JP2724397B2 - 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法 - Google Patents

有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

【発明の詳細な説明】 ［従来の技術］ 炭素の同族体であるゲルマニウムGeについては、近年
になって、その有機化合物に関する研究やその結果の発
表が活発に行なわれるようになるに従い、各方面、特に
医学や薬学の分野からも注目されるようになっている。
例えば、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体と酸素原
子とが2:3の割合で結合した有機ゲルマニウム化合物で
あるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド
（特公昭46−2498号）については、自然高血圧症ラット
の血圧降下作用やアミロイド変化の軽減作用のみなら
ず、マクロファージの活性化並にインターフェロン誘起
作用や、抗腫瘍作用等を示すことが報告され、臨床的に
も試用されている。
而して、上記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオ
キサイドは、（Ge−CH2−CH2−COOH）2O3なる化学式で
表わされる化合物であるが、従来より開発されている有
機ゲルマニウム化合物はこのような種類のものばかりで
なく、式 で表わされるような環状化合物も既に合成され、特許出
願がなされている（特願昭61−267591号公報参照）。
而して、上記環状化合物は、その構造式に明らかなよ
うに、ゲルマニウム原子を単に環内に取込んでいるだけ
であるが、ゲルマニウム原子は４価であるので、他の構
造の化合物、例えばゲルマニウム原子がスピロ原子とな
ったような化合物を合成することができれば、当該有機
ゲルマニウム化合物が新たな有用性を示すことが充分に
期待される。
［発明が解決しようとする問題点］ 然しながら、従来知られている有機ゲルマニウム化合
物中、ゲルマニウム原子がスピロ原子となったものは存
在せず、当該化合物の開発が期待されていた。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は上述した従来技術の難点を解消することを目
的としてなされたもので、本発明の第１の有機ゲルマニ
ウム化合物は、式（１） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｘはハロゲン原子を、Y1及びY2はそれぞれ水酸
基又はＯ−低級アルキル基、アミノ基、O-M+（Ｍは金属
を表わす）を表わす。） で表わされることを特徴とし、又、本発明の第２の有機
ゲルマニウム化合物は、式（２） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表わす。） で表わされることを特徴とする。
そして、上記式（１）で表わされる本発明第１の有機
ゲルマニウム化合物は、式（３） （式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を、Y1は水酸基又はＯ−低級アルキル基、アミノ
基、O-M+（Ｍは金属を表わす）を表わす。） で表わされる還元体にハロゲンX2を反応させて、式
（４） （式中、R1乃至R3及びY1は上記と同一の基を、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。） で表わされるジハロゲン体とし、このジハロゲン体
（４）に、式（５） （式中、R4乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を、Y2は水酸基又はＯ−低級アルキル基、アミノ
基、O-M+（Ｍは金属を表わす）を表わす。） で表わされる不飽和化合物を反応させることを特徴とす
る本発明第１の製造方法により得られ、又、式（２）で
表わされる本発明第２の有機ゲルマニウム化合物中、式
（２−１） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を表わす。） で表わされるものは、前記式（１）で表わされる付加体
をラクトン化することを特徴とする本発明第２の製造方
法により得られ、更に、式（２）で表わされる本発明第
２の有機ゲルマニウム化合物中、式（２−２） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を表わす。） で表わされるものは、前記式（１）で表わされる付加体
を硫黄アニオンの存在下にチオラクトン化することを特
徴とする本発明第３の製造方法により得られるものであ
る。
以下に本発明を詳細に説明する。
先ず、本発明の第１の有機ゲルマニウム化合物につい
て説明すれば、これは、上記式（１）で表わされるよう
に、ゲルマニウム原子にハロゲン原子Ｘ二つと、式 及び、 で表わされるプロピオン酸残基二つが結合したものであ
る。
上記プロピオン酸残基において、置換基R1乃至R6は水
素原子又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
等の低級アルキル基を示し、これらのうち、置換基R1、
R2、R4及びR5はそれぞれゲルマニウム原子から１位に、
置換基R3及びR6はそれぞれゲルマニウム原子から２位に
結合している。
尚、置換基R1乃至R6は全て同一であっても、又、異な
っていても良いことは勿論である。
一方、上記プロピオン酸残基において、置換基Y1及び
Y2は水酸基又はＯ−低級アルキル基、アミノ基、O-M
+（Ｍは金属を表わす）を表わしている。
尚、置換基Y1及びY2は同一であっても、又、異なって
いても良いことは勿論である。
上記本発明の第１の有機ゲルマニウム化合物は、例え
ば以下に述べるような本発明第１の製造方法により得る
ことができる。
即ち、先ず、式（３） で表わされる還元体（式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原
子又は低級アルキル基を、Y1は水酸基又はＯ−低級アル
キル基、アミノ基、O-M+（Ｍは金属を表わす）を表わし
ている）にハロゲンX2を反応させて、式（４） で表わされるジハロゲン体とする（式中、R1乃至R3及び
Y1は上記と同一の基を、Ｘはハロゲン原子を表わしてい
る）。
上記反応は、例えば還元体（３）を適宜の溶媒に溶解
し、この溶液にハロゲンX2を滴下等することにより進行
する。
そして、得られたジハロゲン体（４）に、式（５） で表わされる不飽和化合物を反応させることにより本発
明化合物（１）が得られるのである（式中、R4乃至R6は
それぞれ水素原子又は低級アルキル基を、Y2は水酸基又
はＯ−低級アルキル基、アミノ基、O-M+（Ｍは金属を表
わす）を表わしている）。
上記反応も、例えばジハロゲン体（４）に対し、適宜
の溶媒中或は無溶媒で不飽和化合物（５）を反応させる
ことにより進行する。
尚、上記説明した本発明第１の製造方法は、その工程
数が比較的多いので、全ての工程において目的物を単離
する必要はなく、必要に応じそのまま次の工程に進んで
も差し支えなく、このようにして得られた本発明第１の
有機ゲルマニウム化合物は、以下に述べる本発明第２の
有機ゲルマニウム化合物を製造する際の中間体として特
に有用といえる。
尚、上記還元体（３）は、式 で表わされるトリハロゲン体か、或は、対応する三二酸
化物 を、例えばナトリウムボロンハイドライドNaBH4等の還
元剤で還元することにより製造することができる。
而して、本発明の第２の有機ゲルマニウム化合物につ
いて説明すれば、これは、以下に示す式（２）で表わさ
れるように、ゲルマニウム原子があたかもスピロ原子の
ような位置にあり、これに なる環状成分が結合した構造を基本骨格とするものであ
る。
（上記式において、環内に付した数字は位置番号を示
している。） 上記式により明らかなように、基本骨格において、３
位及び８位には置換基R3及びR6が、又、４位及び９位に
は置換基R1、R2及びR4、R5がそれぞれ結合しており、こ
れら置換基R1乃至R6は、水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基を示して
いる（尚、上記化合物（１）の場合と同様、置換基R1乃
至R6は全て同一であっても、又、異なっていても良いこ
とは勿論である）。
そして、上記のように、基本骨格中の第２位及び第７
位はカルボニル炭素となると共に、第１位及び第６位は
Ｚにより置換されており、このＺは酸素原子又は硫黄原
子を表わすので、本発明第２の有機ゲルマニウム化合物
は、次の式（２−１）で表わされるラクトン型のもの及
び（２−２）で表わされるチオラクトン型のものに大別
することができる。
尚、式（２−２）で表わされる本発明化合物は、水中
において、 のような構造を採り、従って、対応する金属塩へ容易に
変換できると推測されるものである。
上記構造を有する本発明第２の有機ゲルマニウム化合
物は、例えば以下に示すような方法で製造することがで
きる。
即ち、式（２）で表わされる本発明第２の有機ゲルマ
ニウム化合物中、上記式（２−１）で表わされるもの
は、前記式（１）で表わされる本発明第１の有機ゲルマ
ニウム化合物をラクトン化することを特徴とする本発明
第２の製造方法により得られるのである。
この環化反応は、適宜の溶媒中、例えばトリエチルア
ミン等の塩基の存在下に進行する。
又、式（２）で表わされる本発明第２の有機ゲルマニ
ウム化合物中、上記式（２−２）で表わされるものは、
前記式（１）で表わされる本発明第１の有機ゲルマニウ
ム化合物を硫黄アニオンの存在下にチオラクトン化する
ことを特徴とする本発明第３の製造方法により得られ、
この環化反応は、適宜の溶媒中、例えばピリジン等の塩
基の存在下、硫黄アニオンの供給源として例えば硫化水
素ガスを用いて行なわれる。
尚、何れの場合も、式（１）で表わされる本発明第１
の有機ゲルマニウム化合物において、Y1及びY2がＯ−低
級アルキル基、アミノ基又はO-M+（Ｍは金属を表わす）
の場合は、これを水酸基に変換してからラクトン化する
こととなる。
このようにして得られた本発明第２の有機ゲルマニウ
ム化合物は、ゲルマニウム原子がスピロ原子となったユ
ニークな化合物であり、何らかの好ましい属性を示すこ
とが期待されたので、種々の方法により検定したとこ
ろ、本発明第２の有機ゲルマニウム化合物は、高い抗酸
化活性とエンケファリンの分解酵素に対する阻害活性を
示したのである。
［実施例］ 次に本発明の実施例について述べる。
尚、以下に述べられていない化合物についても、ほぼ
同様の方法により合成することができる。
実施例１ 本発明化合物（１）の合成 （１）化合物（３）の合成 ２−カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ド50.88g（0.15mol）を500mlの水中に加え、この溶液を
水酸化カリウムを用いてアルカリ性とする。この水溶液
にナトリウムボロンハイドライド22.7g（0.60mol）を加
え、30分間撹拌後、酢酸により酸性とし、酢酸エチルの
250mlで２回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去すると、無色透明な油状物が得ら
れるので、これを減圧蒸留に付し、68℃/3mmHgの無色透
明の留分として、３−（トリハイドロゲルミル）プロピ
オン酸（式（３）においてR1＝R2＝R3＝H,Y1＝OHの化合
物）が31.1g（69.8％）得られた。
Anal.Calcd.for GeC3H8O2:Ge,48.82;C,24.23;H,5.42 Found:Ge,48.69;C,24.31;H,5.40 IR ν KBr/max cm-1:2070（Ge−Ｈ）,1790（Ｃ＝０） NMR（CDCl3）δ:1.28（2H,m,Ge−CH2） 2.53（2H,t,CH2−CO） 3.56（3H,t,Ge−H3） 10.80（1H,s,COOH） ３−トリクロルゲルミルブタン酸79.83g（0.30mo
l）を500mlの水中に加え、この溶液を水酸化カリウムを
用いてアルカリ性とする。この水溶液にナトリウムボロ
ンハイドライド22.7g（0.60mol）を加え、30分間撹拌
後、酢酸により酸性とし、酢酸エチルの250mlで２回抽
出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去すると、黄色の油状物が得られるので、これを減
圧蒸留に付し、71℃/2mmHgの無色透明の留分として、３
−（トリハイドロゲルミル）ブタン酸（式（３）におい
てR1＝CH3,R2＝R3＝H,Y1＝OHの化合物）が36.79g（75.4
％）得られた。
Anal.Calcd.for GeC4H10O2:Ge,44.61;C,29.53;H,6.19 Found:Ge,44.50;C,29.51;H,5.99 IR ν KBr/max cm-1:2060（Ge−Ｈ）,1705（Ｃ＝０） NMR（CDCl3）δ: 1.23（3H,d,Ge−Ｃ−CH3） 1.87（1H,m,Ge−CH） 2.51（2H,d,CH2−CO） 3.63（3H,d,Ge−H3） 11.69（1H,s,COOH） （２）化合物（１）の合成 ３−（トリハイドロゲルミル）プロピオン酸7.43g
（0.05mol）を100mlのクロロフォルムに溶解し、ドライ
アイス−アセトンにより冷却しながら臭素15.98g（0.10
mol/10mlCHCl3）を加えた後、反応温度を室温まで戻
し、溶媒を留去すると、白色の結晶である３−（ジブロ
モハイドロゲルミル）プロピオン酸（式（４）において
R1＝R2＝R3＝H,X＝Br,Y1＝OHの化合物）が得られる。
この結晶に、無溶媒で、アクリル酸（式（５）におい
てR4＝R5＝R6＝H,Y2＝OHの化合物）10.8g（0.15mol）を
加え、撹拌すると、激しく発熱して反応する。２時間半
撹拌した後、減圧下にアクリル酸を留去し、濃塩酸50ml
を加えて撹拌すると、白色の結晶が析出するので、これ
を濃塩酸から再結晶すると、ハロゲンが置換され、ビス
（２−カルボキシエチル）ジクロロゲルマン（式（１）
においてR1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H,X＝Cl,Y1＝Y2＝OH
の化合物）の無色透明な結晶を8.62g（59.5％）得た。
m.p.:106−107℃ Anal.Calcd.for GeC6H10O4Cl2:Ge,25.06;C,24.88;H,3.4
8;Cl,24.48 Found:Ge,25.10;C,25.02;H,3.47;Cl,24.72 IR ν KBr/max cm-1:1695（Ｃ＝０）,390（Ge−Cl） NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.97（4H,t,Ge（−CH2）２） 2.77（4H,t,（CH2−CO）２） ３−（トリハイドロゲルミル）ブタン酸8.13g（0.0
5mol）を100mlのクロロフォルムに溶解し、ドライアイ
ス−アセトンにより冷却しながら臭素15.98g（0.10mol/
10mlCHCl3）を加え、反応温度を室温まで戻し、溶媒を
留去すると、白色の結晶である３−（ジブロモハイドロ
ゲルミル）ブタン酸（式（４）においてR1＝CH3,R2＝R3
＝H,X＝Br,Y1＝OHの化合物）が得られる。
これに、エチルエーテル10mlとクロトン酸（式（５）
においてR4＝CH3,R5＝R6＝H,Y2＝OHの化合物）4.30g
（0.05mol）を加え,5時間加熱還流する。次いで溶媒を
留去すると白色の結晶が得られるので、これをｎ−ヘキ
サンで洗浄後、濃塩酸から再結晶すると、ハロゲンが置
換され、ビス（２−カルボキシ−１−メチルエチル）ジ
クロロゲルマン（式（１）においてR1＝R4＝CH3,R2＝R3
＝R5＝R6＝H,X＝Cl,Y1＝Y2＝OHの化合物）の無色透明な
結晶を9.19g（57.9％）得た。
m.p.:100−101℃ Anal.Calcd.for GeC8H14O4Cl2:Ge,22.85;C,30.25;H,4.4
4;Cl,22.32 Found:Ge,22.92;C,30.19;H,4.41;Cl,22.17 IR ν KBr/max cm-1:1700（Ｃ＝０） 380,355（Ge−Cl） NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.32（6H,d,（Ｃ−CH3）２） 2.40（2H,sext,Ge（−CH）２） 2.74（4H,m,（CH2−CO）２） ２−メチル−３−（トリハイドロゲルミル）プロピ
オン酸16.26g（0.10mol）を150mlのクロロフォルムに溶
解し、ドライアイス−アセトンにより冷却しながら臭素
31.96g（0.20mol/20mlCHCl3）を加えた後、反応温度を
室温まで戻し、溶媒を留去すると、微黄色油状物である
２−メチル−３−（ジブロモハイドロゲルミル）プロピ
オン酸（式（４）においてR1＝R2＝H,R3＝CH3,X＝Br,Y1
＝OHの化合物）が得られる（尚、この微黄色油状物は減
圧下冷却すると結晶化する）。
これに、エチルエーテル10mlとメタアクリル酸（式
（５）においてR4＝R5＝H,R6＝CH3,Y2＝OHの化合物）8.
6g（0.10mol）を加えると、すぐ発熱して反応液が白濁
する。30分撹拌した後、溶媒を留去すると白色の結晶が
得られるので、ｎ−ヘキサンで洗浄後、濃塩酸から再結
晶すると、ハロゲンが置換され、ビス（２−カルボキシ
プロピル）ジクロロゲルマン（式（１）においてR1＝R2
＝R4＝R5＝H,R3＝R6＝CH3,X＝Cl,Y1＝Y2＝OHの化合物）
の無色透明な結晶を15.68g（49.4％）得た。
m.p.:107−108℃ Anal.Calcd.for GeC8H14O4Cl2:Ge,22.85;C,30.25;H,4.4
4;Cl,22.32 Found:Ge,23.01;C,30.00;H,4.38;Cl,22.14 IR ν KBr/max cm-1:1690（Ｃ＝０） 375,350（Ge−Cl） NMR（CDCl3＋CD3OD）δ:1.33（6H,d,（Ｃ−CH3）２） 2.00（4H,m,Ge（−CH2）２） 3.03（2H,m,（CH−CO）２） ２−メチル−３−（トリハイドロゲルミル）ブタン
酸8.83g（0.05mol）を100mlのクロロフォルムに溶解
し、ドライアイス−アセトンにより冷却しながら臭素1
5.98g（0.10mol/10mlCHCl3）を加えた後、反応温度を室
温まで戻し、溶媒を留去すると、白色結晶である２−メ
チル−３−（ジブロモハイドロゲルミル）ブタン酸（式
（４）においてR1＝R3＝CH3,R2＝H,X＝Br,Y1＝OHの化合
物）が得られる。
これに、エチルエーテル5ml及び２−メチルクロトン
酸（式（５）においてR4＝R6＝CH3,R5＝H,Y2＝OHの化合
物）5.00g（0.05mol）を加え、室温で40分、更に加熱し
て１時間反応させ、溶媒を留去すると結晶が析出するの
で、これを酢酸エチルに溶解した後、ｎ−ヘキサンを加
えて再結晶すると、ビス（２−カルボキシ−１−メチル
プロピル）ジブロモゲルマン（式（１）においてR1＝R3
＝R4＝R6＝CH3,R2＝R5＝H,X＝Br,Y1＝Y2＝OHの化合物）
の無色透明な結晶を15.68g（49.4％）得た。
m.p.:188−189℃ Anal.Calcd.for GeC10H18O4Br2:Ge,16.70;C,27.63;H,4.
17;Br,36.77 Found:Ge,16.65;C,27.51;H,4.01;Br,36.72 IR ν KBr/max cm-1:1680（Ｃ＝０） NMR（CDCl3）δ:1.28（12H,m,（−CH3）４） 2.42（2H,m,Ge（−CH）２） 3.01（2H,m,（CH−CO）２） 実施例２ 本発明化合物（２−１）の合成 ビス（２−カルボキシエチル）ジクロロゲルマン（式
（１）においてR1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H,X＝Cl,Y1＝
Y2＝OHの化合物）2.90g（0.01mol）を100mlのエチルエ
ーテルに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン2.02g（0.0
2mol）を加えると、結晶が析出するので、これを濾過し
て分取し、減圧下、130乃至150℃に加熱してトリエチル
アミンの塩を昇華させて除去し、残部をアセトンで洗浄
すると、本発明化合物（式（２−１）においてR1＝R2＝
R3＝R4＝R5＝R6＝Ｈの化合物）の白色結晶を1.99g（91.
9％）得た。
m.p.:325℃（decomp） Anal.Calcd.for GeC6H8O4:Ge,33.50;C,33.25;H,3.72 Found:Ge,33.40;C,33.29;H,3.93 IR ν KBr/max cm-1:1700,1625（Ｃ＝０） NMR（D2O）δ:1.65（4H,t,Ge（−CH2）２） 2.70（4H,t,（CH2−CO）２） ビス（２−カルボキシ−１−メチルエチル）ジクロロ
ゲルマン（式（１）においてR1＝R4＝CH3,R2＝R3＝R5＝
R6＝H,X＝Cl,Y1＝Y2＝OHの化合物）3.18g（0.01mol）を
100mlのエチルエーテルに溶解し、氷冷下、トリエチル
アミン2.02g（0.02mol）を加えると、結晶が析出するの
で、これを濾過して分取し、減圧下、130乃至150℃に加
熱してトリエチルアミンの塩を昇華させて除去し、残部
をアセトンで洗浄すると、本発明化合物（式（２−１）
においてR1＝R4＝CH3,R2＝R3＝R5＝R6＝Ｈの化合物）の
白色結晶を1.95g（79.7％）得た。
m.p.:277℃（decomp） Anal.Calcd.for GeC8H12O4:Ge,29.66;C,39.26;H,4.94 Found:Ge,29.73;C,39.17;H,4.89 IR ν KBr/max cm-1:1695,1620（Ｃ＝０） NMR（D2O）δ:1.18,1.27（6H,d,（−CH3）２） 2.13（2H,m,Ge（−CH）２） 2.43,2.98（4H,dd,（CH2−CO）２） ビス（２−カルボキシプロピル）ジクロロゲルマン
（式（１）においてR1＝R2＝R4＝R5＝H,R3＝R6＝CH3,X
＝Cl,Y1＝Y2＝OHの化合物）3.18g（0.01mol）を100mlの
エチルエーテルに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン2.
02g（0.02mol）を加えると、結晶が析出するので、これ
を濾過した分取し、減圧下、130乃至150℃に加熱してト
リエチルアミンの塩を昇華させて除去し、残部をアセト
ンで洗浄すると、本発明化合物（式（２−１）において
R1＝R2＝R4＝R5＝H,R3＝R6＝CH3の化合佛）の白色結晶
を2.13g（79.7％）得た。
m.p.:310℃（decomp） Anal.Calcd.for GeC8H12O4:Ge,29.66;C,39.26;H,4.94 Found:Ge,29.77;C,39.16;H,4.94 IR ν KBr/max cm-1:1685,1610（Ｃ＝０） NMR（D2O）δ:1.30（6H,d,（CO−Ｃ−CH3）２） 1.40,1.88（4H,m,（Ge−CH2）２） 2.92（2H,m,（CH−CO）２） ビス（２−カルボキシ−１−メチルプロピル）ジブロ
モゲルマン（式（１）においてR1＝R3＝R4＝R6＝CH3,R2
＝R5＝H,X＝Br,Y1＝Y2＝OHの化合物）1.74g（0.004mo
l）を50mlのエチルエーテルに溶解し、氷冷下、トリエ
チルアミン0.81gを加えると、結晶が析出するので、こ
れを濾過して分取し、減圧下、130乃至150℃に加熱して
トリエチルアミンの塩を昇華させて除去し、残部をアセ
トンで洗浄すると、本発明化合物（式（２−１）におい
てR1＝R3＝R4＝R6＝CH3,R2＝R5＝Ｈの化合物）の白色結
晶を0.70g（64.5％）得た。
m.p.:276℃（decomp） Anal.Calcd.for GeC10H16O4:Ge,26.62;C,44.02;H,5.91 Found:Ge,26.67;C,44.06;H,5.91 IR ν KBr/max cm-1:1690,1615（Ｃ＝０） NMR（D2O）δ:1.26（12H,m,（CH3−CH−CH−CH3）２） 1.77（2H,m,Ge（−CH）２） 2.51（2H,m,（CH−CO）２） 実施例３ 本発明化合物（２−２）の合成 ビス（２−カルボキシエチル）ジクロロゲルマン（式
（１）においてR1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H,X＝Cl,Y1＝
Y2＝OHの化合物）5.79g（0.02mol）にチオニルクロライ
ド50mlを加え、１時間加熱還流した後、過剰のチオニル
クロライドを留去すると、定量的に対応する酸クロライ
ドが得られる。
この酸クロライド4.90g（0.015mol）を200mlのアセト
ンに溶解し、氷冷下、硫化水素ガスを流し、更にピリジ
ン4.74g（0.06mol）を加えて30分間撹拌した。析出した
結晶を濾過し、濾液から溶媒を留去すると、結晶が得ら
れる。この結晶を水100mlにより洗い、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸
エチルを留去すると、結晶が得られるので、これを昇華
により精製し、本発明化合物（式（２−２）においてR1
＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝Ｈの化合物）の白色結晶を2.60
g（69.7％）得た。
m.p.:116−117℃ Anal.Calcd.for GeC6H8O2S2:Ge,29.17;C,28.96;H,3.24;
S,25.77 Found:Ge,29.12;C,29.05;H,3.23;S,25.51 IR ν KBr/max cm-1:1670（Ｃ＝０） 360（Ge−Ｓ） NMR（CDCl3）δ:2.13（4H,m,Ge（−CH2）２） 2.93（4H,m,（CH2−CO）２） ビス（２−カルボキシ−１−メチルエチル）ジクロロ
ゲルマン（式（１）においてR1＝R4＝CH3,R2＝R3＝R5＝
R6＝H,X＝Cl,Y1＝Y2＝OHの化合物）6.35g（0.02mol）に
チオニルクロライド50mlを加え、3.5時間加熱還流した
後、過剰のチオニルクロライドを留去すると、定量的に
対応する酸クロライドが得られる。
この酸クロライド5.32g（0.015mol）を100mlのアセト
ンに溶解し、氷冷下、硫化水素ガスを流し、更にピリジ
ン4.74g（0.06mol）を加えて30分間撹拌した。析出した
結晶を濾過し、濾液から溶媒を留去すると、結晶が得ら
れる。この結晶を水100mlにより洗い、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸
エチルを留去すると、結晶が得られるので、これを昇華
により精製し、本発明化合物（式（２−２）においてR1
＝R4＝CH3,R2＝R3＝R5＝R6＝Ｈの化合物）の白色結晶を
2.13g（51.3％）得た。
m.p.:101−103℃ Anal.Calcd.for GeC8H12O2S2:Ge,26.22;C,34.70;H,4.3
7;S,23.16 Found:Ge,26.29;C,34.77;H,4.31,S,22.96 IR ν KBr/max cm-1:1685（Ｃ＝０） NMR（CDCl3）δ:1.40（6H,m,（−CH3）２） 2.20−3.27（6H,m,Ge（−CH−C
H2）２） ビス（２−カルボキシフロピル）ジクロロゲルマン
（式（１）においてR1＝R2＝R4＝R5＝H,R3＝R6＝CH3,X
＝Cl,Y1＝Y2＝OHの化合物）6.35g（0.02mol）にチオニ
ルクロライド50mlを加え、３時間加熱還流した後、過剰
のチオニルクロライドを留去すると、定量的に対応する
酸クロライドが得られる。
この酸クロライド5.32g（0.015mol）を200mlのアセト
ンに溶解し、氷冷下、硫化水素ガスを流し、更にピリジ
ン4.74g（0.06mol）を加えて30分間撹拌した。析出した
結晶を濾過し、濾液から溶媒を留去すると、結晶が得ら
れる。この結晶を水100mlにより洗い、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸
エチルを留去すると、結晶が得られるので、これを昇華
により精製し、本発明化合物（式（２−２）においてR1
＝R2＝R4＝R5＝H,R3＝R6＝CHの化合物）の白色結晶を2.
43g（58.5％）得た。
m.p.:104−106℃ Anal.Calcd.for GeC8H12O2S2:Ge,26.22;C,34.70;H,4.3
7;S,23.16 Found:Ge,26.11;C,34.61;H,4.32;S,23.01 IR ν KBr/max cm-1:1685（Ｃ＝０） NMR（CDCl3）δ:1.30（6H,m,（CO−Ｃ−CH3）２） 1.83,2.27（4H,m,Ge（−CH2）２） 3.00（2H,m,（CO−CH）２） ビス（２−カルボキシ−１−メチルプロピル）ジブロ
モゲルマン（式（１）においてR1＝R3＝R4＝R6＝CH3,R2
＝R5＝H,X＝Br,Y1＝Y2＝OHの化合物）8.69g（0.02mol）
にチオニルクロライド50mlを加え、２時間加熱還流した
後、過剰のチオニルクロライドを留去すると、対応する
酸クロライドが得られる。
この酸クロライド5.74g（0.015mol）を100mlのアセト
ンに溶解し、氷冷下、硫化水素ガスを流しながらピリジ
ン4.74g（0.06mol）を加えて30分間撹拌した。析出した
結晶を濾過し、濾液から溶媒を留去すると、結晶が得ら
れる。この結晶をエタノールにより洗い、不溶性のもの
を濾過して除き、昇華により精製して、本発明化合物
（式（２−２）においてR1＝R3＝R4＝R6＝CH3,R2＝R5＝
Ｈの化合物）の白色結晶を0.98g（21.4％）得た。
m.p.:120−125℃ Anal.Calcd.for GeC10H16O2S2:Ge,23.80;C,39.39;H,5.2
9;S,21.03 Found:Ge,23.59;C,39.51;H,5.12;S,20.87 IR ν KBr/max cm-1:1700（Ｃ＝０） NMR（CDCl3）δ:1.21（6H,d,Ge（Ｃ−CH3）２） 1.29（6H,d,（CO−Ｃ−CH3）２） 2.47（2H,quint,Ge（−CH）２） 2.95（2H,quint,（CO−CH）２） 参考例 本発明化合物の有用性を検定するため、上記実施例２
で合成したものについて、オピオイドペプライド分解酵
素に対する阻害活性を測定したところ、上記例示した化
合物はいずれも有意な阻害活性を示し、その阻害活性
は、猿脳由来のジペプチジルアミノペプヂデースに対し
60−80％（IC50にして40−70μｇと強力なものであっ
た。
又、上記実施例３で合成したものについて、抗酸化活
性を測定した。測定系には、ｏ−フェニレンジアミンの
酸化発色系を使用し吸光度の増加により抗酸化性を判定
したところ、上記例示した化合物は0.003−0.03mMとい
う低濃度で有意な抗酸化性を示した。
本発明は以上のとおりであるから、有機ゲルマニウム
化合物及びその製造方法として極めて優れている。

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
    基を、Ｘはハロゲン原子を、Y1及びY2はそれぞれ水酸基
    又はＯ−低級アルキル基、アミノ基、O-M+（Ｍは金属を
    表わす）を表わす。） で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合
    物。
  2. 【請求項２】式（２） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
    基を、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表わす。） で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合
    物。
  3. 【請求項３】式（２）において、Ｚが酸素原子であるこ
    とを特徴とする請求項２記載の有機ゲルマニウム化合
    物。
  4. 【請求項４】式（２）において、Ｚが硫黄原子であるこ
    とを特徴とする請求項２記載の有機ゲルマニウム化合
    物。
  5. 【請求項５】式（３） （式中、R1乃至R3はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
    基を、Y1は水酸基又はＯ−低級アルキル基、アミノ基、
    O-M+（Ｍは金属を表わす）を表わす。） で表わされる還元体にハロゲンX2を反応させて、式
    （４） （式中、R1乃至R3及びY1は上記と同一の基を、Ｘはハロ
    ゲン原子を表わす。） で表わされるジハロゲン体とし、このジハロゲン体
    （４）に、式（５） （式中、R4乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
    基を、Y2は水酸基又はＯ−低級アルキル基、アミノ基、
    O-M+（Ｍは金属を表わす）を表わす。） で表わされる不飽和化合物を反応させて、式（１） （式中、R1乃至R6、Ｘ及びY1、Y2は上記と同一の基を表
    わす。） で表わされる有機ゲルマニウム化合物とすることを特徴
    とする製造方法。
  6. 【請求項６】式（１） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
    基を、Ｘはハロゲン原子を、Y1及びY2はそれぞれ水酸基
    又はＯ−低級アルキル基、アミノ基、O-M+（Ｍは金属を
    表わす）を表わす。） で表わされる付加体をラクトン化することにより、式
    （２−１） （式中、R1乃至R6は上記と同一の基を表わす。） で表わされる請求項２記載の有機ゲルマニウム化合物と
    することを特徴とする製造方法。
  7. 【請求項７】式（１）で表わされる付加体において、Y1
    及びY2がＯ−低級アルキル基、アミノ基又はO-M+（Ｍは
    金属を表わす）の場合は、これを水酸基に変換してから
    ラクトン化することを特徴とする請求項６記載の製造方
    法。
  8. 【請求項８】式（１） （式中、R1乃至R6はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
    基を、Ｘはハロゲン原子を、Y1及びY2はそれぞれ水酸基
    又はＯ−低級アルキル基、アミノ基、O-M+（Ｍは金属を
    表わす）を表わす。） で表わされる付加体を、硫黄アニオンの存在下にチオラ
    クトン化することにより、式（２−２） （式中、R1乃至R6は上記と同一の基を表わす。） で表わされる請求項３記載の有機ゲルマニウム化合物と
    することを特徴とする製造方法。
  9. 【請求項９】式（１）で表わされる付加体において、Y1
    及びY2がＯ−低級アルキル基、アミノ基又はO-M+（Ｍは
    金属を表わす）の場合は、これを水酸基に変換してから
    硫黄アニオンの存在下にチオラクトン化することを特徴
    とする請求項８記載の製造方法。
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