JP3290657B2 - アンギオテンシンii拮抗剤として活性な酸性アラルキルトリアゾール誘導体 - Google Patents
アンギオテンシンii拮抗剤として活性な酸性アラルキルトリアゾール誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の要点 本発明は、高血圧症、鬱血性心不全および眼内圧上昇
の処置に有用なアンギオテンシンII拮抗剤である構造式
Iの新規な化合物に関するものである。
の処置に有用なアンギオテンシンII拮抗剤である構造式
Iの新規な化合物に関するものである。
さらに本発明は、これら新規な化合物の製造方法、こ
れら化合物の1種もしくはそれ以上を活性成分として含
む医薬組成物、並びに高血圧症、鬱血性心不全および眼
内圧上昇の処置方法にも関するものである。
れら化合物の1種もしくはそれ以上を活性成分として含
む医薬組成物、並びに高血圧症、鬱血性心不全および眼
内圧上昇の処置方法にも関するものである。
さらに本発明の化合物は中枢神経系(CNS)活性をも
有する。これらはアルツハイマー病、健忘症および老人
性痴呆症を含む認識機能不全の処置に有用である。さら
に、これら化合物は不安緩解および抑鬱防止性をも有
し、したがって不安症および緊張症の徴候を緩和するの
に有用であり、さらに抑鬱状態または不快な精神状態を
有する患者の処置にも有用である。
有する。これらはアルツハイマー病、健忘症および老人
性痴呆症を含む認識機能不全の処置に有用である。さら
に、これら化合物は不安緩解および抑鬱防止性をも有
し、したがって不安症および緊張症の徴候を緩和するの
に有用であり、さらに抑鬱状態または不快な精神状態を
有する患者の処置にも有用である。
さらに、これら化合物は抗ドーパミン性をも示し、し
たがってたとえば精神***症のようなドーパミン機能不
全を含む症候を処置するにも有用である。本発明の化合
物は、高血圧であり或いは鬱血性心不全症状をも有する
患者にて、これら症状を処置するのに特に有用である。
たがってたとえば精神***症のようなドーパミン機能不
全を含む症候を処置するにも有用である。本発明の化合
物は、高血圧であり或いは鬱血性心不全症状をも有する
患者にて、これら症状を処置するのに特に有用である。
発明の背景 レニン−アンギオテンシン系(RAS)は正常な血圧の
調整に中心的な役割を演じ、高血圧の発生および管理、
並びに鬱血性心不全に著しく関与すると思われる。アン
ギオテンシンII(A II)は肺、腎臓および他の多くの
器官における血管の内皮に存在するアンギオテンシン変
換酵素(ACE)による、アンギオテンシンIの開裂によ
り主として血液中で生ずるオクタペプチドホルモンであ
る。これはレニン−アンギオテンシン系(RAS)の最終
生成物であって、細胞膜に存在する特定リセプタとの相
互作用によりその作用を発揮する強力な動脈血管収縮剤
である。RASを制御する可能な方式の1つはアンギオテ
ンシンIIリセプタ拮抗作用である。A IIの数種のペプ
チド同族体が、リセプタを競合的に封鎖することにより
このホルモンの作用を抑制することも知られているが、
その実験的および臨床的用途は部分的作用活性および経
口吸収性欠如によって制限されている[M.Antonaccio.C
lin.Exp.Hypertens.A4,27−46(1982);D.H.P.Streeten
and G.H.Anderson,Jr.−Handbook of Hypertension,Cl
inical Pharmacology of Antihypertensive Drugs,ed.
A.E.Doyle,Vol/5,pp.246−271,Elsevier Science Publi
sher,Amsterdam,The Netherlands,1984]。
調整に中心的な役割を演じ、高血圧の発生および管理、
並びに鬱血性心不全に著しく関与すると思われる。アン
ギオテンシンII(A II)は肺、腎臓および他の多くの
器官における血管の内皮に存在するアンギオテンシン変
換酵素(ACE)による、アンギオテンシンIの開裂によ
り主として血液中で生ずるオクタペプチドホルモンであ
る。これはレニン−アンギオテンシン系(RAS)の最終
生成物であって、細胞膜に存在する特定リセプタとの相
互作用によりその作用を発揮する強力な動脈血管収縮剤
である。RASを制御する可能な方式の1つはアンギオテ
ンシンIIリセプタ拮抗作用である。A IIの数種のペプ
チド同族体が、リセプタを競合的に封鎖することにより
このホルモンの作用を抑制することも知られているが、
その実験的および臨床的用途は部分的作用活性および経
口吸収性欠如によって制限されている[M.Antonaccio.C
lin.Exp.Hypertens.A4,27−46(1982);D.H.P.Streeten
and G.H.Anderson,Jr.−Handbook of Hypertension,Cl
inical Pharmacology of Antihypertensive Drugs,ed.
A.E.Doyle,Vol/5,pp.246−271,Elsevier Science Publi
sher,Amsterdam,The Netherlands,1984]。
最近、数種の非ペプチド化合物がA II拮抗剤として
開示された。この種の化合物の例は米国特許第4,207,32
4号;第4,340,598号;第4,576,958号、第4,582,847号お
よび第4,880,804号;ヨーロッパ特許出願第028,834号;
第245,637号;第253,310号;第291,969号;第392,317
号;第399,731号;第403,158号;第403,159号;第407,3
42号;第411,507号;第412,848号;および第415,886
号;並びに文献A.T.Chiu,等,[Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p,157,13−21(1988)]およびP.C.Wong,等[J.Pharm.E
xp.Therap,247,1−7(1988)]に開示されたものであ
る。ヨーロッパ特許出願第028,834号および第253,310
号、並びに上記3文献は、一般に低級アルキル架橋を介
し置換フェニルに結合した置換イミダゾール化合物を開
示している。ヨーロッパ特許出願第245,637号は、高血
圧防止剤(特にCa2+チャンネル封鎖剤)として4,5,6,7
−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−
6−カルボン酸の誘導体およびその同族体を開示してい
る。
開示された。この種の化合物の例は米国特許第4,207,32
4号;第4,340,598号;第4,576,958号、第4,582,847号お
よび第4,880,804号;ヨーロッパ特許出願第028,834号;
第245,637号;第253,310号;第291,969号;第392,317
号;第399,731号;第403,158号;第403,159号;第407,3
42号;第411,507号;第412,848号;および第415,886
号;並びに文献A.T.Chiu,等,[Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p,157,13−21(1988)]およびP.C.Wong,等[J.Pharm.E
xp.Therap,247,1−7(1988)]に開示されたものであ
る。ヨーロッパ特許出願第028,834号および第253,310
号、並びに上記3文献は、一般に低級アルキル架橋を介
し置換フェニルに結合した置換イミダゾール化合物を開
示している。ヨーロッパ特許出願第245,637号は、高血
圧防止剤(特にCa2+チャンネル封鎖剤)として4,5,6,7
−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−
6−カルボン酸の誘導体およびその同族体を開示してい
る。
極く最近、非ペプチド置換トリアゾリノン化合物がA
II拮抗剤として開示された[ヨーロッパ特許出願第0
412 594号およびPCT出願WO 91/18888号参照]。
II拮抗剤として開示された[ヨーロッパ特許出願第0
412 594号およびPCT出願WO 91/18888号参照]。
発明の詳細な説明 本発明は、アンギオテンシンII拮抗剤として或いは主
として高血圧防止剤として有用である、新規な置換トリ
アゾール化合物およびその誘導体に関するものである。
本発明の化合物は一般式(I): [式中、R1は (a)−SO2N(R23)−OR23, (b)−SO2NHSO2R22, (e)−SO2NHCN, (f)−SO2NHCO2R22, (h)−NHSO2NHSO2R22, であり; YはOもしくはSであり; ZはO、S(O)pもしくはNR11であり; R2aおよびR2bはそれぞれ独立して: (a)水素、 (b)ハロゲン(Cl、Br、I、F)、 (c)−NO2、 (d)NH2、 (e)C1〜C4−アルキルアミノ、 (f)−SO2NHR9、 (g)CF3、 (h)(1)H、 (2)F、 (3)アリール、 (4)チオフェニル、 (5)フリル、 (6)ピリジル、 (7)イミダゾリル、 (8)ピリミジニル、 (9)C1〜C6−アルコキシ、 (10)−O(CH2)m−O−C1〜C4−アルキル (ここでmは2〜4である)もしくは (11)C3〜C7−シクロアルキル により置換されたC1〜C6−アルキル であり、またはR2aおよびR2bは隣接炭素原子に位置すれ
ば互いに結合してフェニル環を形成し; R3aは (a)H、 (b)ハロ(Cl、Br、I、F)、 (c)C1〜C6−アルキル、 (d)C1〜C6−アルコキシ、 (e)C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルキルであ
り; R3bは (a)H、 (b)ハロ(Cl、Br、I、F)、 (c)NO2、 (d)C1〜C6−アルキル、 (e)C1〜C5−アルキルカルボニルオキシ、 (f)C3〜C6−シクロアルキル、 (g)C1〜C6−アルコキシ、 (h)−NHSO2R4、 (i)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル、 (j)アリール−C1〜C4−アルキル、 (k)C1〜C4−アルキルチオ、 (l)C1〜C4−アルキルスルフィニル、 (m)C1〜C4−アルキルスルホニル、 (n)NH2 (o)C1〜C4−アルキルアミノ、 (p)ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、 (q)CF3、 (r)−SO2−NHR9、 (s)アリール、 (t)フリル であり;またはR3aおよびR3bは隣接する炭素原子に位置
すれば互いに結合してフェニル環を形成し; アリールはフェニル、ビフェニルもしくはナフチルであ
って未置換またはハロ(Cl、Br、I、F)、C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、NO2、CF3、C1〜C4−アル
キル−S(O)p−、CF3SO2−、−OH、−NR9R10、−SO
2NR9R10、C3〜C7−シクロアルキル、−CO2H、−CO2−C1
〜C4−アルキル、−CONR21R22、−CN、C3〜C10−アルケ
ニル、−NHCOR9、−OCF3、フェニル−C1〜C2−アルキ
ル、フェニル−S(O)pおよびフェニル−C1〜C2−ア
ルキル−S(O)pよりなる群から選択される1個、2
個もしくは3個の置換基で置換され; R4はH、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6−アルキル、−
CH2−アリールもしくはアリールであり; R5はHまたは−CH(R4)−O−CO−R4aであり、ここ
でR4aはC1〜C6−アルキル、アリールもしくは−CH2−ア
リールであり; Eは単結合、−NR13(CH2)s−、−S(O)x(C
H2)s−(ここでxは0〜2であり、sは0〜5であ
る)、−CH(OH)−、−O(CH2)s−、−CO−であ
り; R6は (a)未置換またはCl、Br、IもしくはF、−O−C1〜
C4−アルキル、C1〜C4−アルキル、−NO2、−CF3、−SO
2NR9R10、−S−C1〜C4−アルキル、−OH、−NH2、C3〜
C7−シクロアルキルおよびC3〜C10−アルケニルよりな
る群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換さ
れたフェニル; (b)それぞれ未置換または上記アリール、C3〜C7−シ
クロアルキル、ハロ(Cl、Br、I、F)、−OH、−O−
C1〜C4−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4−アルキ
ル)、−N(C1〜C4−アルキル)2、−NH−SO2R4、−C
OOR4、−SO2NHR9、−S−C1〜C4−アルキルからなる群
から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換さ
れた直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6−アルキル、C2〜C6−
アルケニルもしくはC2〜C6−アルキニル; (c)未置換、一置換もしくは二置換の五員もしくは六
員芳香族環であって、O、NおよびSよりなる群から選
択される1〜2個の異原子を有し、置換基が−OH、−S
H、−C1〜C4−アルキル、−C1〜C4−アルコキシ、−C
F3、Cl、Br、F、I、−NO2、−CO2H、−CO2−C1〜C4−
アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)および−
N(C1〜C4−アルキル)2よりなる群から選択されるヘ
テロアリール; (d)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−C1
〜C5−アルキル; (e)適宜C1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキル、
S−C1〜C4−アルキル、OH,ペルフルオロ−C1〜C4−ア
ルキルもしくはハロ(Cl、Br、F、I)よりなる群から
選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置換さ
れるC3〜C7−シクロアルキル; (f)シクロアルキルが上記(e)におけると同様に置
換されるC3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキルで
あり; AはO、SもしくはNR21であり; Bは (a)AがNR21でなければH; (b)C1〜C10−アルキル; (c)1個もしくはそれ以上の置換基が (1)ハロゲン(I、Br、Cl、F)、 (2)ヒドロキシ、 (3)C1〜C10−アルコキシ、 (4)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (5)C1〜C4−アルコキシカルボニルオキシ、 (6)C3〜C8−シクロアルキル、 (7)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (8)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (9)C1〜C10−アルキル−S(O)p、 (10)C3〜C8−シクロアルキル−S(O)p、 (11)フェニル−S(O)p、 (12)置換基がV1〜V5である置換フェニル−S
(O)p、 (13)オキソ、 (14)カルボキシ、 (15)NR9R9、 (16)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (17)ジ(C1〜C5−アルキル)アミノカルボニル、 (18)アミノ、 (19)−OCONR21R22、 (20)−NR21COR22、 (21)−NR21CO2R22、 (22)−NR21CONR21R22、 (23)−NR21CON(CH2CH2)2L、 (24)−OCON(CH2CH2)2L(ここでLは単結合、CH
2、O、S(O)pもしくはNR9である) から選択される置換C1〜C10−アルキル; (d)C2〜C10−アルケニル、 (e)C2〜C10−アルキニル、 (f)C3〜C8−シクロアルキル、 (g)(1)ハロ(Cl、Br、F、I)、 (2)ヒドロキシ、 (3)C1〜C6−アルキル、 (4)C1〜C6−アルコキシ、 (5)C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、 (6)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (7)カルボキシ、 (8)オキソ、 (9)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (10)ジ(C1〜C5−アルキル)アミノカルボニル、 (11)C1〜C4−アルキルカルボニル、 (12)アリール、 (13)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニルもしくはナフチル、 (14)−NR21COR22、 (15)−NR21CO2R22、 (16)−OCONR21R22および (17)−CN よりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換
基を有する置換基C3〜C8−シクロアルキルもしくは置換
C3〜C8−シクロアルキル−C1C4−アルキル; (h)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (i)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (j)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (k)フェニル基がV1、V2、V3、V4およびV5で置換さ
れた置換フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (1)複素環が1個もしくは2個の異原子を有する
五員もしくは六員、たとえばピリジン、フラン、ピロー
ル、イミダゾールもしくはチアゾールでありかつ未置換
またはV1およびV2により置換された複素環−(CH2)r
−(Q)c−(CH2)t− であり; R9はH、C1〜C5−アルキル、アリールもしくは−CH2
−アリールであり; R10はH、C1〜C4−アルキルであり、または R9とR10とは一緒になって−(CH2)m−とすることが
でき、ここでmは3〜6であり; R11はH、C1〜C6−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C
1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキルまたは−CH2−C6
H4R20であり; R12は−CN、−NO2もしくは−CO2R4であり; R13はH、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C6−アルキ
ル、アリル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルもしく
はベンジルであり; R14はH、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−ペルフルオロ
アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルもしくは
ベンジルであり; R15はH、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシであり; R16はH、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキ
ル、フェニルもしくはベンジルであり; R17は−NR9R10,−OR10,−NHCONH2,−NHCSNH2,−NHSO2
CF3, であり; R18およびR19は独立してC1〜C4−アルキルであるか、
または一緒になって−(CH2)q−であり、ここでqは
2もしくは3であり; R20はH、−NO2、−NH2、−OHもしくは−OCH3であ
り; R21は (a)H、 (b)未置換またはCl、Br、IもしくはF、−O−C1
〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキル、−NO2、−CF3、−
SO2NR9R10、−S−C1〜C4−アルキル、−OH、−NH2、−
COOR4、C3〜C7−シクロアルキルおよびC3〜C10−アルケ
ニルよりなる群から選択される1個もしくは2個の置換
基により置換されたフェニル; (c)それぞれ未置換または上記アリール、C3〜C7−
シクロアルキル、ハロ(Cl、Br、I、F)、−OH、−O
−C1〜C4−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4−アルキ
ル)、−N(C1〜C4−アルキル)2、−NH−SO2R4、−C
OOR4、−SO2NHR9、−S−C1〜C4−アルキルよりなる群
から選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置
換された直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6−アルキル、C2〜
C6−アルケニルもしくはC2〜C6−アルキニル; (d)上記ヘテロアリール;または (e)未置換またはC1〜C4−アルキル、−O−C1〜C4
−アルキル、−S−C1〜C4−アルキル、−OH、−COO
R4、ペルフルオロ−C1〜C4−アルキルもしくはハロ(C
l、Br、F、I)よりなる群から選択される1個もしく
はそれ以上の置換基により置換されたC3〜C7−シクロア
ルキル であり; R22はR21(ただしHを除く)であり; R23は(a)H、 (b)上記アリール、または (c)未置換またはアリール、F、Cl、Br、−OH、−
NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)、−N(C1〜C4−アル
キル)2もしくはCF3で置換されたC1〜C6−アルキル であり; R24は(a)上記アリール、 (b)未置換またはアリール、F、Cl、Br、−OH、−
NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)、−N(C1〜C4−アル
キル)2、CF3、−COOR4もしくはCNにより置換されたC1
〜C6−アルキル、 (c)−OCH(R4)−O−CO−R4a、または (d)−OH、−O−C1〜C6−アルキル(ここでアルキ
ルは上記(b)に示した意味を有する) であり; R25は(a)H、 (b)未置換またはアリール、F、Cl、Br、−OH、−
NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)、−N(C1〜C4−アル
キル)2、CF3、−COOR4もしくはCNで置換されたC1〜C6
−アルキル、または (c)F、Cl、Br であり; Xは(a)単結合、 (a) a single bond, (b) −CO−, (c) −O−, (d) −S−, (h) −OCH2−, (i) −CH2O− (j) −SCH2−, (k) −CH2S−, (l) −NHC(R9)(R10)−, (m) −NR9SO2−, (n) −SO2NR9−, (o) −C(R9)(R10)NH−, (p) −CH=CH−, (q) −CF=CF−, (r) −CH=CF−, (s) −CF=CH−, (t) −CH2CH2−, (u) −CF2CF2−, であり; Qは−C(O)−、−S−、−O−もしくは−NR4であ
り; cは0もしくは1であり; p、rおよびtは0〜2であり; V1、V2、V3、V4およびV5はそれぞれ独立して: (a)H、 (b)C1〜C5−アルコキシ、 (c)C1〜C5−アルキル、 (d)ヒドロキシ、 (e)C1〜C5−アルキル−S(O)p、 (f)−CN, (g)−NO2 (h)−NR9R10; (i)C1−C5−アルキル−CONR21R22, (j)−CONR21R22 (k)−CO2R9 (l)C1−C5−アルキル−カルボニル (m)CF3, (n)ハロゲン(I,Br,Cl,F), (o)ヒドロキシ−C1−C4−アルキル, (p)カルボキシ−C1−C4−アルキル, (q)−1H−テトラゾール−5−イル, (r)−NH−SO2CF3, (s)アリール, (t)C1−C5−アルキル−CO2R9, (u)アリールオキシ, (v)アリール−C1−C3−アルコキシ, (w)アリール−C1−C4−アルキル, (x)カルボキシフェニル, (y)ヘテロアリール, (z)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル (aa)−(CH2)tOCOR22, (bb)−(CH2)tOCONR21R22, (cc)−(CH2)tNR21COR22, (dd)−(CH2)tNR21CO2R22, (ee)−(CH2)tNR21CONR21R22, (ff)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L (gg)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (hh)−N(CH2CH2)2L, (ii)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L (jj)−CON(CH2CH2)2L, から選択され、ここでLは単結合、O、CH2、C(O)
pもしくはNR9であり、 uは1もしくは2であり; ZはO、NR13もしくはSである] を有し、またはその医薬上許容しうる塩である。
として高血圧防止剤として有用である、新規な置換トリ
アゾール化合物およびその誘導体に関するものである。
本発明の化合物は一般式(I): [式中、R1は (a)−SO2N(R23)−OR23, (b)−SO2NHSO2R22, (e)−SO2NHCN, (f)−SO2NHCO2R22, (h)−NHSO2NHSO2R22, であり; YはOもしくはSであり; ZはO、S(O)pもしくはNR11であり; R2aおよびR2bはそれぞれ独立して: (a)水素、 (b)ハロゲン(Cl、Br、I、F)、 (c)−NO2、 (d)NH2、 (e)C1〜C4−アルキルアミノ、 (f)−SO2NHR9、 (g)CF3、 (h)(1)H、 (2)F、 (3)アリール、 (4)チオフェニル、 (5)フリル、 (6)ピリジル、 (7)イミダゾリル、 (8)ピリミジニル、 (9)C1〜C6−アルコキシ、 (10)−O(CH2)m−O−C1〜C4−アルキル (ここでmは2〜4である)もしくは (11)C3〜C7−シクロアルキル により置換されたC1〜C6−アルキル であり、またはR2aおよびR2bは隣接炭素原子に位置すれ
ば互いに結合してフェニル環を形成し; R3aは (a)H、 (b)ハロ(Cl、Br、I、F)、 (c)C1〜C6−アルキル、 (d)C1〜C6−アルコキシ、 (e)C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルキルであ
り; R3bは (a)H、 (b)ハロ(Cl、Br、I、F)、 (c)NO2、 (d)C1〜C6−アルキル、 (e)C1〜C5−アルキルカルボニルオキシ、 (f)C3〜C6−シクロアルキル、 (g)C1〜C6−アルコキシ、 (h)−NHSO2R4、 (i)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル、 (j)アリール−C1〜C4−アルキル、 (k)C1〜C4−アルキルチオ、 (l)C1〜C4−アルキルスルフィニル、 (m)C1〜C4−アルキルスルホニル、 (n)NH2 (o)C1〜C4−アルキルアミノ、 (p)ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、 (q)CF3、 (r)−SO2−NHR9、 (s)アリール、 (t)フリル であり;またはR3aおよびR3bは隣接する炭素原子に位置
すれば互いに結合してフェニル環を形成し; アリールはフェニル、ビフェニルもしくはナフチルであ
って未置換またはハロ(Cl、Br、I、F)、C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、NO2、CF3、C1〜C4−アル
キル−S(O)p−、CF3SO2−、−OH、−NR9R10、−SO
2NR9R10、C3〜C7−シクロアルキル、−CO2H、−CO2−C1
〜C4−アルキル、−CONR21R22、−CN、C3〜C10−アルケ
ニル、−NHCOR9、−OCF3、フェニル−C1〜C2−アルキ
ル、フェニル−S(O)pおよびフェニル−C1〜C2−ア
ルキル−S(O)pよりなる群から選択される1個、2
個もしくは3個の置換基で置換され; R4はH、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6−アルキル、−
CH2−アリールもしくはアリールであり; R5はHまたは−CH(R4)−O−CO−R4aであり、ここ
でR4aはC1〜C6−アルキル、アリールもしくは−CH2−ア
リールであり; Eは単結合、−NR13(CH2)s−、−S(O)x(C
H2)s−(ここでxは0〜2であり、sは0〜5であ
る)、−CH(OH)−、−O(CH2)s−、−CO−であ
り; R6は (a)未置換またはCl、Br、IもしくはF、−O−C1〜
C4−アルキル、C1〜C4−アルキル、−NO2、−CF3、−SO
2NR9R10、−S−C1〜C4−アルキル、−OH、−NH2、C3〜
C7−シクロアルキルおよびC3〜C10−アルケニルよりな
る群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換さ
れたフェニル; (b)それぞれ未置換または上記アリール、C3〜C7−シ
クロアルキル、ハロ(Cl、Br、I、F)、−OH、−O−
C1〜C4−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4−アルキ
ル)、−N(C1〜C4−アルキル)2、−NH−SO2R4、−C
OOR4、−SO2NHR9、−S−C1〜C4−アルキルからなる群
から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換さ
れた直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6−アルキル、C2〜C6−
アルケニルもしくはC2〜C6−アルキニル; (c)未置換、一置換もしくは二置換の五員もしくは六
員芳香族環であって、O、NおよびSよりなる群から選
択される1〜2個の異原子を有し、置換基が−OH、−S
H、−C1〜C4−アルキル、−C1〜C4−アルコキシ、−C
F3、Cl、Br、F、I、−NO2、−CO2H、−CO2−C1〜C4−
アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)および−
N(C1〜C4−アルキル)2よりなる群から選択されるヘ
テロアリール; (d)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−C1
〜C5−アルキル; (e)適宜C1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキル、
S−C1〜C4−アルキル、OH,ペルフルオロ−C1〜C4−ア
ルキルもしくはハロ(Cl、Br、F、I)よりなる群から
選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置換さ
れるC3〜C7−シクロアルキル; (f)シクロアルキルが上記(e)におけると同様に置
換されるC3〜C7−シクロアルキル−C1〜C3−アルキルで
あり; AはO、SもしくはNR21であり; Bは (a)AがNR21でなければH; (b)C1〜C10−アルキル; (c)1個もしくはそれ以上の置換基が (1)ハロゲン(I、Br、Cl、F)、 (2)ヒドロキシ、 (3)C1〜C10−アルコキシ、 (4)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (5)C1〜C4−アルコキシカルボニルオキシ、 (6)C3〜C8−シクロアルキル、 (7)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (8)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (9)C1〜C10−アルキル−S(O)p、 (10)C3〜C8−シクロアルキル−S(O)p、 (11)フェニル−S(O)p、 (12)置換基がV1〜V5である置換フェニル−S
(O)p、 (13)オキソ、 (14)カルボキシ、 (15)NR9R9、 (16)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (17)ジ(C1〜C5−アルキル)アミノカルボニル、 (18)アミノ、 (19)−OCONR21R22、 (20)−NR21COR22、 (21)−NR21CO2R22、 (22)−NR21CONR21R22、 (23)−NR21CON(CH2CH2)2L、 (24)−OCON(CH2CH2)2L(ここでLは単結合、CH
2、O、S(O)pもしくはNR9である) から選択される置換C1〜C10−アルキル; (d)C2〜C10−アルケニル、 (e)C2〜C10−アルキニル、 (f)C3〜C8−シクロアルキル、 (g)(1)ハロ(Cl、Br、F、I)、 (2)ヒドロキシ、 (3)C1〜C6−アルキル、 (4)C1〜C6−アルコキシ、 (5)C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、 (6)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (7)カルボキシ、 (8)オキソ、 (9)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (10)ジ(C1〜C5−アルキル)アミノカルボニル、 (11)C1〜C4−アルキルカルボニル、 (12)アリール、 (13)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニルもしくはナフチル、 (14)−NR21COR22、 (15)−NR21CO2R22、 (16)−OCONR21R22および (17)−CN よりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換
基を有する置換基C3〜C8−シクロアルキルもしくは置換
C3〜C8−シクロアルキル−C1C4−アルキル; (h)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (i)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (j)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (k)フェニル基がV1、V2、V3、V4およびV5で置換さ
れた置換フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (1)複素環が1個もしくは2個の異原子を有する
五員もしくは六員、たとえばピリジン、フラン、ピロー
ル、イミダゾールもしくはチアゾールでありかつ未置換
またはV1およびV2により置換された複素環−(CH2)r
−(Q)c−(CH2)t− であり; R9はH、C1〜C5−アルキル、アリールもしくは−CH2
−アリールであり; R10はH、C1〜C4−アルキルであり、または R9とR10とは一緒になって−(CH2)m−とすることが
でき、ここでmは3〜6であり; R11はH、C1〜C6−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C
1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキルまたは−CH2−C6
H4R20であり; R12は−CN、−NO2もしくは−CO2R4であり; R13はH、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C6−アルキ
ル、アリル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルもしく
はベンジルであり; R14はH、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−ペルフルオロ
アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルもしくは
ベンジルであり; R15はH、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシであり; R16はH、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキ
ル、フェニルもしくはベンジルであり; R17は−NR9R10,−OR10,−NHCONH2,−NHCSNH2,−NHSO2
CF3, であり; R18およびR19は独立してC1〜C4−アルキルであるか、
または一緒になって−(CH2)q−であり、ここでqは
2もしくは3であり; R20はH、−NO2、−NH2、−OHもしくは−OCH3であ
り; R21は (a)H、 (b)未置換またはCl、Br、IもしくはF、−O−C1
〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキル、−NO2、−CF3、−
SO2NR9R10、−S−C1〜C4−アルキル、−OH、−NH2、−
COOR4、C3〜C7−シクロアルキルおよびC3〜C10−アルケ
ニルよりなる群から選択される1個もしくは2個の置換
基により置換されたフェニル; (c)それぞれ未置換または上記アリール、C3〜C7−
シクロアルキル、ハロ(Cl、Br、I、F)、−OH、−O
−C1〜C4−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4−アルキ
ル)、−N(C1〜C4−アルキル)2、−NH−SO2R4、−C
OOR4、−SO2NHR9、−S−C1〜C4−アルキルよりなる群
から選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置
換された直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6−アルキル、C2〜
C6−アルケニルもしくはC2〜C6−アルキニル; (d)上記ヘテロアリール;または (e)未置換またはC1〜C4−アルキル、−O−C1〜C4
−アルキル、−S−C1〜C4−アルキル、−OH、−COO
R4、ペルフルオロ−C1〜C4−アルキルもしくはハロ(C
l、Br、F、I)よりなる群から選択される1個もしく
はそれ以上の置換基により置換されたC3〜C7−シクロア
ルキル であり; R22はR21(ただしHを除く)であり; R23は(a)H、 (b)上記アリール、または (c)未置換またはアリール、F、Cl、Br、−OH、−
NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)、−N(C1〜C4−アル
キル)2もしくはCF3で置換されたC1〜C6−アルキル であり; R24は(a)上記アリール、 (b)未置換またはアリール、F、Cl、Br、−OH、−
NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)、−N(C1〜C4−アル
キル)2、CF3、−COOR4もしくはCNにより置換されたC1
〜C6−アルキル、 (c)−OCH(R4)−O−CO−R4a、または (d)−OH、−O−C1〜C6−アルキル(ここでアルキ
ルは上記(b)に示した意味を有する) であり; R25は(a)H、 (b)未置換またはアリール、F、Cl、Br、−OH、−
NH2、−NH(C1〜C4−アルキル)、−N(C1〜C4−アル
キル)2、CF3、−COOR4もしくはCNで置換されたC1〜C6
−アルキル、または (c)F、Cl、Br であり; Xは(a)単結合、 (a) a single bond, (b) −CO−, (c) −O−, (d) −S−, (h) −OCH2−, (i) −CH2O− (j) −SCH2−, (k) −CH2S−, (l) −NHC(R9)(R10)−, (m) −NR9SO2−, (n) −SO2NR9−, (o) −C(R9)(R10)NH−, (p) −CH=CH−, (q) −CF=CF−, (r) −CH=CF−, (s) −CF=CH−, (t) −CH2CH2−, (u) −CF2CF2−, であり; Qは−C(O)−、−S−、−O−もしくは−NR4であ
り; cは0もしくは1であり; p、rおよびtは0〜2であり; V1、V2、V3、V4およびV5はそれぞれ独立して: (a)H、 (b)C1〜C5−アルコキシ、 (c)C1〜C5−アルキル、 (d)ヒドロキシ、 (e)C1〜C5−アルキル−S(O)p、 (f)−CN, (g)−NO2 (h)−NR9R10; (i)C1−C5−アルキル−CONR21R22, (j)−CONR21R22 (k)−CO2R9 (l)C1−C5−アルキル−カルボニル (m)CF3, (n)ハロゲン(I,Br,Cl,F), (o)ヒドロキシ−C1−C4−アルキル, (p)カルボキシ−C1−C4−アルキル, (q)−1H−テトラゾール−5−イル, (r)−NH−SO2CF3, (s)アリール, (t)C1−C5−アルキル−CO2R9, (u)アリールオキシ, (v)アリール−C1−C3−アルコキシ, (w)アリール−C1−C4−アルキル, (x)カルボキシフェニル, (y)ヘテロアリール, (z)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル (aa)−(CH2)tOCOR22, (bb)−(CH2)tOCONR21R22, (cc)−(CH2)tNR21COR22, (dd)−(CH2)tNR21CO2R22, (ee)−(CH2)tNR21CONR21R22, (ff)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L (gg)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (hh)−N(CH2CH2)2L, (ii)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L (jj)−CON(CH2CH2)2L, から選択され、ここでLは単結合、O、CH2、C(O)
pもしくはNR9であり、 uは1もしくは2であり; ZはO、NR13もしくはSである] を有し、またはその医薬上許容しうる塩である。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」など
の用語は、これら種類における炭素数が許す限りこれら
一般的用語の直鎖および分枝鎖の両種類を包含する。特
記しない限り、これら一般的用語の特定名称は直鎖の種
類を意味する。たとえば「ブチル」という用語はノルマ
ルブチル置換基、すなわちn−ブチルを意味する。
の用語は、これら種類における炭素数が許す限りこれら
一般的用語の直鎖および分枝鎖の両種類を包含する。特
記しない限り、これら一般的用語の特定名称は直鎖の種
類を意味する。たとえば「ブチル」という用語はノルマ
ルブチル置換基、すなわちn−ブチルを意味する。
上記ヘテロアリール置換基は窒素、酸素および硫黄よ
りなる群から選択される1〜3個の異原子を有する任意
の五員もしくは六員芳香族環、たとえばピリジル、チエ
ニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾ
リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルお
よびチアゾリルを示す。
りなる群から選択される1〜3個の異原子を有する任意
の五員もしくは六員芳香族環、たとえばピリジル、チエ
ニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾ
リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルお
よびチアゾリルを示す。
式(I)を有する化合物の1具体例は: R1が (a) −SO2N(R23)−OR23, (b) −SO2NHSO2R22, (d) −SO2NHCN, (e) −SO2NHCO2R22, (g) −SO2NHSO2−N(R4)(R9), (h) −NHSO2NHSO2R22,もしくは (o) NHSO2R22 であり; R2aおよびR2bが独立してH、F、Cl、CF3もしくはC1〜C
4−アルキルであり; R3aがHであり; R3bが H,F,Cl,CF3,C1−C4−アルキル,C5−C6−シクロアルキ
ル,−COOCH3,−COOC2H5,−SO2−CH3,NH2,−N(C1−C4
−アルキル)2もしくは−NH−SO2CH3 であり; Eが単結合、−O−もしくは−S−であり; R6が(a)適宜Cl、F、CF3、−OH、−CO−CH3、−OC
2H5、−S−CH3、−S−C2H5、フェニル、C1〜C2−アル
キルシクロプロピルもしくはシクロプロピルよりなる群
から選択される置換基で置換されたC1〜C6−アルキル; (b)C2〜C6−アルケニルもしくはC2〜C6−アルキニ
ル; (c)上記アリール; (d)2−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジ
ル、4−ピリミジル、イミダゾイル、チアゾリル、チエ
ニルもしくはフリルよりなる群から選択されるヘテロア
リール;または (e)CF3−、CF3CF2−、CF3CF2CF2−もしくはCF3CF2
CF2CF2−よりなる群から選択される一員であるペルフル
オロ−C1〜C4−アルキル; (f)適宜メチル、エチル、CF3もしくはCF3CF2より
なる群から選択される置換基で置換されたC3〜C7−シク
ロアルキル であり; AがO、SもしくはNR21であり; Bが(a)H(ただしAはNR21でない)、 (b)C1〜C10−アルキル、 (c)1個もしくは2個の置換基が: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (4)C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、 (5)C3〜C8−シクロアルキル、 (6)フェニル、 (7)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、 (8)C1〜C5−アルキル−S(O)p、 (9)フェニル−S(O)p、 (10)置換基がVである置換フェニル−S
(O)p、 (11)オキソ、 (12)カルボキシ、 (13)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル から選択される置換C1〜C10−アルキル; (d)C2〜C10−アルケニル、 (e)C2〜C10−アルキニル、 (f)C3〜C8−シクロアルキル、 (g)1個もしくはそれ以上の置換基が: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシニル、 (4)C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、 (5)C1〜C6−アルキル、 (6)フェニル、 (7)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、 (8)オキソ、 (9)カルボキシ、 (10)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル である置換C3〜C8−シクロアルキルもしくは置換C3〜C8
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル; (h)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−
C1〜C10−アルキル、 (i)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (j)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (k)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (l)置換フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (m)複素環が1個もしくは2個の異原子を有する五
員もしくは六員、たとえばピリジン、フラン、ピロー
ル、イミダゾールもしくはチアゾールであって未置換ま
たはV1およびV2で置換された複素環−(CH2)r−
(Q)c−(CH2)t− であり; V1、V2、V3、V4およびV5が独立して: (a)水素、 (b)C1〜C5−アルコキシ、 (c)C1〜C5−アルキル、 (d)ヒドロキシ、 (e)NR9R10、 (f)CO2R9、 (g)トリフルオロメチル; (h)ハロゲン; (i)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル; (j)−1H−テトラゾール−5−イル、 (k)−NH−SO2CF3; (l)CN; (m)NO2; (n)C1〜C5−アルキル−CO2R9、 (o)アリール、 (p)アリール−C1〜C3−アルキル、 (q)ヘテロアリール、 (r)C1〜C5−アルキル−CONR21R22、 (s)−CONR21R22、 (t)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル、 (u)C1−C5−アルキル−S(O)p, (v)(CH2)tOCOR22, (w)(CH2)tNR21COR22, (x)(CH2)tNR21CONR21R22, (y)−(CH2)tOCONR21R22, (z)−(CH2)tNR21CO2R22, (aa)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L, (bb)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (cc)−N(CH2CH2)2L, (dd)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L, (ee)−CON(CH2CH2)2L,および (ff)アリール−C1−C3−アルコキシ から選択され; uが1であり; Xが: (a)単結合; (b)−C(O)−; (c)−NR15C(O)− である ような化合物である。
4−アルキルであり; R3aがHであり; R3bが H,F,Cl,CF3,C1−C4−アルキル,C5−C6−シクロアルキ
ル,−COOCH3,−COOC2H5,−SO2−CH3,NH2,−N(C1−C4
−アルキル)2もしくは−NH−SO2CH3 であり; Eが単結合、−O−もしくは−S−であり; R6が(a)適宜Cl、F、CF3、−OH、−CO−CH3、−OC
2H5、−S−CH3、−S−C2H5、フェニル、C1〜C2−アル
キルシクロプロピルもしくはシクロプロピルよりなる群
から選択される置換基で置換されたC1〜C6−アルキル; (b)C2〜C6−アルケニルもしくはC2〜C6−アルキニ
ル; (c)上記アリール; (d)2−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジ
ル、4−ピリミジル、イミダゾイル、チアゾリル、チエ
ニルもしくはフリルよりなる群から選択されるヘテロア
リール;または (e)CF3−、CF3CF2−、CF3CF2CF2−もしくはCF3CF2
CF2CF2−よりなる群から選択される一員であるペルフル
オロ−C1〜C4−アルキル; (f)適宜メチル、エチル、CF3もしくはCF3CF2より
なる群から選択される置換基で置換されたC3〜C7−シク
ロアルキル であり; AがO、SもしくはNR21であり; Bが(a)H(ただしAはNR21でない)、 (b)C1〜C10−アルキル、 (c)1個もしくは2個の置換基が: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (4)C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、 (5)C3〜C8−シクロアルキル、 (6)フェニル、 (7)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、 (8)C1〜C5−アルキル−S(O)p、 (9)フェニル−S(O)p、 (10)置換基がVである置換フェニル−S
(O)p、 (11)オキソ、 (12)カルボキシ、 (13)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル から選択される置換C1〜C10−アルキル; (d)C2〜C10−アルケニル、 (e)C2〜C10−アルキニル、 (f)C3〜C8−シクロアルキル、 (g)1個もしくはそれ以上の置換基が: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシニル、 (4)C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、 (5)C1〜C6−アルキル、 (6)フェニル、 (7)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、 (8)オキソ、 (9)カルボキシ、 (10)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル である置換C3〜C8−シクロアルキルもしくは置換C3〜C8
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル; (h)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−
C1〜C10−アルキル、 (i)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (j)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (k)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (l)置換フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (m)複素環が1個もしくは2個の異原子を有する五
員もしくは六員、たとえばピリジン、フラン、ピロー
ル、イミダゾールもしくはチアゾールであって未置換ま
たはV1およびV2で置換された複素環−(CH2)r−
(Q)c−(CH2)t− であり; V1、V2、V3、V4およびV5が独立して: (a)水素、 (b)C1〜C5−アルコキシ、 (c)C1〜C5−アルキル、 (d)ヒドロキシ、 (e)NR9R10、 (f)CO2R9、 (g)トリフルオロメチル; (h)ハロゲン; (i)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル; (j)−1H−テトラゾール−5−イル、 (k)−NH−SO2CF3; (l)CN; (m)NO2; (n)C1〜C5−アルキル−CO2R9、 (o)アリール、 (p)アリール−C1〜C3−アルキル、 (q)ヘテロアリール、 (r)C1〜C5−アルキル−CONR21R22、 (s)−CONR21R22、 (t)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル、 (u)C1−C5−アルキル−S(O)p, (v)(CH2)tOCOR22, (w)(CH2)tNR21COR22, (x)(CH2)tNR21CONR21R22, (y)−(CH2)tOCONR21R22, (z)−(CH2)tNR21CO2R22, (aa)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L, (bb)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (cc)−N(CH2CH2)2L, (dd)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L, (ee)−CON(CH2CH2)2L,および (ff)アリール−C1−C3−アルコキシ から選択され; uが1であり; Xが: (a)単結合; (b)−C(O)−; (c)−NR15C(O)− である ような化合物である。
この具体例の1種類には: R1が (a) −SO2N(R23)−OR23, (b) −SO2NHSO2R22, (d) −SO2NHCN, (e) −SO2NHCO2R22, (h) −NHSO2NHSO2R22,もしくは (o) −NHSO2R22; であり; Eが単結合もしくは−S−であり; R6が(a)未置換または−F、−CF3、シクロプロピ
ルもしくはC1〜C2−アルキル−シクロプロピルで置換さ
れたC1〜C6−アルキル、または (b)未置換または−CH3、−C2H5、−CF3もしくは−
CF2CF3で置換されたシクロプロピル である ような式(I)の化合物が存在する。種類を例示すれ
ば: AがO、SもしくはNR21であり; Bが (a)H(ただしAはNR21でない); (b)C1〜C10−アルキル、 (c)C3〜C8−シクロアルキル、 (d)C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、 (e)それぞれ1個もしくは2個の: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (4)フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (5)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (6)カルボキシ、 (7)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (8)オキソ、 (9)−NR21COR22、 (10)−NR21CO2R22、 (11)−OCONR21R22および (12)−CN よりなる群から選択される置換基を有しうる置換C1〜C
10−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルもしくはC3〜C8
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル; (f)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−
C1〜C10−アルキル、 (g)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (h)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、 (i)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (j)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)t−、または (k) から選択される複素環部分 であり; V1、V2、V3、V4およびV5が: (a)水素、 (b)C1〜C5−アルキル、 (c)C1〜C5−アルコキシ、 (d)CO2R9、 (e)ハロゲン、 (f)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、 (g)C1〜C5−アルキル−CO2R9、 (h)C1〜C5−アルキル−CONR21R22、 (i)CONR21R22、 (j)CN; (k)NO2; (l)CF3、 (m)アリール、 (n)ヘテロアリール、 (o)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル、 (p)C1−C5−アルキル−S(O)p, (q)(CH2)tOCOR22, (r)(CH2)tNR21COR22, (s)(CH2)tNR21CO2R22, (t)(CH2)tNR21CONR21R22, (u)−(CH2)tOCONR21R22, (v)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L, (w)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (x)−N(CH2CH2)2L, (y)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L, (z)−CON(CH2CH2)2L, (aa)ヒドロキシ, (bb)NR9R10, (cc)アリール−C1−C3−アルキル,もしくは (dd)アリール−C1−C3−アルコキシ から選択され; Xが−NR15C(O)−または炭素−炭素単結合である ような式(I)の化合物よりなる種類が存在する。この
種類を例示すれば、第A表に示した式IIの次の化合物が
ある: この種類をさらに例示すれば: R1が−SO2NHCO2R22であり; R6がC1〜C6−アルキルであり; R21がH、置換もしくは未置換アリール、置換もしく
は未置換C1〜C6−アルキルまたはヘテロアリールであ
り; R22が (a)置換もしくは未置換アリール、 (b)置換もしくは未置換C1〜C6−アルキル、または (c)ヘテロアリール であり; AがO、SもしくはNR21であり; Bが (a)H(ただしAはNR21でない); (b)C1〜C10−アルキル、 (c)C3〜C8−シクロアルキル、 (d)C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、 (e)それぞれ1個もしくは2個の: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (4)フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (5)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (6)カルボキシ、 (7)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (8)オキソ、 (9)−NR21COR22、 (10)−NR21CO2R22、 (11)−OCONR21R22または (12)−CN よりなる群から選択される置換基を有しうる置換C1〜C
10−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルもしくはC3〜C8
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル; (f)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−
C1〜C10−アルキル、 (g)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (h)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、 (i)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (j)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)t−、または (k) から選択される複素環部分 であり; V1、V2、V3、V4およびV5が: (a)水素、 (b)C1〜C5−アルキル、 (c)C1〜C5−アルコキシ、 (d)CO2R9、 (e)ハロゲン、 (f)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、 (g)C1〜C5−アルキル−CO2R9、 (h)C1〜C5−アルキル−CONR21R22、 (i)CONR9R10、 (j)CN; (k)NO2; (l)CF3、 (m)アリール、 (n)ヘテロアリール、 (o)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル、 (p)C1−C5−アルキル−S(O)p, (q)(CH2)tOCOR22, (r)(CH2)tNR21COR22, (s)(CH2)tNR21CO2R22, (t)(CH2)tNR21CONR21R22, (u)−(CH2)tOCONR21R22, (v)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L, (w)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (x)−N(CH2CH2)2L, (y)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L, (z)−CON(CH2CH2)2L, (aa)ヒドロキシ, (bb)NR9R10, (cc)アリール−C1−C3−アルキル、もしくは (dd)アリール−C1−C3−アルコキシ から選択され; Xが炭素−炭素単結合であり; Eが単結合もしくはSであり; uが1である ような式(I)の化合物よりなる第2の種類が存在す
る。
ルもしくはC1〜C2−アルキル−シクロプロピルで置換さ
れたC1〜C6−アルキル、または (b)未置換または−CH3、−C2H5、−CF3もしくは−
CF2CF3で置換されたシクロプロピル である ような式(I)の化合物が存在する。種類を例示すれ
ば: AがO、SもしくはNR21であり; Bが (a)H(ただしAはNR21でない); (b)C1〜C10−アルキル、 (c)C3〜C8−シクロアルキル、 (d)C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、 (e)それぞれ1個もしくは2個の: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (4)フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (5)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (6)カルボキシ、 (7)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (8)オキソ、 (9)−NR21COR22、 (10)−NR21CO2R22、 (11)−OCONR21R22および (12)−CN よりなる群から選択される置換基を有しうる置換C1〜C
10−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルもしくはC3〜C8
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル; (f)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−
C1〜C10−アルキル、 (g)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (h)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、 (i)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (j)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)t−、または (k) から選択される複素環部分 であり; V1、V2、V3、V4およびV5が: (a)水素、 (b)C1〜C5−アルキル、 (c)C1〜C5−アルコキシ、 (d)CO2R9、 (e)ハロゲン、 (f)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、 (g)C1〜C5−アルキル−CO2R9、 (h)C1〜C5−アルキル−CONR21R22、 (i)CONR21R22、 (j)CN; (k)NO2; (l)CF3、 (m)アリール、 (n)ヘテロアリール、 (o)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル、 (p)C1−C5−アルキル−S(O)p, (q)(CH2)tOCOR22, (r)(CH2)tNR21COR22, (s)(CH2)tNR21CO2R22, (t)(CH2)tNR21CONR21R22, (u)−(CH2)tOCONR21R22, (v)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L, (w)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (x)−N(CH2CH2)2L, (y)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L, (z)−CON(CH2CH2)2L, (aa)ヒドロキシ, (bb)NR9R10, (cc)アリール−C1−C3−アルキル,もしくは (dd)アリール−C1−C3−アルコキシ から選択され; Xが−NR15C(O)−または炭素−炭素単結合である ような式(I)の化合物よりなる種類が存在する。この
種類を例示すれば、第A表に示した式IIの次の化合物が
ある: この種類をさらに例示すれば: R1が−SO2NHCO2R22であり; R6がC1〜C6−アルキルであり; R21がH、置換もしくは未置換アリール、置換もしく
は未置換C1〜C6−アルキルまたはヘテロアリールであ
り; R22が (a)置換もしくは未置換アリール、 (b)置換もしくは未置換C1〜C6−アルキル、または (c)ヘテロアリール であり; AがO、SもしくはNR21であり; Bが (a)H(ただしAはNR21でない); (b)C1〜C10−アルキル、 (c)C3〜C8−シクロアルキル、 (d)C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、 (e)それぞれ1個もしくは2個の: (1)ヒドロキシ、 (2)C1〜C5−アルコキシ、 (3)C1〜C5−アルコキシカルボニル、 (4)フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (5)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換
フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、 (6)カルボキシ、 (7)C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、 (8)オキソ、 (9)−NR21COR22、 (10)−NR21CO2R22、 (11)−OCONR21R22または (12)−CN よりなる群から選択される置換基を有しうる置換C1〜C
10−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルもしくはC3〜C8
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル; (f)モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリフルオロ−
C1〜C10−アルキル、 (g)フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、 (h)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル、 (i)フェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)
t−、 (j)置換基がV1、V2、V3、V4およびV5である置換フ
ェニル−(CH2)r−(Q)c−(CH2)t−、または (k) から選択される複素環部分 であり; V1、V2、V3、V4およびV5が: (a)水素、 (b)C1〜C5−アルキル、 (c)C1〜C5−アルコキシ、 (d)CO2R9、 (e)ハロゲン、 (f)ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、 (g)C1〜C5−アルキル−CO2R9、 (h)C1〜C5−アルキル−CONR21R22、 (i)CONR9R10、 (j)CN; (k)NO2; (l)CF3、 (m)アリール、 (n)ヘテロアリール、 (o)適宜1個もしくはそれ以上のC1〜C4−アルキル
置換基を有する2−オキサゾリン−2−イル、 (p)C1−C5−アルキル−S(O)p, (q)(CH2)tOCOR22, (r)(CH2)tNR21COR22, (s)(CH2)tNR21CO2R22, (t)(CH2)tNR21CONR21R22, (u)−(CH2)tOCONR21R22, (v)−(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L, (w)−(CH2)tOCON(CH2CH2)2L, (x)−N(CH2CH2)2L, (y)−C1−C5−アルキル−CON(CH2CH2)2L, (z)−CON(CH2CH2)2L, (aa)ヒドロキシ, (bb)NR9R10, (cc)アリール−C1−C3−アルキル、もしくは (dd)アリール−C1−C3−アルコキシ から選択され; Xが炭素−炭素単結合であり; Eが単結合もしくはSであり; uが1である ような式(I)の化合物よりなる第2の種類が存在す
る。
この第2の種類を例示すれば、第B表に示した式III
の次の化合物が存在する: 反応式および実施例に用いる記号を第1表に示す。
の次の化合物が存在する: 反応式および実施例に用いる記号を第1表に示す。
化学および反応式の説明 式Iの化合物は、下記する方法を典型とする各種の方
法により製造することができる。2,4,5−三置換−2,4−
ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンおよび
−トリアゾール−3−チオンの一般的合成方法は、たと
えば下記するような文献または総説に検討されている: (1)C.Temple and J.A.Montgomery,Triazoles:1,2,
4″(Vol.37 of The Chemistry of Heterocyclic Compo
unds,A.Weissberger and E.C.Taylor,eds.),Wiley−In
terscience,New York,1981,pp.365−442. (2)J.B.Polya,Comprehensive Heterocyclic Chemist
ry.The Structure,Reactions,Synthesis and Uses of H
eterocyclic Compounds,A.R.Katritzky and C.W.Rees,e
ds.,Vol.5,Pergamon Press,Oxford,1984,pp.733−790. (3)J.H.Boyer,Heterocyclic Compounds,R.C.Elder f
ield,ed.,Vol.7,John Wiley & Sons,New York,1961,p
p.384−461. 一般に式Iの化合物は、トリアゾール環のN1およびN2
がヒドラジンまたはヒドラジン誘導体から誘導される一
方、トリアゾールのN4および4−(アリールメチル)置
換基が適当に置換されたベンジルアミン(またはイソシ
アネートもしくはイソチオシアネート)から或いはハロ
ゲン化ベンジル(またはメタンスルホネート、p−トル
エンスルホネートなど)から直接的または間接的に誘導
されるように作成される。
法により製造することができる。2,4,5−三置換−2,4−
ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンおよび
−トリアゾール−3−チオンの一般的合成方法は、たと
えば下記するような文献または総説に検討されている: (1)C.Temple and J.A.Montgomery,Triazoles:1,2,
4″(Vol.37 of The Chemistry of Heterocyclic Compo
unds,A.Weissberger and E.C.Taylor,eds.),Wiley−In
terscience,New York,1981,pp.365−442. (2)J.B.Polya,Comprehensive Heterocyclic Chemist
ry.The Structure,Reactions,Synthesis and Uses of H
eterocyclic Compounds,A.R.Katritzky and C.W.Rees,e
ds.,Vol.5,Pergamon Press,Oxford,1984,pp.733−790. (3)J.H.Boyer,Heterocyclic Compounds,R.C.Elder f
ield,ed.,Vol.7,John Wiley & Sons,New York,1961,p
p.384−461. 一般に式Iの化合物は、トリアゾール環のN1およびN2
がヒドラジンまたはヒドラジン誘導体から誘導される一
方、トリアゾールのN4および4−(アリールメチル)置
換基が適当に置換されたベンジルアミン(またはイソシ
アネートもしくはイソチオシアネート)から或いはハロ
ゲン化ベンジル(またはメタンスルホネート、p−トル
エンスルホネートなど)から直接的または間接的に誘導
されるように作成される。
下記する反応式が一般的としてよいが、有機合成の当
業者は式Iの所定の化合物に存在する1個もしくはそれ
以上の官能基のために、分子を特定の合成順序で作るこ
とが不適当なことがあることを了解するであろう。この
種の場合は代案経路、変化した工程順序、または保護お
よび保護解除の手段を用いることができる。全ての場
合、特定の反応条件(試薬、溶剤、温度および時間を含
む)は、分子中に存在する官能基の性質に合致するよう
選択すべきである。
業者は式Iの所定の化合物に存在する1個もしくはそれ
以上の官能基のために、分子を特定の合成順序で作るこ
とが不適当なことがあることを了解するであろう。この
種の場合は代案経路、変化した工程順序、または保護お
よび保護解除の手段を用いることができる。全ての場
合、特定の反応条件(試薬、溶剤、温度および時間を含
む)は、分子中に存在する官能基の性質に合致するよう
選択すべきである。
下記する反応式は、単純にするため一般化したもので
ある。トリアゾール誘導体のN4またはその先駆体に存在
する「ArCH2」置換基は、式IにおけるN4置換基の定義
と合致し、或いはトリアゾール環系を組上げる前もしく
はその後のいずれかにこの種の基まで変換しうるような
任意の置換アリールメチル基であると了解されよう。こ
の種の変換は保護および/または保護解除、式Iに示し
た2個の芳香族環の間における「X」結合の形成、また
は他の改変を包含する。さらに、反応式の大部分におい
て「ArCH2」(Ar=アリール)置換基は、式Iの定義と
合致するよう同族の「Ar(CH2)2」基で代替しうるこ
とも了解されよう。
ある。トリアゾール誘導体のN4またはその先駆体に存在
する「ArCH2」置換基は、式IにおけるN4置換基の定義
と合致し、或いはトリアゾール環系を組上げる前もしく
はその後のいずれかにこの種の基まで変換しうるような
任意の置換アリールメチル基であると了解されよう。こ
の種の変換は保護および/または保護解除、式Iに示し
た2個の芳香族環の間における「X」結合の形成、また
は他の改変を包含する。さらに、反応式の大部分におい
て「ArCH2」(Ar=アリール)置換基は、式Iの定義と
合致するよう同族の「Ar(CH2)2」基で代替しうるこ
とも了解されよう。
さらに、下記する一般化した反応式において、特記し
ない限りR、R′およびR″基は官能化され或いは官能
化されないアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
ルキルなどを示す一方、Ar′は官能化され或いは官能化
されないアリールもしくはヘテロアリール基を示すこと
も了解すべきである。基R′XはR′が典型的には官能
化され或いは官能化されないアルキルもしくはアラルキ
ル基であり、Xがたとえばクロル、ブロモ、ヨード、メ
タンスルホネートもしくはp−トルエンスルホネートの
ような離脱基であるアルキル化剤を示す。炭素原子に二
重結合した「X」基を示す構造(たとえば化合物22およ
びそれから誘導される生成物)において、XはOもしく
はSである。
ない限りR、R′およびR″基は官能化され或いは官能
化されないアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
ルキルなどを示す一方、Ar′は官能化され或いは官能化
されないアリールもしくはヘテロアリール基を示すこと
も了解すべきである。基R′XはR′が典型的には官能
化され或いは官能化されないアルキルもしくはアラルキ
ル基であり、Xがたとえばクロル、ブロモ、ヨード、メ
タンスルホネートもしくはp−トルエンスルホネートの
ような離脱基であるアルキル化剤を示す。炭素原子に二
重結合した「X」基を示す構造(たとえば化合物22およ
びそれから誘導される生成物)において、XはOもしく
はSである。
2,4,5−三置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン(「トリアゾリノン」)への最も広く
使用される経路の1つを、式Iの化合物の合成に適用す
る場合を反応式1に示す。カルボン酸ヒドラジド1(対
応エステルから容易に得られる)と適するアリールメチ
ルイソシアネート2との反応は1−アシル−4−(アリ
ールメチル)セミカルバジド3を与える。イソシアネー
ト2自身は、(アリールメチル)アミン(ホスゲン処理
による)、アリールメチルハライド(シアネート陰イオ
ンでの処理による)およびアリール酢酸もしくは誘導体
(アシルアシドのカーチウス転位による)を包含する各
種の原料から周知方法により得ることができる。水酸化
物もしくはアルコキシドの存在下で加熱すること、化合
物3からトリアゾリノン4への環化が生ずる。最後に塩
基(たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシ
ド、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下に
化合物4は適するアルキル化剤R′X(ここでR′はア
ルキル、アラルキルなどであり、Xはブロモ、ヨード、
クロル、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネー
トなどである)での処理により三置換トリアゾリノン5
に変換される。この種の反応経路は文献[D.L.Temple,J
r.およびW.G.Lobeck,Jr.,U.S.Patent 4,487,773(198
4),R.E.Gammans,D.W.SmithおよびJ.P.Yevich,U.S.Pate
nt 4,613,600(1986)および(in part)H.Gehlenおよ
びW.Schade,Liebigs Ann.Chem.675,180(1964),G.Pala
zzo,U.S.Patent 3,857,845(1974)およびK.H.Hauptman
nおよびK.Zeile,British Patent 971,606(1964).]
に記載されている。種類3の中間体への改変手段および
化合物4と同属のトリアゾリノンへのその後の環化は文
献[H.HrebabeckyおよびJ.Beranek,Collect.Czech.Che
m.Commun.,50,779(1985).]に報告されている。
ゾール−3−オン(「トリアゾリノン」)への最も広く
使用される経路の1つを、式Iの化合物の合成に適用す
る場合を反応式1に示す。カルボン酸ヒドラジド1(対
応エステルから容易に得られる)と適するアリールメチ
ルイソシアネート2との反応は1−アシル−4−(アリ
ールメチル)セミカルバジド3を与える。イソシアネー
ト2自身は、(アリールメチル)アミン(ホスゲン処理
による)、アリールメチルハライド(シアネート陰イオ
ンでの処理による)およびアリール酢酸もしくは誘導体
(アシルアシドのカーチウス転位による)を包含する各
種の原料から周知方法により得ることができる。水酸化
物もしくはアルコキシドの存在下で加熱すること、化合
物3からトリアゾリノン4への環化が生ずる。最後に塩
基(たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシ
ド、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下に
化合物4は適するアルキル化剤R′X(ここでR′はア
ルキル、アラルキルなどであり、Xはブロモ、ヨード、
クロル、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネー
トなどである)での処理により三置換トリアゾリノン5
に変換される。この種の反応経路は文献[D.L.Temple,J
r.およびW.G.Lobeck,Jr.,U.S.Patent 4,487,773(198
4),R.E.Gammans,D.W.SmithおよびJ.P.Yevich,U.S.Pate
nt 4,613,600(1986)および(in part)H.Gehlenおよ
びW.Schade,Liebigs Ann.Chem.675,180(1964),G.Pala
zzo,U.S.Patent 3,857,845(1974)およびK.H.Hauptman
nおよびK.Zeile,British Patent 971,606(1964).]
に記載されている。種類3の中間体への改変手段および
化合物4と同属のトリアゾリノンへのその後の環化は文
献[H.HrebabeckyおよびJ.Beranek,Collect.Czech.Che
m.Commun.,50,779(1985).]に報告されている。
化合物4への極めて有用な代案経路を反応式2に示
す。この手段は文献[M.Pesson,S.DupinおよびM.Antoin
e,Compt.Rend.,253,285(1961)およびR.UnおよびA.Iki
zler,Chim.Acta Turc.,3,113(1975)]に記載されてい
る。イミデート7(これは対応ニトリル6から容易に製
造される)に対するカルバジン酸エチル8の付加はアダ
クト9を与え、これを(アリールメチル)アミンと共に
加熱(典型的には70〜150℃の温度)してトリアゾリノ
ン4に変換させることができる。反応式1におけると同
様に、化合物4をアルキル化して三置換トリアゾリノン
5を生成させることができる。
す。この手段は文献[M.Pesson,S.DupinおよびM.Antoin
e,Compt.Rend.,253,285(1961)およびR.UnおよびA.Iki
zler,Chim.Acta Turc.,3,113(1975)]に記載されてい
る。イミデート7(これは対応ニトリル6から容易に製
造される)に対するカルバジン酸エチル8の付加はアダ
クト9を与え、これを(アリールメチル)アミンと共に
加熱(典型的には70〜150℃の温度)してトリアゾリノ
ン4に変換させることができる。反応式1におけると同
様に、化合物4をアルキル化して三置換トリアゾリノン
5を生成させることができる。
反応式1および2の手順は、N2へのアリールもしくは
ヘテロアリール置換基の導入にはあまり適していない。
これに対し、反応式3〜6の手順はN2にアリールもしく
はヘテロアリール置換基を有する式Iの化合物を合成す
るのに特に適している。何故なら、所定位置にN2−置換
基を有するトリアゾリノン環が作成される一方、N4−置
換基がその後にアルキル化により導入されるからであ
る。反応式3は、文献[K.Yabutani,K.Taninaka,M.Kaji
oka,K.Takagi,H.Matsui,K.SutohおよびM.Yamamoto,Euro
pean Patent Application 220,952(1987)]に報告さ
れたものに基づく経路を示す。N−カルブエトキシイミ
デート11(化合物7とクロル蟻酸エチルとの反応により
得られる)をアリールヒドラジン12(または同族体)で
典型的には約40〜50℃にて処理する。中間体の単離なし
に、たとえばトリエチルアミンのような第三アミンの存
在下で昇温下(一般に90〜150℃の範囲)にてさらに加
熱すると、トリアゾリノン13への環化が生ずる。適する
塩基(たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキ
シド、水酸化ナトリウム)の存在下における適するArCH
2X(ここでX=ブロモ、ヨード、クロル、メタンスルホ
ネート、p−トルエンスルホネートなどである)での化
合物13の処理は、N4−アルキル化生成物15を与える。チ
オイミデードを用いる改変方法は文献[M.Kajioka,H.Ku
rono,K.OkawaおよびM.Harada,U.S.Patent No.4,318,731
(1982)]に記載されている。
ヘテロアリール置換基の導入にはあまり適していない。
これに対し、反応式3〜6の手順はN2にアリールもしく
はヘテロアリール置換基を有する式Iの化合物を合成す
るのに特に適している。何故なら、所定位置にN2−置換
基を有するトリアゾリノン環が作成される一方、N4−置
換基がその後にアルキル化により導入されるからであ
る。反応式3は、文献[K.Yabutani,K.Taninaka,M.Kaji
oka,K.Takagi,H.Matsui,K.SutohおよびM.Yamamoto,Euro
pean Patent Application 220,952(1987)]に報告さ
れたものに基づく経路を示す。N−カルブエトキシイミ
デート11(化合物7とクロル蟻酸エチルとの反応により
得られる)をアリールヒドラジン12(または同族体)で
典型的には約40〜50℃にて処理する。中間体の単離なし
に、たとえばトリエチルアミンのような第三アミンの存
在下で昇温下(一般に90〜150℃の範囲)にてさらに加
熱すると、トリアゾリノン13への環化が生ずる。適する
塩基(たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキ
シド、水酸化ナトリウム)の存在下における適するArCH
2X(ここでX=ブロモ、ヨード、クロル、メタンスルホ
ネート、p−トルエンスルホネートなどである)での化
合物13の処理は、N4−アルキル化生成物15を与える。チ
オイミデードを用いる改変方法は文献[M.Kajioka,H.Ku
rono,K.OkawaおよびM.Harada,U.S.Patent No.4,318,731
(1982)]に記載されている。
N2−置換トリアゾリノン中間体13への代案経路を反応
式4に示す。この化学については文献[T.N.Ghoshおよ
びM.V.Betrabet,J.Indian Chem.Soc.,7,899(1930),
S.Bellioni,Ann.Chim.(Rome),52,187(1962),G.Pal
azzoおよびG.Picconi,Boll.Chim.Farm.,105,217(196
6)およびBritish Patent 1,021,070(1966)]に記載
されている。酸塩化物16をウレタン(17)と共に加熱し
(典型的には80〜100℃)、アシルウレタン18を得る。
化合物18とアリールヒドラジン12および五酸化燐との反
応(一般にトルエンもしくはキシレン中で還流下)は化
合物13を与え、次いでこれをさらに反応式3におけると
同様にN4にてアルキル化することができる。この経路を
(チオアシル)ウレタンに改変することについては文献
[D.L.Temple,Jr.およびW.G.Lobeck,Jr.,U.S.Patent 4,
487,773(1984)]に報告されている。
式4に示す。この化学については文献[T.N.Ghoshおよ
びM.V.Betrabet,J.Indian Chem.Soc.,7,899(1930),
S.Bellioni,Ann.Chim.(Rome),52,187(1962),G.Pal
azzoおよびG.Picconi,Boll.Chim.Farm.,105,217(196
6)およびBritish Patent 1,021,070(1966)]に記載
されている。酸塩化物16をウレタン(17)と共に加熱し
(典型的には80〜100℃)、アシルウレタン18を得る。
化合物18とアリールヒドラジン12および五酸化燐との反
応(一般にトルエンもしくはキシレン中で還流下)は化
合物13を与え、次いでこれをさらに反応式3におけると
同様にN4にてアルキル化することができる。この経路を
(チオアシル)ウレタンに改変することについては文献
[D.L.Temple,Jr.およびW.G.Lobeck,Jr.,U.S.Patent 4,
487,773(1984)]に報告されている。
反応式5に示す反応式4の改変については文献[P.Go
ld−Aubert,D.MelkonianおよびL.Toribio,Heiv.Chim.Ac
ta,47,1188(1964)およびA.L.Langis,U.S.Patent 3,49
9,000(1970)]に記載さている。容易に作成されるア
シル尿素19をアリールヒドラジン12と共に加熱(約150
〜200℃)すると、トリアゾリノン中間体13まで変換さ
れる。
ld−Aubert,D.MelkonianおよびL.Toribio,Heiv.Chim.Ac
ta,47,1188(1964)およびA.L.Langis,U.S.Patent 3,49
9,000(1970)]に記載さている。容易に作成されるア
シル尿素19をアリールヒドラジン12と共に加熱(約150
〜200℃)すると、トリアゾリノン中間体13まで変換さ
れる。
全く異なる手段(反応式6)において、L.マラベツの
米国特許第4,705,557号(1987)およびG.テオドリジス
の国際特許出願WO 87/03782号(1987)は、α−ケト酸
20とアリールヒドラジン12とを縮合させてたとえば化合
物21のような誘導体を得、これをジフェニルホスホリル
アジドおよびトリエチルアミンと共に加熱(典型的には
75〜115℃)してトリアゾリノン中間体13まで変換させ
うることを開示している。最終工程にて、中間体アシル
アジドは窒素を失ってイソシアネートへのカーチウス転
位を受け、次いで閉環を受ける。反応式3に示したよう
に、化合物13を次いでN4にてアルキル化し、三置換トリ
アゾリノン15を得ることができる。
米国特許第4,705,557号(1987)およびG.テオドリジス
の国際特許出願WO 87/03782号(1987)は、α−ケト酸
20とアリールヒドラジン12とを縮合させてたとえば化合
物21のような誘導体を得、これをジフェニルホスホリル
アジドおよびトリエチルアミンと共に加熱(典型的には
75〜115℃)してトリアゾリノン中間体13まで変換させ
うることを開示している。最終工程にて、中間体アシル
アジドは窒素を失ってイソシアネートへのカーチウス転
位を受け、次いで閉環を受ける。反応式3に示したよう
に、化合物13を次いでN4にてアルキル化し、三置換トリ
アゾリノン15を得ることができる。
2,4,5−三置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−チオン(「トリアゾリンチオン」)は一般
に反応式1〜6と同様な経路では製造することができな
い。何故なら、閉環窒素でなく硫黄にてアルキル化が生
ずる傾向を有するからである。したがって、閉環の時点
で全ての置換基を予め所定位置に有しているようにし
て、複素環を形成することが好ましい。反応式7に示し
たように、或る種のR′基(たとえばR′=CH3)につ
いてはヒドラジン誘導体23と適するイソシアネートもし
くはイソチオシアネート22との反応は、2,4−二置換セ
ミカルバジドもしくはチオセミカルバジド24を与える。
化合物24のアシル化は化合物25を与え、これは水酸化物
もしくはアルコキシドと共に加熱すると三置換トリアゾ
リノンもしくはトリアゾリンチオン26を生ずる。この手
段については文献[J.M.KaneおよびF.P.Miller,U.S.Pat
ent 4,775,688(1988)およびG.F.Duffin,J.D.Kendall
およびH.R.J.Waddington,J.Chem.Soc.,3799(1959)]
に詳述されている。閉環の代案方法(たとえば化合物24
をオルトエステル27と共に加熱すること)も用いること
ができる。
ゾール−3−チオン(「トリアゾリンチオン」)は一般
に反応式1〜6と同様な経路では製造することができな
い。何故なら、閉環窒素でなく硫黄にてアルキル化が生
ずる傾向を有するからである。したがって、閉環の時点
で全ての置換基を予め所定位置に有しているようにし
て、複素環を形成することが好ましい。反応式7に示し
たように、或る種のR′基(たとえばR′=CH3)につ
いてはヒドラジン誘導体23と適するイソシアネートもし
くはイソチオシアネート22との反応は、2,4−二置換セ
ミカルバジドもしくはチオセミカルバジド24を与える。
化合物24のアシル化は化合物25を与え、これは水酸化物
もしくはアルコキシドと共に加熱すると三置換トリアゾ
リノンもしくはトリアゾリンチオン26を生ずる。この手
段については文献[J.M.KaneおよびF.P.Miller,U.S.Pat
ent 4,775,688(1988)およびG.F.Duffin,J.D.Kendall
およびH.R.J.Waddington,J.Chem.Soc.,3799(1959)]
に詳述されている。閉環の代案方法(たとえば化合物24
をオルトエステル27と共に加熱すること)も用いること
ができる。
反応式8において、アリール−もしくはヘテロアリー
ル−ヒドラジンのアシル化は化合物28を与え、これをイ
ソシアネートもしくはイソチオシアネート22と反応させ
て1−アシル−2,4−二置換−セミカルバジドもしくは
チオセミカルバジド29を得ることができる。水酸化物も
しくはアルコキシドと共に加熱すると,化合物の29の環
化によりトリアゾリノンもしくはトリアゾリンチオン30
が得られる。この化学は文献[H.GehlenおよびW.Schad
e,Liebigs Ann.Chem.,675,180(1964)]に記載されて
いる。
ル−ヒドラジンのアシル化は化合物28を与え、これをイ
ソシアネートもしくはイソチオシアネート22と反応させ
て1−アシル−2,4−二置換−セミカルバジドもしくは
チオセミカルバジド29を得ることができる。水酸化物も
しくはアルコキシドと共に加熱すると,化合物の29の環
化によりトリアゾリノンもしくはトリアゾリンチオン30
が得られる。この化学は文献[H.GehlenおよびW.Schad
e,Liebigs Ann.Chem.,675,180(1964)]に記載されて
いる。
文献[F.Russo,M.SantagatiおよびG.Pappalardo[An
n.Chim.(Rome),62,351(1972)]の方法(反応式
9)は、N2にベンジル性置換基を有する三置換トリアゾ
リノンおよびトリアゾリンチオンの合成に有用である。
芳香族もしくはヘテロ芳香族アルデヒドによるヒドラジ
ド1処理に続き硼水素化ナトリウムで還元すると、置換
ヒドラジド31が得られる。化合物31とイソシアネートも
しくはイソチオシアネート22との反応は、セミカルバジ
ドもしくはチオセミカルバジド誘導体32を与え、これは
水酸化物もしくはアルコキシドと共に加熱するとトリア
ゾリノンもしくはトリアゾリンチオン33に環化する。
n.Chim.(Rome),62,351(1972)]の方法(反応式
9)は、N2にベンジル性置換基を有する三置換トリアゾ
リノンおよびトリアゾリンチオンの合成に有用である。
芳香族もしくはヘテロ芳香族アルデヒドによるヒドラジ
ド1処理に続き硼水素化ナトリウムで還元すると、置換
ヒドラジド31が得られる。化合物31とイソシアネートも
しくはイソチオシアネート22との反応は、セミカルバジ
ドもしくはチオセミカルバジド誘導体32を与え、これは
水酸化物もしくはアルコキシドと共に加熱するとトリア
ゾリノンもしくはトリアゾリンチオン33に環化する。
他の手段(反応式10)においては、イミデート7を置
換ヒドラジン23(特にアリールもしくはヘテロアリール
ヒドラジン)で処理してアミドラゾン34を得る。アミド
ラゾン34をイソシアネートもしくはイソチオシアネート
22と共に加熱すると、トリアゾリノンもしくはトリアゾ
リンチオン26が得られる。この種の合成については文献
[M.Santus,Acta Pol.Pharm.,37,293(1980);T.Bany,R
ocz.Chem.,42,247(1968);およびT.BanyおよびM.Dobo
sz,Ann.Univ.Mariae Curie−Sklodowska,Sect.AA,26/2
7,23(1971)]参照。
換ヒドラジン23(特にアリールもしくはヘテロアリール
ヒドラジン)で処理してアミドラゾン34を得る。アミド
ラゾン34をイソシアネートもしくはイソチオシアネート
22と共に加熱すると、トリアゾリノンもしくはトリアゾ
リンチオン26が得られる。この種の合成については文献
[M.Santus,Acta Pol.Pharm.,37,293(1980);T.Bany,R
ocz.Chem.,42,247(1968);およびT.BanyおよびM.Dobo
sz,Ann.Univ.Mariae Curie−Sklodowska,Sect.AA,26/2
7,23(1971)]参照。
2,4,5−三置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−イミン(「トリアゾリンイミン」)への経
路を反応式11に要約する。(アリールメチル)アミン10
とベンゾイルイソチオシアネートとの反応(または他の
手段)は置換チオ尿素35を与え、これをメチル化してイ
ソチオ尿素誘導体36を作成する。化合物36を、ヒドラジ
ド1との反応によりアシルアミノグアニジン37まで或い
はヒドラジンの反応によりアミノグアニジン38まで変換
させることができる。DMF中での加熱による化合物37の
閉環または昇温化でのカルボン酸39による化合物38の環
化はアミノトリアゾール40を与え、これを異性体41から
分離することができる。この種の経路は文献[G.J.Dura
nt,G.M.Smith,R.G.W.SpickettおよびS.H.B.Wright,J.Me
d.Chem.,9,22(1966)およびE.Akerblom,Acta Chem.Sc
and.,19,1135(1965)]に記載されている。最後に、化
合物40を適するR′X(ここでXはたとえばヨード、ブ
ロモ、クロル、p−トルエンスルホネートもしくはメタ
ンスルホネートのような離脱基である)でアルキル化す
るとトリアゾリンイミン42が得られ、これを反応の際に
生成した他の異性体または副生物から分離することがで
きる。この方法については文献[E.B.AkerblomおよびD.
E.S.Campbell,J.Med.Chem.,16,312(1973)]に記載さ
れている。
ゾール−3−イミン(「トリアゾリンイミン」)への経
路を反応式11に要約する。(アリールメチル)アミン10
とベンゾイルイソチオシアネートとの反応(または他の
手段)は置換チオ尿素35を与え、これをメチル化してイ
ソチオ尿素誘導体36を作成する。化合物36を、ヒドラジ
ド1との反応によりアシルアミノグアニジン37まで或い
はヒドラジンの反応によりアミノグアニジン38まで変換
させることができる。DMF中での加熱による化合物37の
閉環または昇温化でのカルボン酸39による化合物38の環
化はアミノトリアゾール40を与え、これを異性体41から
分離することができる。この種の経路は文献[G.J.Dura
nt,G.M.Smith,R.G.W.SpickettおよびS.H.B.Wright,J.Me
d.Chem.,9,22(1966)およびE.Akerblom,Acta Chem.Sc
and.,19,1135(1965)]に記載されている。最後に、化
合物40を適するR′X(ここでXはたとえばヨード、ブ
ロモ、クロル、p−トルエンスルホネートもしくはメタ
ンスルホネートのような離脱基である)でアルキル化す
るとトリアゾリンイミン42が得られ、これを反応の際に
生成した他の異性体または副生物から分離することがで
きる。この方法については文献[E.B.AkerblomおよびD.
E.S.Campbell,J.Med.Chem.,16,312(1973)]に記載さ
れている。
反応式12に示した経路は文献[E.Akerblom,Acta Che
m.Scand.,19,1135(1965)]に報告された化学を用い
る。置換イソチオ尿素43をアミン10で処理してアミノグ
アニジン誘導体44を得る。化合物44を酸塩化物16でアシ
ル化すると中間体45が得られ、これを水酸化物もしくは
アルコキシドと共に加熱して環化させることができる。
所望のトリアゾリンイミン46を異性体生成物47から分離
する。
m.Scand.,19,1135(1965)]に報告された化学を用い
る。置換イソチオ尿素43をアミン10で処理してアミノグ
アニジン誘導体44を得る。化合物44を酸塩化物16でアシ
ル化すると中間体45が得られ、これを水酸化物もしくは
アルコキシドと共に加熱して環化させることができる。
所望のトリアゾリンイミン46を異性体生成物47から分離
する。
E=−S−である式(I)の化合物を合成するには、
反応式13および14を用いることができる。反応式13にお
いては、イソチオシアネート22をカルバジン酸エチル
(8)と反応させて1−(カルブエトキシ)チオセミカ
ルバジド48を得る。標準的条件により化合物48をS−ア
ルキル化して化合物49を得、これを必要に応じ塩基もし
くは酸の存在下に加熱してトリアゾリノン50まで環化さ
せることができる[F.KurzerおよびD.R.Hanks,Chem.In
d.(London),1143(1966)]。最後に、反応式1にお
けると同様にトリアゾリノンをアルキル化して完全置換
の生成物51を得る。
反応式13および14を用いることができる。反応式13にお
いては、イソチオシアネート22をカルバジン酸エチル
(8)と反応させて1−(カルブエトキシ)チオセミカ
ルバジド48を得る。標準的条件により化合物48をS−ア
ルキル化して化合物49を得、これを必要に応じ塩基もし
くは酸の存在下に加熱してトリアゾリノン50まで環化さ
せることができる[F.KurzerおよびD.R.Hanks,Chem.In
d.(London),1143(1966)]。最後に、反応式1にお
けると同様にトリアゾリノンをアルキル化して完全置換
の生成物51を得る。
文献[K.Sasse[Liebigs Ann.Chem.,735,158(197
0)](反応式14)の化学にしたがいアリールヒドラジ
ン12を塩基の存在下に二硫化炭素で処理し、次いで沃化
メチルで処理してジチオカルバモイル誘導体52を得る。
化合物52と(アリールメチル)アミン10との反応により
1,4−二置換チオセミカルバジド53を得る。化合物53か
ら化合物54への環化は、先ず最初に炭酸ジエチルと共に
加熱し、次いで水酸化物により処理して閉環を誘起させ
ることにより2工程で達成される。ハロゲン化アルキル
で化合物54をさらに処理すれば、所望のS−アルキルト
リアゾリノン55が得られる。「Ar」置換基がアルキル
(もしくはアラルキル)基により置換された化合物55と
同属の化合物の合成を可能にする改変についても、サッ
セの上記文献に記載されている。変法[A.Dornowおよび
H.Paucksch,Chem.Ber.,99,85(1966)の方法]において
は、化合物53を先ず最初にS−アルキル化して化合物56
を得、これをクロル蟻酸エチルと共に加熱して化合物55
まで環化させることができる。
0)](反応式14)の化学にしたがいアリールヒドラジ
ン12を塩基の存在下に二硫化炭素で処理し、次いで沃化
メチルで処理してジチオカルバモイル誘導体52を得る。
化合物52と(アリールメチル)アミン10との反応により
1,4−二置換チオセミカルバジド53を得る。化合物53か
ら化合物54への環化は、先ず最初に炭酸ジエチルと共に
加熱し、次いで水酸化物により処理して閉環を誘起させ
ることにより2工程で達成される。ハロゲン化アルキル
で化合物54をさらに処理すれば、所望のS−アルキルト
リアゾリノン55が得られる。「Ar」置換基がアルキル
(もしくはアラルキル)基により置換された化合物55と
同属の化合物の合成を可能にする改変についても、サッ
セの上記文献に記載されている。変法[A.Dornowおよび
H.Paucksch,Chem.Ber.,99,85(1966)の方法]において
は、化合物53を先ず最初にS−アルキル化して化合物56
を得、これをクロル蟻酸エチルと共に加熱して化合物55
まで環化させることができる。
反応式15は(2′−(t−ブトキシカルボニル)−ビ
フェニル−4−イル)メチルもしくは[2′−シアノビ
フェニル−4−イル]メチル置換基を、4−位置にて2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンもし
くはトリアゾール−3−チオンに組込むべく使用される
重要な中間体への経路を示している。出発物質の一つ、
すなわち4−ブロモメチル−2′−(t−ブトキシカル
ボニル)ビフェニル(57)は、ヨーロッパ特許出願第25
3,310号(または1989年5月15日付け出願の米国特許第3
51,508号のように改変)に記載したように作成すること
ができる。たとえばN,N−ジメチルホルムアミドのよう
な適する溶剤中で室温にてカリウムフタルイミドで化合
物57を処理すればフタルイミド生成物58が得られ、これ
を標準的ヒドラジン分解過程によりアミン59まで変換さ
せる。或いは、ヨーロッパ特許出願第253,310号に記載
された方法を用いて、化合物57をジメチルホルムアミド
中ナトリウムアジドにより処理し、次いで得られたアジ
ド中間体をパラジウム触媒の存在下における水素化によ
り或いは文献公知の他の方法によりアミン59まで還元す
ることができる。前記反応式に示した方法により化合物
57もしくは59をトリアゾリノン、トリアゾリンチオンも
しくはトリアゾリンイミンまで変換させた後、t−ブチ
ルエステルは室温にてトリフルオロ酢酸により処理して
容易に保護解除される。
フェニル−4−イル)メチルもしくは[2′−シアノビ
フェニル−4−イル]メチル置換基を、4−位置にて2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンもし
くはトリアゾール−3−チオンに組込むべく使用される
重要な中間体への経路を示している。出発物質の一つ、
すなわち4−ブロモメチル−2′−(t−ブトキシカル
ボニル)ビフェニル(57)は、ヨーロッパ特許出願第25
3,310号(または1989年5月15日付け出願の米国特許第3
51,508号のように改変)に記載したように作成すること
ができる。たとえばN,N−ジメチルホルムアミドのよう
な適する溶剤中で室温にてカリウムフタルイミドで化合
物57を処理すればフタルイミド生成物58が得られ、これ
を標準的ヒドラジン分解過程によりアミン59まで変換さ
せる。或いは、ヨーロッパ特許出願第253,310号に記載
された方法を用いて、化合物57をジメチルホルムアミド
中ナトリウムアジドにより処理し、次いで得られたアジ
ド中間体をパラジウム触媒の存在下における水素化によ
り或いは文献公知の他の方法によりアミン59まで還元す
ることができる。前記反応式に示した方法により化合物
57もしくは59をトリアゾリノン、トリアゾリンチオンも
しくはトリアゾリンイミンまで変換させた後、t−ブチ
ルエステルは室温にてトリフルオロ酢酸により処理して
容易に保護解除される。
Ni(O)もしくはPd(O)触媒の架橋反応を用いるビ
フェニル先駆体62a、62bおよび62cの好適製造方法[E.N
egishi,T.TakahashiおよびA.O.King,Org.Synthesis,66,
67(1987)]をも反応式15に要約する。反応式15に示し
たように、t−BuLiでの4−ブロモトルエン(60)の処
理に続くZnCl2の溶液の添加は有機亜鉛化合物(60b)を
生成する。次いで化合物(60b)をNi(PPh3)2Cl2触媒
の存在下に化合物61aもしくは61bとカップリングさせ
て、所望のビフェニル化合物62aもしくは62bを得る(PP
h3=トリフェニルホスフィン)。同様に1−ヨード−2
−ニトロベンゼン(61c)をPd(PPh3)4触媒[Cl2Pd
(PPh3)2を(i−Bu)2AlH(2当量)で処理して作
成]の存在下に有機亜鉛化合物60bとカップリングさせ
て、ビフェニル化合物62cを得る。
フェニル先駆体62a、62bおよび62cの好適製造方法[E.N
egishi,T.TakahashiおよびA.O.King,Org.Synthesis,66,
67(1987)]をも反応式15に要約する。反応式15に示し
たように、t−BuLiでの4−ブロモトルエン(60)の処
理に続くZnCl2の溶液の添加は有機亜鉛化合物(60b)を
生成する。次いで化合物(60b)をNi(PPh3)2Cl2触媒
の存在下に化合物61aもしくは61bとカップリングさせ
て、所望のビフェニル化合物62aもしくは62bを得る(PP
h3=トリフェニルホスフィン)。同様に1−ヨード−2
−ニトロベンゼン(61c)をPd(PPh3)4触媒[Cl2Pd
(PPh3)2を(i−Bu)2AlH(2当量)で処理して作
成]の存在下に有機亜鉛化合物60bとカップリングさせ
て、ビフェニル化合物62cを得る。
或いは4−ブロモメチル−2′−シアノビフェニル
(63)(ヨーロッパ特許出願第253,310号に記載)をリ
チウムアジドと図示のように反応させて、アジド中間体
64を生成させることができる。化合物62の合成につき上
記した方法による化合物64の還元はアミン65を与える。
(63)(ヨーロッパ特許出願第253,310号に記載)をリ
チウムアジドと図示のように反応させて、アジド中間体
64を生成させることができる。化合物62の合成につき上
記した方法による化合物64の還元はアミン65を与える。
Xが単結合である式(I)の化合物の合成につき特定
の実施例を示したが、これら方法は本発明により可能な
他のX結合を有する式(I)の化合物の製造にも容易に
拡張される。Xの性質に応じ、この結合はトリアゾール
環の組立前またはその後に構成することができる。X基
の改変を例示する式(I)の化合物におけるN4側鎖に類
似した複素環側鎖の構造については、1989年5月15日付
け出願の米国特許出願第351,508号、1989年7月19日付
け出願の米国特許出願第382,138号およびヨーロッパ特
許出願第253,310号に開示されている。
の実施例を示したが、これら方法は本発明により可能な
他のX結合を有する式(I)の化合物の製造にも容易に
拡張される。Xの性質に応じ、この結合はトリアゾール
環の組立前またはその後に構成することができる。X基
の改変を例示する式(I)の化合物におけるN4側鎖に類
似した複素環側鎖の構造については、1989年5月15日付
け出願の米国特許出願第351,508号、1989年7月19日付
け出願の米国特許出願第382,138号およびヨーロッパ特
許出願第253,310号に開示されている。
式中: Yは所定の置換基(すなわちカルボメトキシ、カルボキ
シなど)を有すると共に1個もしくはそれ以上の適合し
うる他の置換基をも有しうるアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールもしくはアラルキル基を示す。
シなど)を有すると共に1個もしくはそれ以上の適合し
うる他の置換基をも有しうるアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールもしくはアラルキル基を示す。
置換官能基の変換はさらにトリアゾール環を組上げた
後およびN4におけるアリールメチル置換基を完全に組込
む前または後に行うことができる。典型例を反応式16お
よび16Aに示す。すなわち化合物66のメチルエステルは
水酸化ナトリウム水溶液により(必要に応じ、たとえば
アルコール、テトラヒドロフランもしくはジオキサンの
ような助溶剤の存在下に)室温で処理して鹸化し、酸性
化の後に酸67を生成させることができる。N−メチルア
ミド68は、化合物66と過剰のメチルアミン水溶液との室
温におけるたとえばメタノールのような助溶剤の存在下
での反応により容易に得られる。より高い分子量および
/またはより低い反応性のアミンを得るには、反応溶剤
としてアミンそのものを使用することができる。或いは
カルボン酸67を、たとえばN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドもしくは1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルのような縮合剤の存在下にアミンとの反応によりアミ
ドまで変換させることができる。メチルエステル66から
アルコール69への還元は、たとえばテトラヒドロフラン
のような溶剤中で硼水素化リチウムで処理して行うこと
ができる。
後およびN4におけるアリールメチル置換基を完全に組込
む前または後に行うことができる。典型例を反応式16お
よび16Aに示す。すなわち化合物66のメチルエステルは
水酸化ナトリウム水溶液により(必要に応じ、たとえば
アルコール、テトラヒドロフランもしくはジオキサンの
ような助溶剤の存在下に)室温で処理して鹸化し、酸性
化の後に酸67を生成させることができる。N−メチルア
ミド68は、化合物66と過剰のメチルアミン水溶液との室
温におけるたとえばメタノールのような助溶剤の存在下
での反応により容易に得られる。より高い分子量および
/またはより低い反応性のアミンを得るには、反応溶剤
としてアミンそのものを使用することができる。或いは
カルボン酸67を、たとえばN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドもしくは1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルのような縮合剤の存在下にアミンとの反応によりアミ
ドまで変換させることができる。メチルエステル66から
アルコール69への還元は、たとえばテトラヒドロフラン
のような溶剤中で硼水素化リチウムで処理して行うこと
ができる。
式中: Yは所定の置換基(すなわちニトロ、アミノなど)を有
すると共に1個もしくはそれ以上の適合性の置換基をさ
らに有しうるアリール、ヘテロアリールもしくはアラル
キル基を示す。
すると共に1個もしくはそれ以上の適合性の置換基をさ
らに有しうるアリール、ヘテロアリールもしくはアラル
キル基を示す。
追加群の置換官能基の変換を反応式16Aに示す。N2に
ニトロ置換のアリール、アラルキルもしくはヘテロアリ
ール基を有するトリアゾリノン(またはトリアゾリンチ
オンもしくはトリアゾリンイミン)69Aを、状況に応じ
濃塩酸の存在下に塩化第一錫により或いは接触水素化に
より還元してアミノ誘導体69Bを得る。たとえば水素化
ナトリウムのような塩基の存在下に化合物69Bを酸塩化
物と反応させてアミド69Cを得、またはクロル蟻酸塩と
反応させてカルバメート69Dを得、或いはイソシアネー
トと反応させて尿素69Eを得、または塩化カルバモイル
と反応させて三置換尿素69Fを得る。さらに、化合物69B
は置換アミノ誘導体69Gまで変換することもできる。R
=アリールである場合、これは便利には先ず最初に化合
物69Bを触媒量のピペリジンの存在下にたとえばイソプ
ロパノールのような溶剤中でアルデヒドと反応させて達
成することができる。次いで中間シッフ塩基を(必ずし
も単離せずに)エタノール中の硼水素化ナトリウムを用
いて還元し、化合物69Gを生成させる。R=アルキルも
しくはアラルキルである場合、変換は化合物69Bをシア
ノ硼水素化ナトリウムの存在下に好ましくは約10〜40℃
にてアルデヒドと反応させて行うことができる。これら
の例は決して他の官能基変換法を除外するものでなく、
トリアゾリノン、トリアゾリンチオンもしくはトリアゾ
リンイミン系の生成の後に行うことができ、かつ当業者
には明らかである。
ニトロ置換のアリール、アラルキルもしくはヘテロアリ
ール基を有するトリアゾリノン(またはトリアゾリンチ
オンもしくはトリアゾリンイミン)69Aを、状況に応じ
濃塩酸の存在下に塩化第一錫により或いは接触水素化に
より還元してアミノ誘導体69Bを得る。たとえば水素化
ナトリウムのような塩基の存在下に化合物69Bを酸塩化
物と反応させてアミド69Cを得、またはクロル蟻酸塩と
反応させてカルバメート69Dを得、或いはイソシアネー
トと反応させて尿素69Eを得、または塩化カルバモイル
と反応させて三置換尿素69Fを得る。さらに、化合物69B
は置換アミノ誘導体69Gまで変換することもできる。R
=アリールである場合、これは便利には先ず最初に化合
物69Bを触媒量のピペリジンの存在下にたとえばイソプ
ロパノールのような溶剤中でアルデヒドと反応させて達
成することができる。次いで中間シッフ塩基を(必ずし
も単離せずに)エタノール中の硼水素化ナトリウムを用
いて還元し、化合物69Gを生成させる。R=アルキルも
しくはアラルキルである場合、変換は化合物69Bをシア
ノ硼水素化ナトリウムの存在下に好ましくは約10〜40℃
にてアルデヒドと反応させて行うことができる。これら
の例は決して他の官能基変換法を除外するものでなく、
トリアゾリノン、トリアゾリンチオンもしくはトリアゾ
リンイミン系の生成の後に行うことができ、かつ当業者
には明らかである。
式中: NBS=N−ブロモスクシンイミド Bz=ベンゾイル R1が−SO2NH2である式(I)の化合物の製造につき反
応式17に要約する。p−ブロモトルエン(72)をトリメ
チルスタネート誘導体73に変換し[S.M.Moerlein,J.Org
anometal.Chem.,319,29(1987)]、これを(Ph3P)4Pd
もしくは(Ph3P)2PdCl2触媒の存在下にo−ブロモニト
ロベンゼンとカップリングさせてビフェニル誘導体74を
得ることができる。このカップリングについては文献
[J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,57,1771(1985);T.R.B
ailey,Tetrahedron Lett.,27,4407(1986);およびD.
A.WiddowsomおよびY−Z.Zhang,Tetrahedron,42,2111
(1986)]に記載されている。過酸化ベンゾイル触媒の
存在下におけるN−ブロモスクシンイミドによる化合物
74の臭素化は化合物75を与え、これはDMSO中でリチウム
アジドにより処理するとアジド誘導体76を生成する。化
合物76からアミン77への還元は、トリフェニルホスフィ
ンに続く水での処理によって行うことができる。代案経
路において、化合物75のブロモ基はカリウムフタルイミ
ドにより置換することもできる。フタルイミド誘導体の
ヒドラジン分解は化合物77を与える。
応式17に要約する。p−ブロモトルエン(72)をトリメ
チルスタネート誘導体73に変換し[S.M.Moerlein,J.Org
anometal.Chem.,319,29(1987)]、これを(Ph3P)4Pd
もしくは(Ph3P)2PdCl2触媒の存在下にo−ブロモニト
ロベンゼンとカップリングさせてビフェニル誘導体74を
得ることができる。このカップリングについては文献
[J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,57,1771(1985);T.R.B
ailey,Tetrahedron Lett.,27,4407(1986);およびD.
A.WiddowsomおよびY−Z.Zhang,Tetrahedron,42,2111
(1986)]に記載されている。過酸化ベンゾイル触媒の
存在下におけるN−ブロモスクシンイミドによる化合物
74の臭素化は化合物75を与え、これはDMSO中でリチウム
アジドにより処理するとアジド誘導体76を生成する。化
合物76からアミン77への還元は、トリフェニルホスフィ
ンに続く水での処理によって行うことができる。代案経
路において、化合物75のブロモ基はカリウムフタルイミ
ドにより置換することもできる。フタルイミド誘導体の
ヒドラジン分解は化合物77を与える。
前記反応式に記載した方法により、アミン77は一般式
78の各種のトリアゾリノン、トリアゾリンチオンおよび
トリアゾリンイミンまで変換することができる。或る種
のトリアゾリノン、特にBがアリールもしくはヘテロア
リールであるものは、反応式3〜6におけるように予め
生成したトリアゾリノンをアルキル化して化合物75から
直接に作成することができる。好ましくは、塩化第一錫
/塩酸による化合物78のニトロ基の還元はアミノ誘導体
79を生成する。アミン79のジアゾ化およびジアゾニウム
塩と二酸化硫黄との塩化第二銅の存在下における反応は
対応の塩化アリールスルホニル80を与える[H.Meerwei
n,等,Chem.Ber.,90,841(1957);A.J.PrinsenおよびH.C
erfontain,Rec.Tarv.Chim.,84,24(1965);E.E.Gilber
t,Synthesis,3(1969)並びにそこに引用された引例参
照]。t−ブチルアミンによる塩化スルホニル80の処理
はスルホンアミド81を生成する。塩化スルホニルとアン
モニアとの反応はスルホンアミド82を生成する。トリフ
ルオロ酢酸による化合物81の処理も化合物82を与える。
78の各種のトリアゾリノン、トリアゾリンチオンおよび
トリアゾリンイミンまで変換することができる。或る種
のトリアゾリノン、特にBがアリールもしくはヘテロア
リールであるものは、反応式3〜6におけるように予め
生成したトリアゾリノンをアルキル化して化合物75から
直接に作成することができる。好ましくは、塩化第一錫
/塩酸による化合物78のニトロ基の還元はアミノ誘導体
79を生成する。アミン79のジアゾ化およびジアゾニウム
塩と二酸化硫黄との塩化第二銅の存在下における反応は
対応の塩化アリールスルホニル80を与える[H.Meerwei
n,等,Chem.Ber.,90,841(1957);A.J.PrinsenおよびH.C
erfontain,Rec.Tarv.Chim.,84,24(1965);E.E.Gilber
t,Synthesis,3(1969)並びにそこに引用された引例参
照]。t−ブチルアミンによる塩化スルホニル80の処理
はスルホンアミド81を生成する。塩化スルホニルとアン
モニアとの反応はスルホンアミド82を生成する。トリフ
ルオロ酢酸による化合物81の処理も化合物82を与える。
R1が である式Iの化合物は、反応式18に要約したように対応
のカルボン酸誘導体(83)から作成することができる。
前記反応式に記載した化学を用いて作成したカルボン酸
(83)は、カルボニルジイミダゾールおよび次いでアン
モニアでの処理により対応のアミドまで変換することが
できる。次いで、得られたアミドをTHF中で−20℃にて
水素化ナトリウムもしくはn−ブチルリチウムで処理
し、次いで適当に置換されたハロゲン化ホスホリルもし
くはホスフィニルで処理して所望の化合物(84)を生成
させることができる。
のカルボン酸誘導体(83)から作成することができる。
前記反応式に記載した化学を用いて作成したカルボン酸
(83)は、カルボニルジイミダゾールおよび次いでアン
モニアでの処理により対応のアミドまで変換することが
できる。次いで、得られたアミドをTHF中で−20℃にて
水素化ナトリウムもしくはn−ブチルリチウムで処理
し、次いで適当に置換されたハロゲン化ホスホリルもし
くはホスフィニルで処理して所望の化合物(84)を生成
させることができる。
アルキル化剤91のための先駆体であるビアリールスル
ホンアミド(90)および(95)は、パラジウム(O)触
媒の架橋反応を用いて適当なアリール有機錫先駆体から
反応式19および20に要約したように製造することができ
る[J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,57,1771(1985);T.
R.Bailey,Tetrahedron Lett.,27,4407(1986);D.A.Wid
dowsonおよびY.Z.Zhang,Tetrahedron,42,2111(198
6)]。芳香族先駆体(85もしくは86)から得られる有
機錫化合物(87)[S.M.Moerlein,J.Organometallic Ch
em.,319,29(1987)]は、Pd(PPh3)4もしくは(PP
h3)2PdCl2を触媒として用いアリールスルホンアミド
(89)とカップリングさせてビアリールスルホンアミド
90を得ることができる。同様に臭化ビフェニルメチル
(91)を、Pd(O)触媒の架橋反応を用い適当な有機錫
先駆体(94)から反応式20に要約したように作成するこ
ともできる。
ホンアミド(90)および(95)は、パラジウム(O)触
媒の架橋反応を用いて適当なアリール有機錫先駆体から
反応式19および20に要約したように製造することができ
る[J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,57,1771(1985);T.
R.Bailey,Tetrahedron Lett.,27,4407(1986);D.A.Wid
dowsonおよびY.Z.Zhang,Tetrahedron,42,2111(198
6)]。芳香族先駆体(85もしくは86)から得られる有
機錫化合物(87)[S.M.Moerlein,J.Organometallic Ch
em.,319,29(1987)]は、Pd(PPh3)4もしくは(PP
h3)2PdCl2を触媒として用いアリールスルホンアミド
(89)とカップリングさせてビアリールスルホンアミド
90を得ることができる。同様に臭化ビフェニルメチル
(91)を、Pd(O)触媒の架橋反応を用い適当な有機錫
先駆体(94)から反応式20に要約したように作成するこ
ともできる。
R1が−SO2NHSO2R22である式Iの化合物は、反応式21
に要約したように重要なスルホンアミド中間体81から作
成することができる。中間体81は、上記で要約したよう
にアルキル化剤91での適する複素環のアルキル化により
作成することができる。トリフルオロ酢酸での化合物81
の処理に続き、得られたスルホンアミド82を適する塩化
スルホニルもしくはスルホン酸無水物でアシル化すれば
所望の化合物(96)を得ることができる。
に要約したように重要なスルホンアミド中間体81から作
成することができる。中間体81は、上記で要約したよう
にアルキル化剤91での適する複素環のアルキル化により
作成することができる。トリフルオロ酢酸での化合物81
の処理に続き、得られたスルホンアミド82を適する塩化
スルホニルもしくはスルホン酸無水物でアシル化すれば
所望の化合物(96)を得ることができる。
R1が−SO2NHCO2R22である式Iの化合物は、適するク
ロルホルメートもしくはジカーボネートを、ピリジン中
で或いはDBUもしくはNaHの存在下にTHF中でスルホンア
ミド(82)と反応させて、反応式22に要約するように所
望の化合物(97)を得ることができる。
ロルホルメートもしくはジカーボネートを、ピリジン中
で或いはDBUもしくはNaHの存在下にTHF中でスルホンア
ミド(82)と反応させて、反応式22に要約するように所
望の化合物(97)を得ることができる。
R1が である式(I)の化合物は、スルホンアミド(82)をTH
F中でn−ブチルリチウムにより処理し、次いで得られ
たアニオンを適当に置換されたハロゲン化ホスホニルも
しくはホスフィニルで処理して所望の化合物(98)を生
成させることにより製造することができる(反応式2
3)。
F中でn−ブチルリチウムにより処理し、次いで得られ
たアニオンを適当に置換されたハロゲン化ホスホニルも
しくはホスフィニルで処理して所望の化合物(98)を生
成させることにより製造することができる(反応式2
3)。
R1がSO2NHSO2N(R4)(R9)もしくは である式(I)の化合物は、反応式24に要約したように
スルホンアミド82から作成することもできる。THF中で
の水素化ナトリウムもしくはn−ブチルリチウムによる
化合物82の処理、次いで適当なハロゲン化スルファモイ
ルでの処理は所望の生成物99もしくは100を与えること
ができる。
スルホンアミド82から作成することもできる。THF中で
の水素化ナトリウムもしくはn−ブチルリチウムによる
化合物82の処理、次いで適当なハロゲン化スルファモイ
ルでの処理は所望の生成物99もしくは100を与えること
ができる。
反応式24Aに示した経路は、ビフェニルメチル側鎖の
遠位リングが2′−位置におけるスルファモイル基の他
に5′−位置に置換基(たとえばアルキル)を有する化
合物96、97、98、99および10の同族体を製造するのに特
に有用である。4−置換の塩化ベンゼンスルホニル100A
を反応式19におけるようにN−t−ブチルスルホンアミ
ド100Bまで変換させる。文献[M.J.Sharp,W.Chengおよ
びV.Snieckus,Tetrahedron Lett.,28,5093(1987)]の
方法に基づき、スルホンアミドに対しオルト位置の金属
化はTHF中にて−40〜0℃でn−ブチルリチウムを用い
て行われる。次いで、硼酸トリイソプロピルでの処理に
続く酸性の仕上処理はボロン酸100Cを与える。これを、
文献の方法にしたがいテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(O)の存在下に4−ブロモベンジル
アルコール(92)と架橋させ[M.J.Sharp等op.cit.;N.M
iyaura,T.YanagiおよびA.Suzuki,Synth.Commun.,11,513
(1981)]、ビフェニルメチルアルコール100Dを得る。
前記反応式のように作成したトリアゾリノン骨格100E
は、ミツノブの方法[O.Mitsunobu,Synthesis,1(198
1)]にしたがい−10℃〜室温にてTHF中でジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下に化合物10
0Dで直接にアルキル化することができる。生成物100F
を、さらに反応式21〜24の方法により化合物96〜100と
類似する式Iの化合物まで変換することができる。
遠位リングが2′−位置におけるスルファモイル基の他
に5′−位置に置換基(たとえばアルキル)を有する化
合物96、97、98、99および10の同族体を製造するのに特
に有用である。4−置換の塩化ベンゼンスルホニル100A
を反応式19におけるようにN−t−ブチルスルホンアミ
ド100Bまで変換させる。文献[M.J.Sharp,W.Chengおよ
びV.Snieckus,Tetrahedron Lett.,28,5093(1987)]の
方法に基づき、スルホンアミドに対しオルト位置の金属
化はTHF中にて−40〜0℃でn−ブチルリチウムを用い
て行われる。次いで、硼酸トリイソプロピルでの処理に
続く酸性の仕上処理はボロン酸100Cを与える。これを、
文献の方法にしたがいテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(O)の存在下に4−ブロモベンジル
アルコール(92)と架橋させ[M.J.Sharp等op.cit.;N.M
iyaura,T.YanagiおよびA.Suzuki,Synth.Commun.,11,513
(1981)]、ビフェニルメチルアルコール100Dを得る。
前記反応式のように作成したトリアゾリノン骨格100E
は、ミツノブの方法[O.Mitsunobu,Synthesis,1(198
1)]にしたがい−10℃〜室温にてTHF中でジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下に化合物10
0Dで直接にアルキル化することができる。生成物100F
を、さらに反応式21〜24の方法により化合物96〜100と
類似する式Iの化合物まで変換することができる。
R1が−NHSO2NHSO2R22もしくは である式(I)の化合物は、反応式25に要約したように
アリールアミン(102)から作成することができる。対
応のニトロ化合物101から得られるアリールアミン(10
2)を塩化t−ブチルスルファモイルで処理して保護さ
れたアミノスルホンアミド(103)を得ることができ
る。t−ブチル保護基を除去した後に得られるアミノス
ルホンアミド(104)を、次いでたとえばピリジンもし
くはDBUのような塩基の存在下にたとえばTHFもしくはDM
Fのような有機溶剤中で適するアシル化剤と反応させ
て、所望の生成物105もしくは106を生成させることがで
きる。
アリールアミン(102)から作成することができる。対
応のニトロ化合物101から得られるアリールアミン(10
2)を塩化t−ブチルスルファモイルで処理して保護さ
れたアミノスルホンアミド(103)を得ることができ
る。t−ブチル保護基を除去した後に得られるアミノス
ルホンアミド(104)を、次いでたとえばピリジンもし
くはDBUのような塩基の存在下にたとえばTHFもしくはDM
Fのような有機溶剤中で適するアシル化剤と反応させ
て、所望の生成物105もしくは106を生成させることがで
きる。
R1が−NHSO2R22である式(I)の化合物は、たとえば
ピリジン、トリエチルアミンもしくはDBUのような適す
る塩基の存在下に適するハロゲン化スルホニル(R22SO2
Cl)もしくはスルホニルイミダゾール誘導体とアリール
アミン102とを反応させて作成することができる。
ピリジン、トリエチルアミンもしくはDBUのような適す
る塩基の存在下に適するハロゲン化スルホニル(R22SO2
Cl)もしくはスルホニルイミダゾール誘導体とアリール
アミン102とを反応させて作成することができる。
R1が1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキサイ
ドである式(I)の化合物および式(113)のハロゲン
化ベンジルは、それぞれ反応式26および27に要約したよ
うに米国特許第4,910,019号に記載した方法を用いて対
応のシアノ誘導体(107)またはシアノ先駆体(62b)か
ら製造することができる。先の反応式1〜15に記載した
ように得られるシアノ誘導体(107)は、たとえばメタ
ノールもしくはDMSOのような有機溶剤中でヒドロキシル
アミン塩酸塩およびナトリウムメトキシドでの処理によ
って対応のアミドキシム(108)まで変換させることが
できる。次いで、アミドキシム(108)を非プロトン溶
剤中で塩基および塩化チオニルで処理して、所望の1,2,
3,5−オキサチアジアゾール−2−オキサイド(109)を
生成させることができる。同様に、オキサチアジアゾー
ル−2,2−ジオキサイド110は、アミドキシム108を塩基
および塩化スルフリルで処理して作成することができ
る。反応式27に示したように、シアノ先駆体(62b)を
所望の1,2,3,5−オキサチアジアゾール(112)まで変換
させることができ、次いでこれをトリチル基で保護した
後に所望のハロゲン化ベンジル(113)を生成させる。
複素環13のアルキル化の後に保護基を除去して所望の生
成物(114)を得る。
ドである式(I)の化合物および式(113)のハロゲン
化ベンジルは、それぞれ反応式26および27に要約したよ
うに米国特許第4,910,019号に記載した方法を用いて対
応のシアノ誘導体(107)またはシアノ先駆体(62b)か
ら製造することができる。先の反応式1〜15に記載した
ように得られるシアノ誘導体(107)は、たとえばメタ
ノールもしくはDMSOのような有機溶剤中でヒドロキシル
アミン塩酸塩およびナトリウムメトキシドでの処理によ
って対応のアミドキシム(108)まで変換させることが
できる。次いで、アミドキシム(108)を非プロトン溶
剤中で塩基および塩化チオニルで処理して、所望の1,2,
3,5−オキサチアジアゾール−2−オキサイド(109)を
生成させることができる。同様に、オキサチアジアゾー
ル−2,2−ジオキサイド110は、アミドキシム108を塩基
および塩化スルフリルで処理して作成することができ
る。反応式27に示したように、シアノ先駆体(62b)を
所望の1,2,3,5−オキサチアジアゾール(112)まで変換
させることができ、次いでこれをトリチル基で保護した
後に所望のハロゲン化ベンジル(113)を生成させる。
複素環13のアルキル化の後に保護基を除去して所望の生
成物(114)を得る。
R1が1,2,3,5−チアトリアゾール−1−オキサイドで
ある式(I)の化合物および式(3)のハロゲン化ベン
ジルは、それぞれ反応式28および29に要約したように対
応の先駆体114もしくは119から作成することができる。
中間体119は、図示反応式にしたがってビフェニル62aか
ら作成することができる(米国特許第4,870,186号参
照)。中間体(115)および(119)をSOCl2で処理し[B
er.Deutsch.Chem.Ges.1971,104 pp 639)参照]、中間
体116および120を得ることができる。N−保護された化
合物117および121の臭素化はそれぞれ中間体118および1
22を与える。適する複素環化合物でアルキル化した後、
化合物118から誘導された中間体のトリチル基をプロト
ン酸で除去すると共に、化合物122から誘導された中間
体のシアノエチル基を水酸化物での処理によって除去す
る。或いは、化合物118および122は、反応式30および31
に示したように作成することもできる。SOCl2での化合
物123の処理[Ber.Deutsch.Chem.Gas,1971,104 pp 63
9)参照]は化合物115を与え、これは緩和な加水分解条
件下で化合物116を与える。化合物116から118への変換
は反応式28に記載した通りである。たとえばNaHおよび
ハロゲン化アルキルのような塩基での処理によるトリチ
ル保護された同族体(125)のアルキル化は化合物117を
与え、次いでこれを前記したように化合物122まで変換
させることができる。
ある式(I)の化合物および式(3)のハロゲン化ベン
ジルは、それぞれ反応式28および29に要約したように対
応の先駆体114もしくは119から作成することができる。
中間体119は、図示反応式にしたがってビフェニル62aか
ら作成することができる(米国特許第4,870,186号参
照)。中間体(115)および(119)をSOCl2で処理し[B
er.Deutsch.Chem.Ges.1971,104 pp 639)参照]、中間
体116および120を得ることができる。N−保護された化
合物117および121の臭素化はそれぞれ中間体118および1
22を与える。適する複素環化合物でアルキル化した後、
化合物118から誘導された中間体のトリチル基をプロト
ン酸で除去すると共に、化合物122から誘導された中間
体のシアノエチル基を水酸化物での処理によって除去す
る。或いは、化合物118および122は、反応式30および31
に示したように作成することもできる。SOCl2での化合
物123の処理[Ber.Deutsch.Chem.Gas,1971,104 pp 63
9)参照]は化合物115を与え、これは緩和な加水分解条
件下で化合物116を与える。化合物116から118への変換
は反応式28に記載した通りである。たとえばNaHおよび
ハロゲン化アルキルのような塩基での処理によるトリチ
ル保護された同族体(125)のアルキル化は化合物117を
与え、次いでこれを前記したように化合物122まで変換
させることができる。
R1が1,2,3,5−チアトリアゾール−1,1−ジオキサイド
−4−イルである式(I)の化合物および式14のハロゲ
ン化ベンジルは、文献[Monatsh.Chem.,1985,116,pp 13
21およびそこに記載された引例]に記載された方法を用
いて製造することができる。その後のn−BuLiおよびSO
2F2による、たとえば化合物119もしくは115のような中
間体の処理は、化合物116および120の1,2,3,5−チアト
リアゾール−1,1−ジオキサイド同族体を与える。さら
に反応式28にて化合物116から118への変換につき記載し
た方法および反応式29にて化合物120から122への変換に
つき記載した方法による上記同族体の処理は、それぞれ
R1が2−トリフェニルメチル−1,2,3,5−チアトリアゾ
ール−1,1−ジオキサイド−4−イルおよび5−トリフ
ェニルメチル−1,2,3,5−チアトリアゾール−1,1−ジオ
キサイド−4−イルである式(2)のハロゲン化ベンジ
ルを与える。
−4−イルである式(I)の化合物および式14のハロゲ
ン化ベンジルは、文献[Monatsh.Chem.,1985,116,pp 13
21およびそこに記載された引例]に記載された方法を用
いて製造することができる。その後のn−BuLiおよびSO
2F2による、たとえば化合物119もしくは115のような中
間体の処理は、化合物116および120の1,2,3,5−チアト
リアゾール−1,1−ジオキサイド同族体を与える。さら
に反応式28にて化合物116から118への変換につき記載し
た方法および反応式29にて化合物120から122への変換に
つき記載した方法による上記同族体の処理は、それぞれ
R1が2−トリフェニルメチル−1,2,3,5−チアトリアゾ
ール−1,1−ジオキサイド−4−イルおよび5−トリフ
ェニルメチル−1,2,3,5−チアトリアゾール−1,1−ジオ
キサイド−4−イルである式(2)のハロゲン化ベンジ
ルを与える。
R1が3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−1,1−ジ
オキサイドである式(I)の化合物は、反応式32に要約
したようにニトロ誘導体(62c)から作成することがで
きる。化合物62cから得られたアミノ化合物126をt−ブ
チルスルファモイルクロライドと反応させて中間体127
を生成させ、次いでこれを適当なブロモ酢酸誘導体でア
ルキル化して化合物128を得ることができる。トリフル
オロ酢酸による化合物128の処理に続く、たとえばナト
リウムもしくはカリウムアルコキシドのような適する塩
基での処理は所望の化合物129を生成し、これをさらに
処理して反応式に要約したように重要なアルキル化剤13
1を得ることができる。次いで、化合物131による適当な
複素環化合物のアルキル化は所望の拮抗剤を与えること
ができる。
オキサイドである式(I)の化合物は、反応式32に要約
したようにニトロ誘導体(62c)から作成することがで
きる。化合物62cから得られたアミノ化合物126をt−ブ
チルスルファモイルクロライドと反応させて中間体127
を生成させ、次いでこれを適当なブロモ酢酸誘導体でア
ルキル化して化合物128を得ることができる。トリフル
オロ酢酸による化合物128の処理に続く、たとえばナト
リウムもしくはカリウムアルコキシドのような適する塩
基での処理は所望の化合物129を生成し、これをさらに
処理して反応式に要約したように重要なアルキル化剤13
1を得ることができる。次いで、化合物131による適当な
複素環化合物のアルキル化は所望の拮抗剤を与えること
ができる。
R1が5−アミノスルホニル−1,2,4−オキサジアゾー
ルである式(I)の化合物は、ブロモメチルビフェニル
誘導体135と適当な複素環化合物とを用いて作成するこ
とができる。化合物135の合成は、反応式33に要約した
ように行うことができる。アミドキシム111をS−メチ
ルイソチオ尿素と反応させて5−アミノ−1,2,4−オキ
サジアゾール132を生成させ、次いでこれを適当な塩化
スルホニルで処理して対応の5−アミノスルホニル−1,
2,4−オキサジアゾール133を得ることができる。次い
で、適当に保護された誘導体134を臭素化して所望のア
ルキル化剤135を生成させることができる。
ルである式(I)の化合物は、ブロモメチルビフェニル
誘導体135と適当な複素環化合物とを用いて作成するこ
とができる。化合物135の合成は、反応式33に要約した
ように行うことができる。アミドキシム111をS−メチ
ルイソチオ尿素と反応させて5−アミノ−1,2,4−オキ
サジアゾール132を生成させ、次いでこれを適当な塩化
スルホニルで処理して対応の5−アミノスルホニル−1,
2,4−オキサジアゾール133を得ることができる。次い
で、適当に保護された誘導体134を臭素化して所望のア
ルキル化剤135を生成させることができる。
R1が3−アミノスルホニル−1,2,4−オキサジアゾー
ルである式(I)の化合物は、反応式34に要約したよう
にカルボキシレート誘導体(62a)から出発して作成す
ることができる。化合物62aから得られたエステル誘導
体136をアルコキシド塩基の存在下に硫酸N−ヒドロキ
シグアニジンで処理して3−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール誘導体137を生成させ、これを適当な塩化スル
ホニルと反応させて3−アミノスルホニル−1,2,4−オ
キサジアゾール化合物138を得ることができる。化合物1
39は化合物138から反応式35に要約したように作成する
ことができる。
ルである式(I)の化合物は、反応式34に要約したよう
にカルボキシレート誘導体(62a)から出発して作成す
ることができる。化合物62aから得られたエステル誘導
体136をアルコキシド塩基の存在下に硫酸N−ヒドロキ
シグアニジンで処理して3−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール誘導体137を生成させ、これを適当な塩化スル
ホニルと反応させて3−アミノスルホニル−1,2,4−オ
キサジアゾール化合物138を得ることができる。化合物1
39は化合物138から反応式35に要約したように作成する
ことができる。
R1が1,2,3−オキサチアジン−4(3H)−オン−2,2−
ジオキサイド−6−イルである式(I)の化合物および
式(2)のハロゲン化ベンジルは反応式35に要約したよ
うに作成することができる。文献[Angew.Chem.Int.Ed
n.,(1973),12,pp 869]の方法にしたがい、β−ケト
エステル(140)をフルオロスルホニルイソシアネート
で処理し、加熱してCO2とイソブテンとを排除し、次い
でたとえばKOHのような塩基で処理してオキサチアゾリ
ノンジオキサイド中間体(141)を生成させる。塩化ト
リフェニルメチルおよびトリエチルアミンによるCH2Cl2
中での化合物(141)の処理は化合物(142)を与え、こ
れを次いでCCL4中での還流下におけるN−ブロモスクシ
ンイミドAIBNでの処理によりハロゲン化ベンジル(14
3)まで変換させる。
ジオキサイド−6−イルである式(I)の化合物および
式(2)のハロゲン化ベンジルは反応式35に要約したよ
うに作成することができる。文献[Angew.Chem.Int.Ed
n.,(1973),12,pp 869]の方法にしたがい、β−ケト
エステル(140)をフルオロスルホニルイソシアネート
で処理し、加熱してCO2とイソブテンとを排除し、次い
でたとえばKOHのような塩基で処理してオキサチアゾリ
ノンジオキサイド中間体(141)を生成させる。塩化ト
リフェニルメチルおよびトリエチルアミンによるCH2Cl2
中での化合物(141)の処理は化合物(142)を与え、こ
れを次いでCCL4中での還流下におけるN−ブロモスクシ
ンイミドAIBNでの処理によりハロゲン化ベンジル(14
3)まで変換させる。
R1がオキサミン酸である式(I)の化合物は、文献
[J.Med.Chem.,1981,24,pp 742−748]に記載された方
法を用いて反応式36に要約したように作成することがで
きる。アミン104をたとえばピリジンもしくはトリエチ
ルアミンのような塩基およびたとえばCH2Cl2のような溶
剤の存在下に塩化エチルオキサリルと反応させて中間体
オキサリルエステルを生成させ、次いでこれを水酸化物
で鹸化してオキサミン酸144を生成させる。
[J.Med.Chem.,1981,24,pp 742−748]に記載された方
法を用いて反応式36に要約したように作成することがで
きる。アミン104をたとえばピリジンもしくはトリエチ
ルアミンのような塩基およびたとえばCH2Cl2のような溶
剤の存在下に塩化エチルオキサリルと反応させて中間体
オキサリルエステルを生成させ、次いでこれを水酸化物
で鹸化してオキサミン酸144を生成させる。
R1が−SO2NR23OR23である式(I)の化合物は反応式3
7に要約したように作成することができる。重要な中間
体147は、適当な複素環化合物(1)(好ましくはアル
カリ金属塩として)をアルキル化剤145(化合物94から
作成)と反応させて作成される。塩化スルホニル148と
O−t−ブチルヒドロキシルアミンとから作成された化
合物149を次いでPd(O)触媒の存在下に化合物147と反
応させて化合物150を得る。t−ブチル保護基の除去は
所望のN−ヒドロキシスルホンアミド151を生成する。
7に要約したように作成することができる。重要な中間
体147は、適当な複素環化合物(1)(好ましくはアル
カリ金属塩として)をアルキル化剤145(化合物94から
作成)と反応させて作成される。塩化スルホニル148と
O−t−ブチルヒドロキシルアミンとから作成された化
合物149を次いでPd(O)触媒の存在下に化合物147と反
応させて化合物150を得る。t−ブチル保護基の除去は
所望のN−ヒドロキシスルホンアミド151を生成する。
当業者には了解されるように、これら合成に使用する
保護基はその後の反応条件に適合するよう選択される。
最終的に、これらは式(I)の活性化合物を生成するよ
う除去される。たとえばカルボキシルとしてのR1はしば
しばそのt−ブチルエステルとして保護され、これを最
終工程でトリフルオロ酢酸での処理によって除去する。
トリチル保護基の場合は、1晩にわたり酢酸水溶液を用
いて除去し、R1テトラゾール基を遊離させるのが好適方
法である。
保護基はその後の反応条件に適合するよう選択される。
最終的に、これらは式(I)の活性化合物を生成するよ
う除去される。たとえばカルボキシルとしてのR1はしば
しばそのt−ブチルエステルとして保護され、これを最
終工程でトリフルオロ酢酸での処理によって除去する。
トリチル保護基の場合は、1晩にわたり酢酸水溶液を用
いて除去し、R1テトラゾール基を遊離させるのが好適方
法である。
本発明の化合物は各種の無機酸および有機酸、並びに
塩基との塩を形成し、これらも本発明の範囲内である。
この種の塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえ
ばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、
たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基と
の塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル
−D−グルカミン塩、たとえばアルギニン、リジンなど
のアミノ酸との塩を包含する。さらに、有機酸および無
機酸との、たとえばHCl、HBr、H2SO4、H3PO4、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、カンファースルホン酸との塩も作成することができ
る。無毒性の生理学上許容しうる塩が好適であるが、他
の塩もたとえば生成物を単離もしくは精製する際に有用
である。
塩基との塩を形成し、これらも本発明の範囲内である。
この種の塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえ
ばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、
たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基と
の塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル
−D−グルカミン塩、たとえばアルギニン、リジンなど
のアミノ酸との塩を包含する。さらに、有機酸および無
機酸との、たとえばHCl、HBr、H2SO4、H3PO4、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、カンファースルホン酸との塩も作成することができ
る。無毒性の生理学上許容しうる塩が好適であるが、他
の塩もたとえば生成物を単離もしくは精製する際に有用
である。
これら塩は慣用手段により、たとえば遊離酸もしくは
遊離塩基型の生成物を1当量もしくはそれ以上の適する
塩基もしくは酸と溶剤中または塩が不溶である媒体中で
或いはたとえば水のような溶媒中で反応させ、次いで溶
剤を減圧除去し或いは凍結乾燥させ、或いは存在する塩
の陽イオンを適当なイオン交換樹脂で他の陽イオンと交
換することにより生成させることができる。
遊離塩基型の生成物を1当量もしくはそれ以上の適する
塩基もしくは酸と溶剤中または塩が不溶である媒体中で
或いはたとえば水のような溶媒中で反応させ、次いで溶
剤を減圧除去し或いは凍結乾燥させ、或いは存在する塩
の陽イオンを適当なイオン交換樹脂で他の陽イオンと交
換することにより生成させることができる。
アンギオテンシンII(A II)は強力な動脈血管収縮
剤であり、細胞膜に存在する特定リセプタと相互作用す
ることによりその作用を発揮する。A II拮抗剤を同定
すると共にその効能をインビトロで決定するには、次の
2種のリガンド−リセプタ結合分析が確立されている。
剤であり、細胞膜に存在する特定リセプタと相互作用す
ることによりその作用を発揮する。A II拮抗剤を同定
すると共にその効能をインビトロで決定するには、次の
2種のリガンド−リセプタ結合分析が確立されている。
ウサギ大動脈膜調製物を用いるリセプタ結合分析: 3個の凍結ウサギ大動脈(ペル・フリーズ・バイオロ
ジカルス社から入手)を5mMトリス−0.25M蔗糖(pH7.
4)緩衝液(50ml)に懸濁させ、ホモゲナイズし、次い
で遠心分離する。この混合物をチーズ布で濾過し、上澄
液を20,000rpmにて4℃で30分間遠心分離する。このよ
うに得られたペレットを、0.2%牛血清アルブミンと0.2
mg/mlバシトラシンとを含有する30mlの50mMトリス−5mM
MgCl2緩衝液に再懸濁させ、この懸濁物を100本の分析
試験管分として使用する。スクリーニングにつき試験す
る試料は2反復とする。膜調製物(0.25ml)に試験試料
と共に或いは試験試料なしに125I−Sar1Ile8−アンギオ
テンシンII[ニュー・イングランド・ヌクレア社から入
手](10μl;20,000cpm)を添加し、混合物を37℃にて9
0分間にわたり培養する。次いで混合物を氷冷された50m
Mトリス−0.9%NaCl(pH7.4)(4ml)で希釈し、ガラス
繊維フィルタ(GF/Bワットマン、直径2.4インチ)で濾
過する。このフィルタをシンチレーションカクテル(10
ml)に浸漬し、パッカード2660型トリカルブ液体シンチ
レーションカウンタを用いて放射能につき計数する。特
異適に結合した全125I−Sar1Ile8−アンギオテンシンII
の50%排除を示すA II拮抗剤候補の抑制濃度(IC50)
を、A II拮抗剤としてのこれら化合物の効能の尺度と
して示す。
ジカルス社から入手)を5mMトリス−0.25M蔗糖(pH7.
4)緩衝液(50ml)に懸濁させ、ホモゲナイズし、次い
で遠心分離する。この混合物をチーズ布で濾過し、上澄
液を20,000rpmにて4℃で30分間遠心分離する。このよ
うに得られたペレットを、0.2%牛血清アルブミンと0.2
mg/mlバシトラシンとを含有する30mlの50mMトリス−5mM
MgCl2緩衝液に再懸濁させ、この懸濁物を100本の分析
試験管分として使用する。スクリーニングにつき試験す
る試料は2反復とする。膜調製物(0.25ml)に試験試料
と共に或いは試験試料なしに125I−Sar1Ile8−アンギオ
テンシンII[ニュー・イングランド・ヌクレア社から入
手](10μl;20,000cpm)を添加し、混合物を37℃にて9
0分間にわたり培養する。次いで混合物を氷冷された50m
Mトリス−0.9%NaCl(pH7.4)(4ml)で希釈し、ガラス
繊維フィルタ(GF/Bワットマン、直径2.4インチ)で濾
過する。このフィルタをシンチレーションカクテル(10
ml)に浸漬し、パッカード2660型トリカルブ液体シンチ
レーションカウンタを用いて放射能につき計数する。特
異適に結合した全125I−Sar1Ile8−アンギオテンシンII
の50%排除を示すA II拮抗剤候補の抑制濃度(IC50)
を、A II拮抗剤としてのこれら化合物の効能の尺度と
して示す。
牛副腎皮質調製物を用いるリセプタ分析 A IIリセプタの原料として牛副腎皮質を選択する。
秤量した組織(100本分の分析試験管には0.1gが必要で
ある)をトリスHCl(50mM)、pH7.7緩衝液に懸濁させて
ホモゲナイズする。ホモゲナイズ物を20,000rpmにて15
分間遠心分離する。上澄液を捨て、ペレットを緩衝液
[弗化フェニルメタンスルホニル(PMSF)(0.1mM)を
含有するNa2HPO4(10mM)−NaCl(120mM)−二ナトリウ
ムEDTA(5mM)]に再懸濁させる(化合物のスクリーニ
ングには一般に2反復の試験管を用いる)。膜調製物
(0.5ml)に、試験試料と共に或いは試験試料なしに3H
−アンギオテンシンII(50mM)(10μl)を添加し、混
合物を37℃にて1時間培養する。次いで混合物をトリス
緩衝液(4ml)で希釈し、ガラス繊維フィルタ(GF/Bワ
ットマン、直径2.4インチ)で濾過する。フィルタをシ
ンチレーションカクテル(10ml)に浸漬し、パッカード
2660型トリカルブ液体シンチレーションカウンタを用い
て放射能につき計数する。特異的に結合した全3H−アン
ギオテンシンIIの50%排除を与えるA II拮抗剤候補の
抑制濃度(IC50)を、A II拮抗剤としてのこれら化合
物の効能の尺度として示す。
秤量した組織(100本分の分析試験管には0.1gが必要で
ある)をトリスHCl(50mM)、pH7.7緩衝液に懸濁させて
ホモゲナイズする。ホモゲナイズ物を20,000rpmにて15
分間遠心分離する。上澄液を捨て、ペレットを緩衝液
[弗化フェニルメタンスルホニル(PMSF)(0.1mM)を
含有するNa2HPO4(10mM)−NaCl(120mM)−二ナトリウ
ムEDTA(5mM)]に再懸濁させる(化合物のスクリーニ
ングには一般に2反復の試験管を用いる)。膜調製物
(0.5ml)に、試験試料と共に或いは試験試料なしに3H
−アンギオテンシンII(50mM)(10μl)を添加し、混
合物を37℃にて1時間培養する。次いで混合物をトリス
緩衝液(4ml)で希釈し、ガラス繊維フィルタ(GF/Bワ
ットマン、直径2.4インチ)で濾過する。フィルタをシ
ンチレーションカクテル(10ml)に浸漬し、パッカード
2660型トリカルブ液体シンチレーションカウンタを用い
て放射能につき計数する。特異的に結合した全3H−アン
ギオテンシンIIの50%排除を与えるA II拮抗剤候補の
抑制濃度(IC50)を、A II拮抗剤としてのこれら化合
物の効能の尺度として示す。
ラット能膜調製物を用いるリセプタ分析 ラット能(視床、視床下部および中脳)からの膜を50
mMトリスHCl(pH7.4)におけるホモゲナイズによって作
成し、50,000×gにて遠心分離する。得られたペレット
を100mM NaCl、5mM Na2・EDTA、10mM Na2HPO4(pH7.
4)および0.1mM PMSFにて再懸濁および遠心分離により
2回洗浄する。結合分析のため、ペレットを160倍容積
の結合分析緩衝液(100mM NaCl、10mM Na2HPO4、5mM
Na2・EDTA(pH7.4)、0.1mM PMSF、0.2mg/ml大豆ト
リプシン抑制剤、0.018mg/ml o−フェナンスロリン、
77mg/mlジチオスレイトールおよび0.14mg/mlバシトラシ
ン)に再懸濁する。125I・Ile8−アンギオテンシンII結
合分析には、10μlの溶剤(全結合につき)、Sar1,Ile
8−アンギオテンシンII(1μM)(非特異性結合につ
き)または試験化合物(排除につき)および10μlの[
125I]Sar1,Ile8−アンギオテンシII(23〜46pM)を2
反復の試験管に添加する。リセプタ膜調製物(500μ
l)を各試験管に添加して結合反応を開始させる。反応
混合物を37℃にて90分間培養する。次いで、反応をガラ
ス繊維GF/Bフィルタによる減圧下での濾過により停止さ
せ、直ちに0.15M NaClを含有する4mlの5mM氷冷トリスH
Cl(pH7.6)で4回洗浄する。フィルタ上に捕捉された
放射能をγカウンタにより計数する。
mMトリスHCl(pH7.4)におけるホモゲナイズによって作
成し、50,000×gにて遠心分離する。得られたペレット
を100mM NaCl、5mM Na2・EDTA、10mM Na2HPO4(pH7.
4)および0.1mM PMSFにて再懸濁および遠心分離により
2回洗浄する。結合分析のため、ペレットを160倍容積
の結合分析緩衝液(100mM NaCl、10mM Na2HPO4、5mM
Na2・EDTA(pH7.4)、0.1mM PMSF、0.2mg/ml大豆ト
リプシン抑制剤、0.018mg/ml o−フェナンスロリン、
77mg/mlジチオスレイトールおよび0.14mg/mlバシトラシ
ン)に再懸濁する。125I・Ile8−アンギオテンシンII結
合分析には、10μlの溶剤(全結合につき)、Sar1,Ile
8−アンギオテンシンII(1μM)(非特異性結合につ
き)または試験化合物(排除につき)および10μlの[
125I]Sar1,Ile8−アンギオテンシII(23〜46pM)を2
反復の試験管に添加する。リセプタ膜調製物(500μ
l)を各試験管に添加して結合反応を開始させる。反応
混合物を37℃にて90分間培養する。次いで、反応をガラ
ス繊維GF/Bフィルタによる減圧下での濾過により停止さ
せ、直ちに0.15M NaClを含有する4mlの5mM氷冷トリスH
Cl(pH7.6)で4回洗浄する。フィルタ上に捕捉された
放射能をγカウンタにより計数する。
上記の方法を用い本発明の代表的化合物を評価すると
共にIC50<50μMであるかにより、有効なA II拮抗剤
としての本発明による化合物の有用性を示しかつ確認す
ることができる。
共にIC50<50μMであるかにより、有効なA II拮抗剤
としての本発明による化合物の有用性を示しかつ確認す
ることができる。
本発明で開示した化合物の高血圧防止作用は、下記す
る方法を用いて評価することができる: 雄チャールス・リバー・スプラグ・ドーリー種ラット
(300〜375g)をメトヘキシタール(ブレビタール;50mg
/kg i.p.)で麻酔し、気管にPE205チューブを挿入す
る。ステンレス鋼脊髄穿刺ロッド(太さ1.5mm、長さ150
mm)を右目の眼窩中へ脊柱の下方まで挿入する。これら
ラットを直ちにハーバード・ローデント・ベンチレータ
(速度:毎分60ストローク、容積:体重100g当り1.1c
c)にて載せる。右頚動脈を結紮し、左側および右側の
両迷走神経を切断し、左側頚動脈にPE50チューブを薬剤
投与のため挿入し、肛門温度プローブからの入力を受け
る恒温制御された加熱パッドにより体温を37℃に維持す
る。次いでアソロピン(1mg/kg i.v.)を投与し、15分
間後にプロプラノロール(1mg/kg i.v.)を投与する。
30分後に式(I)の拮抗剤を静脈内または経口的に投与
する。次いでアンギオテンシンIIを典型的には5分、10
分、15分、30分、45分および60分の間隔で与え、その後
試験化合物が活性を示す限り30分間毎に投与する。平均
動脈血圧の変化を各アンギオテンシンIIの投与につき記
録し、アンギオテンシンII反応の抑制%を計算する。
る方法を用いて評価することができる: 雄チャールス・リバー・スプラグ・ドーリー種ラット
(300〜375g)をメトヘキシタール(ブレビタール;50mg
/kg i.p.)で麻酔し、気管にPE205チューブを挿入す
る。ステンレス鋼脊髄穿刺ロッド(太さ1.5mm、長さ150
mm)を右目の眼窩中へ脊柱の下方まで挿入する。これら
ラットを直ちにハーバード・ローデント・ベンチレータ
(速度:毎分60ストローク、容積:体重100g当り1.1c
c)にて載せる。右頚動脈を結紮し、左側および右側の
両迷走神経を切断し、左側頚動脈にPE50チューブを薬剤
投与のため挿入し、肛門温度プローブからの入力を受け
る恒温制御された加熱パッドにより体温を37℃に維持す
る。次いでアソロピン(1mg/kg i.v.)を投与し、15分
間後にプロプラノロール(1mg/kg i.v.)を投与する。
30分後に式(I)の拮抗剤を静脈内または経口的に投与
する。次いでアンギオテンシンIIを典型的には5分、10
分、15分、30分、45分および60分の間隔で与え、その後
試験化合物が活性を示す限り30分間毎に投与する。平均
動脈血圧の変化を各アンギオテンシンIIの投与につき記
録し、アンギオテンシンII反応の抑制%を計算する。
かくして、本発明の化合物は高血圧症の処置に有用で
ある。さらに、これは急性および慢性鬱血性心不全の管
理、二次的過アルドステロン症、一次および二次的肺過
アルドステロン症、一次および二次的肺高血圧症、たと
えば糖尿性ネフロパシー、顆粒球腎炎、鞏皮症などの腎
不全、腎臓血管高血圧症、左脳室機能不全、糖尿性網膜
症の処置、並びにたとえば偏頭痛もしくはレイノーズ病
のような血管障害の管理にも価値があろう。これらおよ
び同様な障害に関する本発明による化合物の用途は当業
者に明らかである。
ある。さらに、これは急性および慢性鬱血性心不全の管
理、二次的過アルドステロン症、一次および二次的肺過
アルドステロン症、一次および二次的肺高血圧症、たと
えば糖尿性ネフロパシー、顆粒球腎炎、鞏皮症などの腎
不全、腎臓血管高血圧症、左脳室機能不全、糖尿性網膜
症の処置、並びにたとえば偏頭痛もしくはレイノーズ病
のような血管障害の管理にも価値があろう。これらおよ
び同様な障害に関する本発明による化合物の用途は当業
者に明らかである。
さらに本発明の化合物は眼内圧上昇の処置にも有用で
あり、この種の処置を必要とする患者に対してたとえば
錠剤、カプセル、注射剤などの典型的な医薬組成物、並
びに溶液、軟膏、挿入物、ゲルなどの形態の局部眼科組
成物として投与することができる。眼内圧を処置すべく
作成される医薬組成物は、典型的には約0.1〜15重量
%、好ましくは0.5〜2重量%の本発明による化合物を
含有する。
あり、この種の処置を必要とする患者に対してたとえば
錠剤、カプセル、注射剤などの典型的な医薬組成物、並
びに溶液、軟膏、挿入物、ゲルなどの形態の局部眼科組
成物として投与することができる。眼内圧を処置すべく
作成される医薬組成物は、典型的には約0.1〜15重量
%、好ましくは0.5〜2重量%の本発明による化合物を
含有する。
高血圧症および上記臨床症状の管理においては、本発
明の化合物を経口投与のための錠剤、カプセルもしくは
エリキシル、肛門投与のための座薬、非経口もしくは筋
肉内投与のための無菌溶液もしくは懸濁液などの組成物
として用いることができる。本発明の化合物は、処置を
必要とする患者(動物および人間)に対し最適な医薬効
能を与える投与量にて投与することができる。投与量は
病気の種類および程度、患者の体重、患者が受ける特殊
な食餌、同時の薬剤投与および当業者が認識する他の因
子に応じ患者毎に変化するが、投与量範囲は一般に患者
一人につき毎日約1〜1000mgであって、1回または複数
回で投与することができる。好ましくは投与量範囲は患
者一人につき毎日約2.5〜250mg、より好ましくは患者一
人につき毎日約2.5〜75mgである。
明の化合物を経口投与のための錠剤、カプセルもしくは
エリキシル、肛門投与のための座薬、非経口もしくは筋
肉内投与のための無菌溶液もしくは懸濁液などの組成物
として用いることができる。本発明の化合物は、処置を
必要とする患者(動物および人間)に対し最適な医薬効
能を与える投与量にて投与することができる。投与量は
病気の種類および程度、患者の体重、患者が受ける特殊
な食餌、同時の薬剤投与および当業者が認識する他の因
子に応じ患者毎に変化するが、投与量範囲は一般に患者
一人につき毎日約1〜1000mgであって、1回または複数
回で投与することができる。好ましくは投与量範囲は患
者一人につき毎日約2.5〜250mg、より好ましくは患者一
人につき毎日約2.5〜75mgである。
さらに本発明の化合物は、他の高血圧防止剤および/
または利尿剤および/またはアンギオテンシン変換酵素
抑制剤および/またはカルシウムチャンネル封鎖剤と組
合せて投与することもできる。たとえば本発明の化合物
はたとえばアミロライド、アテノロール、ベンドロフル
メチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニ
ジン、クリプテナミン酢酸塩およびクリプテナミンタン
ニン酸塩、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチジン
硫酸塩、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、
メトラゾン、メトプロロール酒石酸塩、メチクロチアジ
ド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミノキシ
ジル、パルギリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾシン、
プロプラノロール、ラウウォルフィア・セルペンチナ、
レスシナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシ
ド、スピロノラクトン、チモロールマレイン酸塩、トリ
クロルメチアジド、トリメトファンカムシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリン・プロ
カイン、ナトリウムエタクリネート、カプトプリル、デ
ラプリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノ
プリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フ
ェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピ
ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラ
パミルなど、並びにその混合物および組合物と混合して
投与することもできる。
または利尿剤および/またはアンギオテンシン変換酵素
抑制剤および/またはカルシウムチャンネル封鎖剤と組
合せて投与することもできる。たとえば本発明の化合物
はたとえばアミロライド、アテノロール、ベンドロフル
メチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニ
ジン、クリプテナミン酢酸塩およびクリプテナミンタン
ニン酸塩、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチジン
硫酸塩、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、
メトラゾン、メトプロロール酒石酸塩、メチクロチアジ
ド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミノキシ
ジル、パルギリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾシン、
プロプラノロール、ラウウォルフィア・セルペンチナ、
レスシナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシ
ド、スピロノラクトン、チモロールマレイン酸塩、トリ
クロルメチアジド、トリメトファンカムシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリン・プロ
カイン、ナトリウムエタクリネート、カプトプリル、デ
ラプリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノ
プリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フ
ェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピ
ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラ
パミルなど、並びにその混合物および組合物と混合して
投与することもできる。
本発明による化合物の有用な中枢神経系(CNS)活性
を以下の分析によって例示する。
を以下の分析によって例示する。
認識機能分析 認識機能を向上させるこれら化合物の効能は、たとえ
ばヒィソスチグミンおよびノートロピン剤のようなコリ
ン様作用剤が活性を示す旨が知られたラット受動回避分
析で示すことができる。この分析においては、暗所領域
に入る自然傾向を阻止するようラットを訓練する。用い
る試験装置は2つの部屋で構成し、その一方を明るく照
明すると共に他方を暗くする。ラットを照明された部屋
に入れ、ラットが暗い部屋に入るまでの時間を記録す
る。暗室に入るとラットは足に短い電気ショックを受け
る。試験動物を0.2mg/kgのムスカリン性拮抗剤スコポラ
ミンで予備処理して学習を破壊し、或いはスコポラミン
およびスコポラミン作用の逆転可能性につき試験すべき
化合物で処理する。24時間後、ラットを照明室に戻す。
照明室に戻すと、この訓練を受けると共に対照ベヒクル
でのみ処置された正常な若いラットは装置に入れたがシ
ョックを受けなかった試験動物よりも暗室に再び入るの
が長くなる。訓練前にスコポラミンで処理したラット
は、24時間後に試験した際にこの躊躇作用を示さない。
有効な試験化合物は、スコポラミンがもたらす学習に対
する破壊作用を解消することができる。典型的には、本
発明の化合物はこの受動回避分析において約0.1〜約100
mg/kgの投与範囲にて有効である。
ばヒィソスチグミンおよびノートロピン剤のようなコリ
ン様作用剤が活性を示す旨が知られたラット受動回避分
析で示すことができる。この分析においては、暗所領域
に入る自然傾向を阻止するようラットを訓練する。用い
る試験装置は2つの部屋で構成し、その一方を明るく照
明すると共に他方を暗くする。ラットを照明された部屋
に入れ、ラットが暗い部屋に入るまでの時間を記録す
る。暗室に入るとラットは足に短い電気ショックを受け
る。試験動物を0.2mg/kgのムスカリン性拮抗剤スコポラ
ミンで予備処理して学習を破壊し、或いはスコポラミン
およびスコポラミン作用の逆転可能性につき試験すべき
化合物で処理する。24時間後、ラットを照明室に戻す。
照明室に戻すと、この訓練を受けると共に対照ベヒクル
でのみ処置された正常な若いラットは装置に入れたがシ
ョックを受けなかった試験動物よりも暗室に再び入るの
が長くなる。訓練前にスコポラミンで処理したラット
は、24時間後に試験した際にこの躊躇作用を示さない。
有効な試験化合物は、スコポラミンがもたらす学習に対
する破壊作用を解消することができる。典型的には、本
発明の化合物はこの受動回避分析において約0.1〜約100
mg/kgの投与範囲にて有効である。
不安緩解分析 本発明による化合物の不安緩解活性は、状態調節感情
反応(CER)分析で示すことができる。ジアゼパムは、
この分析にて活性を有する臨床上有用な不安緩解剤であ
る。CER分析においては、雄スプラグ・ドーリー種ラッ
ト(250〜350g)を毎週(1週間につき5日間)の訓練
期間にわたり標準的操作室にて、食物補給に可変時間間
隔(VI)60秒スケジュールでレバーを押圧するよう訓練
する。次いで、全動物は毎日20分間の状態調節期間を受
け、その各期間は交互に5分間の光(L)および2分間
の暗所(D)をL1D1L2D2L3の順序にする。両期間(Lも
しくはD)を通じ、レバーを押圧するとVI60秒スケジュ
ールで食物ペレットが供給される。ただし暗諸(D)に
てレバーを押圧すると、VI20秒の独立したショック発生
スケジュールにて緩和な足ショック(0.8mA、0.5秒)を
受ける。暗所でレバー押圧が抑制されることは、状態調
節感情反応(CER)の形成を反映する。
反応(CER)分析で示すことができる。ジアゼパムは、
この分析にて活性を有する臨床上有用な不安緩解剤であ
る。CER分析においては、雄スプラグ・ドーリー種ラッ
ト(250〜350g)を毎週(1週間につき5日間)の訓練
期間にわたり標準的操作室にて、食物補給に可変時間間
隔(VI)60秒スケジュールでレバーを押圧するよう訓練
する。次いで、全動物は毎日20分間の状態調節期間を受
け、その各期間は交互に5分間の光(L)および2分間
の暗所(D)をL1D1L2D2L3の順序にする。両期間(Lも
しくはD)を通じ、レバーを押圧するとVI60秒スケジュ
ールで食物ペレットが供給される。ただし暗諸(D)に
てレバーを押圧すると、VI20秒の独立したショック発生
スケジュールにて緩和な足ショック(0.8mA、0.5秒)を
受ける。暗所でレバー押圧が抑制されることは、状態調
節感情反応(CER)の形成を反映する。
この方式における薬剤試験を消光条件下で行う。消光
に際し動物は暗所における食物に対する反応がもはやシ
ョックにより罰せられないことを学習する。したがって
反応速度は暗所期間中に徐々に増大し、不安緩解剤で処
理した動物はベヒクルで処理した動物よりもずっと迅速
な反応速度の増大を示す。本発明の化合物は、この試験
法にて約0.1〜約100mg/kgの範囲で有効である。
に際し動物は暗所における食物に対する反応がもはやシ
ョックにより罰せられないことを学習する。したがって
反応速度は暗所期間中に徐々に増大し、不安緩解剤で処
理した動物はベヒクルで処理した動物よりもずっと迅速
な反応速度の増大を示す。本発明の化合物は、この試験
法にて約0.1〜約100mg/kgの範囲で有効である。
鬱病分析 本発明による化合物の鬱病防止活性を、マウスを用い
る尾懸垂試験で示すことができる。この分析にて陽性比
較として役立つ臨床上有用な抗鬱剤はデシプラミンであ
る。この方法は、尾により懸垂したマウスが相互に興奮
と静止とを示すと共に、抗鬱剤がこれら2つの挙動のバ
ランスを興奮の方向に動かすという観察に基づいてい
る。5分間の試験期間中の静止時間をマイクロコンピュ
ータに連結したキーパッドを用いて記録し、実験者が各
動物に確認コードを付与すると共に静止の潜伏時間、持
続時間および頻度を測定しるうようにする。本発明の化
合物は、この試験法にて約0.1〜約100mg/kgの範囲で有
効である。
る尾懸垂試験で示すことができる。この分析にて陽性比
較として役立つ臨床上有用な抗鬱剤はデシプラミンであ
る。この方法は、尾により懸垂したマウスが相互に興奮
と静止とを示すと共に、抗鬱剤がこれら2つの挙動のバ
ランスを興奮の方向に動かすという観察に基づいてい
る。5分間の試験期間中の静止時間をマイクロコンピュ
ータに連結したキーパッドを用いて記録し、実験者が各
動物に確認コードを付与すると共に静止の潜伏時間、持
続時間および頻度を測定しるうようにする。本発明の化
合物は、この試験法にて約0.1〜約100mg/kgの範囲で有
効である。
精神***症分析 本発明による化合物の抗ドーパミン様活性はアポモル
フィン誘発の常同症モデルで示すことができる。この分
析で陽性比較として使用される臨床上有用な抗精神剤は
ハロペリドールである。分析法は、ラットにおけるドー
パミン系の刺戟が常同症の運動挙動を発生するという観
察に基づく。アポモルフィン誘発の常同症を阻止する古
典的な精神弛緩剤と精神***徴候を防止する精神弛緩剤
との間には、効果の強力な相関関係がある。アポモルフ
ィンにより誘発される常同症挙動を、試験化合物での予
備処理を伴って或いは伴わずに、マイクロコンピュータ
に連結したキーパッドを用いて記録する。本発明の化合
物は、この分析にて約0.1〜約100mg/kgの範囲で有効で
ある。
フィン誘発の常同症モデルで示すことができる。この分
析で陽性比較として使用される臨床上有用な抗精神剤は
ハロペリドールである。分析法は、ラットにおけるドー
パミン系の刺戟が常同症の運動挙動を発生するという観
察に基づく。アポモルフィン誘発の常同症を阻止する古
典的な精神弛緩剤と精神***徴候を防止する精神弛緩剤
との間には、効果の強力な相関関係がある。アポモルフ
ィンにより誘発される常同症挙動を、試験化合物での予
備処理を伴って或いは伴わずに、マイクロコンピュータ
に連結したキーパッドを用いて記録する。本発明の化合
物は、この分析にて約0.1〜約100mg/kgの範囲で有効で
ある。
上記臨床症状の処置において、本発明の化合物はたと
えば経口投与のための錠剤、カプセルもしくはエリキシ
ル、肛門投与のための座薬、非経口もしくは筋肉内投与
のための無菌溶液もしくは懸濁液などの組成物で用いる
ことができる。本発明の化合物は、処置を必要とする患
者(動物および人間)に対し最適な医薬効能を与える投
与量にて投与することができる。投与量は病気の種類お
よび程度、患者の体重、患者がしたがう特殊な食餌、同
時の薬物投与および当業者が認識する他の因子に応じ患
者毎に変化するが、投与量範囲は一般に患者一人につき
毎日約5〜6000mgであって、1回もしくは複数回にて投
与することができる。好ましくは投与量範囲は患者一人
につき毎日約10〜4000mg、より好ましくは患者一人につ
き毎日約20〜2000mgである。
えば経口投与のための錠剤、カプセルもしくはエリキシ
ル、肛門投与のための座薬、非経口もしくは筋肉内投与
のための無菌溶液もしくは懸濁液などの組成物で用いる
ことができる。本発明の化合物は、処置を必要とする患
者(動物および人間)に対し最適な医薬効能を与える投
与量にて投与することができる。投与量は病気の種類お
よび程度、患者の体重、患者がしたがう特殊な食餌、同
時の薬物投与および当業者が認識する他の因子に応じ患
者毎に変化するが、投与量範囲は一般に患者一人につき
毎日約5〜6000mgであって、1回もしくは複数回にて投
与することができる。好ましくは投与量範囲は患者一人
につき毎日約10〜4000mg、より好ましくは患者一人につ
き毎日約20〜2000mgである。
認識機能の最大向上を得るには、本発明の化合物を他
の認識向上剤と組合せることができる。これらは、たと
えばヘプチルフィソスチグミンおよびテトラヒドロアク
リジン(THA;タクリン)のようなアセチルコリンエステ
ラーゼ抑制剤、たとえばオキソトレモリンのようなムス
カリン性作用剤、たとえばオクチルラミプリル、カプト
プリル、セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、
ホシノプリルおよびゾフェノプリルのようなアンギオテ
ンシン変換酵素抑制剤、たとえばニモジピンのような中
枢作用性カルシウムチャンネル封鎖剤、およびたとえば
ピラセタムのようなノートロピン剤を包含する。
の認識向上剤と組合せることができる。これらは、たと
えばヘプチルフィソスチグミンおよびテトラヒドロアク
リジン(THA;タクリン)のようなアセチルコリンエステ
ラーゼ抑制剤、たとえばオキソトレモリンのようなムス
カリン性作用剤、たとえばオクチルラミプリル、カプト
プリル、セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、
ホシノプリルおよびゾフェノプリルのようなアンギオテ
ンシン変換酵素抑制剤、たとえばニモジピンのような中
枢作用性カルシウムチャンネル封鎖剤、およびたとえば
ピラセタムのようなノートロピン剤を包含する。
最適な不安緩解活性を達成するには、本発明の化合物
をたとえばアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパムお
よびブスピロンのような他の不安緩解剤と組合せること
ができる。
をたとえばアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパムお
よびブスピロンのような他の不安緩解剤と組合せること
ができる。
最適な抗鬱活性を達成するには、本発明の化合物と他
の抗鬱剤との組合せが有用である。これらはたとえばノ
ルトリプチリン、アミトリプチリンおよびトラゾドンの
ような三環式抗鬱剤、並びにたとえばトラニルシプロミ
ンのようなモノアミンオキシダーゼ抑制剤を包含する。
の抗鬱剤との組合せが有用である。これらはたとえばノ
ルトリプチリン、アミトリプチリンおよびトラゾドンの
ような三環式抗鬱剤、並びにたとえばトラニルシプロミ
ンのようなモノアミンオキシダーゼ抑制剤を包含する。
最大の抗精神活性を得るには、本発明の化合物をたと
えばプロメタジン、フルフェナジンおよびハロペリドー
ルのような他の抗精神剤と組合せることができる。
えばプロメタジン、フルフェナジンおよびハロペリドー
ルのような他の抗精神剤と組合せることができる。
典型的には、これら組合せ物のための個々の1日投与
量は、これらを単独で投与した際の最小推奨臨床投与量
の約1/5乃至最大推奨レベルまでの範囲とすることがで
きる。
量は、これらを単独で投与した際の最小推奨臨床投与量
の約1/5乃至最大推奨レベルまでの範囲とすることがで
きる。
これら組合せ物を例示するため、1日当り2.5〜250mg
範囲にて臨床上有効な本発明のアンギオテンシII拮抗剤
の1種を、1日当り0.5〜250mg範囲のレベルにて次の化
合物と1日当りの示した投与量範囲で効果的に組合せる
ことができる:ヒドロクロロチアジド(15〜200mg)、
クロチアジド(125〜2000mg)、エタクリン酸(15〜200
mg)、アミロリド(5〜20mg)、フロセミド(5〜80m
g)、プロプラノロール(20〜480mg)、チモロールマレ
イン酸塩(5〜60mg)、メチルドーパ(65〜2000mg)、
フェロジピン(5〜60mg)、ニフェジピン(5〜60mg)
およびニトレンジピン(5〜60mg)。さらに、ヒドロク
ロロチアジド(15〜200mg)とアミロリド(5〜20mg)
と本発明によるアンギオテンシンII拮抗剤(3〜200m
g)、或いはヒドロクロロチアジド(15〜200mg)とチモ
ロールマレイン酸塩(5〜60mg)と本発明によるアンギ
オテンシII拮抗剤(0.5〜250mg)、或いはヒドロクロロ
チアジド(15〜200mg)とニフェジピン(5〜60mg)と
本発明によるアンギオテンシンII拮抗剤(0.5〜250mg)
との三成分薬剤組合せ物も、高血圧症患者にて血圧を調
節するのに有効な組合せ物である。勿論これら投与量範
囲は必要に応じ分割した1日投与量を可能にするよう単
位基準で調整することができ、上記のように投与量は病
気の種類および程度、患者の体重、特殊な食餌および他
の因子に応じて変化する。
範囲にて臨床上有効な本発明のアンギオテンシII拮抗剤
の1種を、1日当り0.5〜250mg範囲のレベルにて次の化
合物と1日当りの示した投与量範囲で効果的に組合せる
ことができる:ヒドロクロロチアジド(15〜200mg)、
クロチアジド(125〜2000mg)、エタクリン酸(15〜200
mg)、アミロリド(5〜20mg)、フロセミド(5〜80m
g)、プロプラノロール(20〜480mg)、チモロールマレ
イン酸塩(5〜60mg)、メチルドーパ(65〜2000mg)、
フェロジピン(5〜60mg)、ニフェジピン(5〜60mg)
およびニトレンジピン(5〜60mg)。さらに、ヒドロク
ロロチアジド(15〜200mg)とアミロリド(5〜20mg)
と本発明によるアンギオテンシンII拮抗剤(3〜200m
g)、或いはヒドロクロロチアジド(15〜200mg)とチモ
ロールマレイン酸塩(5〜60mg)と本発明によるアンギ
オテンシII拮抗剤(0.5〜250mg)、或いはヒドロクロロ
チアジド(15〜200mg)とニフェジピン(5〜60mg)と
本発明によるアンギオテンシンII拮抗剤(0.5〜250mg)
との三成分薬剤組合せ物も、高血圧症患者にて血圧を調
節するのに有効な組合せ物である。勿論これら投与量範
囲は必要に応じ分割した1日投与量を可能にするよう単
位基準で調整することができ、上記のように投与量は病
気の種類および程度、患者の体重、特殊な食餌および他
の因子に応じて変化する。
典型的には、これら組合せ物は、下記するような医薬
組成物に処方することができる。
組成物に処方することができる。
約1〜100mgの式Iの化合物もしくは化合物の混合物
またはその医薬上許容しうる塩を、薬理上許容しうるベ
ヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存料、安定剤、
香料などと、許容された医薬慣例により要求される単位
投与形態物で配合する。これら組成物もしくは製剤にお
ける活性物質の量は、上記範囲における適する投与量が
得られるような量である。
またはその医薬上許容しうる塩を、薬理上許容しうるベ
ヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存料、安定剤、
香料などと、許容された医薬慣例により要求される単位
投与形態物で配合する。これら組成物もしくは製剤にお
ける活性物質の量は、上記範囲における適する投与量が
得られるような量である。
錠剤、カプセルなどに混入しうるアジュバントの例は
次の通りである:たとえばトラガカントガム、アカシア
ガム、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合
剤;たとえば微結晶セルロースのような賦形剤;たとえ
ばコーンスターチ、予備ゼラチン化澱粉、アルギン酸な
どの崩壊剤;たとえばステアリン酸マグネシウムのよう
な滑剤;たとえば蔗糖、乳糖もしくはサッカリンのよう
な甘味料;たとえばペパーミント、冬緑油もしくはチェ
リー油のような着香料。投与単位形態物がカプセルであ
る場合、これは上記種類の物質の他にたとえば脂肪油の
ような液体キャリヤを含有することができる。各種の他
の物質をコーチングとして存在させ、或いは投与単位物
の物理的形態を改変することもできる。たとえば錠剤を
シェラック、砂糖またはその両者で被覆することができ
る。シロップもしくはエリキシルは活性化合物と甘味料
としての蔗糖と保存料としてのメチルおよびプロピルパ
ラベンと着色料たとえばチェリーもしくはオレンジフレ
ーバのような着香料とを含有することができる。
次の通りである:たとえばトラガカントガム、アカシア
ガム、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合
剤;たとえば微結晶セルロースのような賦形剤;たとえ
ばコーンスターチ、予備ゼラチン化澱粉、アルギン酸な
どの崩壊剤;たとえばステアリン酸マグネシウムのよう
な滑剤;たとえば蔗糖、乳糖もしくはサッカリンのよう
な甘味料;たとえばペパーミント、冬緑油もしくはチェ
リー油のような着香料。投与単位形態物がカプセルであ
る場合、これは上記種類の物質の他にたとえば脂肪油の
ような液体キャリヤを含有することができる。各種の他
の物質をコーチングとして存在させ、或いは投与単位物
の物理的形態を改変することもできる。たとえば錠剤を
シェラック、砂糖またはその両者で被覆することができ
る。シロップもしくはエリキシルは活性化合物と甘味料
としての蔗糖と保存料としてのメチルおよびプロピルパ
ラベンと着色料たとえばチェリーもしくはオレンジフレ
ーバのような着香料とを含有することができる。
注射用の無菌組成物は、活性物質をたとえば注射用の
水、胡麻油、ココナッツ油、落花生油、綿実油などの天
然植物油またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ベヒク
ルのようなベヒクルに溶解もしくは懸濁させて、慣用の
医薬慣例にしたがい処方することができる。所要に応じ
緩衝剤、保存料、酸化防止剤なども混入することができ
る。
水、胡麻油、ココナッツ油、落花生油、綿実油などの天
然植物油またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ベヒク
ルのようなベヒクルに溶解もしくは懸濁させて、慣用の
医薬慣例にしたがい処方することができる。所要に応じ
緩衝剤、保存料、酸化防止剤なども混入することができ
る。
以下、実施例により式(I)の化合物の製造および医
薬組成物中へのその使用につき例示するが、これらは本
発明を限定するものと考えてはならない。
薬組成物中へのその使用につき例示するが、これらは本
発明を限定するものと考えてはならない。
実施例1 5−n−ブチル−4−[(2′−カルボキシビフェニル
−4−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−チオン 工程A:N−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)ビフ
ェニル−4−イル]−メチル]フタルイミド 2.99g(8ミリモル、93%純度に基づく)の4−ブロ
モメチル−2′−(t−ブトキシカルボニル)ビフェニ
ル(EP253,310)と1.63g(8.8ミリモル)のカリウムフ
タルイミドと24mlの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)
との混合物を室温にて7時間攪拌し、次いで200mlのエ
ーテルと250mlのH2Oとの間に分配させた。有機相を4×
250mlのH2Oで洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、濾過
し、次いで濃縮した。残留物を熱エーテル(15〜20ml)
で2回浸出し、これを冷却の後にデカント除去した。残
留固体をフィルタ上に集め、石油エーテルで洗浄し、次
いで脱水して2.08gの無色結晶(mp108.5〜109℃)を
得、これはTLCにより4:1のヘキサン−EtOAc中にて均質
であった。母液を蒸発させた残留物を2回のエーテルで
粉磨して無色結晶の第2クロップを得た:0.58g、mp122
〜123℃(予め軟化)。融点が相違するにも拘らず、第
2クロップはNMRおよびTLCにて第1クロップと同一であ
った。全収量はしたがって2.66g(82%)であった。
−4−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−チオン 工程A:N−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)ビフ
ェニル−4−イル]−メチル]フタルイミド 2.99g(8ミリモル、93%純度に基づく)の4−ブロ
モメチル−2′−(t−ブトキシカルボニル)ビフェニ
ル(EP253,310)と1.63g(8.8ミリモル)のカリウムフ
タルイミドと24mlの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)
との混合物を室温にて7時間攪拌し、次いで200mlのエ
ーテルと250mlのH2Oとの間に分配させた。有機相を4×
250mlのH2Oで洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、濾過
し、次いで濃縮した。残留物を熱エーテル(15〜20ml)
で2回浸出し、これを冷却の後にデカント除去した。残
留固体をフィルタ上に集め、石油エーテルで洗浄し、次
いで脱水して2.08gの無色結晶(mp108.5〜109℃)を
得、これはTLCにより4:1のヘキサン−EtOAc中にて均質
であった。母液を蒸発させた残留物を2回のエーテルで
粉磨して無色結晶の第2クロップを得た:0.58g、mp122
〜123℃(予め軟化)。融点が相違するにも拘らず、第
2クロップはNMRおよびTLCにて第1クロップと同一であ
った。全収量はしたがって2.66g(82%)であった。
分 析:C26H23NO4。
計算値:C75.53;H5.61;N3.39。
実測値:C75.25;H5.75;N3.18。
300MHz NMR(CDCl3)δ1.17(s,9H),4.90(s,2H),7.2
−7.9(m,12H)。
−7.9(m,12H)。
工程B:4−アミノメチル−2′−(t−ブトキシカルボ
ニル)ビフェニル 2.62g(6.35ミリモル)のN−[[2′−(t−ブト
キシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル]フタ
ルイミドと1.21ml(1.25g、25ミリモル)の100%ヒドラ
ジン水和物と35mlの無水エタノールとの混合物を室温に
て7.5時間攪拌した。この時間に際し全固体は徐々に溶
解し、次いで沈殿した。氷酢酸(3.7ml)を添加し、攪
拌を1晩続けた。白色固体を、次いで濾過によって除去
し、濾液を室温にて濃縮した。残留油を100mlのエーテ
ルに溶解し、2×50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。
次いで生成物をエーテル溶液と50mlの0.5N HClとの振
とうにより抽出した。水層を分離し、過剰の飽和Na2CO3
を添加して塩基性にした。油状物となった生成物を100m
lのエーテルで抽出した。他方の相を脱水し(Na2S
O4)、濾過し、次いで30℃で濃縮して1.58g(88%)の
極めて淡黄色の粘性油状物を得、これはTLCにより95:5:
0.5のCH2Cl2−MeOH−濃NH4OHにて均質であった。
ニル)ビフェニル 2.62g(6.35ミリモル)のN−[[2′−(t−ブト
キシカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル]フタ
ルイミドと1.21ml(1.25g、25ミリモル)の100%ヒドラ
ジン水和物と35mlの無水エタノールとの混合物を室温に
て7.5時間攪拌した。この時間に際し全固体は徐々に溶
解し、次いで沈殿した。氷酢酸(3.7ml)を添加し、攪
拌を1晩続けた。白色固体を、次いで濾過によって除去
し、濾液を室温にて濃縮した。残留油を100mlのエーテ
ルに溶解し、2×50mlの飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。
次いで生成物をエーテル溶液と50mlの0.5N HClとの振
とうにより抽出した。水層を分離し、過剰の飽和Na2CO3
を添加して塩基性にした。油状物となった生成物を100m
lのエーテルで抽出した。他方の相を脱水し(Na2S
O4)、濾過し、次いで30℃で濃縮して1.58g(88%)の
極めて淡黄色の粘性油状物を得、これはTLCにより95:5:
0.5のCH2Cl2−MeOH−濃NH4OHにて均質であった。
分 析:C18H21NO2・0.25H2O。
計算値:C75.10;H7.53;N4.87。
実測値:C75.14;H7.39;N4.78。
300MHz NMR(CDCl3)δ1.27(s,9H),1.50(br s,2H),
3.92(s,2H),7.2−7.8(m,8H)。
3.92(s,2H),7.2−7.8(m,8H)。
工程C:N−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)ビフ
ェニル−4−イル]メチル]ジチオカルバミン酸メチル 5mlのメタノールにおける1.415g(5ミリモル)の4
−アミノメチル−2′−(t−ブトキシカルボニル)ビ
フェニルと751μl(545mg、5.4ミリモル)のトリエチ
ルアミンとの溶液をN2下で室温にて攪拌しながら、2ml
のメタノールにおける342μl(434mg、5.7ミリモル)
の二硫化炭素の溶液を約10分間かけて滴下した。2.5時
間の後、溶液を氷−メタノール浴で冷却し、2mlのメタ
ノールにおける311μl(710mg、5ミリモル)の沃化メ
チルの溶液を約10分間かけて滴下した。冷却浴を外し、
溶液を室温まで加温した。2時間の後、溶液を25℃にて
濃縮した。残留物を50mlのエーテル+10mlのCH2Cl2と50
mlの0.2N HClとの間に分配させた。有機相を25mlの飽
和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次い
で濃縮した。エーテルからの残留油の結晶化により1.57
g(84%)のほぼ無色の結晶を得た。mp127.5〜128.5
℃、4:1ヘキサン−EtOAcにおけるTLCで充分な純度;質
量スペクトル(FAB)m/e374(M+1)+。
ェニル−4−イル]メチル]ジチオカルバミン酸メチル 5mlのメタノールにおける1.415g(5ミリモル)の4
−アミノメチル−2′−(t−ブトキシカルボニル)ビ
フェニルと751μl(545mg、5.4ミリモル)のトリエチ
ルアミンとの溶液をN2下で室温にて攪拌しながら、2ml
のメタノールにおける342μl(434mg、5.7ミリモル)
の二硫化炭素の溶液を約10分間かけて滴下した。2.5時
間の後、溶液を氷−メタノール浴で冷却し、2mlのメタ
ノールにおける311μl(710mg、5ミリモル)の沃化メ
チルの溶液を約10分間かけて滴下した。冷却浴を外し、
溶液を室温まで加温した。2時間の後、溶液を25℃にて
濃縮した。残留物を50mlのエーテル+10mlのCH2Cl2と50
mlの0.2N HClとの間に分配させた。有機相を25mlの飽
和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次い
で濃縮した。エーテルからの残留油の結晶化により1.57
g(84%)のほぼ無色の結晶を得た。mp127.5〜128.5
℃、4:1ヘキサン−EtOAcにおけるTLCで充分な純度;質
量スペクトル(FAB)m/e374(M+1)+。
分 析:C20H23NO2S2。
計算値:C64.31;H6.21;N3.75。
実測値:C64.54;H6.46;N3.82。
300MHz NMR(CDCl3)δ1.28(s,9H),2.66(s,3H),4.9
7(d,J=5Hz,2H),7.13(br,m 1H),7.2−7.8(m,8
H)。
7(d,J=5Hz,2H),7.13(br,m 1H),7.2−7.8(m,8
H)。
工程D:4−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)ビフ
ェニル−4−イル]メチル]−3−チオセミカルバジド 1.53g(4.1ミリモル)のN−[[2′−(t−ブトキ
シカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル]ジチオ
カルバミン酸メチルと796μl(820mg、16.4ミリモル)
のヒドラジン水和物と10mlの無水メタノールとの混合物
をN2下で攪拌還流させた。2時間の後、得られた溶液を
冷却し、次いで濃縮した。残留油をシリカゲルのカラム
でクロマトグラフにかけ(99:1および98:2のCH2Cl2で溶
出)、濃縮および減圧乾燥の後に1.15g(79%)の硬質
白色フォームを得た。mp>45℃(徐々);19:1のCH2Cl2
−MeOHにてTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/e3
58(M+1)+。
ェニル−4−イル]メチル]−3−チオセミカルバジド 1.53g(4.1ミリモル)のN−[[2′−(t−ブトキ
シカルボニル)ビフェニル−4−イル]メチル]ジチオ
カルバミン酸メチルと796μl(820mg、16.4ミリモル)
のヒドラジン水和物と10mlの無水メタノールとの混合物
をN2下で攪拌還流させた。2時間の後、得られた溶液を
冷却し、次いで濃縮した。残留油をシリカゲルのカラム
でクロマトグラフにかけ(99:1および98:2のCH2Cl2で溶
出)、濃縮および減圧乾燥の後に1.15g(79%)の硬質
白色フォームを得た。mp>45℃(徐々);19:1のCH2Cl2
−MeOHにてTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/e3
58(M+1)+。
分 析:C19H23N3O2S・0.1H2O。
計算値:C63.51;H6.51;N11.71。
実測値:C63.41;H6.50;N11.54。
300MHz NMR(CDCl3)δ1.28(s,9H),3.76(br s,2H),
4.90(d,J=5Hz,2H),7.2−7.8(m,9H)。
4.90(d,J=5Hz,2H),7.2−7.8(m,9H)。
工程E:4−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)ビフ
ェニル−4−イル]−5−n−ブチル]−2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 10mlの2−メトキシエタノールにおける1.11g(3.1ミ
リモル)の4−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)
ビフェニル−4−イル]メチル]−3−チオセミカルバ
ジドと792μl(745mg、4.6ミリモル)のオルトバレリ
ン酸トリメチルとの溶液をN2下で還流下に15時間攪拌し
た。冷却した溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2における0〜1%メ
タノールで濃度勾配溶出)により精製してガム質を得、
これを石油エーテルでの粉磨によって結晶化させること
ができた。全収量は828mg(63%)であった。mp135〜13
7℃、19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより均質;質量スペ
クトル(FAB)m/e424(M+1)+。
ェニル−4−イル]−5−n−ブチル]−2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 10mlの2−メトキシエタノールにおける1.11g(3.1ミ
リモル)の4−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)
ビフェニル−4−イル]メチル]−3−チオセミカルバ
ジドと792μl(745mg、4.6ミリモル)のオルトバレリ
ン酸トリメチルとの溶液をN2下で還流下に15時間攪拌し
た。冷却した溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2における0〜1%メ
タノールで濃度勾配溶出)により精製してガム質を得、
これを石油エーテルでの粉磨によって結晶化させること
ができた。全収量は828mg(63%)であった。mp135〜13
7℃、19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより均質;質量スペ
クトル(FAB)m/e424(M+1)+。
分 析:C24H29N3O2S。
計算値:C68.05;H6.90;N9.92。
実測値:C67.95;H6.65;N9.84。
300MHz NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.22(s,9
H),1.32(m,2H),1.62(m,2H),2.48(t,J=7Hz,2H),
5.27(s,2H),7.2−7.5(m,7H),7.74(d,J=8Hz,1
H)。
H),1.32(m,2H),1.62(m,2H),2.48(t,J=7Hz,2H),
5.27(s,2H),7.2−7.5(m,7H),7.74(d,J=8Hz,1
H)。
工程F:5−n−ブチル−4−[(2′−カルボキシビフ
ェニル−4−イル)−メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−
1,2,4−トリアゾール−3−チオン 0.5mlの無水トリフルオロ酢酸における51mg(0.12ミ
リモル)の4−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)
ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブチル]−
2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
の溶液をN2下で室温にて2時間攪拌し、次いでN2流下に
蒸発乾固させた。残留物を少量のメタノールに溶解し、
1gのシリカゲル上に蒸発させた。これをCH2Cl2で充填し
たシリカゲルのカラム(43×2.4cm)の頂部に層状化さ
せた。0.1%の酢酸を含有するCH2Cl2における1〜5%
メタノールでの濃度勾配溶出により2つの主生成物を溶
出させた。第1(より高いRf)生成物を含有するフラク
ションを濃縮して残留物を得、これをエーテルでの粉磨
によって固化させた:白色粉末、mp218〜219℃、95:5:
0.1のCH2Cl2−MeOH−AcOHにてTLCにより均質;質量スペ
クトル(FAB)m/e368(M+1)+。
ェニル−4−イル)−メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−
1,2,4−トリアゾール−3−チオン 0.5mlの無水トリフルオロ酢酸における51mg(0.12ミ
リモル)の4−[[2′−(t−ブトキシカルボニル)
ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブチル]−
2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
の溶液をN2下で室温にて2時間攪拌し、次いでN2流下に
蒸発乾固させた。残留物を少量のメタノールに溶解し、
1gのシリカゲル上に蒸発させた。これをCH2Cl2で充填し
たシリカゲルのカラム(43×2.4cm)の頂部に層状化さ
せた。0.1%の酢酸を含有するCH2Cl2における1〜5%
メタノールでの濃度勾配溶出により2つの主生成物を溶
出させた。第1(より高いRf)生成物を含有するフラク
ションを濃縮して残留物を得、これをエーテルでの粉磨
によって固化させた:白色粉末、mp218〜219℃、95:5:
0.1のCH2Cl2−MeOH−AcOHにてTLCにより均質;質量スペ
クトル(FAB)m/e368(M+1)+。
分 析:C20H21N3O2S・0.5H2O。
計算値:C63.80;H5.89;N11.16。
実測値:C63.93;H5.86;N10.82。
300MHz NMR(DMSO−d6)δ0.79(t,J=7.5Hz,3H),1.25
(m,2H),1.46(m,2H),2.53(部分的に不明瞭t,J=8H
z,2H),5.29(s,2H),7.25−7.4(m,5H),7.45(t,J=8
Hz,1H),7.57(t,J=8Hz,1H)1,7.72(d,J=8Hz,1H),1
2.7(v br s,1H)。
(m,2H),1.46(m,2H),2.53(部分的に不明瞭t,J=8H
z,2H),5.29(s,2H),7.25−7.4(m,5H),7.45(t,J=8
Hz,1H),7.57(t,J=8Hz,1H)1,7.72(d,J=8Hz,1H),1
2.7(v br s,1H)。
第2(より低いRf)生成物を含有するフラクションの
濃縮および上記の仕上処理は白色粉末を与えた。mp.16
6.5〜168℃(分解)、3−n−ブチル−5−(t−ブチ
ルチオ)−4−[(2′−カルボキシビフェニル−4−
イル)メチル]−4H−1,2,4−トリアゾール、すなわち
t−ブチル移行から生ずる副生物として同定。
濃縮および上記の仕上処理は白色粉末を与えた。mp.16
6.5〜168℃(分解)、3−n−ブチル−5−(t−ブチ
ルチオ)−4−[(2′−カルボキシビフェニル−4−
イル)メチル]−4H−1,2,4−トリアゾール、すなわち
t−ブチル移行から生ずる副生物として同定。
実施例2 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−シア
ノビフェニル−4−イル]メチル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン 工程A:エチルバレレートカルボエトキシヒドラゾン 35mlの乾燥エタノールにおける7.0g(25.3ミリモル)
のエチルバレルイミデート塩酸塩[A.J.HillおよびI.Ra
binowitz,J.Am.Chem.Soc.,48,734(1926)の方法により
作成]の−78℃にてN2下で攪拌された溶液に、35mlの乾
燥エタノールにおける24g(23ミリモル)のカルバジン
酸エチルの溶液を滴下した。この添加に際し沈殿が生じ
(これには20分間を要する)、さらに−50℃までの内部
温度の上昇を伴った。混合物を5℃にて60時間静置し、
次いで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムでのフラッシュクロマトグラフにかけ(98.5:1.5の
CH2Cl2−MeOH)、透明油状物を得た。97:3のCH2Cl2−Me
OHにてTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/e217
(M+1)+。NMRはsyn異性体とanti異性体との混合物
を示唆した。
ノビフェニル−4−イル]メチル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン 工程A:エチルバレレートカルボエトキシヒドラゾン 35mlの乾燥エタノールにおける7.0g(25.3ミリモル)
のエチルバレルイミデート塩酸塩[A.J.HillおよびI.Ra
binowitz,J.Am.Chem.Soc.,48,734(1926)の方法により
作成]の−78℃にてN2下で攪拌された溶液に、35mlの乾
燥エタノールにおける24g(23ミリモル)のカルバジン
酸エチルの溶液を滴下した。この添加に際し沈殿が生じ
(これには20分間を要する)、さらに−50℃までの内部
温度の上昇を伴った。混合物を5℃にて60時間静置し、
次いで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムでのフラッシュクロマトグラフにかけ(98.5:1.5の
CH2Cl2−MeOH)、透明油状物を得た。97:3のCH2Cl2−Me
OHにてTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/e217
(M+1)+。NMRはsyn異性体とanti異性体との混合物
を示唆した。
200MHz NMR(CDCl3)δ0.91(t,J=7Hz,3H),1.2−1.4
(m,8H),1.4−1.6(m,2H),2.2−2.4(m,2H),3.95−
4.3(m,4H),6.91,8.11(br s,H全)。
(m,8H),1.4−1.6(m,2H),2.2−2.4(m,2H),3.95−
4.3(m,4H),6.91,8.11(br s,H全)。
工程B:4−アジドメチル−2′−シアノビフェニル 55mlの乾燥DMSOにおける20ミリモルの4−ブロモメチ
ル−2′−シアノビフェニル[P.E.Aldrich,M.E.Pierc
e,およびJ.J.V.Duncia,European Patent Application 2
91,969(1988)]の攪拌懸濁物に1.23g(25ミリモル)
の新たに粉末化したリチウムアジドを添加し、混合物を
N2下で室温にて攪拌した。数分間以内にほぼ全部の固体
が溶解し、緩和な発熱を伴い、次いで直ちに生成物の沈
殿が生じた。4時間の後、固体をフィルタ上に集め、メ
タノールと次いで比較的多量のH2Oと最後にメタノール
で再び洗浄した。固体を1晩にわたり風乾し、次いでさ
らに70℃の減圧オーブン(<1mm)にて乾燥させ、次の
工程に使用するためTLCにより充分な純度(9:1、ヘキサ
ン−酢酸エチル)を有する白色結晶を得た。濾液と洗液
とを合して純度の低い第2クロップ(クリーム色結晶)
を得、これも次の工程に使用することができた。質量ス
ペクトル(FAB)m/e235(M++1)。
ル−2′−シアノビフェニル[P.E.Aldrich,M.E.Pierc
e,およびJ.J.V.Duncia,European Patent Application 2
91,969(1988)]の攪拌懸濁物に1.23g(25ミリモル)
の新たに粉末化したリチウムアジドを添加し、混合物を
N2下で室温にて攪拌した。数分間以内にほぼ全部の固体
が溶解し、緩和な発熱を伴い、次いで直ちに生成物の沈
殿が生じた。4時間の後、固体をフィルタ上に集め、メ
タノールと次いで比較的多量のH2Oと最後にメタノール
で再び洗浄した。固体を1晩にわたり風乾し、次いでさ
らに70℃の減圧オーブン(<1mm)にて乾燥させ、次の
工程に使用するためTLCにより充分な純度(9:1、ヘキサ
ン−酢酸エチル)を有する白色結晶を得た。濾液と洗液
とを合して純度の低い第2クロップ(クリーム色結晶)
を得、これも次の工程に使用することができた。質量ス
ペクトル(FAB)m/e235(M++1)。
工程C:4−アミノメチル−2′−シアノビフェニル 40mlの乾燥テトラヒドロフラン(THF)における4−
アジドメチル−2′−シアノビフェニル(4.68g、20ミ
リモル)の溶液を室温にてN2下で攪拌しながら、5.3g
(20ミリモル)のトリフェニルホスフィンを少しづつ約
10分間かけて添加した。2時間(その間にガス発生が止
まる)の後、532μl(532mg、29.6ミリモル)のH2Oを
添加した。さらに23時間の後、溶液を減圧濃縮して淡い
金色のガム質を得た。この物質をCH2Cl2で充填したシリ
カゲルのカラム(50×8.5cm)にてクロマトグラフにか
けた。カラムをCH2Cl2における0〜6%メタノールの濃
度勾配にて溶出させた。生成物フラクションを濃縮して
フォームを得、これはエーテルでの粉磨に際し固化し
た。この物質をフィルタ上に集め、さらにエーテルで洗
浄し、50℃で減圧乾燥して充分な純度の白色結晶を得
た:質量スペクトル(FAB)m/e209(M+1)+。
アジドメチル−2′−シアノビフェニル(4.68g、20ミ
リモル)の溶液を室温にてN2下で攪拌しながら、5.3g
(20ミリモル)のトリフェニルホスフィンを少しづつ約
10分間かけて添加した。2時間(その間にガス発生が止
まる)の後、532μl(532mg、29.6ミリモル)のH2Oを
添加した。さらに23時間の後、溶液を減圧濃縮して淡い
金色のガム質を得た。この物質をCH2Cl2で充填したシリ
カゲルのカラム(50×8.5cm)にてクロマトグラフにか
けた。カラムをCH2Cl2における0〜6%メタノールの濃
度勾配にて溶出させた。生成物フラクションを濃縮して
フォームを得、これはエーテルでの粉磨に際し固化し
た。この物質をフィルタ上に集め、さらにエーテルで洗
浄し、50℃で減圧乾燥して充分な純度の白色結晶を得
た:質量スペクトル(FAB)m/e209(M+1)+。
工程D:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−
シアノビフェニル−4−イル]メチル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン 0.52g(2.45ミリモル)の4−アミノメチル−2′−
シアノビフェニルと683mg(3.16ミリモル)のエチルバ
レルイミデートカルボエトキシヒドラゾンと5mlのエタ
ノールとの混合物を80℃にて油浴中でN2下に攪拌した。
全固体が15分間以内に溶解し、約2時間後に沈殿が始ま
った。3.5時間の後、混合物を冷却し、次いで濃縮し
た。残留物をCH2Cl2から再濃縮し、次いで400mlのシリ
カゲルを含有するカラムにてフラッシュクロマトグラフ
にかけた。CH2Cl2における1〜5%メタノールでの濃度
勾配溶出により白色粉末を得た。9:1のCH2Cl2−MeOHに
てTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/e332(M+
1)+。
シアノビフェニル−4−イル]メチル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン 0.52g(2.45ミリモル)の4−アミノメチル−2′−
シアノビフェニルと683mg(3.16ミリモル)のエチルバ
レルイミデートカルボエトキシヒドラゾンと5mlのエタ
ノールとの混合物を80℃にて油浴中でN2下に攪拌した。
全固体が15分間以内に溶解し、約2時間後に沈殿が始ま
った。3.5時間の後、混合物を冷却し、次いで濃縮し
た。残留物をCH2Cl2から再濃縮し、次いで400mlのシリ
カゲルを含有するカラムにてフラッシュクロマトグラフ
にかけた。CH2Cl2における1〜5%メタノールでの濃度
勾配溶出により白色粉末を得た。9:1のCH2Cl2−MeOHに
てTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/e332(M+
1)+。
実施例3 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−3H−
1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:エチルバレルイミデート(遊離塩基) エチルバレルイミデート塩酸塩[A.J.HillおよびI.Ra
binowitz,J.Am.Chem.Soc.,48,734(1926)]に記載され
たようにバレロニトリルとエタノールと塩化水素とから
作成]の12.7g(76.7ミリモル)試料を33%(w/w)炭酸
カリウム溶液(15gのK2CO3を30mlのH2Oに溶解して作
成)に溶解させ、直ちにエーテル(3×40ml)で抽出し
た。エーテル層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、次い
で減圧濃縮して7.09g(72%)の生成物を透明油状物と
して得、これを次の工程に直接使用した。
1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:エチルバレルイミデート(遊離塩基) エチルバレルイミデート塩酸塩[A.J.HillおよびI.Ra
binowitz,J.Am.Chem.Soc.,48,734(1926)]に記載され
たようにバレロニトリルとエタノールと塩化水素とから
作成]の12.7g(76.7ミリモル)試料を33%(w/w)炭酸
カリウム溶液(15gのK2CO3を30mlのH2Oに溶解して作
成)に溶解させ、直ちにエーテル(3×40ml)で抽出し
た。エーテル層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、次い
で減圧濃縮して7.09g(72%)の生成物を透明油状物と
して得、これを次の工程に直接使用した。
300MHz NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.24(t,J
=7Hz,3H),1.31(m,2H),1.50(m,2H),2.19(t,J=7.
5Hz,2H),4.06(q,J=7Hz,2H),6.84(br s,1H)。
=7Hz,3H),1.31(m,2H),1.50(m,2H),2.19(t,J=7.
5Hz,2H),4.06(q,J=7Hz,2H),6.84(br s,1H)。
工程B:エチルN−カルボエトキシバレルイミデート 90mlの乾燥CH2Cl2における6.5g(50.3ミリモル)のエ
チルバレルイミデート(遊離塩基)の溶液を7.71ml(5.
60g、55.3ミリモル)のトリエチルアミンで処理した。
得られた溶液を−10℃にてN2下に氷−塩浴中で攪拌しな
がら、10mlのCH2Cl2における4.81ml(5.46g、50.3ミリ
モル)のクロル蟻酸エチルの溶液を25分間かけて滴下し
た。添加が完了した後、冷却浴を外し、混合物を室温に
て2時間攪拌した。次いで溶剤を減圧蒸発により除去し
た。残留物をヘキサンに溶解させ、濾過してトリエチル
アミン塩酸塩を除去した。濾液を濃縮して7.08g(70
%)の生成物を黄色油状物として得、これはさらに精製
することなく次の工程に使用するのに適した。NMRはsyn
異性体とanti異性体との混合物を示した。TLC(98:2のC
H2Cl2−MeOH)は近接したスポット対を示した。Rf0.4
8、0.52:質量スペクトル(EI)m/e201(M+)。
チルバレルイミデート(遊離塩基)の溶液を7.71ml(5.
60g、55.3ミリモル)のトリエチルアミンで処理した。
得られた溶液を−10℃にてN2下に氷−塩浴中で攪拌しな
がら、10mlのCH2Cl2における4.81ml(5.46g、50.3ミリ
モル)のクロル蟻酸エチルの溶液を25分間かけて滴下し
た。添加が完了した後、冷却浴を外し、混合物を室温に
て2時間攪拌した。次いで溶剤を減圧蒸発により除去し
た。残留物をヘキサンに溶解させ、濾過してトリエチル
アミン塩酸塩を除去した。濾液を濃縮して7.08g(70
%)の生成物を黄色油状物として得、これはさらに精製
することなく次の工程に使用するのに適した。NMRはsyn
異性体とanti異性体との混合物を示した。TLC(98:2のC
H2Cl2−MeOH)は近接したスポット対を示した。Rf0.4
8、0.52:質量スペクトル(EI)m/e201(M+)。
200MHz NMR(CDCl3)δ0.86(歪みt,J=7.5Hz,3H),2.1
5−2.35(m,8H),2.4−2.65(m,2H),2.19,2.35(t,J=
7.5Hz,2H全),4.0−4.2(m,4H)。
5−2.35(m,8H),2.4−2.65(m,2H),2.19,2.35(t,J=
7.5Hz,2H全),4.0−4.2(m,4H)。
工程C:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−
3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 3mlのトルエンにおける197μl(216mg、2.0ミリモ
ル)のフェニルヒドラジンの溶液に442mg(2.2ミリモ
ル)のエチルN−カルボエトキシバレルイミデートを添
加し、混合物を45〜50℃にて1.5時間加熱した。この時
点で307μl(223mg、2.2ミリモル)のトリエチルアミ
ンを添加し、浴温を95℃まで上昇させた。この温度で1
晩維持した後、暗赤色溶液を冷却し、減圧濃縮した。シ
リカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィー
(CH2Cl2における0.5%メタノールでの溶出)により、2
52mg(58%)の生成物をオフホワイト色固体として得
た。mp.107.5〜109℃、19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
り均質;質量スペクトル(FAB)m/e218(M+1)+。
3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 3mlのトルエンにおける197μl(216mg、2.0ミリモ
ル)のフェニルヒドラジンの溶液に442mg(2.2ミリモ
ル)のエチルN−カルボエトキシバレルイミデートを添
加し、混合物を45〜50℃にて1.5時間加熱した。この時
点で307μl(223mg、2.2ミリモル)のトリエチルアミ
ンを添加し、浴温を95℃まで上昇させた。この温度で1
晩維持した後、暗赤色溶液を冷却し、減圧濃縮した。シ
リカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィー
(CH2Cl2における0.5%メタノールでの溶出)により、2
52mg(58%)の生成物をオフホワイト色固体として得
た。mp.107.5〜109℃、19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
り均質;質量スペクトル(FAB)m/e218(M+1)+。
分 析:C12H15N3O・0.1H2O・0.1C7H8(トルエン)。
計算値:C66.82;H7.06;N18.41。
実測値:C66.59;H6.89;N18.02。
200MHz NMR(CDCL3)δ0.96(t,J=7Hz,3H),1.44(m,2
H),1.74(m,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),7.24(d,J=
8Hz,1H),7.44(t,J=8Hz,2H),7.95(d,J=8Hz,2H),1
1.8(br s,1H)。
H),1.74(m,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),7.24(d,J=
8Hz,1H),7.44(t,J=8Hz,2H),7.95(d,J=8Hz,2H),1
1.8(br s,1H)。
実施例4 5−n−ブチル−2−(2−クロルフェニル)−2,4−
ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例3の工程Cの手順によりo−クロルフェニルヒ
ドラジン(エーテルと1N Na2CO3との間に分配させて塩
酸塩から生成)をN−カルボエトキシバレルイミデート
と反応させた。仕上処理の後、残留物をシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.6〜2
%メタノールによる濃度勾配溶出)により精製して、51
%収率の生成物をオフホワイト色固体として得た。mp.1
03〜104℃、19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより均質;質
量スペクトル(FAB)m/e252(M+1)+。
ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例3の工程Cの手順によりo−クロルフェニルヒ
ドラジン(エーテルと1N Na2CO3との間に分配させて塩
酸塩から生成)をN−カルボエトキシバレルイミデート
と反応させた。仕上処理の後、残留物をシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.6〜2
%メタノールによる濃度勾配溶出)により精製して、51
%収率の生成物をオフホワイト色固体として得た。mp.1
03〜104℃、19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより均質;質
量スペクトル(FAB)m/e252(M+1)+。
分 析:C12H14ClN3O。
計算値:C57.26;H5.61;N16.69。
実測値:C57.31;H5.69;N16.58。
200MHz NMR(CDCl3)δ0.92(t,J=7Hz,3H),1.38(m,2
H),1.68(m,2H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),7.3−7.55
(m,4H),12.04(br s,1H)。
H),1.68(m,2H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),7.3−7.55
(m,4H),12.04(br s,1H)。
実施例5 5−n−ブチル−2−[2−カルボメトキシ)フェニ
ル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 実施例3の工程Cの手順よりo−(カルボメトキシ)
フェニルヒドラジン[H.StrohおよびG.Westphal,Chem.B
re.96,184(1963)により作成した塩酸塩からエーテル
と5%重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させて生
成]をエチルN−カルボエトキシバレルイミデート(実
施例4の工程B)と反応させた。仕上処理の後、残留物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH
2Cl2中の0.6〜2%メタノールで濃度勾配溶出)により
精製して、51%収率の生成物を淡黄色油状物として得
た。TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量スペ
クトル(FAB)m/e276(M+1)+。
ル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 実施例3の工程Cの手順よりo−(カルボメトキシ)
フェニルヒドラジン[H.StrohおよびG.Westphal,Chem.B
re.96,184(1963)により作成した塩酸塩からエーテル
と5%重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させて生
成]をエチルN−カルボエトキシバレルイミデート(実
施例4の工程B)と反応させた。仕上処理の後、残留物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH
2Cl2中の0.6〜2%メタノールで濃度勾配溶出)により
精製して、51%収率の生成物を淡黄色油状物として得
た。TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量スペ
クトル(FAB)m/e276(M+1)+。
200MHz 1HNMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.35
(m,2H),1.68(m,2H),2.56(t,J=7.8Hz,2H),3.83
(s,3H),7.40(m,1H),7.61(d,J=3.7Hz,2H),7.90
(d,J=7.8Hz,1H),12.03(s,1H)。
(m,2H),1.68(m,2H),2.56(t,J=7.8Hz,2H),3.83
(s,3H),7.40(m,1H),7.61(d,J=3.7Hz,2H),7.90
(d,J=7.8Hz,1H),12.03(s,1H)。
実施例6 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−メチルベ
ンジル]−4−[[2′−シアノビフェニル−4−イ
ル]メチル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:4−アジドメチル−2′−シアノビフェニル 1.97g(725ミリモル)の4−ブロモメチル−2′−シ
アノビフェニル(EP253,310)と445mg(9.1ミリモル)
のリチウムアジドと5mlの乾燥DMSOとの混合物を窒素下
で室温にて1時間攪拌し、次いで100mlのエーテルと100
mlのH2Oとの間に分配させた。有機相を3×100mlのH2O
で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、濾過し、次いで減
圧濃縮して残留油を得、これを静置して固化させた。こ
の固体を石油エーテルで粉磨し、フィルタ上に集め、石
油エーテルで洗浄し、次いで1晩乾燥させて標記化合物
を白色結晶として得た。mp.69〜70℃;質量スペクトル
(EI)m/e234(M+)。4:1のヘキサン−EtOAcにおけるTL
Cは極く少量の不純物を示し、この物質は次の工程に使
用するのに充分な純度を有した。
ンジル]−4−[[2′−シアノビフェニル−4−イ
ル]メチル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:4−アジドメチル−2′−シアノビフェニル 1.97g(725ミリモル)の4−ブロモメチル−2′−シ
アノビフェニル(EP253,310)と445mg(9.1ミリモル)
のリチウムアジドと5mlの乾燥DMSOとの混合物を窒素下
で室温にて1時間攪拌し、次いで100mlのエーテルと100
mlのH2Oとの間に分配させた。有機相を3×100mlのH2O
で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、濾過し、次いで減
圧濃縮して残留油を得、これを静置して固化させた。こ
の固体を石油エーテルで粉磨し、フィルタ上に集め、石
油エーテルで洗浄し、次いで1晩乾燥させて標記化合物
を白色結晶として得た。mp.69〜70℃;質量スペクトル
(EI)m/e234(M+)。4:1のヘキサン−EtOAcにおけるTL
Cは極く少量の不純物を示し、この物質は次の工程に使
用するのに充分な純度を有した。
300MHz NMR(CDCl3)δ4.41(s,2H),7.4−7.7(m,7
H),7.75(d,J=8Hz,1H)。
H),7.75(d,J=8Hz,1H)。
工程B:[(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチ
ル]アミン 50mlの乾燥テトラヒドロフランにおける5.85g(25ミ
リモル)の4−アジドメチル−2′−シアノビフェニル
(工程Aから)の溶液を6.55g(25ミリモル)のトリフ
ェニルホスフィンで3〜4分間にわたり少しづつ処理し
た。この溶液を室温にてN2下で攪拌し、ガス発生が中庸
な速度で進行した。緩和な発熱が生じ、この溶液を必要
に応じ水浴中で冷却した。2時間(この間にガス発生が
止まる)の後、675μl(37.5ミリモル)のH2Oを添加
し、攪拌を室温にてN2下に継続した。22時間の後、溶液
を減圧濃縮し、残留油をシリカゲルのカラムでクロマト
グラフにかけた(CH2Cl2中の2〜10%メタノールにより
濃度勾配溶出)。集めた生成物フラクションの蒸発によ
り得られた残留物をエーテル−CH2Cl2と飽和Na2CO3(水
溶液)との間に分配させた。有機相を脱水し(Na2S
O4)、濾過し、次いで減圧濃縮して標記化合物を空気感
受性のほぼ白色の結晶を得た。mp.54〜55℃。9:1のCH2C
l2−MeOHにてTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/
e209(M+1)+。
ル]アミン 50mlの乾燥テトラヒドロフランにおける5.85g(25ミ
リモル)の4−アジドメチル−2′−シアノビフェニル
(工程Aから)の溶液を6.55g(25ミリモル)のトリフ
ェニルホスフィンで3〜4分間にわたり少しづつ処理し
た。この溶液を室温にてN2下で攪拌し、ガス発生が中庸
な速度で進行した。緩和な発熱が生じ、この溶液を必要
に応じ水浴中で冷却した。2時間(この間にガス発生が
止まる)の後、675μl(37.5ミリモル)のH2Oを添加
し、攪拌を室温にてN2下に継続した。22時間の後、溶液
を減圧濃縮し、残留油をシリカゲルのカラムでクロマト
グラフにかけた(CH2Cl2中の2〜10%メタノールにより
濃度勾配溶出)。集めた生成物フラクションの蒸発によ
り得られた残留物をエーテル−CH2Cl2と飽和Na2CO3(水
溶液)との間に分配させた。有機相を脱水し(Na2S
O4)、濾過し、次いで減圧濃縮して標記化合物を空気感
受性のほぼ白色の結晶を得た。mp.54〜55℃。9:1のCH2C
l2−MeOHにてTLCにより均質;質量スペクトル(FAB)m/
e209(M+1)+。
分 析:C14H12N2。
計算値:C80.74;H5.81;N13.45。
実測値:C80.53;H5.89;N13.12。
300MHz NMR(CDCl3)δ1.50(br s,2H),3.92(s,2H),
7.35−7.65(m,7H),7.75(d,J=8Hz,1H)。
7.35−7.65(m,7H),7.75(d,J=8Hz,1H)。
工程C:5−n−ブチル−4−[(2′−シアノビフェニ
ル−4−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン 400mg(1.923ミリモル)の[(2′−シアノビフェニ
ル−4−イル)メチル]アミンと457mg(2.12ミリモ
ル)のエチルバレルイミデートカルボエトキシヒドラゾ
ン(実施例2の工程Aから)と7mlのエタノールとの混
合物を50℃にて油浴中で窒素下に3時間攪拌し、次いで
80℃にて2日間にわたり攪拌した。混合物を冷却し、次
いで濃縮した。トルエンから再濃縮した残留物をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフ(CH2Cl2中の1.5
〜5%メタノールにより濃度勾配溶出)にかけて所望の
生成物を得た。TLC(90:10のCH2Cl2−MeOH)にて均質;
質量スペクトル(FAB)m/e333(M+1)+。
ル−4−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン 400mg(1.923ミリモル)の[(2′−シアノビフェニ
ル−4−イル)メチル]アミンと457mg(2.12ミリモ
ル)のエチルバレルイミデートカルボエトキシヒドラゾ
ン(実施例2の工程Aから)と7mlのエタノールとの混
合物を50℃にて油浴中で窒素下に3時間攪拌し、次いで
80℃にて2日間にわたり攪拌した。混合物を冷却し、次
いで濃縮した。トルエンから再濃縮した残留物をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフ(CH2Cl2中の1.5
〜5%メタノールにより濃度勾配溶出)にかけて所望の
生成物を得た。TLC(90:10のCH2Cl2−MeOH)にて均質;
質量スペクトル(FAB)m/e333(M+1)+。
300MHz 1HNMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.35
(m,2H),1.60(m,2H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),4.87
(s,3H),7.35(d,J=7Hz,2H),7.50(m,4H),7.62(d,
J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),9.13(br s,1
H)。
(m,2H),1.60(m,2H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),4.87
(s,3H),7.35(d,J=7Hz,2H),7.50(m,4H),7.62(d,
J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),9.13(br s,1
H)。
工程D:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−(4−メチ
ルベンジル)−4−[(2′−シアノビフェニル−4−
イル)メチル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 臭化4−メチルベンジルによる5−n−ブチル−4−
[(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンのア
ルキル化を実施例3の工程Aに記載したように行った
が、ただし過剰の水素化ナトリウムを使用しなかった。
仕上処理の後、シリカゲル上での粗生成物のフラッシュ
クロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.6%メタノールによ
り溶出)は標記化合物を透明油状物として与えた。TLC
(98:2のCH2Cl2−MeOH)にて均質;質量スペクトル(FA
B)m/e437(M+1)+。
ルベンジル)−4−[(2′−シアノビフェニル−4−
イル)メチル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 臭化4−メチルベンジルによる5−n−ブチル−4−
[(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル]−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンのア
ルキル化を実施例3の工程Aに記載したように行った
が、ただし過剰の水素化ナトリウムを使用しなかった。
仕上処理の後、シリカゲル上での粗生成物のフラッシュ
クロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.6%メタノールによ
り溶出)は標記化合物を透明油状物として与えた。TLC
(98:2のCH2Cl2−MeOH)にて均質;質量スペクトル(FA
B)m/e437(M+1)+。
300MHz 1HNMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.40
(m,2H),1.52(m,2H),2.31(s,3H),2.38(m,2H),4.
87(s,2H),4.93(s,2H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),7.26
(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.50(m,4
H),7.62(m,1H),7.74(m,1H)。
(m,2H),1.52(m,2H),2.31(s,3H),2.38(m,2H),4.
87(s,2H),4.93(s,2H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),7.26
(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.50(m,4
H),7.62(m,1H),7.74(m,1H)。
実施例7 4′−ブロモメチルビフェニル−2−t−ブチル−スル
ホンアミド 工程A:2−ブロモベンゼン(t−ブチル)スルホンアミ
ド クロロホルム(40ml)における塩化2−ブロモベンゼ
ンスルホニル(ランカスター・シンセシス社)(2.21
g、8.65ミリモル)の攪拌溶液に窒素下で室温にてt−
ブチルアミン(アルドリッチ社)(2.30ml、21.9ミリモ
ル)を添加した。橙色溶液を室温にて12時間攪拌し、次
いで混合物を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、10.15%酢酸エチル−ヘキサン)
により2−ブロモベンゼン(t−ブチル)スルホンアミ
ドを白色固体として得た;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.73
(d,J=8.5Hz,1H),7.50−7.35(m,2H),5.11(s,1H),
1.20(s,9H)。
ホンアミド 工程A:2−ブロモベンゼン(t−ブチル)スルホンアミ
ド クロロホルム(40ml)における塩化2−ブロモベンゼ
ンスルホニル(ランカスター・シンセシス社)(2.21
g、8.65ミリモル)の攪拌溶液に窒素下で室温にてt−
ブチルアミン(アルドリッチ社)(2.30ml、21.9ミリモ
ル)を添加した。橙色溶液を室温にて12時間攪拌し、次
いで混合物を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、10.15%酢酸エチル−ヘキサン)
により2−ブロモベンゼン(t−ブチル)スルホンアミ
ドを白色固体として得た;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.73
(d,J=8.5Hz,1H),7.50−7.35(m,2H),5.11(s,1H),
1.20(s,9H)。
工程B:p−トリルトリメチル錫 臭化p−トリルマグネシウム溶液(アルドリッチ社)
(ジエチルエーテル中の1.0M溶液)(53ml、0.0530モ
ル)を、テトラヒドロフラン(50ml)における塩化トリ
メチル錫(6.92g、0.0347モル)に窒素下で−10℃にて
滴下した。この懸濁物を徐々に室温まで3時間かけて加
温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を添加
し、次いで沈殿を溶解させるのに充分な水を添加した。
この溶液をジエチルエーテル−ヘキサン(1:1)で3回
抽出した。有機相を合してブラインで洗浄し、脱水し
(硫酸マグネシウム)、次いで溶剤を減圧除去した。残
留物の減圧蒸留により無色液を得(39〜40℃、0.1mm H
g)、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、ヘキサン)により精製してp−トリルトリメ
チル錫を無色液として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,J=7.7Hz,2H),7.19
(d,J=7.7Hz,2H),2.34(s,3H),0.30(s,9H)。
(ジエチルエーテル中の1.0M溶液)(53ml、0.0530モ
ル)を、テトラヒドロフラン(50ml)における塩化トリ
メチル錫(6.92g、0.0347モル)に窒素下で−10℃にて
滴下した。この懸濁物を徐々に室温まで3時間かけて加
温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を添加
し、次いで沈殿を溶解させるのに充分な水を添加した。
この溶液をジエチルエーテル−ヘキサン(1:1)で3回
抽出した。有機相を合してブラインで洗浄し、脱水し
(硫酸マグネシウム)、次いで溶剤を減圧除去した。残
留物の減圧蒸留により無色液を得(39〜40℃、0.1mm H
g)、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、ヘキサン)により精製してp−トリルトリメ
チル錫を無色液として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,J=7.7Hz,2H),7.19
(d,J=7.7Hz,2H),2.34(s,3H),0.30(s,9H)。
工程C:4′−メチルビフェニル−2−t−ブチルスルホ
ンアミド 2−ブロモベンゼン(t−ブチル)スルホンアミド
(1.00g、3.92ミリモル)とp−トリルトリメチル錫
(1.95g、6.67ミリモル)と塩化スズ(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)(アルドリッチ社)(165m
g、0.235ミリモル)とジメチルホルムアミド(25ml)と
を攪拌しながら窒素下で90℃にて5時間にわたり加熱し
た。黒色懸濁物を室温まで冷却し、次いでセライトのパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色の濾液を蒸発乾固させ、次いでクロマトグラフ(シ
リカゲル、8.10%酢酸エチル−ヘキサン)にかけて4′
−メチルビフェニル−2−t−ブチルスルホンアミドを
白色固体として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.60
−7.37(m,4H),7.36−7.24(m,3H),3.57(s,1H),2.4
2(s,3H),0.99(s,9H)。
ンアミド 2−ブロモベンゼン(t−ブチル)スルホンアミド
(1.00g、3.92ミリモル)とp−トリルトリメチル錫
(1.95g、6.67ミリモル)と塩化スズ(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)(アルドリッチ社)(165m
g、0.235ミリモル)とジメチルホルムアミド(25ml)と
を攪拌しながら窒素下で90℃にて5時間にわたり加熱し
た。黒色懸濁物を室温まで冷却し、次いでセライトのパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色の濾液を蒸発乾固させ、次いでクロマトグラフ(シ
リカゲル、8.10%酢酸エチル−ヘキサン)にかけて4′
−メチルビフェニル−2−t−ブチルスルホンアミドを
白色固体として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.60
−7.37(m,4H),7.36−7.24(m,3H),3.57(s,1H),2.4
2(s,3H),0.99(s,9H)。
工程D:4′−ブロモメチルビフェニル−2−t−ブチル
−スルホンアミド N−ブロモスクシンイミド(0.387g、2.17ミリモル)
と2,2′−アゾビス(イソブチロニトリル)(触媒量)
と4′−メチルビフェニル−2−t−ブチル−スルホン
アミド(0.55g、1.81ミリモル)と四塩化炭素(50ml)
とを攪拌しながら3時間にわたり加熱還流させた。室温
まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10、
20%酢酸エチル−ヘキサン)は4′−ブロモメチルビフ
ェニル−2−t−ブチル−スルホンアミド[77%純度
(この物質の残部は4′−ジブロモメチル−ビフェニル
−2−t−ブチル−スルホンアミドであった)]を白色
固体として与えた;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J=7.5,1.6Hz,1
H),7.68−7.45(m,6H),7.31(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),
4.55(s,2H),3.52(s,1H),1.00(s,9H)。
−スルホンアミド N−ブロモスクシンイミド(0.387g、2.17ミリモル)
と2,2′−アゾビス(イソブチロニトリル)(触媒量)
と4′−メチルビフェニル−2−t−ブチル−スルホン
アミド(0.55g、1.81ミリモル)と四塩化炭素(50ml)
とを攪拌しながら3時間にわたり加熱還流させた。室温
まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10、
20%酢酸エチル−ヘキサン)は4′−ブロモメチルビフ
ェニル−2−t−ブチル−スルホンアミド[77%純度
(この物質の残部は4′−ジブロモメチル−ビフェニル
−2−t−ブチル−スルホンアミドであった)]を白色
固体として与えた;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J=7.5,1.6Hz,1
H),7.68−7.45(m,6H),7.31(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),
4.55(s,2H),3.52(s,1H),1.00(s,9H)。
実施例8 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−
(2′−(アミノスルホニル−ビフェン−4−イル)メ
チル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−
4−(2′−((t−ブチルアミノ)−スルホニルビフ
ェン−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン 実施例3の工程Cから得られた5−n−ブチル−2,4
−ジヒドロ−2−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オンを、ジメチルホルムアミドにおける水素化ナ
トリウム(60%分散物)の攪拌懸濁物に室温にて窒素下
で添加した。この混合物を50℃まで加熱し、次いで室温
まで冷却した。ジメチルホルムアミドにおける4′−
(ブロモメチル)−ビフェニル−2−t−ブチル−スル
ホンアミド(77%純度)の溶液を滴下し、この溶液を50
℃にて4時間加熱した。室温まで冷却した後、溶剤を減
圧除去した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル)により標記化合物を得た。
(2′−(アミノスルホニル−ビフェン−4−イル)メ
チル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−
4−(2′−((t−ブチルアミノ)−スルホニルビフ
ェン−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン 実施例3の工程Cから得られた5−n−ブチル−2,4
−ジヒドロ−2−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オンを、ジメチルホルムアミドにおける水素化ナ
トリウム(60%分散物)の攪拌懸濁物に室温にて窒素下
で添加した。この混合物を50℃まで加熱し、次いで室温
まで冷却した。ジメチルホルムアミドにおける4′−
(ブロモメチル)−ビフェニル−2−t−ブチル−スル
ホンアミド(77%純度)の溶液を滴下し、この溶液を50
℃にて4時間加熱した。室温まで冷却した後、溶剤を減
圧除去した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル)により標記化合物を得た。
工程B:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−
4−(2′−(アミノ−スルホニルビフェン−4−イ
ル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン アニソールをトリフルオロ酢酸における工程Aからの
化合物の攪拌溶液に窒素下で室温にて添加した。この溶
液を室温にて8時間攪拌し、次いで溶剤を減圧除去し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル)により精製して標記化合物を得た。
4−(2′−(アミノ−スルホニルビフェン−4−イ
ル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン アニソールをトリフルオロ酢酸における工程Aからの
化合物の攪拌溶液に窒素下で室温にて添加した。この溶
液を室温にて8時間攪拌し、次いで溶剤を減圧除去し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル)により精製して標記化合物を得た。
実施例9 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−
(2′−(イソプロピル−スルホニルアミノ)スルホニ
ルビフェン−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン 乾燥DMFにおけるNaHの攪拌溶液に窒素下で室温にて5
−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−
(2′−(アミノ−スルホニルビフェン−4−イル)メ
チル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを添加し
た。室温にて30分間攪拌した後、塩化イソプロピルスル
ホニルを添加し、得られた混合物を室温にて1晩攪拌し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、5%クエン酸溶液
で酸性化させ、クロロホルムで抽出した。有機相を水お
よびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤
を除去した後に得られた粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
(2′−(イソプロピル−スルホニルアミノ)スルホニ
ルビフェン−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン 乾燥DMFにおけるNaHの攪拌溶液に窒素下で室温にて5
−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−
(2′−(アミノ−スルホニルビフェン−4−イル)メ
チル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを添加し
た。室温にて30分間攪拌した後、塩化イソプロピルスル
ホニルを添加し、得られた混合物を室温にて1晩攪拌し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、5%クエン酸溶液
で酸性化させ、クロロホルムで抽出した。有機相を水お
よびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤
を除去した後に得られた粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
実施例10 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−
(2′−(ジベンジル−ホスホニルアミノ)スルホニル
ビフェン−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン 乾燥THFにおける実施例8の工程Bから得られた化合
物の攪拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中の1.6M溶液)を
0℃にて添加した。この温度にて15分間にわたり攪拌し
た後、THFにおける塩化ジベンジルホスホリルの溶液を
添加し、得られた混合物を室温にて18時間攪拌した。こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を5%クエン酸
溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水お
よびブラインで洗浄し、ついでMgSO4で脱水した。溶剤
を除去した後に得られた粗生成物をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記生成物
を得た。
(2′−(ジベンジル−ホスホニルアミノ)スルホニル
ビフェン−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン 乾燥THFにおける実施例8の工程Bから得られた化合
物の攪拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中の1.6M溶液)を
0℃にて添加した。この温度にて15分間にわたり攪拌し
た後、THFにおける塩化ジベンジルホスホリルの溶液を
添加し、得られた混合物を室温にて18時間攪拌した。こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を5%クエン酸
溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水お
よびブラインで洗浄し、ついでMgSO4で脱水した。溶剤
を除去した後に得られた粗生成物をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記生成物
を得た。
実施例11 4′−ブロモメチルビフェニル−2−(O−t−ブチ
ル)−N−ヒドロキシスルホンアミド 工程A:2−ブロモベンゼン(O−t−ブチル)−N−ヒ
ドロキシ−スルホンアミド クロロホルム(10ml)における塩化2−ブロモベンゼ
ンスルホニル(ランカスター・シンセシス社)(1.0g、
4.0ミリモル)の攪拌溶液に、窒素下で0℃にてO−t
−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(フルカ社)(0.6
g、4.77ミリモル)を3回に分けて添加した。この溶液
を室温にて18時間攪拌し、次いで塩化メチレン(20ml)
で希釈した。有機層を順次に5%クエン酸と水とで洗浄
し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤を減圧除去して粗生
成物を白色固体として得、次いでこれをフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル−ヘキサ
ン)により精製して2−ブロモベンゼン(O−t−ブチ
ル)−N−ヒドロキシスルホンアミド(1.12g、89%)
を白色固体として得た;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J=7.5,2.1Hz,1
H),7.75(d,J=7.6,1.8Hz,1H),7.55−7.35(m,3H),
5.11(s,1H),1.21(s,9H)。FAB−MS:309(M+H)。
ル)−N−ヒドロキシスルホンアミド 工程A:2−ブロモベンゼン(O−t−ブチル)−N−ヒ
ドロキシ−スルホンアミド クロロホルム(10ml)における塩化2−ブロモベンゼ
ンスルホニル(ランカスター・シンセシス社)(1.0g、
4.0ミリモル)の攪拌溶液に、窒素下で0℃にてO−t
−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(フルカ社)(0.6
g、4.77ミリモル)を3回に分けて添加した。この溶液
を室温にて18時間攪拌し、次いで塩化メチレン(20ml)
で希釈した。有機層を順次に5%クエン酸と水とで洗浄
し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤を減圧除去して粗生
成物を白色固体として得、次いでこれをフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル−ヘキサ
ン)により精製して2−ブロモベンゼン(O−t−ブチ
ル)−N−ヒドロキシスルホンアミド(1.12g、89%)
を白色固体として得た;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J=7.5,2.1Hz,1
H),7.75(d,J=7.6,1.8Hz,1H),7.55−7.35(m,3H),
5.11(s,1H),1.21(s,9H)。FAB−MS:309(M+H)。
工程B:4′−メチルビフェニル−2−(O−t−ブチ
ル)−N−ヒドロキシスルホンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド(6ml)における2−ブロ
モベンゼン(O−t−ブチル)−N−ヒドロキシ−スル
ホンアミド(0.31g、1.0ミリモル)とp−トリルトリメ
チル錫(0.3g、1.18ミリモル)と塩化ビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(II)(アルドリッチ社)
(0.036g)との溶液を窒素下で90℃にて6時間攪拌し
た。黒色懸濁物を室温まで冷却し、次いでセライトのパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色の濾液を蒸発乾固させ、次いでフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、8%酢酸エチル−ヘキサン)
により精製して標記化合物を半固体物質として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=7.8,1.6Hz,1H),
7.67−7.50(m,2H),7.36−7.24(m,5H),5.78(s,1
H),2.42(s,3H),1.08(s,9H)。FAB−MS:320(M+
H)。
ル)−N−ヒドロキシスルホンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド(6ml)における2−ブロ
モベンゼン(O−t−ブチル)−N−ヒドロキシ−スル
ホンアミド(0.31g、1.0ミリモル)とp−トリルトリメ
チル錫(0.3g、1.18ミリモル)と塩化ビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(II)(アルドリッチ社)
(0.036g)との溶液を窒素下で90℃にて6時間攪拌し
た。黒色懸濁物を室温まで冷却し、次いでセライトのパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色の濾液を蒸発乾固させ、次いでフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、8%酢酸エチル−ヘキサン)
により精製して標記化合物を半固体物質として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=7.8,1.6Hz,1H),
7.67−7.50(m,2H),7.36−7.24(m,5H),5.78(s,1
H),2.42(s,3H),1.08(s,9H)。FAB−MS:320(M+
H)。
工程C:4′−ブロモメチルビフェニル−2−(O−t−
ブチル)−N−ヒドロキシスルホンアミド 四塩化炭素(10ml)におけるN−ブロモスクシンイミ
ド(0.14g、0.78ミリモル)とa,a′−アゾイソブチロニ
トリル(10mg)と4′−メチルビフェニル−2−(O−
t−ブチル)−N−ヒドロキシスルホンアミド(0.25
g、0.78ミリモル)との混合物を7時間にわたり還流さ
せた。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸
発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、10%酢酸エチル−ヘキサン)により4′−メチル
ビフェニル−2−(O−t−ブチル)−N−ヒドロキシ
スルホンアミドを白色固体として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.70
−7.30(m,7H),5.72(s,1H),4.55(s,2H),1.08(s,9
H)。FAB−MS:398,400(M+H)。
ブチル)−N−ヒドロキシスルホンアミド 四塩化炭素(10ml)におけるN−ブロモスクシンイミ
ド(0.14g、0.78ミリモル)とa,a′−アゾイソブチロニ
トリル(10mg)と4′−メチルビフェニル−2−(O−
t−ブチル)−N−ヒドロキシスルホンアミド(0.25
g、0.78ミリモル)との混合物を7時間にわたり還流さ
せた。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸
発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、10%酢酸エチル−ヘキサン)により4′−メチル
ビフェニル−2−(O−t−ブチル)−N−ヒドロキシ
スルホンアミドを白色固体として得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.70
−7.30(m,7H),5.72(s,1H),4.55(s,2H),1.08(s,9
H)。FAB−MS:398,400(M+H)。
実施例12 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−
(2′−(N−ヒドロキシアミノ)スルホニルビフェン
−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−
4−(2′−((O−t−ブチル−N−ヒドロキシアミ
ノ)−スルホニルビフェン−4−イル)−メチル)−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン、をジメチルホルム
アミドにおける水素化ナトリウム(60%分散物)の攪拌
懸濁物に室温にて窒素下で添加した。この混合物を室温
にて30分間攪拌し、次いでジメチルホルムアミドにおけ
る4′−ブロモメチルビフェニル−2−(O−t−ブチ
ル)−N−ヒドロキスルホンアミドの溶液を滴下した。
得られた溶液を室温にて1晩攪拌した。溶剤を減圧除去
し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル)により精製して標記化合物を得た。
(2′−(N−ヒドロキシアミノ)スルホニルビフェン
−4−イル)メチル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−
4−(2′−((O−t−ブチル−N−ヒドロキシアミ
ノ)−スルホニルビフェン−4−イル)−メチル)−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン、をジメチルホルム
アミドにおける水素化ナトリウム(60%分散物)の攪拌
懸濁物に室温にて窒素下で添加した。この混合物を室温
にて30分間攪拌し、次いでジメチルホルムアミドにおけ
る4′−ブロモメチルビフェニル−2−(O−t−ブチ
ル)−N−ヒドロキスルホンアミドの溶液を滴下した。
得られた溶液を室温にて1晩攪拌した。溶剤を減圧除去
し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル)により精製して標記化合物を得た。
工程B:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−
4−(2′−((N−ヒドロキシアミノ)−スルホニル
ビフェン−4−イル)−メチル)−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン アニソールをトリフルオロ酢酸における5−n−ブチ
ル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−(2′−
((O−t−ブチル−N−ヒドロキシアミノ)−スルホ
ニルビフェン−4−イル)−メチル)−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オンの攪拌溶液に室温にて窒素下で添
加し、攪拌を室温にて1晩続けた。溶剤を減圧除去し、
残留物を乾燥エーテルで粉磨して濾過した。単離した固
体を結晶化させて所望の生成物を得た。
4−(2′−((N−ヒドロキシアミノ)−スルホニル
ビフェン−4−イル)−メチル)−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン アニソールをトリフルオロ酢酸における5−n−ブチ
ル−2,4−ジヒドロ−2−フェニル−4−(2′−
((O−t−ブチル−N−ヒドロキシアミノ)−スルホ
ニルビフェン−4−イル)−メチル)−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オンの攪拌溶液に室温にて窒素下で添
加し、攪拌を室温にて1晩続けた。溶剤を減圧除去し、
残留物を乾燥エーテルで粉磨して濾過した。単離した固
体を結晶化させて所望の生成物を得た。
実施例13 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2′−スル
ファモイルビフェニル−4−イル)−メチル]−2−
[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(ト
リフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン エチル−N−カルボエトキシバレルイミデート(実施
例3の工程Bから)を実施例3の工程Cの手順により2
−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンと反応さ
せた。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュクロマト
グラフィー(CH2Cl2中の0.5〜2%MeOHでの濃度勾配溶
出)により、66%収率の標記化合物を白色結晶として得
た。mp.124〜126℃;19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより
均質;質量スペクトル(FAB)m/e286(M+1)+。
ファモイルビフェニル−4−イル)−メチル]−2−
[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(ト
リフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン エチル−N−カルボエトキシバレルイミデート(実施
例3の工程Bから)を実施例3の工程Cの手順により2
−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンと反応さ
せた。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュクロマト
グラフィー(CH2Cl2中の0.5〜2%MeOHでの濃度勾配溶
出)により、66%収率の標記化合物を白色結晶として得
た。mp.124〜126℃;19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより
均質;質量スペクトル(FAB)m/e286(M+1)+。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H),1.34(m,2H),1.6
2(m,2H),2.52(t,2H),7.5−7.6(m,2H),7.66(dd,1
H),7.79(d,1H),11.75(br s,1H)。
2(m,2H),2.52(t,2H),7.5−7.6(m,2H),7.66(dd,1
H),7.79(d,1H),11.75(br s,1H)。
工程B:5−n−ブチル−4−[[2′−(N−t−ブチ
ルスルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル]−
2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Aの手順により5−n−ブチル−2,4
−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(工程Aか
ら)を4′−ブロモメチルビフェニル−2−t−ブチル
スルホンアミド(実施例7から)によりアルキル化し
た。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュクロマトグ
ラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5%MeOHによる濃度勾配溶
出)は61%収率の標記化合物をクリーム色結晶として与
えた。mp.168〜170℃;98:2のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
る充分な純度;質量スペクトル(FAB)m/e587(M+
1)+。
ルスルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル]−
2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Aの手順により5−n−ブチル−2,4
−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(工程Aか
ら)を4′−ブロモメチルビフェニル−2−t−ブチル
スルホンアミド(実施例7から)によりアルキル化し
た。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュクロマトグ
ラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5%MeOHによる濃度勾配溶
出)は61%収率の標記化合物をクリーム色結晶として与
えた。mp.168〜170℃;98:2のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
る充分な純度;質量スペクトル(FAB)m/e587(M+
1)+。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.89(t,3H),0.97(s,9H),1.3
7(m,2H),1.64(m,2H),2.48(t,2H),3.48(s,1H),
4.95(s,2H),7.2−7.6(m,9H),7.66(dd,1H),7.78
(d,1H),8.15(d,1H)。
7(m,2H),1.64(m,2H),2.48(t,2H),3.48(s,1H),
4.95(s,2H),7.2−7.6(m,9H),7.66(dd,1H),7.78
(d,1H),8.15(d,1H)。
工程C:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2′−
スルファモイル−ビフェニル−4−イル)メチル]−2
−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,
4−トリアゾール−3−オン 標記化合物を実施例8の工程Bの手順により作成し、
92%収率で白色結晶として得た。m.p.74〜76℃;98:2のC
H2Cl2−MeOHにてTLCにより充分な純度;質量スペクトル
(FAB)m/e531(M+1)+。
スルファモイル−ビフェニル−4−イル)メチル]−2
−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,
4−トリアゾール−3−オン 標記化合物を実施例8の工程Bの手順により作成し、
92%収率で白色結晶として得た。m.p.74〜76℃;98:2のC
H2Cl2−MeOHにてTLCにより充分な純度;質量スペクトル
(FAB)m/e531(M+1)+。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H),1.36(m,2H),1.6
3(m,2H),2.50(t,2H),4.23(br s,2H),4.95(s,2
H),7.3−7.6(m,9H),7.65(dd,1H),7.78(d,1H),8.
14(d,1H)。
3(m,2H),2.50(t,2H),4.23(br s,2H),4.95(s,2
H),7.3−7.6(m,9H),7.65(dd,1H),7.78(d,1H),8.
14(d,1H)。
実施例14 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−[N
−(N,N−ジメチルスルファモイル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン 室温にて3時間にわたり攪拌された0.2mlのTHFにおけ
る50mg(0.0943ミリモル)の5−n−ブチル−2,4−ジ
ヒドロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4
−イル)−メチル]−2−[2−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
(実施例13の工程Cから)と4.53mg(0.189ミリモル)
の水素化ナトリウムとの混合物に101μl(135mg、0.94
3ミリモル)の塩化N,N−ジメチルスルファモイルを添加
した。60℃にて1晩攪拌した後、反応を水で停止させ、
有機物質を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、次いで揮発
物を蒸発させた後に得られた粗生成物をシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフ(0.5〜8.0%MeOH/CH2Cl2
を用いる濃度勾配溶出)にかけて、所望の物質をガラス
状白色固体として得た。mp.119〜121℃;TLC(10%MeOH/
CH2Cl2)により均質;質量スペクトル(FAB)m/e660
(M+Na)+,676(M+K)+。
−(N,N−ジメチルスルファモイル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン 室温にて3時間にわたり攪拌された0.2mlのTHFにおけ
る50mg(0.0943ミリモル)の5−n−ブチル−2,4−ジ
ヒドロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4
−イル)−メチル]−2−[2−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
(実施例13の工程Cから)と4.53mg(0.189ミリモル)
の水素化ナトリウムとの混合物に101μl(135mg、0.94
3ミリモル)の塩化N,N−ジメチルスルファモイルを添加
した。60℃にて1晩攪拌した後、反応を水で停止させ、
有機物質を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、次いで揮発
物を蒸発させた後に得られた粗生成物をシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフ(0.5〜8.0%MeOH/CH2Cl2
を用いる濃度勾配溶出)にかけて、所望の物質をガラス
状白色固体として得た。mp.119〜121℃;TLC(10%MeOH/
CH2Cl2)により均質;質量スペクトル(FAB)m/e660
(M+Na)+,676(M+K)+。
400MHz NMR(CD3OD)δ0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.40
(m,2H),1.65(m,2H),2.59(t,J=7.7Hz,2H),2.61
(s,6H),5.01(s,2H),7.22−7.90(m,11H),8.19(d
d,J=7.9Hz,1.3Hz,1H)。
(m,2H),1.65(m,2H),2.59(t,J=7.7Hz,2H),2.61
(s,6H),5.01(s,2H),7.22−7.90(m,11H),8.19(d
d,J=7.9Hz,1.3Hz,1H)。
実施例15 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−[N
−(イソプロピルスルホニル)−スルファモイル]ビフ
ェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)−メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施
例13の工程Cから)と塩化イソプロピルスルホニルとか
ら標記化合物を作成したが、ただし混合物を65℃にて1
晩加熱した。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュク
ロマトグラフィーにより標記化合物をガラス質として得
た。9:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより充分な純度;質量
スペクトル(FAB)m/e659(M+Na)+,675(M+
K)+。
−(イソプロピルスルホニル)−スルファモイル]ビフ
ェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)−メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施
例13の工程Cから)と塩化イソプロピルスルホニルとか
ら標記化合物を作成したが、ただし混合物を65℃にて1
晩加熱した。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュク
ロマトグラフィーにより標記化合物をガラス質として得
た。9:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより充分な純度;質量
スペクトル(FAB)m/e659(M+Na)+,675(M+
K)+。
400MHz NMR(CDCl3/CD3OD)δ0.85(t,3H),1.27(d,6
H),1.34(m,2H),1.61(m,2H),2.51(t,2H),3.52
(m,1H),4.91(s,2H),7.15−7.6(m,9H),7.64(dd,1
H),7.76(d,1H),8.11(d,1H)。
H),1.34(m,2H),1.61(m,2H),2.51(t,2H),3.52
(m,1H),4.91(s,2H),7.15−7.6(m,9H),7.64(dd,1
H),7.76(d,1H),8.11(d,1H)。
実施例16 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−[N
−(トリフルオロメタンスルホニル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン ピリジン(1ml)における75mg(0.142ミリモル)の5
−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2′−スルフ
ァモイルビフェニル−4−イル)−メチル]−2−[2
−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(実施例13の工程Cから)の溶液
に400mg(1.42ミリモル)の無水トリフルオロメタンス
ルホン酸を添加した。粗生成物をシリカゲル上で2回フ
ラッシュクロマトグラフにかけ(CH2Cl2における0.5〜
5%MeOH、次いでCH2Cl2における1〜5%のMeOHでの濃
度勾配溶出)、標記化合物を桃色固体として得た。mp.1
32〜134℃;19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより充分な純
度;質量スペクトル(FAB)m/e685(M+Na)+。
−(トリフルオロメタンスルホニル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン ピリジン(1ml)における75mg(0.142ミリモル)の5
−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2′−スルフ
ァモイルビフェニル−4−イル)−メチル]−2−[2
−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(実施例13の工程Cから)の溶液
に400mg(1.42ミリモル)の無水トリフルオロメタンス
ルホン酸を添加した。粗生成物をシリカゲル上で2回フ
ラッシュクロマトグラフにかけ(CH2Cl2における0.5〜
5%MeOH、次いでCH2Cl2における1〜5%のMeOHでの濃
度勾配溶出)、標記化合物を桃色固体として得た。mp.1
32〜134℃;19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCにより充分な純
度;質量スペクトル(FAB)m/e685(M+Na)+。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.91(t,3H),1.40(m,2H),1.6
8(m,2H),2.59(t,2H),4.85(s,2H),7.13(d,2H),
7.2−7.6(m,8H),7.70(d,1H),8.04(d,1H)。
8(m,2H),2.59(t,2H),4.85(s,2H),7.13(d,2H),
7.2−7.6(m,8H),7.70(d,1H),8.04(d,1H)。
実施例17 4−[[2′−[N−(ベンゼンスルホニル)スルファ
モイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−n−
ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメ
チル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)−メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施
例13の工程C)から標記化合物を作成したが、ただし全
部で2.4当量の塩化ベンゼンスルホニルを使用し、混合
物を60℃にて4時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.5〜
5%MeOHによる濃度勾配溶出)により精製した。生成物
フラクションの蒸発から得られた残留物をCH2Cl2と1N
HClとの間に分配させた。有機相を脱水し(Na2SO4)、
濾過し、次いで減圧濃縮して標記化合物をクリーム色の
粘着性固体として得た。9:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
り均質;質量スペクトル(FAB)m/e671(M+1)+。
モイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−n−
ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメ
チル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)−メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施
例13の工程C)から標記化合物を作成したが、ただし全
部で2.4当量の塩化ベンゼンスルホニルを使用し、混合
物を60℃にて4時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.5〜
5%MeOHによる濃度勾配溶出)により精製した。生成物
フラクションの蒸発から得られた残留物をCH2Cl2と1N
HClとの間に分配させた。有機相を脱水し(Na2SO4)、
濾過し、次いで減圧濃縮して標記化合物をクリーム色の
粘着性固体として得た。9:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
り均質;質量スペクトル(FAB)m/e671(M+1)+。
400MHz NMR(CD3OD)δ0.88(t,3H),1.37(m,2H),1.6
0(m,2H),2.56(t,2H),5.00(s,2H),7.1−7.55(m,1
4H),7.81(dd,1H),7.89(d,1H),8.04(d,1H)。
0(m,2H),2.56(t,2H),5.00(s,2H),7.1−7.55(m,1
4H),7.81(dd,1H),7.89(d,1H),8.04(d,1H)。
実施例18 5−n−ブチル−4−[[2′−[N−(カルボエトキ
シスルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル]−
2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例1
3の工程Cから)とクロル蟻酸エチルとから標記化合物
を作成した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフ(0.3〜5.0%のMeOH/CH2Cl2を用いる濃度
勾配溶出)にかけて、所望の物質を白色固体として得
た。mp.79〜81℃;TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により均質;
質量スペクトル(FAB)m/e603(M+1)+,625(M+N
a)+。
シスルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル]−
2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例1
3の工程Cから)とクロル蟻酸エチルとから標記化合物
を作成した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフ(0.3〜5.0%のMeOH/CH2Cl2を用いる濃度
勾配溶出)にかけて、所望の物質を白色固体として得
た。mp.79〜81℃;TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により均質;
質量スペクトル(FAB)m/e603(M+1)+,625(M+N
a)+。
分 析:C29H29F3N4O5S。
計算値:C57.80;H4.85;N9.30。
実測値:C57.58;H4.78;N9.11。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.12
(t,J=7.3Hz,3H),1.38(m,2H),1.65(m,2H),2.51
(t,J=7.7Hz,2H),4.04(q,J=7.0Hz,2H),4.96(s,2
H),6.89(s,1H),7.29−7.36(m,5H),7.53−7.80(m,
6H),8.26(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H)。
(t,J=7.3Hz,3H),1.38(m,2H),1.65(m,2H),2.51
(t,J=7.7Hz,2H),4.04(q,J=7.0Hz,2H),4.96(s,2
H),6.89(s,1H),7.29−7.36(m,5H),7.53−7.80(m,
6H),8.26(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H)。
実施例19 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スル
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例1
3の工程Cから)とジ−t−ブチルジカーボネートから
標記化合物を作成したが、ただし反応混合物を60℃にて
1晩加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフ(0.3〜5.0%のMeOH/CH2Cl2を用いる濃
度勾配溶出)にかけて所望の物質を白色固体として得
た。mp.140〜142℃;TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により均
質;質量スペクトル(FAB)m/e631(M+1)+;mp140−
142℃。
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オン 実施例14の手順により5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル−4−イ
ル)メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例1
3の工程Cから)とジ−t−ブチルジカーボネートから
標記化合物を作成したが、ただし反応混合物を60℃にて
1晩加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフ(0.3〜5.0%のMeOH/CH2Cl2を用いる濃
度勾配溶出)にかけて所望の物質を白色固体として得
た。mp.140〜142℃;TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により均
質;質量スペクトル(FAB)m/e631(M+1)+;mp140−
142℃。
分 析:C31H33F3N4O5S。
計算値:C59.00;H5.27;N8.88。
実測値:C58.81;H4.98;N8.68。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.28
(s,9H),1.36(m,2H),1.62(m,2H),2.50(t,J=7.6H
z,2H),4.96(s,2H),6.54(s,br,1H),7.29−7.79(m,
11H),8.23(dd,J=8.0Hz,1.3Hz,1H)。
(s,9H),1.36(m,2H),1.62(m,2H),2.50(t,J=7.6H
z,2H),4.96(s,2H),6.54(s,br,1H),7.29−7.79(m,
11H),8.23(dd,J=8.0Hz,1.3Hz,1H)。
実施例20 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スル
ファモイル]−5′−n−プロピルビフェニル−4−イ
ル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−
[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン 工程A:N−t−ブチル−4−n−プロピルベンゼンスル
ホンアミド 無水CH2Cl2(0.5M溶液)における塩化4−n−プロピ
ルベンゼンスルホニル(ランカスター社)の0℃にてN2
下で冷却された溶液に、滴下管を介しt−ブチルアミン
(2.2当量)をゆっくり添加した。添加が完了した後、
反応物を室温にて12時間攪拌した。CH2Cl2を減圧下で除
去し、残留物をエーテル中に抽出し、2N NaOHとH2Oと
ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水し、減
圧濃縮して標記生成物を得た;Rf=0.46(3:1ヘキサン−
EtOAc)。1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.93(t,3H),1.22(s,9H),
1.62(m,2H),2.65(t,2H),4.67(br 1H),7.27(d,2
H),7.79(d,2H)。
ファモイル]−5′−n−プロピルビフェニル−4−イ
ル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−
[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン 工程A:N−t−ブチル−4−n−プロピルベンゼンスル
ホンアミド 無水CH2Cl2(0.5M溶液)における塩化4−n−プロピ
ルベンゼンスルホニル(ランカスター社)の0℃にてN2
下で冷却された溶液に、滴下管を介しt−ブチルアミン
(2.2当量)をゆっくり添加した。添加が完了した後、
反応物を室温にて12時間攪拌した。CH2Cl2を減圧下で除
去し、残留物をエーテル中に抽出し、2N NaOHとH2Oと
ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水し、減
圧濃縮して標記生成物を得た;Rf=0.46(3:1ヘキサン−
EtOAc)。1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.93(t,3H),1.22(s,9H),
1.62(m,2H),2.65(t,2H),4.67(br 1H),7.27(d,2
H),7.79(d,2H)。
工程B:2−(N−t−ブチルスルファモイル)−5−n
−プロピルフェニルボロン酸 無水THF(20ml)における2.85g(11.2ミリモル)のN
−t−ブチル−4−n−プロピルベンゼンスルホンアミ
ド(工程Aから)のN2下に−40℃まで冷却された溶液に
2.5Mのn−BuLi溶液(11.2ml、2.5当量)を添加した。
この混合物を室温まで加温し、2時間にわたり攪拌し
た。0℃にて鮮赤色のジアニオンを含有する混合物に硼
酸トリイソプロピル(3.9ml、1.5当量)を添加した。翌
日、2NHCl(3ml)を添加し、混合物を1時間攪拌した。
溶剤を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を2N HClとH2Oとブラインとで洗浄した。
有機相を無水MgSO4で脱水し、減圧濃縮して標記化合物
を得た。Rf=0.5(1:1のEtOAc−ヘキサン)。この物質
をさらに精製することなく次の工程に使用した。
−プロピルフェニルボロン酸 無水THF(20ml)における2.85g(11.2ミリモル)のN
−t−ブチル−4−n−プロピルベンゼンスルホンアミ
ド(工程Aから)のN2下に−40℃まで冷却された溶液に
2.5Mのn−BuLi溶液(11.2ml、2.5当量)を添加した。
この混合物を室温まで加温し、2時間にわたり攪拌し
た。0℃にて鮮赤色のジアニオンを含有する混合物に硼
酸トリイソプロピル(3.9ml、1.5当量)を添加した。翌
日、2NHCl(3ml)を添加し、混合物を1時間攪拌した。
溶剤を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を2N HClとH2Oとブラインとで洗浄した。
有機相を無水MgSO4で脱水し、減圧濃縮して標記化合物
を得た。Rf=0.5(1:1のEtOAc−ヘキサン)。この物質
をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程C:[2′−(N−t−ブチルスルファモイル)−
5′−n−プロピルビフェニル−4−イル]メタノール トルエン(125ml)における2.80g(9.36ミリモル)の
2−(N−t−ブチルスルファモイル)−5−n−プロ
ピルフェニルボロン酸(工程Bから)と4−ブロモベン
ジルアルコール(5.25g、3当量)との溶液に、1.25Nの
NaOH(32ml)とEtOH(86ml)とテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)−パラジウム(O)(325mg、3モル
%)とを添加した。混合物を窒素下で100℃にて3時間
攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出
した。この有機溶液を1N NaOHとH2Oとブラインとで洗
浄した。次いで有機相を無水MgSO4で脱水し、減圧濃縮
した。生成物を、2:1のヘキサン−EtOAcで溶出させるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物
を得た; Rf=0.42(1:1EtOAc−ヘキサン)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,3H),0.98(s,9
H)。1.63(m,2H),1.83(bs 1H),2.63(t,2H),3.57
(bs,1H),4.74(s,2H),7.07(d,1H),7.23(dd,1H),
7.42(d,2H),7.49(d,2H),8.02(d,1H)。
5′−n−プロピルビフェニル−4−イル]メタノール トルエン(125ml)における2.80g(9.36ミリモル)の
2−(N−t−ブチルスルファモイル)−5−n−プロ
ピルフェニルボロン酸(工程Bから)と4−ブロモベン
ジルアルコール(5.25g、3当量)との溶液に、1.25Nの
NaOH(32ml)とEtOH(86ml)とテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)−パラジウム(O)(325mg、3モル
%)とを添加した。混合物を窒素下で100℃にて3時間
攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出
した。この有機溶液を1N NaOHとH2Oとブラインとで洗
浄した。次いで有機相を無水MgSO4で脱水し、減圧濃縮
した。生成物を、2:1のヘキサン−EtOAcで溶出させるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物
を得た; Rf=0.42(1:1EtOAc−ヘキサン)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,3H),0.98(s,9
H)。1.63(m,2H),1.83(bs 1H),2.63(t,2H),3.57
(bs,1H),4.74(s,2H),7.07(d,1H),7.23(dd,1H),
7.42(d,2H),7.49(d,2H),8.02(d,1H)。
工程D:5−n−ブチル−4−[[2′−(N−t−ブチ
ルスルファモイル)−5′−n−プロピルビフェニル−
4−イル]メチル]−2,4−ジヒドロ−2−[2−(ト
リフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン 窒素下で、−10℃の1.2mlのTHFにおける110mg(0.386
ミリモル)の5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−
[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン(実施例13の工程Aから)と
100mg(0.257ミリモル)の[2′−(N−t−ブチルス
ルファモイル)−5′−n−プロピルビフェニル−4−
イル]メタノール(工程Cから)と101mg(0.386ミリモ
ル)のトリフェニルホスフィンとの溶液に78mg(0.386
ミリモル)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下し
た。この反応混合物を室温まで加温し、1晩攪拌し、次
いで減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を
40mlのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ(5:1
〜3:1のヘキサン/酢酸エチルによる濃度勾配溶出)に
かけてフォームを得た。TLC(1:1のヘキサン−EtOAc)
により均質;質量スペクトル(FAB)m/e629(M+1)
+。
ルスルファモイル)−5′−n−プロピルビフェニル−
4−イル]メチル]−2,4−ジヒドロ−2−[2−(ト
リフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン 窒素下で、−10℃の1.2mlのTHFにおける110mg(0.386
ミリモル)の5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−
[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン(実施例13の工程Aから)と
100mg(0.257ミリモル)の[2′−(N−t−ブチルス
ルファモイル)−5′−n−プロピルビフェニル−4−
イル]メタノール(工程Cから)と101mg(0.386ミリモ
ル)のトリフェニルホスフィンとの溶液に78mg(0.386
ミリモル)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下し
た。この反応混合物を室温まで加温し、1晩攪拌し、次
いで減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物を
40mlのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ(5:1
〜3:1のヘキサン/酢酸エチルによる濃度勾配溶出)に
かけてフォームを得た。TLC(1:1のヘキサン−EtOAc)
により均質;質量スペクトル(FAB)m/e629(M+1)
+。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.89(t,J=7.2Hz,3H),0.93
(t,J=7.2Hz,3H),0.97(s,9H),1.38(m,2H),1.64
(m,4H),2.46(t,J=7.9Hz,2H),2.63(t,J=7.6Hz,2
H),3.46(s,1H),4.94(s,2H),7.06−7.79(m,10H),
8.04(d,J=8.3Hz,1H)。
(t,J=7.2Hz,3H),0.97(s,9H),1.38(m,2H),1.64
(m,4H),2.46(t,J=7.9Hz,2H),2.63(t,J=7.6Hz,2
H),3.46(s,1H),4.94(s,2H),7.06−7.79(m,10H),
8.04(d,J=8.3Hz,1H)。
工程E:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2′−
スルファモイル−5′−n−プロピルビフェニル−4−
イル)メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Bの手順にしたがい、5−n−ブチル
−4−[(2′−スルファモイル−5′−n−プロピル
ビフェニル−4−イル)−メチル−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン(工程Dから)から標記化合物を作成した。
粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
(CH2Cl2中の0.5〜1.0%MeOHでの濃度勾配溶出)にかけ
て標記化合物を得た。19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
り均質;質量スペクトル(FAB)m/e573(M+1)+。
スルファモイル−5′−n−プロピルビフェニル−4−
イル)メチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Bの手順にしたがい、5−n−ブチル
−4−[(2′−スルファモイル−5′−n−プロピル
ビフェニル−4−イル)−メチル−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン(工程Dから)から標記化合物を作成した。
粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
(CH2Cl2中の0.5〜1.0%MeOHでの濃度勾配溶出)にかけ
て標記化合物を得た。19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCによ
り均質;質量スペクトル(FAB)m/e573(M+1)+。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.3Hz,3H),0.93
(t,J=7.3Hz,3H),1.35(m,2H),1.64(m,4H),2.49
(t,J=7.6Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),4.31(s,2
H),4.94(s,2H),7.09−7.78(m,10H),7.99(d,J=8.
1Hz,1H)。
(t,J=7.3Hz,3H),1.35(m,2H),1.64(m,4H),2.49
(t,J=7.6Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),4.31(s,2
H),4.94(s,2H),7.09−7.78(m,10H),7.99(d,J=8.
1Hz,1H)。
工程F:4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)スルファモイル]−5′−n−プロピルビフェニル
−4−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例14の手順にしたがい、5−n−ブチル−2,4−
ジヒドロ−4−[(2′−スルファモイル−5′−n−
プロピルビフェニル−4−イル)メチル]−2−[2−
(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン(工程Eから)から標記化合物を作
成したが、ただし反応混合物を50℃にて3.5日間にわた
り加熱した。粗生成物を30mlのシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフ(CH2Cl2中の0.3〜3% MeOHを用
いる濃度勾配溶出)にかけて、標記化合物を白色固体と
して得た。mp.76〜78℃;19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCに
より均質;質量スペクトル(FAB)m/e673(M+
1)+。
ル)スルファモイル]−5′−n−プロピルビフェニル
−4−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒド
ロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例14の手順にしたがい、5−n−ブチル−2,4−
ジヒドロ−4−[(2′−スルファモイル−5′−n−
プロピルビフェニル−4−イル)メチル]−2−[2−
(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン(工程Eから)から標記化合物を作
成したが、ただし反応混合物を50℃にて3.5日間にわた
り加熱した。粗生成物を30mlのシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフ(CH2Cl2中の0.3〜3% MeOHを用
いる濃度勾配溶出)にかけて、標記化合物を白色固体と
して得た。mp.76〜78℃;19:1のCH2Cl2−MeOHにてTLCに
より均質;質量スペクトル(FAB)m/e673(M+
1)+。
分 析:C34H39F3N4O5S。
計算値:C60.70;H5.84;N8.33。
実測値:C60.34;H5.86;N8.20。
400MHz NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),0.93
(t,J=7.3Hz,3H),1.28(s,9H),1.36(m,2H),1.62
(m,4H),2.50(t,J=7.7Hz,2H),2.65(t,J=7.5Hz,2
H),4.96(s,2H),6.51(s,br,1H),7.09−7.79(m,10
H),8.12(d,J=8.1Hz,1H)。
(t,J=7.3Hz,3H),1.28(s,9H),1.36(m,2H),1.62
(m,4H),2.50(t,J=7.7Hz,2H),2.65(t,J=7.5Hz,2
H),4.96(s,2H),6.51(s,br,1H),7.09−7.79(m,10
H),8.12(d,J=8.1Hz,1H)。
実施例21 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スル
ファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n
−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−
(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニト
ロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,
4−トリアゾール−3−オン 実施例3の工程Cの手順により4−ニトロ−2−(ト
リフルオロメチル)フェニルヒドラジン[H.Strohおよ
びG.Westphal,Chem.Ber.,96,184(1963)により4−ニ
トロ−2−(トリフルオロメチル)アニリンから、エー
テルと1N炭酸ナトリウムとの間に分配させて作成した塩
酸塩から生成]をエチルN−カルボエトキシバレルイミ
デート(実施例3の工程B)と反応させた。仕上処理の
後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0メタノールでの濃度勾配溶
出)により精製して、標記化合物を橙色固体として得
た。mp.126〜128℃;TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により
均質;質量スペクトル(FAB)m/e331(M+1)+。
ファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n
−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−
(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニト
ロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,
4−トリアゾール−3−オン 実施例3の工程Cの手順により4−ニトロ−2−(ト
リフルオロメチル)フェニルヒドラジン[H.Strohおよ
びG.Westphal,Chem.Ber.,96,184(1963)により4−ニ
トロ−2−(トリフルオロメチル)アニリンから、エー
テルと1N炭酸ナトリウムとの間に分配させて作成した塩
酸塩から生成]をエチルN−カルボエトキシバレルイミ
デート(実施例3の工程B)と反応させた。仕上処理の
後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0メタノールでの濃度勾配溶
出)により精製して、標記化合物を橙色固体として得
た。mp.126〜128℃;TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により
均質;質量スペクトル(FAB)m/e331(M+1)+。
400MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.38
(m,2H),1.66(m,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),7.83
(d,J=8.8Hz,1H),8.50(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.67
(d,J=2.6Hz,1H),11.25(br s,1H)。
(m,2H),1.66(m,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),7.83
(d,J=8.8Hz,1H),8.50(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.67
(d,J=2.6Hz,1H),11.25(br s,1H)。
工程B:5−n−ブチル−4−[[2′−(N−t−ブチ
ルスルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル]−
2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン 実施例8の工程Aの手順により、5−n−ブチル−2,
4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリフルオロ
メチル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン(工程Aから)を臭化[2−(N−t−ブチルス
ルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル(実施例
7から)でアルキル化した。シリカゲル上での粗生成物
のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0
%MeOHでの濃度勾配溶出)は標記化合物を橙色固体とし
て与えた。mp.>78℃(徐々);TLC(98:2のCH2Cl2−MeO
H)により均質;質量スペクトル(FAB)m/e632(M+
1)+。
ルスルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル]−
2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン 実施例8の工程Aの手順により、5−n−ブチル−2,
4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリフルオロ
メチル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン(工程Aから)を臭化[2−(N−t−ブチルス
ルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル(実施例
7から)でアルキル化した。シリカゲル上での粗生成物
のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0
%MeOHでの濃度勾配溶出)は標記化合物を橙色固体とし
て与えた。mp.>78℃(徐々);TLC(98:2のCH2Cl2−MeO
H)により均質;質量スペクトル(FAB)m/e632(M+
1)+。
400MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=7.4Hz,3H),0.98
(s,9H),1.40(m,2H),1.66(m,2H),2.50(t,J=7.5H
z,2H),3.47(s,1H),4.95(s,2H),7.25−7.60(m,7
H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),8.15(dd,J=7.9,1.4Hz,1
H),8.48(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1
H)。
(s,9H),1.40(m,2H),1.66(m,2H),2.50(t,J=7.5H
z,2H),3.47(s,1H),4.95(s,2H),7.25−7.60(m,7
H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),8.15(dd,J=7.9,1.4Hz,1
H),8.48(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1
H)。
工程C:5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニト
ロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−
[(2′−スルファモイル−ビフェニル−4−イル)メ
チル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Bの手順により、5−n−ブチル−4
−[[2′−(N−t−ブチルスルファモイル)ビフェ
ニル−4−イル]メチル]−2,4−ジヒドロ−2−[4
−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−
3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(工程Bから)か
ら標記化合物をクリーム色固体として作成した。mp.218
〜220℃;TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量
スペクトル(FAB)m/e576(M+1)+。
ロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−
[(2′−スルファモイル−ビフェニル−4−イル)メ
チル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Bの手順により、5−n−ブチル−4
−[[2′−(N−t−ブチルスルファモイル)ビフェ
ニル−4−イル]メチル]−2,4−ジヒドロ−2−[4
−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−
3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(工程Bから)か
ら標記化合物をクリーム色固体として作成した。mp.218
〜220℃;TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量
スペクトル(FAB)m/e576(M+1)+。
400MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.38
(m,2H),1.65(m,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),4.20
(s,2H),4.96(s,2H),7.25−7.61(m,7H),7.92(d,J
=8.9Hz,1H),8.14(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),8.48(dd,J
=8.8,2.5Hz,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1H)。
(m,2H),1.65(m,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),4.20
(s,2H),4.96(s,2H),7.25−7.61(m,7H),7.92(d,J
=8.9Hz,1H),8.14(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),8.48(dd,J
=8.8,2.5Hz,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1H)。
工程D:4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]
−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ
−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン この物質を、実施例14の手順にしたがい、5−n−ブ
チル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリ
フルオロメチル)フェニル]−4−[(2′−スルファ
モイルビフェニル−4−イル)メチル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン(工程Cから)と重炭酸ジ−t
−ブチルとから作成した。粗生成物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフにかけて標記化合物を得た。
ル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]
−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ
−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン この物質を、実施例14の手順にしたがい、5−n−ブ
チル−2,4−ジヒドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリ
フルオロメチル)フェニル]−4−[(2′−スルファ
モイルビフェニル−4−イル)メチル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン(工程Cから)と重炭酸ジ−t
−ブチルとから作成した。粗生成物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフにかけて標記化合物を得た。
実施例22 2−[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]
−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン THF中で0℃にて過剰の塩化第一錫と濃塩酸とで処理
することにより、標記化合物を4−[[2′−[N−
(t−ブトキシカルボニル)スルファモイル]ビフェニ
ル−4−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒ
ドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)
フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実
施例21)から作成した。反応物を過剰の水酸化ナトリウ
ムでの処理により仕上処理し、次いで生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで脱水すると共に揮
発物を除去した後、粗生成物をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフにかけて所望の物質を得た。
ル]−4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]
−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン THF中で0℃にて過剰の塩化第一錫と濃塩酸とで処理
することにより、標記化合物を4−[[2′−[N−
(t−ブトキシカルボニル)スルファモイル]ビフェニ
ル−4−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒ
ドロ−2−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)
フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実
施例21)から作成した。反応物を過剰の水酸化ナトリウ
ムでの処理により仕上処理し、次いで生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで脱水すると共に揮
発物を除去した後、粗生成物をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフにかけて所望の物質を得た。
実施例23 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スル
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−(プロピオニ
ルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−
3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン この物質を、THF中で水素化ナトリウムの存在下に2
−[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)−スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチ
ル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(実施例22から)と塩化プロピオ
ニルとから作成した。粗生成物をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフにかけて標記化合物を得た。
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[4−(プロピオニ
ルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−
3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン この物質を、THF中で水素化ナトリウムの存在下に2
−[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)−スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチ
ル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(実施例22から)と塩化プロピオ
ニルとから作成した。粗生成物をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフにかけて標記化合物を得た。
実施例24 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スル
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニトロフェニル)
−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニトロ
フェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン 実施例3の工程Cの手順により2−クロル−5−ニト
ロフェニルヒドラジン[H.StrohおよびG.Westphal,Che
m.Ber.96,184(1963)にしたがい、エーテルと1N塩酸ナ
トリウムとの間に分配させることにより2−クロル−5
−ニトロアニリンから作成した塩酸塩から生成]をエチ
ルN−カルボエトキシバレルイミデート(実施例3の工
程Bから)と反応させた。充分量のTHFを反応混合物に
添加して、全出発物質の溶解を確保した。仕上処理の
後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトググ
ラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0メタノールでの濃度勾配
溶出)により精製して、標記化合物を橙色,固体として
得た;mp.145〜147℃;TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により
均質;質量スペクトル(FAB)m/e297(M+1)+。
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニトロフェニル)
−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 工程A:5−n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニトロ
フェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン 実施例3の工程Cの手順により2−クロル−5−ニト
ロフェニルヒドラジン[H.StrohおよびG.Westphal,Che
m.Ber.96,184(1963)にしたがい、エーテルと1N塩酸ナ
トリウムとの間に分配させることにより2−クロル−5
−ニトロアニリンから作成した塩酸塩から生成]をエチ
ルN−カルボエトキシバレルイミデート(実施例3の工
程Bから)と反応させた。充分量のTHFを反応混合物に
添加して、全出発物質の溶解を確保した。仕上処理の
後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトググ
ラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0メタノールでの濃度勾配
溶出)により精製して、標記化合物を橙色,固体として
得た;mp.145〜147℃;TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により
均質;質量スペクトル(FAB)m/e297(M+1)+。
400MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.39
(m,2H),1.67(m,2H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),7.70
(d,J=8.9Hz,1H),8.22(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.38
(d,J=2.6Hz,1H),11.62(s,1H)。
(m,2H),1.67(m,2H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),7.70
(d,J=8.9Hz,1H),8.22(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.38
(d,J=2.6Hz,1H),11.62(s,1H)。
工程B:5−n−ブチル−4−[[2′−(N−t−ブチ
ルスルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−
2−(2−クロル−5−ニトロフェニル)−2,4−ジヒ
ドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Aの手順により、5−n−ブチル−2
−(2−クロル−5−ニトロフェニル)−2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(工程Aか
ら)を臭化[2−(N−t−ブチルスルファモイル)ビ
フェニル−4−イル]メチル(実施例7から)でアルキ
ル化した。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュクロ
マトグラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0%MeOHでの濃度勾
配溶出)は標記化合物を橙色固体として与えた。mp.>7
8℃(徐々);TLC(98:2のCH2Cl2−MeOH)により均質;
質量スペクトル(FAB)m/e598(M+1)+。
ルスルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−
2−(2−クロル−5−ニトロフェニル)−2,4−ジヒ
ドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Aの手順により、5−n−ブチル−2
−(2−クロル−5−ニトロフェニル)−2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(工程Aか
ら)を臭化[2−(N−t−ブチルスルファモイル)ビ
フェニル−4−イル]メチル(実施例7から)でアルキ
ル化した。シリカゲル上での粗生成物のフラッシュクロ
マトグラフィー(CH2Cl2中の0.5〜5.0%MeOHでの濃度勾
配溶出)は標記化合物を橙色固体として与えた。mp.>7
8℃(徐々);TLC(98:2のCH2Cl2−MeOH)により均質;
質量スペクトル(FAB)m/e598(M+1)+。
400MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.98
(s,9H),1.40(m,2H),1.66(m,2H),2.52(t,J=7.6H
z,2H),3.49(s,1H),4.96(s,2H),7.25−7.60(m,7
H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),8.15(dd,J=7.7,1.5Hz,1
H),8.21(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1
H)。
(s,9H),1.40(m,2H),1.66(m,2H),2.52(t,J=7.6H
z,2H),3.49(s,1H),4.96(s,2H),7.25−7.60(m,7
H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),8.15(dd,J=7.7,1.5Hz,1
H),8.21(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1
H)。
工程C:5−n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニトロ
フェニル)−2,4−ジヒドロ−4−[(2′−スルファ
モイルビフェニル−4−イル)メチル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Bの手順にしたがい、5−n−ブチル
−4−[[2′−(N−t−ブチルスルファモイル]ビ
フェニル−4−イル]−メチル]−2−(2−クロル−
5−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(工程Bから)から標記化合物を
作成し、淡黄色固体として得た。mp.>90℃(徐々);TL
C(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量スペクトル
(FAB)m/e542(M+A)+。
フェニル)−2,4−ジヒドロ−4−[(2′−スルファ
モイルビフェニル−4−イル)メチル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン 実施例8の工程Bの手順にしたがい、5−n−ブチル
−4−[[2′−(N−t−ブチルスルファモイル]ビ
フェニル−4−イル]−メチル]−2−(2−クロル−
5−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン(工程Bから)から標記化合物を
作成し、淡黄色固体として得た。mp.>90℃(徐々);TL
C(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量スペクトル
(FAB)m/e542(M+A)+。
400MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.39
(m,2H),1.67(m,2H),2.53(t,J=7.6Hz,2H),4.23
(s,2H),4.96(s,2H),7.25−7.61(m,7H),7.69(d,J
=8.8Hz,1H),8.14(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),8.29(dd,J
=8.8,2.6Hz,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1H)。
(m,2H),1.67(m,2H),2.53(t,J=7.6Hz,2H),4.23
(s,2H),4.96(s,2H),7.25−7.61(m,7H),7.69(d,J
=8.8Hz,1H),8.14(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),8.29(dd,J
=8.8,2.6Hz,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1H)。
工程D:4−[[2′−N−(t−ブトキシカルボニル)
スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5
−n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニトロフェニ
ル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 実施例14の手順にしたがい、標記化合物を5−n−ブ
チル−2−(2−クロル−5−ニトロフェニル)−2,4
−ジヒドロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル
−4−イル)メチル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン(工程Cから)と重炭酸ジ−t−ブチルとから作
成した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフ(0.5〜2.0%MeOH/CH2Cl2を用いる濃度勾配溶
出)にかけて、所望の物質をガラス質固体として得た。
TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量スペクト
ル(FAB)m/e642(M+1)+。
スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5
−n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニトロフェニ
ル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 実施例14の手順にしたがい、標記化合物を5−n−ブ
チル−2−(2−クロル−5−ニトロフェニル)−2,4
−ジヒドロ−4−[(2′−スルファモイルビフェニル
−4−イル)メチル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3
−オン(工程Cから)と重炭酸ジ−t−ブチルとから作
成した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフ(0.5〜2.0%MeOH/CH2Cl2を用いる濃度勾配溶
出)にかけて、所望の物質をガラス質固体として得た。
TLC(19:1のCH2Cl2−MeOH)により均質;質量スペクト
ル(FAB)m/e642(M+1)+。
400MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.28
(s,9H),1.39(m,2H),1.67(m,2H),2.53(t,J=7.5H
z,2H),4.97(s,2H),6.50(s,1H),7.29−7.38(m,5
H),7.52−7.70(m,3H),8.19−8.24(m,2H),8.39(d,
J=2.6Hz,1H)。
(s,9H),1.39(m,2H),1.67(m,2H),2.53(t,J=7.5H
z,2H),4.97(s,2H),6.50(s,1H),7.29−7.38(m,5
H),7.52−7.70(m,3H),8.19−8.24(m,2H),8.39(d,
J=2.6Hz,1H)。
実施例25 2−(5−アミノ−2−クロルフェニル)−4−
[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スルファ
モイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブ
チル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 標記化合物を、4−[[2′−[N−(t−ブトキシ
カルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]
メチル]−5−n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニ
トロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン(実施例24から)から酸化白金触媒の存
在下におけるエタノール中での水素化(初期H2圧力、約
3atm)により作成した。反応の完結後、触媒を窒素下で
の濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフにかけて
所望の物質を得た。
[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スルファ
モイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブ
チル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン 標記化合物を、4−[[2′−[N−(t−ブトキシ
カルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]
メチル]−5−n−ブチル−2−(2−クロル−5−ニ
トロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン(実施例24から)から酸化白金触媒の存
在下におけるエタノール中での水素化(初期H2圧力、約
3atm)により作成した。反応の完結後、触媒を窒素下で
の濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフにかけて
所望の物質を得た。
実施例26 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)スル
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2−[2−クロル−5−(プロピオニルア
ミノ)−フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン この物質を、2−(5−アミノ−2−クロルフェニ
ル)−4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]
−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン(実施例25から)と塩化プロピオニル
とからTHF中で水素化ナトリウムの存在下に作成した。
粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
にかけて標記化合物を得た。
ファモイル]ビフェニル−4−イル]−メチル]−5−
n−ブチル−2−[2−クロル−5−(プロピオニルア
ミノ)−フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン この物質を、2−(5−アミノ−2−クロルフェニ
ル)−4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]
−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリア
ゾール−3−オン(実施例25から)と塩化プロピオニル
とからTHF中で水素化ナトリウムの存在下に作成した。
粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
にかけて標記化合物を得た。
実施例26A 5−n−ブチル−4−[[2′−(N−シアノスルファ
モイル)ビフェニル−4−イル]−メチル]−2−
[(2−トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒ
ドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 0℃にて1.5mlのTHFに溶解された135mg(0.255ミリモ
ル)の5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2′
−スルファモイルビフェニル−4−イル)−メチル]−
2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オン(実施例13の工程Cか
ら)の混合物に、THF(0.255ミリモル)におけるナトリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液0.255ml
を滴下した。室温にて1時間攪拌した後、反応混合物を
0℃まで冷却し、0.2mlのTHFに溶解された28mg(0.0260
ミリモル)の臭化シアノゲンを添加した。室温にて1晩
攪拌した後、反応を水で停止させ、有機物質をEtOAcで
抽出し、水とブラインとで洗浄し、次いで無水硫酸ナト
リウムで脱水した。濾過および揮発物の蒸発の後に得ら
れた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフ(1〜5%MeOH/CH2Cl2を用いる濃度勾配溶出)は
所望の物質をガラス質白色固体として与えた。TLC(10
%MeOH/CH2Cl2)により均質;質量スペクトル(FAB)m/
e578(M+Na)+,594(M+K)+;mp187−190℃。
モイル)ビフェニル−4−イル]−メチル]−2−
[(2−トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒ
ドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 0℃にて1.5mlのTHFに溶解された135mg(0.255ミリモ
ル)の5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[(2′
−スルファモイルビフェニル−4−イル)−メチル]−
2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オン(実施例13の工程Cか
ら)の混合物に、THF(0.255ミリモル)におけるナトリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液0.255ml
を滴下した。室温にて1時間攪拌した後、反応混合物を
0℃まで冷却し、0.2mlのTHFに溶解された28mg(0.0260
ミリモル)の臭化シアノゲンを添加した。室温にて1晩
攪拌した後、反応を水で停止させ、有機物質をEtOAcで
抽出し、水とブラインとで洗浄し、次いで無水硫酸ナト
リウムで脱水した。濾過および揮発物の蒸発の後に得ら
れた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフ(1〜5%MeOH/CH2Cl2を用いる濃度勾配溶出)は
所望の物質をガラス質白色固体として与えた。TLC(10
%MeOH/CH2Cl2)により均質;質量スペクトル(FAB)m/
e578(M+Na)+,594(M+K)+;mp187−190℃。
400MHz 1H NMR(CD3OD)δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.42
(m,2H),1.63(m,2H),2.63(t,J=7.3Hz,2H),5.07
(s,2H),7.32−7.95(m,11H),8.17(d,J=7.7Hz,1
H)。
(m,2H),1.63(m,2H),2.63(t,J=7.3Hz,2H),5.07
(s,2H),7.32−7.95(m,11H),8.17(d,J=7.7Hz,1
H)。
実施例27〜28 表Cに例示した式(IV)の化合物を、上記実施例およ
び上記反応式に要約した一般的手順を用いて適当な置換
出発物質から作成した。
び上記反応式に要約した一般的手順を用いて適当な置換
出発物質から作成した。
実施例29〜38 表Dに例示した式(V)の化合物を、上記実施例およ
び上記反応式に要約した一般的手順を用いて適当な置換
出発物質から作成した。
び上記反応式に要約した一般的手順を用いて適当な置換
出発物質から作成した。
実施例39 本発明の化合物を含有する典型的な医薬組成物 A:1カプセル当り50mgの活性成分を含有する乾燥充填カ
プセル 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)ス
ルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5−
n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オンをNo.60粉末まで減寸し、次いで乳糖とステア
リン酸マグネシウムとをこの粉末上へNo.60吸収布を通
過させて移した。合した各成分を約10分間にわたり混合
し、No.1乾燥ゼラチンカプセルに充填することができ
る。
プセル 4−[[2′−[N−(t−ブトキシカルボニル)ス
ルファモイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5−
n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)−フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オンをNo.60粉末まで減寸し、次いで乳糖とステア
リン酸マグネシウムとをこの粉末上へNo.60吸収布を通
過させて移した。合した各成分を約10分間にわたり混合
し、No.1乾燥ゼラチンカプセルに充填することができ
る。
B:錠剤 典型的な錠剤は4−[[2′−[N−(t−ブトキシ
カルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]
メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2
−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン(25mg)と予備ゼラチン化澱粉
USP(82mg)とマイクロクリスタリンセルロース(82m
g)とステアリン酸マグネシム(1mg)とを含有する。
カルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4−イル]
メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−2−[2
−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン(25mg)と予備ゼラチン化澱粉
USP(82mg)とマイクロクリスタリンセルロース(82m
g)とステアリン酸マグネシム(1mg)とを含有する。
C:組合せ錠剤 典型的な組合せ錠剤はたとえばヒドロクロルチアジド
のような利尿剤を含有し、4−[[2′−[N−(t−
ブトキシカルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4
−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−
2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オン(7.5mg)とヒドロクロル
チアジド(50mg)と予備ゼラチン化澱粉USP(82mg)と
マイクロクリスタリンセルロース(82mg)とステアリン
酸マグネシウム(1mg)とで構成される。
のような利尿剤を含有し、4−[[2′−[N−(t−
ブトキシカルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4
−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−
2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オン(7.5mg)とヒドロクロル
チアジド(50mg)と予備ゼラチン化澱粉USP(82mg)と
マイクロクリスタリンセルロース(82mg)とステアリン
酸マグネシウム(1mg)とで構成される。
D:座薬 肛門投与のための典型的な座薬組成物は4−[[2′
−[N−(t−ブトキシカルボニル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,
4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(1〜25m
g)とブチル化ヒドロキシアニソール(0.08〜1.0mg)と
二ナトリウムカルシウムエデテート(0.25〜0.5mg)と
ポリエチレングリコール(775〜1600mg)とを含有する
ことができる。他の座薬組成物は、たとえば二ナトリウ
ムカルシウムエデテートの代りにブチル化ヒドロキシト
ルエン(0.04〜0.08mg)を用いると共にポリエチレング
リコールの代りにたとえばサポシアL、ウェコビーFS、
ウェコビーM、ウィテプソルなどの水素化植物油(675
〜1400mg)を用いて作成することができる。さらに、こ
れら座薬組成物はたとえば他の高血圧防止剤および/ま
たは利尿剤および/またはアンギオテンシン変換酵素お
よび/またはカルシウムチャンネル封鎖剤のような他の
活性成分を、たとえば上記Cに記載したような医薬上有
効量で含むこともできる。
−[N−(t−ブトキシカルボニル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,
4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(1〜25m
g)とブチル化ヒドロキシアニソール(0.08〜1.0mg)と
二ナトリウムカルシウムエデテート(0.25〜0.5mg)と
ポリエチレングリコール(775〜1600mg)とを含有する
ことができる。他の座薬組成物は、たとえば二ナトリウ
ムカルシウムエデテートの代りにブチル化ヒドロキシト
ルエン(0.04〜0.08mg)を用いると共にポリエチレング
リコールの代りにたとえばサポシアL、ウェコビーFS、
ウェコビーM、ウィテプソルなどの水素化植物油(675
〜1400mg)を用いて作成することができる。さらに、こ
れら座薬組成物はたとえば他の高血圧防止剤および/ま
たは利尿剤および/またはアンギオテンシン変換酵素お
よび/またはカルシウムチャンネル封鎖剤のような他の
活性成分を、たとえば上記Cに記載したような医薬上有
効量で含むこともできる。
E:注射剤 典型的な注射用組成物は4−[[2′−[N−(t−
ブトキシカルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4
−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−
2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オン(5.42mg)と二塩基性無
水燐酸ナトリウム(11.4mg)とベンジルアルコール(0.
01ml)と注射用の水(1.0ml)とを含有する。この種の
注射用組成物はさらに医薬上有効量の他の活性成分、た
とえば他の高血圧防止剤および/または利尿剤および/
またはアンギオテンシン変換酵素抑制剤および/または
カルシウムチャンネル封鎖剤をも含むことができる。
ブトキシカルボニル)スルファモイル]ビフェニル−4
−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−
2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1,
2,4−トリアゾール−3−オン(5.42mg)と二塩基性無
水燐酸ナトリウム(11.4mg)とベンジルアルコール(0.
01ml)と注射用の水(1.0ml)とを含有する。この種の
注射用組成物はさらに医薬上有効量の他の活性成分、た
とえば他の高血圧防止剤および/または利尿剤および/
またはアンギオテンシン変換酵素抑制剤および/または
カルシウムチャンネル封鎖剤をも含むことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 25/22 A61P 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 (72)発明者 グリーンリー,ウイリアム・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジャーシィ・ 07666、テイーネツク、ハーリツク・ア ベニユー・115 (72)発明者 キム,ドーズツプ アメリカ合衆国、ニユー・ジャーシィ・ 07076、スコツチ・プレインズ、カント リー・クラブ・レーン・24 (72)発明者 マントロ,ナザン・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジャーシィ・ 07090、ウエストフイールド、マウンテ ン・アベニユー・402 (72)発明者 パチエツト,アーサー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジャーシィ・ 07090、ウエストフイールド、ミニシン ク・ウエイ・1090 (72)発明者 アツシユトン,ウオレス・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジャーシィ・ 07066、クラーク、スウイート・ブリア ー・ドライブ・122 (72)発明者 チヤング,リンダ・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジャーシィ・ 07470、ウエイン、ブランドン・アベニ ユー・45 (56)参考文献 特開 平3−95181(JP,A) 特開 平4−342571(JP,A) 特表 平5−506443(JP,A) 欧州特許出願公開409332(EP,A 2) 欧州特許出願公開412594(EP,A 2) Journal of Medici nal Chemistry,Vol. 33 No.5(1990),p.1330−1336 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 249/12 506 A61K 31/4196 CAPLUS(STN) REGISTRY(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】式III: 【化1】 [式中、各置換基は次の意味を有する: R1 Rx Ry Rz −SO2NHCO2t−Bu CF3 −NO2 H −SO2NHCO2t−Bu CF3 −NH2 H −SO2NHCO2Et CF3 H H −SO2NHCO2t−Bu CF3 H H −SO2NHCO2i−Bu CF3 H H −SO2NHCO2n−Bu CF3 H H −SO2NHCO2t−Bu Cl H −NO2 ]を有する化合物。
- 【請求項2】4−[[2′−[N−(t−ブトキシカル
ボニル)スルファモイル]−5′−n−プロピル−ビフ
ェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブチル−2,4−
ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−[N
−(N,N−ジメチルスルファモイル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン、 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−[N
−(イソプロピルスルホニル)スルファモイル]ビフェ
ニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフルオロ
メチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン、 5−n−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−[[2′−[N
−(トリフルオロメタンスルホニル)スルファモイル]
ビフェニル−4−イル]メチル]−2−[2−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール
−3−オン、 4−[[2′−[N−(ベンゼンスルホニル)スルファ
モイル]ビフェニル−4−イル]メチル]−5−n−ブ
チル−2,4−ジヒドロ−2−[2−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オ
ン、または5−n−ブチル−4−[[2′−(N−シア
ノスルファモイル)ビフェニル−4−イル]メチル]−
2−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−
ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン である化合物。
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