.37 実測:C,60.87;H,5.33;N,7.45¹ H NMR（CDCl₃,300MHz,ppm）：δ0.84（t,3H）,1.29
（m,2H）,1.58（m,2H）,2.51（t,2H）,3.74（s,3H）,4.
27（s,2H）,4.75（s,2H）,6.09（s,1H）,6.81（ABq,4
H）,7.15〜7.6（m,8H） 段階C:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１
−（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチ
ル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−4H−1,2,4−
トリアゾール 段階Ｂからの精製物を実施例５、段階Ｃの操作によっ
て標題化合物に変換した。本物質は、融点100〜102℃の
白色固体として収率85％で得られた;CH₂Cl₂-MeOH-AcOH9
0:10:1によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:556（Ｍ＋１）（高分解能FAB） 計算:555.1150及び 実測:555.1239¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.79（t,3H）,1.23
（m,2H）,1.47（m,2H）,2.62（t,2H）,4.32（s,2H）,5.
00（s,2H）,6.04（s,1H）,6.91（m,4H）,7.25〜7.55
（m,8H） 実施例10 ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２
−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
−（４−クロロベンジルスルフィニル）−4H−1,2,4−
トリアゾール 標題化合物は、３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カル
ボキシ−１−（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニ
ル〕メチル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−4H−
1,2,4−トリアゾール（実施例９）から実施例６の方法
に従って調製した。本物質は、融点89〜90℃分解（前軟
化）の硬い発泡体として収率71％で得られた。

マススペクトル（FAB）:572（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₇Cl₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・Ｈ₂Ｏ）： 計算:C,56.95;H,4.95;N,7.12 実測:C,56.71;H,4.91;N,7.00¹ H NMR（DMSO-ｄ₆300MHz,ppm）：δ0.78（m,3H）,1.21
（m,2H）,1.45（m,2H）,2.60（m,2H）,4.72（ABq,2H）,
5.23（ABq,2H）,6.04（s,1H）,6.90（m,4H）,7.2〜7.6
（m,8H） 実施例11 ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２
−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
−（４−メトキシベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリア
ゾール 段階A:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキ
シ）−１−（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニ
ル〕メチル〕−５−（４−メトキシベンジルチオ）−4H
−1,2,4−トリアゾール ３−ブチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−
（４−メトキシベンジルチオ）−4H−1,2,4−トリアゾ
ール（実施例７、段階Ａ）の実施例９、段階Ａで調製し
た２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−酢酸メチ
ルとの実施例５、段階Ｂの操作による反応によって、標
題化合物がガラス状物として収率62％で得られた;CH₂Cl
₂-MeOH 97:3によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:566（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₂ClN₃Ｏ₄Ｓ・0.2H₂Ｏ）： 計算:C,63.24;H,5.73;N,7.38 実測:C,63.08;H,5.81;N,7.47¹ H NMR（CDCl₃,300MHz,ppm）：δ0.83（t,3H）,1.29
（m,2H）,1.57（m,2H）,2.51（t,2H）,3.74,3.77（s,ea
ch 3H）,4.25（s,2H）,4.72（s,2H）,6.08（s,1H）,6.7
7（d,2H）,6.81（ABq,4H）,7.15（d,2H）,7.2〜7.6（m,
4H） 段階B:3−ブチル−４〔〔４−〔１−カルボキシ−１−
（２−クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−５−（４−メトキシベンジルチオ）−4H−1,2,4−ト
リアゾール 段階Ａからの生成物を実施例５、段階Ｃの方法によっ
て標題化合物に変換した。本物質は、白色固体として、
融点84〜86℃、収率79％で得られた;CH₂Cl₂-MeOH-AcOH
90:10:1によるTLCで均質である。

マススペクトル（FAB）:552（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₀ClN₃Ｏ₄Ｓ・0.5H₂Ｏ）： 計算:C,62.07;H,5.57;N,7.49 実測:C,62.30;H,5.70;N,7.43¹ H NMR（DMSO-ｄ₆,300MHz,ppm）：δ0.79（t,3H）,1.24
（m,2H）,1.47（m,2H）,2.60（t,2H）,3.73（s,3H）,4.
25（s,2H）,4.95（s,2H）,6.04（s,1H）,6.8〜6.95（m,
6H）,7.20（d,2H）,7.40（m,2H）,7.53（m,2H） 実施例12 ３−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェ
ニルメトキシ）−３−プロピルフェニル〕メチル〕−５
−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:4−（２−プロペン−１−イルオキシ）−安息香
酸メチルの調製 ２リットルのフラスコに、機械スターラー、還流コン
デンサー及び栓を付け、次に４−ヒドロキシ安息香酸メ
チル50.05g（0.329mol）、アセトン960ml、無水炭酸カ
リウム22.50g（1.625mol）、アリルブロミド80.5ml（11
2.6g,0.932mol）を入れ、この混合物を撹拌し14時間還
流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して油状
物とした。残渣油状物を蒸留（97℃＠0.03mmHg）によっ
て精製し、標題化合物53.52g（86％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ3.84（s,3H）,4.56
（d,J＝7Hz,2H）,5.28（dd,J＝3,12Hz,1H）,5.40（dd,J
＝3,19Hz,1H）,5.96〜6.10（m,1H）,6.90（d,J＝10Hz,2
H）,7.96（d,J＝10Hz,2H） FAB-MS:m/e193（Ｍ＋１） 段階B:4−ヒドロキシ−３−（２−プロペン−１−イ
ル）−安息香酸メチルの調製 段階Ａの生成物15.05g（78.3mmol）の1,2−ジクロロ
ベンゼン25ml溶液を磁気によって撹拌し、アルゴン雰囲
気下で18時間還流した（183℃）。この時点で反応混合
物を室温に冷却して、6cm直径、長さ18cmのシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィカラムにかけ、25％酢酸エ
チル−ヘキサンによって溶出して、1,2−ジクロロベン
ゼンを分離後、40％酢酸エチル−ヘキサンによって、生
成物を溶出した。生成物画分を真空中で濃縮し、残渣の
油状物をヘキサンから結晶化し、標題化合物13.70g（91
％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ3.42（d,J＝8Hz,2H）,
3.88（s,3H）,5.14〜5.20（m,2H）,5.48（s,1H）,5.94
〜6.06（m,1H）,6.82（d,J＝12Hz,1H）,7.80〜7.85（m,
2H） FAB-MS:m/e193（Ｍ＋１） 段階C:4−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−
（２−プロペン−１−イル）−安息香酸メチルの調製 段階Ｂの生成物5.168g（26.9mmol）のジクロロメタン
50ml溶液に4.40ml（2.95mmol）のトリエチルアミン、4.
46g（2.95mmol）のｔ−ブチルジメチルクロロシラン、
0.100gの４−ジメチルアミノピリジンを添加し、この反
応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を次に50mlの
ジクロロメタンで希釈して、100mlの1N塩酸で洗浄し、
乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、かつ蒸発させた。残渣の
油状物（7.993g,97％）を精製せずに次の段階で用い
た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ0.24（s,6H）,1.02
（s,9H）,3.36（d,J＝8Hz,2H）,3.84（s,3H）,4.98〜5.
08（m,2H）,5.88-6.03（m,1H）,6.78（d,J＝11Hz,1H）,
7.76〜8.40（m,2H） FAB-MS:m/e307（Ｍ＋１） 段階D:4−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−
（２−プロペン−１−イル）−ベンジルアルコールの調
製 段階Ｃの生成物8.523g（28.0mmol）の無水THF35ml中
溶液を磁気で撹拌した溶液に、1.0M水素化リチウムアル
ミニウムのTHF溶液15.0mlを添加し、この反応混合物を
窒素雰囲気で２時間撹拌した。この時点で、反応を水10
mlを注意して添加しクエンチして、生成した沈澱物を1.
0N塩酸を添加して溶解し、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO₄）、ろ過し、か
つ真空中で蒸発させ、標題化合物7.258g（93％）を得
た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ0.20（s,6H）,1.00
（s,9H）,3.34（d,J＝8Hz,2H）,3.84（s,1H）,4.57（s,
2H）,4.97〜5.07（m,2H）,5.88〜6.03（m,1H）,6.86
（d,J＝10Hz,1H）,7.05〜7.14（m,2H） FAB-MS:m/e279,261（Ｍ＋１） 段階E:4−ヒドロキシ−３−（２−プロペン−１−イ
ル）−ベンジルアルコールの調製 段階Ｄの粗−４（ｔ−ブチルジメチルシルルオキシ）
−３−（２−プロペン−１−イル）−ベンジルアルコー
ル7.26g（2.6mmol）を無水THF50mlに溶解した溶液に対
して、26ml（2.6mmol）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリドを添加し、この反応混合物を室温で16時
間撹拌した。混合物を次に真空中で蒸発させ、残渣の油
状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィカラムに
かけ、５％メタノール／クロロホルムによって溶出して
精製し、標題化合物を3.386g（79％）の無色の油状物と
して得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ2.12（br s,1H）,3.35
（d,J＝8Hz,2H）,4.54（s,3H）,5.05〜5.15（m,2H）,5.
90（br s,1H）,5.90〜6.05（m,1H）,6.70（d,J＝10Hz,1
H）,7.02〜7.10（m,2H） FAB-MS:m/e165（Ｍ＋１） 段階F:4−ヒドロキシ−３−プロピルベンジルアルコー
ルの調製 段階Ｅの生成物0.370g（2.25mmol）を無水エタノール
25mlに溶解した溶液に対して、５％ロジウム炭素触媒53
mgを添加し、この混合物を40psiの水素圧力下でパール
（Parr）装置で振とうした。30分後、反応混合物を除去
し、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィカラムにかけ、35％酢酸エチ
ル／ヘキサンによって溶出して精製し、標題化合物を得
た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ0.95（t,J＝8Hz,3H）,
1.55〜1.68（m,2H）,2.22（br s,1H）,2.57（t,J＝8Hz,
2H）,4.56（s,2H）,5.93（br s,1）,6.66（d,J＝10Hz,1
H）,7.00（dd,J＝2,10Hz,1H）,7.08（d,J＝2Hz,1H） FAB-MS:m/e167（Ｍ＋１） 段階G:2−（４−ヒドロキシメチル−２−プロピルフェ
ノキシ）−２−フェニル酢酸メチルの調製 段階Ｆの生成物0.484g（2.91mmol）をアセトン12mlに
溶解した溶液に対して、0.667g（2.91mmol）の２−ブロ
モ−２−フェニル酢酸メチル、0.804g（5.82mmol）の無
水Ｋ₂CO₃を添加して、この混合物を撹拌し、５時間還流
加熱した。この混合物を次に冷却後、ろ過し、真空中で
蒸発させた。残渣の油状物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィカラムにかけ、30％酢酸エチル／ヘキサン
によって溶出して、標題化合物0.756g（83％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃,ppm）：δ0.95（t,J＝8Hz,3H）,
1.58（br s,1H）,1.60〜1.75（m,2H）,2.70（t,J＝8Hz,
2H）,3.68（s,3H）,4.57（m,2H）,5.62（s,1H）,6.68
（d,J＝10Hz,1H）,7.07（dd,J＝2,10Hz,1H）,7.16（d,J
＝2Hz,1H）,7.32〜7.44（m,3H）,7.55〜7.60（m,2H） FAB-MS:m/e315（Ｍ＋１） 段階H:2−（４−ブロモメチル−２−プロピルフェノキ
シ）−２−フェニル酢酸メチルの調製 段階Ｇ由来の２−（４−ヒドロキシメチル−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−フェニル酢酸メチル402mg（1.2
8mmol）のCH₂Cl₂4ml中溶液を、四臭化炭素510mg（1.54m
mol）によって処理した。トリフェニルホスフィン403mg
（1.54mmol）を分割して添加しながら本溶液を強くＮ₂
下で室温で撹拌した。この混合物をさらに2mlのCH₂Cl₂
によって希釈し、室温で２時間撹拌した。次に、この混
合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残
渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン
中2.5〜10％EtOAcによる勾配溶出）によって、184mg（3
8％）の生成物がガム状物として得られた;98:2のCH₂Cl₂
-MeOHによるTLCで良好な純度であった。

マススペクトル（FAB）:378（Ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃,400MHz,ppm）：δ0.96（t.3H）,1.68
（m,2H）,2.69（m,2H）,3.70（s,3H）,4.45（s,2H）,5.
63（s,1H）,6.65（d,1H）,7.1〜7.6（m,7H） 段階I:2−（４−アジドメチル−２−プロピルフェノキ
シ）−２−フェニル酢酸メチル 段階Ｈ由来の生成物45mg（0.12mmol）の乾燥DMSO0.37
ml中溶液に対して、リチウムアジド7.3mg（0.15mmol）
を添加した。この溶液を室温でＮ₂下で4.5時間撹拌し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（10:1ヘキ
サン−EtOAcによる溶出）によって、33mg（83％）の標
題化合物がガム状物として得られた;4:1のヘキサン−Et
OAcによるTLCで良好な純度であった。

マススペクトル（FAB）:340（Ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃,400MHz,ppm）：δ0.96（t.3H）,1.68
（m,2H）,2.71（t,2H）,3.70（s,3H）,4.22（s,2H）,5.
64（s,1H）,6.70（d,1H）,7.03（dd,1H）,7.10（fine
d,,1H）,7.35〜7.45（m,3H）,7.57（dd,2H） 段階J:2−（４−アミノメチル−２−プロピルフェノキ
シ）−２−フェニル酢酸メチル 段階Ｉ由来の生成物185mg（0.546mmol）のTHF1.36ml
溶液をトリフェニルホスフィン179mg（0.682mmol）で分
割して処理した。この溶液を40℃で２時間撹拌した。次
に、Ｈ₂O19.6μｌを添加して、この溶液を室温でＮ₂下
で一晩撹拌した。溶解を真空中で濃縮し、残渣をさらに
CH₂Cl₂から再度濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィカラム（CH₂Cl₂中1.5〜10％MeOH勾配による溶
出）によって、160mg（94％）の生成物が無色油状物と
して得られた;95:5のCH₂Cl₂-MeOHによるTLCで良好な純
度であった。

マススペクトル（FAB）:314（Ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃,400MHz,ppm）：δ0.94（t.3H）,1.67
（m,2H）,2.03（br m,2H）,2.68（t,2H）,3.43（s,2
H）,3.68（s,3H）,5.61（s,1H）,6.6〜7.6（m,8H） 段階K:エチルバレラートベンゾイルヒドラゾン 乾燥EtOH50ml中安息香酸ヒドラジン2.2g（15.9mmol）
溶液を、約15分間にわたり、乾燥EtOH50ml中エチルバレ
ルイミデート塩酸塩〔A.J.Hill及びI.Rabinowitz,J.Am.
Chem.,Soc.48,734（1926）の方法によって調製した〕2.
5g（15.1mmol）溶液を滴下しながら−10℃でＮ₂下で撹
拌した。−10℃で撹拌を３時間継続し、その間に白色沈
澱を分離した。冷却混合物をセライトでろ過し、このろ
液を10℃でCHCl₃で共蒸発させた。残渣を２度、シリカ
ゲルカラム（CH₂Cl₂中0.3〜５％MeOH勾配溶出）によっ
てクロマトグラフィを行い、951mg（25％）の標題化合
物がクリーム色の半固体として得られ、さらに精製せず
に使用するために適していた（97:3のCH₂Cl₂:MeOH中TL
C）。¹H NMR（CDCl₃,400MHz）は複雑であり、この生成
物がシン及びアンチ異性体類の混合物であることを示唆
していた。

マススペクトル（FAB）:249（Ｍ＋１） 段階L:3−ブチル−４−〔〔４−〔１−（カルボメトキ
シ）−１−フェニルメトキシ〕−３−プロピルフェニ
ル〕メチル〕−５−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル エチルバレラートベンゾイルヒドラゾン（段階Ｋ由
来）43.2mg（0.175mmol）の0.2mlエタノール溶液に対し
て、82mg（0.262mmol）の２−（４−アミノメチル−２
−プロピルフェノキシ）−２−フェニル酢酸メチル（段
階Ｊ由来）の0.2mlエタノール溶液を添加した。生成し
た溶液を50℃で5.5時間、Ｎ₂下で撹拌した。0.4mlのエ
タノールで希釈した後、この溶液をコンデンサーで13時
間、70℃で撹拌した。次に、この溶液をCHCl₃と共蒸発
させた。残渣を２回、シリカゲルカラムによるクロマト
グラフィ（最初は0.5〜３％、次に0.3〜２％のMeOHのCH
Cl₂で勾配溶出）を行い、32mg（37％）の標題化合物を
白色ガラスとして得た;9:1にCH₂Cl₂:MeOHによるTLCで均
質である。

マススペクトル（FAB）:498（Ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃,400MHz,ppm）：δ0.86,0.90（t,each 3
H）,1.35,1.60,1.72（m,each 2H）,2.64（m,4H）,3.69
（s,3H）,5.08（s,2H）5.60（s,1H）,6.6〜7.6（m,13
H） 段階M:3−ブチル−４−〔〔４−（１−カルボキシ−１
−フェニルメトキシ）−３−プロピルフェニル〕メチ
ル〕−５−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール 段階Ｌからの生成物32mg（0.064mmol）のTHF 320μｌ
溶液に対して、320μｌ（0.32mmol）のMeOH中1N NaOHを
添加した。この溶液を室温で一晩Ｎ₂下で撹拌し、次に
濃縮した。残渣を1mlのMeOHに溶解して、MeOH中1N HCl
の添加によってpH1.5に酸性とした。これを次に濃縮し
て、この残渣をCHCl₃によって浸出した。このCHCl₃抽出
物を無水Na₂SO₄で乾燥させ、セライトでろ過し、かつ真
空中で蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（２〜15％の−CH₂Cl₂中MeOHで勾配溶出）
を行い、標題化合物25mg（72％）の白色ガラス状物とし
て得た;9:1のCH₂Cl₂:MeOHによるTLCで良好な純度であ
る。

マススペクトル（FAB）:484（Ｍ＋１） 分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃・2/3CH₂Cl₂）： 計算:C,68.20;H,6.50;N,7.78及び 実測:C,68.31;H,6.30;N,7.93¹ H NMR（CD₃OD,400MHz,ppm）：δ0.8〜0.95（m,6H）,1.
42,1.59,1.73,2.63,2.97（m,each 2H）,5.40（s,2H）,
5.71（s,1H）,6.8〜7.7（m,13H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンゴアー，デビツド アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・ 14051、イースト・アムハースト、ヒド ン・オークス・ドライブ・8431 (72)発明者 アシユトン，ウオラス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07066、クラーク、スイート・ブレイア ー・ドライブ・122 (72)発明者 フイツチ，ケネス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07030、ホボークン、ブルームフイール ド・ストリート・333 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07090、ウエストフイールド、マリオ ン・アベニユー・127 (72)発明者 リベロ，ラルフ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07735、クリフウツド・ビーチ、ウツド シヨアー・ウエスト・60 (72)発明者 ダーノア，ダルジツト・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07724、テイントン・フオールズ、スプ リング・コート・３ (56)参考文献 特開 平１−287071（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−128365（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中R¹は： （ａ） （C₁-C₆）−アルキル，（C₂-C₆）−アルケニル
   又は（C₂-C₆）−アルキニルであってこれら各々は、 ｉ） アリール｛ここでアリールは、 （１） Cl,Br,I,F、 （２） （C₁-C₄）−アルキル、 （３） （C₁-C₄）−アルコキシ、 （４） NO₂、 （５） CF₃、 （６） SO₂NR^2aＲ^2a、 （７） （C₁-C₄）−アルキルチオ、 （８） ヒドロキシ、 （９） アミノ、 （10） （C₃-C₇）−シクロアルキル、 （11） （C₃-C₁₀）−アルケニル からなる群から選んだ１又は２個の置換基で非置換又は
   置換したフェニル又はナフチルである｝；及び ii） （C₃-C₇）−シクロアルキル、 iii） Cl,Br,I,F、又は iv） COOR²、 ｖ） −CF₂CF₃、又は vi） −CH₂CF₃からなる群から選んだ１個以上の置換基
   で非置換又は置換した基であり；及び （ｂ） ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキル、又は （ｃ） （C₁-C₄）−アルコキシ，（C₁-C₄）−アルキル
   −チオ，ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキル，ヒドロ
   キシ、又はハロゲン（F,Cl,Br,I）からなる群から選ん
   だ１個以上の置換基で非置換又は置換した（C₃-C₆）−
   シクロアルキルである；及び Ｂは： （ａ） 単結合、 （ｂ） −Ｓ（Ｏ）_n（CH₂）_s−、又は （ｃ） −Ｏ−である；及び ｎは０ないし２であり；及び ｓは０ないし５であり；及び Ｒ²は： （ａ） Ｈ、又は （ｂ） （C₁-C₆）−アルキルであり；及び Ｒ^2aは： （ａ） Ｒ²、 （ｂ） CH₂−アリール、又は （ｃ） アリール；及び （ｄ） Ｒ²とＲ^2aが同一窒素上のアルキル置換基であ
   るならばR²とR^2aは結合してリングを形成することがで
   きる； そして この場合、２個以上のＲ^2a基が式Ｉの定義に含まれるな
   ら、これらの基は同一な基又は異なった基であってもか
   まわない；及び Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に； （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₃-C₇）−シクロアルキルで非置換又は置換
   した（C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） （C₂-C₆）−アルケニル、 （ｄ） （C₂-C₆）−アルキニル、 （ｅ） Cl,Br,F,I、 （ｆ） （C₁-C₆）−アルコキシル、 （ｇ） 隣接した炭素にＲ⁹とＲ¹⁰がある場合はこれら
   の基は結合してフェニルリング形成することができ、 （ｈ） ペルフルオロ−（C₁-C₆）−アルキル、 （ｉ） （C₁-C₆）−アルキルで非置換又は置換した（C
   ₃-C₇）−シクロアルキル、 （ｊ） アリール；及び Ｘは： （ａ） −Ｏ−、 （ｂ） −Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｃ） −NR₁₃−、 （ｄ） −CH₂Ｏ−、 （ｅ） −CH₂Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｆ） −CH₂NR¹³−、 （ｇ） −OCH₂−、 （ｈ） −NR¹³CH₂−、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_nCH₂−、 （ｊ） −CH₂−、 （ｋ） −（CH₂）₂−、 （ｌ） 単結合、又は （ｍ） −CH＝、ただしここでＹとＲ¹²は存在せず、Ｚ
   とＲ¹¹を有する炭素に対して−Ｃ＝Ｃ−ブリッジを形成
   している；及び Ｙは： （ａ） 単結合、 （ｂ） −Ｏ−、 （ｃ） −Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｄ） −NR₁₃−、又は （ｅ） −CH₂−であり；及び ただしＸとＹは、Ｚに結合した炭素原子が同時に２つの
   ヘテロ原子（O,N,S,SO,SO₂）に結合するようには定義さ
   れない。 Ｒ¹¹とＲ¹²は独立であって： （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｉ） アリール、又は ii） （C₃-C₇）−シクロアルキル で非置換又は置換した、（C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） ｉ） Cl,Br,I,F、 ii） （C₁-C₄）−アルキル、 iii） 〔（C₁-C₅）−アルケニル〕CH₂−、 iv） 〔（C₁-C₅）−アルキニル〕CH₂−、 ｖ） （C₁-C₄）−アルコキシ、又は vi） （C₁-C₄）−アルキルチオ からなる群から選んだ１ないし５個の置換基で非置換又
   は置換したアリール、及び （ｄ） アリール−（C₁-C₂）−アルキル、ただしこの
   場合のアリールは基は、 ｉ） Cl,Br,I,F、 ii） （C₁-C₄）−アルキル、 iii） 〔（C₁-C₅）−アルケニル〕CH₂−、 iv） 〔（C₁-C₅）−アルキニル〕CH₂−、 ｖ） （C₁-C₄）−アルコキシ、又は vi） （C₁-C₄）−アルキルチオ からなる群から選んだ１ないし５個の置換基で非置換又
   は置換したものである；及び （ｅ） （C₃-C₇）−シクロアルキル；及び Ｒ¹³は： （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） アリール、 （ｄ） アリール−（C₁-C₆）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
   −、 （ｅ） （C₁-C₆）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、 （ｆ） 〔（C₂-C₅）−アルケニル〕CH₂−、 （ｇ） 〔（C₂-C₅）−アルキニル〕CH₂−、又は （ｈ） アリール−CH₂−、及び Ｚは： （ａ） −CO₂Ｈ、 （ｂ） −CO₂−（C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） −テトラゾール−５−イル、 （ｄ） −CO-NH（テトラゾール−５−イル）、 （ｅ） −CONH-SO₂−アリール、 （ｆ） −CONH-SO₂−（C₁-C₈）−アルキル，ただしこ
   の場合のアルキル基は、−OH,−SH,−Ｏ（C₁-C₄）−ア
   ルキル，−Ｓ−（C₁-C₄）−アルキル，−CF₃,Cl,Br,F,
   I,−NO₂，−CO₂H,−CO₂−（C₁-C₄）−アルキル，−N
   H₂，−NH〔（C₁-C₄）−アルキル〕，−Ｎ〔（C₁-C₄）−
   アルキル〕₂からなる群から選んだ置換基で非置換又は
   置換したアルキル基であり、又 （ｇ） −CONH-SO₂−ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アル
   キル、 （ｈ） −CONH-SO₂−ヘテロアリール、又は （ｉ） −CONHSO₂NR^2aＲ^2a；及び （ｊ） −SO₂NHCO−アリール、 （ｋ） −SO₂NHCO−（C₁-C₈）−アルキル、ただしこの
   場合のアルキル基は、−OH,−SH,−Ｏ（C₁-C₄）−アル
   キル，−Ｓ−（C₁-C₄）−アルキル，−CF₃,Cl,Br,F,I,
   −NO₂，−CO₂H,−CO₂−（C₁-C₄）−アルキル，−NH₂，
   −NH〔（C₁-C₄）−アルキル〕，−Ｎ〔（C₁-C₄）−アル
   キル〕₂からなる群から選んだ置換基で非置換又は置換
   したアルキル基であり；及び （ｌ） −SO₂NHCO−（C₁-C₄）−ペルフルオロアルキ
   ル、 （ｍ） −SO₂NHCO−ヘテロアリール、又は （ｎ） −SO₂NHCONR^2aＲ^2a；及び Ｔは： −Ｓ（Ｏ）_n−，−Ｏ−，−NHCH₂−，−NHC
   （＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）−、又は −Ｎ（Ｒ²⁰）−；及び ｂは０又は1;及び Ｒ¹⁵は （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） フェニル、又は （ｄ） ベンジル；及び Ｒ¹⁶は： （ａ） （C₁-C₁₀）−アルキル、 （ｂ） 置換した（C₁-C₁₀）−アルキル、この場合１個
   以上の置換基（単数、複数）を、 （１） I,Br,Cl,F、 （２） ヒドロキシ、 （３） （C₁-C₁₀）−アルコキシ、 （４） （C₁-C₅）−アルコキシカルボニル、 （５） （C₁-C₅）−アシルオキシ、 （６） （C₃-C₈）−シクロアルキル、 （７） アリール、 （８） 置換したアリール、この場合の置換基はＶ及び
   Ｗ、 （９） （C₁-C₁₀）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （10） （C₃-C₈）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （11） フェニル−Ｓ（Ｏ）_n、 （12） 置換したフェニル−Ｓ（Ｏ）_n、この場合の置
   換基はＶ及びＷ、 （13） オキソ、 （14） カルボキシ、 （15） NR²Ｒ^2a、 （16） （C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、 （17） ジ（C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、又
   は （18） シアノ、 から選ぶ、 （ｃ） ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキル、 （ｄ） （C₂-C₁₀）−アルケニル、 （ｅ） （C₂-C₁₀）−アルキニル、 （ｆ） （C₃-C₈）−シクロアルキル、 （ｇ） 置換した（C₃-C₈）−シクロアルキル、この場
   合の置換基は、 （１） （C₁-C₅）−アルキル、又は （２） （C₁-C₅）−アルコキシ、 （３） （C₁-C₅）−アルコキシカルボニル、 （４） （C₁-C₅）−アシルオキシ、 （５） （C₁-C₅）−アシル、 （６） ヒドロキシ、 （７） Br,Cl,F,I、 （８） （C₃-C₈）−シクロアルキル、 （９） アリール、 （10） 置換したアリール、この場合の置換基はＶ及び
   Ｗ、 （11） （C₁-C₁₀）−アリキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （12） （C₃-C₈）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）_n、 （13） フェニル−Ｓ（Ｏ）_n、 （14） 置換したフェニル−Ｓ（Ｏ）_n、この場合の置
   換基はＶ及びＷ、 （15） オキソ、 （16） カルボキシ、 （17） NR²Ｒ^2a、 （18） （C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、 （19） ジ（C₁-C₅）−アルキルアミノカルボニル、又
   は （20） シアノ から選ぶ。 （ｈ） CO₂Ｒ^2a、 （ｉ） アリール、 （ｊ） 置換したアリール、この場合の置換基はＶ及び
   Ｗ、 （ｋ） アリール−（CH₂）_r-（Ｍ₁）_z-（CH₂）_t− （ｌ） 置換したアリール−（CH₂）_r-（Ｍ₁）_z-（C
   H₂）_t−、この場合のアリール基はＶ及びＷで置換、 Ｍ₁は、O,S,−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、又は−Ｃ（Ｏ）−；及び ｚは０又は1;及び ｒ及びｔは０ないし2;及び Ｖ及びＷはそれぞれ独立に以下の、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₅）−アルコキシ、 （ｃ） （C₁-C₅）−アルキル、 （ｄ） ヒドロキシ、 （ｅ） （（C₁-C₅）−アルキル）Ｓ（Ｏ）_n、 （ｆ） −CN、 （ｇ） −NO₂、 （ｈ） −NR²Ｒ^2a、 （ｉ） （（C₁-C₅）−アルキル）CO-NR²Ｒ^2a、 （ｊ） −CO₂Ｒ^2a、 （ｋ） （（C₁-C₅）−アルキル）CO−、 （ｌ） CF₃、 （ｍ） I,Br,Cl,F、 （ｎ） ヒドロキシ−（C₁-C₄）−アルキル−、 （ｏ） カルボキシ−（C₁-C₄）−アルキル−、 （ｐ） −テトラゾール−５−イル、 （ｑ） −NH-SO₂CF₃、 （ｒ） アリール （ｓ） −Ｏ−CONR²Ｒ^2a、 （ｔ） −NR^2a-CO₂Ｒ^2a、 （ｕ） −NR^2a-CONR_2aＲ^2a、 （ｖ） −NR^2a-CON（CH₂CH₂）₂Ｑ、 （ｗ） −OCON（CH₂CH₂）₂Ｑ、又は （ｘ） −CONR²Ｒ^2aから選ぶ；及び Ｑ₁は:O,S（Ｏ）_n、又はNR^2a；及び Ｒ¹⁸は:V及びＷにて非置換又は置換したフェニル、（C₁
   -C₄）−アルキル、又はペルフルオロー（C₁-C₄）−アル
   キル；及び Ｒ²⁰は： （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） アリル、 （ｄ） （C₃-C₆）−シクロアルキル、 （ｅ） （C₁-C₄）−アシル、 （ｆ） ベンジル、又は （ｇ） フェニル；及び Ｒ²⁴基は個々に独立的に次のとおりである。 （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、（C₂-C₆）−アルケニル
   又は（C₂-C₆）−アルキニルであり、これら各々は（C₃-
   C₇）−シクロアルキル,Cl,Br,I,F,−OH,−NH₂，−NH
   〔（C₁-C₄）−アルキル〕，−Ｎ〔（C₁-C₄）−アルキ
   ル〕₂，−NHSO₂Ｒ²⁵，−CO₂Ｒ²⁵，（C₁-C₄）−アルコキ
   シル，（C₁-C₄）−アルキルチオ，（C₁-C₄）−アシル、
   又はＣ（＝Ｏ）NH₂からなる群から選択した置換基で非
   置換又は置換したものであり、 （ｃ） Ｖ又はＷで非置換又は置換した、アリール、 （ｄ） Ｖ又はＷで非置換又は置換した、アリール−
   （C₁-C₄）−アルキル、 Ｒ²⁵は： （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） アリール、又は （ｄ） アリール−（C₁-C₅）−アルキル〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】式 〔式中Ｒ¹は： （ａ） （C₁-C₆）−アルキル，（C₂-C₆）−アルケニル
   又は（C₂-C₆）−アルキニルであってこれら各々は、 ｉ） （C₃-C₇）−シクロアルキル、 ii） Cl,Br,I,F、又は iii） COOR²、 vi） −CF₂CF₃、又は ｖ） −CH₂CF₃からなる群から選んだ置換基で置換又は
   置換していない基であり；及び （ｂ） ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アルキル、又は （ｃ） （C₃-C₆）−シクロアルキルである；及び Ｒ²は:H、又は（C₁-C₆）−アルキルであり；及び Ｒ^2aは:R²，ベンジル、又はフェニル；及び Ｒ²とＲ^2aが同一窒素上のアルキル置換基であるならば
   Ｒ²と Ｒ^2aは結合してリングを形成することができる；及び Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に;H（C₁-C₆）−アルキル，（C₂-
   C₆）−アルケニル，（C₂-C₆）−アルキニル,Cl,Br,F,I,
   （C₁-C₆）−アルコキシ，アリール、又はＲ⁹とＲ¹⁰が結
   合してフェニルリング形成し；及び Ｘ及びＹは：−CH₂−，−Ｏ−，−Ｓ−，−NR¹³−，−
   単結合−、又は−CH＝（ＺやＲ¹¹を有する炭素に二重結
   合している）、ただしＸとＹは、Ｚに結合している炭素
   原子が同時に、２つのヘテロ原子（O,N、又はＳ
   （Ｏ）_n）に結合するようには定義されない、 Ｚは： （ａ） −CO₂Ｈ、 （ｂ） −CO₂−（C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） −テトラゾール−５−イル、 （ｄ） −CO-NH（テトラゾール−５−イル）、 （ｅ） −CONH-SO₂−アリール、 （ｆ） −CONH-SO₂−（C₁-C₈）−アルキル、ただしこ
   の場合のアルキル基は、−OH,−SH,−Ｏ（C₁-C₄）−ア
   ルキル，−Ｓ−（C₁-C₄）−アルキル，−CF₃,Cl,Br,F,
   I,−NO₂，−CO₂H,−CO₂−（C₁-C₄）−アルキル，−N
   H₂，−NH〔（C₁-C₄）−アルキル〕，−Ｎ〔（C₁-C₄）−
   アルキル〕₂からなる群から選んだ置換基で非置換又は
   置換したアルキル基であり、又 （ｇ） −CONH-SO₂−ペルフルオロ−（C₁-C₄）−アル
   キル、 （ｈ） −CONH-SO₂−ヘテロアリール、又は （ｉ） −CONHSO₂NR²Ｒ^2a；及び Ｒ¹¹とＲ¹²は独立であって： H,（C₁-C₆）−アルキル又はアリールであって、ここで
   のアリールは、Br,I,Cl,F,（C₁-C₄）−アルキル，（C₂-
   C₄）−アルケニル，（C₂-C₄）−アルキニル，（C₁-C₄）
   −アルコキシ,NO₂,CF₃,SO₂NR^2aＲ^2a，（C₁-C₄）−アル
   キルチオ，ヒドロキシル，−NR^2aＲ^2aからなる群から選
   んだ１個ないし５個の置換基で非置換又は置換したフェ
   ニル又はナフチルとする；及び Ｒ¹³は： （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₆）−アルキル、 （ｃ） アリール、ここでのアリールは、Br,I,Cl,F,
   （C₁-C₄）−アルキル，（C₁-C₄）−アルコキシ,NO₂,C
   F₃,SO₂NR^2aＲ^2a，（C₁-C₄）−アルキルチオ，ヒドロキ
   シ，−NR^2aＲ^2aからなる群から選んだ１個ないし２個の
   置換基で非置換又は置換した基であり、 （ｄ） 〔（C₂-C₅）−アルケニル〕CH₂−、 （ｅ） 〔（C₂-C₅）−アルキニル〕CH₂−、 （ｆ） アリールであって、ここでのアリールは、Cl,B
   r,I,F,（C₁-C₄）−アルキル，（C₁-C₄）−アルコキシ,N
   O₂,CF₃,SO₂NR^2aＲ^2a，（C₁-C₄）−アルキルチオ，ヒド
   ロキシ，アミノ，（C₃-C₇）−シクロアルキル、又は（C
   ₃-C₁₀）−アルケニルからなる群から選んだ１個ないし
   ２個の置換基で非置換又は置換したフェニル又はナフチ
   ルとする；及び （ｇ） アリール〔（C₁-C₆）−アルキル〕CO−、又は （ｈ） 〔（C₁-C₆）−アルキル〕CO−；及び Ｔは−Ｓ（Ｏ）_n−，−Ｏ−，−NHCH₂−，−NHC（＝
   Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）NR²⁰−，又は−Ｎ（Ｒ²⁰）−； 及びｂは０又は1;及び Ｒ¹⁶は （ａ） （C₁-C₁₀）−アルキル、この場合１個以上の置
   換基（単数、複数）を、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
   シ、（C₁-C₅）−アルコキシカルボニル、（C₃-C₈）−シ
   クロアルキル、アリール、又は置換基がＶ又はＷである
   置換したアリール、からなる群から選んだものである、 （ｂ） 置換基がＶ又はＷである、非置換又は置換した
   アリール； Ｖ及びＷはそれぞれ独立に以下の、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） （C₁-C₅）−アルコキシ、 （ｃ） （C₁-C₅）−アルキル、 （ｄ） ヒドロキシ、 （ｅ） （（C₁-C₅）−アルキル）Ｓ（Ｏ）_n、 （ｆ） −CN、 （ｇ） −NO₂、 （ｈ） −NR²Ｒ^2a、 （ｉ） 〔（C₁-C₅）−アルキル〕CO-NR²Ｒ^2a、 （ｊ） −CO₂Ｒ^2a、 （ｋ） 〔（C₁-C₅）−アルキル〕CO−、 （ｌ） CF₃、 （ｍ） I,Br,Cl,F、 （ｎ） ヒドロキシ−（C₁-C₄）−アルキル−、 （ｏ） カルボキシ−（C₁-C₄）−アルキル−、 （ｐ） −テトラゾール−５−イル、 （ｑ） −NH-SO₂CF₃、 （ｒ） アリール、 （ｓ） −Ｏ−CONR²Ｒ^2a、 （ｔ） −NR^2a-CO₂Ｒ^2a、 （ｕ） −NR^2a-CONR^2aＲ^2a、 （ｖ） −NR^2a-CON（CH₂CH₂）₂Ｑ、 （ｗ） −OCON（CH₂CH₂）₂Ｑ、又は （ｘ） −CONR²Ｒ^2aから選ぶ；及び Ｑは:Q,S（Ｏ）_n、又はNR^2a；及び Ｒ²⁰は:H又は（C₁-C₆）−アルキル〕 で示される前記式の化合物とその医薬的に許容される
   塩。
3. 【請求項３】式 〔式中： Ｒ¹は（C₁-C₆）−アルキル；及び ＴはＳ、又はＳ（＝Ｏ）；及び Ｒ⁹及びＲ¹⁰は：（C₁-C₆）−アルキル，（C₁-C₆）−ア
   ルケニル又は（C₁-C₆）−アルキニル，（C₁-C₄）−アル
   コキシル，（C₃-C₈）−シクロアルキル,Cl,Br,I,F、又
   はアリール；及び Ｘは−CH₂−,O又は−NR¹³−；及び Ｒ¹¹は:Br,Cl,F,I,（C₁-C₄）−アルキル，（C₁-C₄）−
   アルコキシル,CF₃,NO₂，（C₁-C₄）−アルキルチオ,OH又
   はNR^2aＲ^2aからなる群から選んだ１個ないし５個の置換
   基で非置換又は置換したフェニル、及び Ｒ¹³は:H,（C₁-C₆）−アルキル，〔（C₂-C₅）−アルケ
   ニル〕CH₂−，〔（C₂-C₅）−アルキニル〕CH₂−又はア
   リール；及び Ｚは：カルボキシル,CO₂−（C₁-C₄）−アルキル又はテ
   トラゾール−５−イル；及び Ｒ¹⁶は：カルボキシル、（C₁-C₄）−アルキル、Br,Cl,
   F,又はI,メトキシ、又はニトロからなる群から選んだ置
   換基で２−位又は４−位で非置換又は置換したベンジ
   ル〕 で示される前記式の化合物とその医薬的に許容される
   塩。
4. 【請求項４】式 〔式中、 Ｖは:H,4−Cl,4−Br,4−I,4−F,4−NO₂,4−OCH₃,4−C
   H₃,2−CO₂H;及び Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立的に： H,Cl,Br,F,I,（C₁-C₆）−アルキル，（C₂-C₆）−アルケ
   ニル，（C₂-C₆）−アルキニル，（C₁-C₄）−アルコキシ
   ル，（C₃-C₇）−シクロアルキル、及び Ｒ¹¹は:H,Cl,Br,F,I,CH₃、又はOCH₃からなる群から選ん
   だ置換基で非置換又は置換したフェニル；及び Ｘは:O又は−NR¹³−；及び Ｒ¹³は:H,（C₁-C₆）−アルキル，（C₂-C₆）−アルケニ
   ル，（C₂-C₆）−アルキニル；及び Ｚは：カルボキシル、CO₂−（C₁-C₄）−アルキル又はテ
   トラゾール−５−イルである〕 で示される前記式の化合物とその医薬的に許容される
   塩。
5. 【請求項５】請求の範囲第１項の化合物あるいはその薬
   理的に許容される塩において； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−クロロ
   ベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−メトキ
   シベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−５−（４−ニトロ
   ベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２
   −クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
   −（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリア
   ゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（２
   −クロロフェニル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−５
   −（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾ
   ール； ３−ブチル−５−（２−カルボキシベンジルチオ）−４
   −〔〔４−（１−カルボキシ−１−フェニルメトキシ）
   フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−トリアゾール； ３−ブチル−５−（４−ニトロベンジルチオ）−４−
   〔〔４−〔１−フェニル−１−（テトラゾール−５−イ
   ル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−４H−1,2,4−トリ
   アゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ）−３−プロピルフェニル〕メチル〕−５
   −（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリアゾ
   ール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ）−３−プロピルフェニル〕メチル〕−５
   −（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリア
   ゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ）−3,5−ジプロピルフェニル〕メチル〕
   −５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4−トリ
   アゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ）−3,5−ジプロピルフェニル〕メチル〕
   −５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,2,4−ト
   リアゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（2,
   5−ジブロモ−3,4−ジメトキシフェニル）メトキシ〕フ
   ェニル〕メチル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−
   ４H−1,2,4−トリアゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−（2,
   5−ジブロモ−3,4−ジメトキシフェニル）メトキシ〕フ
   ェニル〕メチル〕−５−（４−メトキシベンジルチオ）
   −４H−1,2,4−トリアゾール； ４−〔〔〔Ｎ−アリル−Ｎ−〔（１−カルボキシ−１−
   フェニル）メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−３−
   ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4
   −トリアゾール； ３−ブチル−４−〔〔４−〔１−カルボキシ−１−フェ
   ニルメトキシ）−３−プロピルフェニル〕メチル〕−５
   −フェニル−４H−1,2,4−トリアゾール； ４−〔〔〔Ｎ−アリル−Ｎ−〔（１−カルボキシ−１−
   フェニル）メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−３−
   ブチル−５−（４−メトキシベンジルチオ）−４H−1,
   2,4−トリアゾール； ３−ブチル−４−〔〔〔Ｎ−〔（１−カルボキシ−１−
   フェニル）メチル〕−Ｎ−エチルアミノ〕フェニル〕メ
   チル〕−５−（４−クロロベンジルチオ）−４H−1,2,4
   −トリアゾール；からなる群から選ばれることを特徴と
   する請求の範囲第１項に記載の化合物。