JP2704862B2 - 糖のアノメリック位置における錫誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は新規な糖誘導体に関し、
就中、下記一般式： 【０００２】 【化３】【０００３】（式中、ＡはＯ及びＣと共に糖リングを構
成し、該糖リングはアセトキシ、クロロアセトキシ、ア
ルコキシ及びアジドから選ばれる１または２以上の置換
基で置換されていてもよい。Ｒは低級アルキル基を意味
する）。で表される糖のアノメリック位置における錫誘
導体に関する。 【０００４】 【背景技術】本発明の化合物は、加水分解反応により、
容易に下記式： 【０００５】 【化４】 【０００６】（式中、Ａは上記と同一）で表される、ア
ノメリック位置においてヒドロキシル基を有する糖誘導
体を与える。このヒドロキシ化合物には、エトポシドや
テニポシドのような抗がんグリコシドの合成に有用な中
間体；ダウノルビシンのようなアントラシクリン族の抗
がんアミノグリコシド；及び悪性腫瘍の処置を含む各種
の生物学的活性を有するグルクロニドが含まれる（Ｋ．
Ａ． ワタナベ、他、Ｊ ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，
２４，８９３（１９８１）；Ｍ．カネコ、他、Ｃｈｅ
ｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ２５，２４５８（１
９７７）；及び欧州特許出願８２７９３参照）。更に、
式（ＩＶ）の化合物が、そのままで（Ｎ． モリシマ、
Ｓ． コトー、Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１０３９
（１９８２））或は、より反応性の高い成分（ｍｏｉｅ
ｔｙ）に変換された後（Ｒ． Ｒ． シュミット，
Ｍ． ホフマン、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．， ２３，４０９（１９８２）、グリコシド及びオ
リゴサッカリドの製造に使用されてきた。報告されてい
る１−ＯＨ−糖の製造は、本来的には銀塩（酸化銀又は
炭酸銀）のような重金属の触媒作用を受けた１−ブロモ
糖類の加溶媒分解（ソルボリシス）を含んでいた（Ｏｒ
ｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ．， 第３巻、４３４頁；
Ｄ． ケグレヴィッチ， Ａｄｖ． Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ．， ３６，５７
（１９７９）参照）。高価な金属試薬を用いることに加
えて、この製法は、又、出発物質である１−ハロ誘導体
が室温以下でも容易に分解してしまうという欠点をも有
する。 【０００７】近年、１−ＯＨ及び１−ＯＨ−２アミノ糖
類誘導体の製造方法が公開された（公開特許公報５５−
８１４４３９６）。この製造法によれば、ポリアセチル
化糖類、２−Ｎ−トシル糖類、２−Ｎ−アセチル−ポリ
アセチル化糖類を還流トルエン中で４時間、ビス−トリ
−ｎ−ブチルチンオキシドで処理し、対応する１−ＯＨ
誘導体を６５％の収率で生産する。しかしながら、この
方法は、反応副生物であるトリ−ｎ−ブチルチンアセタ
ートを反応混合物から除去することが困難で、且つ、最
終生成物を汚染する恐れがあるので、その製造工程（ｗ
ｏｒｋ ｕｐ）が厄介で、且つ、不便である。その
上、この副生物は５０％にのぼる活性を有する錫試薬の
廃棄物を構成する。 【０００８】 【発明の開示】本発明によれば、広範な種類の糖誘導体
を選択的にアノメリック位置で脱アセチル化する方法が
提供される。これらの糖誘導体はアセトキシ、アシロキ
シ、アルコキシ、アジド等のような各種の置換基によっ
て置換され、所望の生成物を高収率且つ高純度で生産す
る。アノメリック位置での脱アセチル化は出発物質を式
Ｒ₃ ＳｎＯＲ′（Ｒ及びＲ′は低級アルキル）で表わ
される錫化合物と反応させることによって行なわれる。
好ましい錫化合物は（ｎ−ブチル）₃ ＳｎＯＣＨ₃ で
ある。この反応の結果−Ｏ−Ｓｎ−Ｒ₃ によってアノ
メリック位置で置換された化合物が生じる。１−Ｏ−錫
誘導体はそのまま単離される。この化合物は、加水分解
により対応する１−ＯＨ−糖誘導体に直接変換される。
この反応は以下に示す反応機構より明らかである。 【０００９】 【化５】【００１０】この反応機構に於て、（Ｉ）は出発物質
（Ａは任意に置換された糖成分）；（ＩＩ）は使用する
錫化合物；（ＩＩＩ）は１−Ｏ−錫中間体；及び（Ｉ
Ｖ）はアノメリック１−ＯＨ−糖を示す。 【００１１】出発物質（Ｉ）と錫化合物Ｒ₃ ＳｎＯ
Ｒ′（ＩＩ）との反応は、揮発性溶媒（例えば、水素化
炭化水素、芳香族炭化水素及びエーテル）中で１：１．
５〜１：１、好ましくは１：１．１のモル比で行なうの
が有利である。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
反応時間は１／２乃至２４時間、好ましくは１乃至４時
間である。また、反応時間は約２０℃乃至１００℃、好
ましくは約５０℃乃至８０℃である。 【００１２】反応の終りに、該溶媒は除去され、残留物
である式（ＩＩＩ）の化合物が炭化水素、好ましくはヘ
キサンのような適宜な溶媒から晶出される。式（ＩＩ
Ｉ）の化合物は加水分解及び／又はクロマトグラフ処理
されて式（ＩＶ）の生成物を得ることができる。このよ
うに、本発明の方法は簡単且つ低コストであり、アノメ
リック位置に於て所望の置換成分を有する生成物を高収
率、高純度で得る場合に高い選択性を有するものであ
る。 【００１３】本発明の製造方法の諸態様によれば、不安
定な１−ハロ−糖誘導体を使用するという要件が不必要
となり、また、高価な重金属触媒を使用する必要もなく
なる。副生物は除去容易なアルキルアセタートである。
また、この方法はアンキメリカルに触媒作用を行なう隣
接２−アミノ基或はその誘導体を欠いているにも拘らず
アノメリック位置について高い選択性を有するものであ
る。 【００１４】 【実施例】以下に本発明の各種実施例を示すが、これに
のみ限定されるものではない。 【００１５】対応する１−Ｏ−アセチル糖類より１−Ｏ
Ｈ糖誘導体をする一般的な方法 方法（Ａ） 不活性溶媒中のトリ−ｎ−ブチルチンメト
キシド 適宜な溶媒（１０〜２０ｍｌ）中にある出発物質の糖
（１ミリモル）の攪拌溶液にＢｕ₃ Ｓｎ−ＯＭｅ（１
ミリモル）を添加する。この反応混合物を窒素雰囲気中
で１乃至３時間攪拌すると共に還流させる。次の２種類
の生産方法のうち何れかを用いる：１）減圧下で溶媒を
除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフ（シリカ
及び抽出用溶媒（エチルアセタート−ヘキサン）を１：
１で混合したもの）で処理する；２）溶液を稀釈塩酸水
溶液で抽出し、乾燥し、完全乾燥するまで蒸発させ、残
留物をヘキサンで粉砕する。 【００１６】方法（Ｂ） メタノール中のトリ−ｎ−ブ
チルチンメトキシド メタノール（２乃至４ｍｌ）中にある出発物質の糖（１
ミリモル）の攪拌溶液にＢｕ₃ Ｓｎ−ＯＭｅ（０．５
ミリモル）を添加する。該混合物を５０℃まで加熱して
無色透明の溶液を得る。この温度で、更に、２乃至４時
間攪拌を継続する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフ
ラッシュ・クロマトグラフで精製する。 【００１７】方法（Ｃ） メタノール中のジ−ｎ−ブチ
ルチンオキシド メタノール（６乃至１０ｍｌ）中にある出発物質の糖
（１ミリモル）の攪拌混合物に Ｂｕ₂ ＳｎＯ（０．７ミリモル）を添加する。該混合
物を攪拌しながら０．５乃至１．５時間５０℃まで加熱
する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフ
で精製する。 【００１８】実施例１：方法Ａに従って、還流する１，
２−ジクロロエタン中で１時間反応させることにより、
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デン−β−Ｄ−グルコピラノーズから、２，３−ジ−Ｏ
−アセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコピラ
ノーズを製造した。収率は７７％であった。 【００１９】実施例２：方法Ａに従って、９５℃に保っ
たトルエン中で１．５時間反応させることにより、１，
２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチリデン
−β−Ｄ−グルコピラノーズから、２，３−ジ−Ｏ−ア
セチル−４，６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコピラノー
ズを製造した。収率は７５％であった。 【００２０】実施例３：方法Ｂに従って、５０℃に保っ
たメタノール中で３．５時間反応させることにより、
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デン−β−Ｄ−グルコピラノーズから、２，３−ジ−Ｏ
−アセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコピラ
ノーズを製造した。収率は７２％であった。 【００２１】実施例４：方法Ｃに従って、５０℃に保っ
たメタノール中で０．７５時間反応させることにより、
１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デン−β−Ｄ−グルコピラノーズから、２，３−ジ−Ｏ
−アセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコピラ
ノーズを製造した。収率は６５％であった。 【００２２】実施例５：方法Ａに従って、還流するＴＨ
Ｆ（テトラヒドロフラン）中で１．２５時間反応させる
ことにより、メチル−１，２，３，４−テトラ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−グルコピラヌロナートから、メチル−
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラヌロ
ナートを得た。収率は７８％であった。 【００２３】実施例６：方法Ｂに従って、５０℃に保っ
たメタノール中で３時間反応させることにより、１，
２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
コピラノーズから、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−Ｄ−グルコピラノーズを得た。収率は７１％であ
った。 【００２４】実施例７：方法Ｃに従って、５０℃に保っ
たメタノール中で１．５時間反応させることにより、
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルコピラノーズから、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−グルコピラノーズを得た。収率は６０％
であった。 【００２５】実施例８：方法Ａに従って、還流するトル
エン中で１．５時間反応させることにより、１，２，
３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノーズから、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−グルコピラノーズを得た。収率は４５％であっ
た。 【００２６】実施例９：方法Ｂに従って、５０℃に保っ
たメタノール中で３時間反応させることにより、１，
２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グル
コピラノーズから、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−Ｄ−グルコピラノーズを得た。収率は６９％であ
った。 【００２７】実施例１０：方法Ａに従って、還流する
１，２−ジクロロエタン中で、１．２５時間反応させる
ことにより、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−ガラクトピラノーズから、２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノーズを得
た。収率は８０％であった。 【００２８】実施例１１：方法Ａに従って、還流する
１，２−ジクロロエタン中で３時間反応させることによ
り、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−
Ｄ−ガラクトピラノーズから、２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノーズを得た。収率
は２６％であった。 【００２９】実施例１２：方法Ａに従って、還流する
１，２−ジクロロエタン中で、１．５時間反応させるこ
とにより、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−キシロピラノーズから、２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−キシロピラノーズを得た。収率は７６％
であった。 【００３０】実施例１３：方法Ｂに従って、５０℃に保
ったメタノール中で２時間反応させることにより、１，
２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピ
ラノーズから、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
キシロピラノーズを得た。収率は７２％であった。 【００３１】実施例１４：方法Ｃに従って、５０℃に保
ったメタノール中で０．７５時間反応させることによ
り、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
キシロピラノーズから、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−Ｄ−キシロピラノーズを得た。収率は５８％であっ
た。 【００３２】実施例１５：方法Ａに従って、還流する
１，２−ジクロロエタン中で１時間反応させることによ
り、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
リボフラノーズから、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−リボフラノーズを得た。収率は８０％であった。 【００３３】実施例１６：方法Ａに従って、還流する
１，２−ジクロロエタン中で２．５時間反応させること
により、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベ
ンゾイル−β−Ｄ−リボフラノーズから、２，３，５−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノーズを得た。収
率は７５％であった。 （註：上記の生成物は全て公知の化合物である。上述の
ようにして得た物質のＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル
は予想した構造に合致するものである。） 【００３４】実施例１７：トリ−ｎ−ブチルチン−
（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−エチリデン）−
Ｄ−グルコピラノシド。１，２−ジクロロエタン（６０
０ｍｌ）中にある１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−
４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノーズ
（１３３ｇ，０．４モル）の攪拌溶液にＢｕ₃ Ｓｎ−
ＯＭｅ（１２８ｇ，０．４モル）を添加した。得られた
溶液を１時間還流させ、減圧下で溶媒を除去し、αおよ
びβアノマーの混合物として標記の化合物を生産した。
収率は１００％であった。純粋なα−トリ−ｎ−ブチル
チン−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデン）−Ｄ−グルコピラノシドをヘキサンから晶出し
た（融点８２〜８５℃）。 Ｃ₂₄Ｈ₄₄Ｏ₈ Ｓｎについての計算分析値：Ｃ…５０．
０３；Ｈ…７．１７． 実数値：Ｃ…５０．２２；Ｈ…７．４７． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）８ｐｐｍ：α−アノマー：５．
５１（ｔ，３−Ｈ），５．３１（ｄ，１−Ｈ），４．７
３（ｄｄ，２−Ｈ），４．６６（ｑ，Ｍｅ−ＣＨ），
４．０３（ｄｄ，６−Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，５−
Ｈ），３．５（ｄｄｄ，５−Ｈ），３．５（ｔ，６′−
Ｈ），３．３５（ｔ，４−Ｈ），２．０５（Ｓ，３Ｈ，
Ａｃ），２．０２５（Ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．５８，
１．３４，１．１４，０．９５（ｍ，２７Ｈ，ｎ−Ｂ
ｕ），１．３３（ｄ，Ｍｅ−ＣＨ）。 β−アノマー：５．１６（ｄｄ，３−Ｈ），４．８５
（ｄ，１−Ｈ），４．７１（ｄｄ，２−Ｈ），４．６６
（ｑ，Ｍｅ−ＣＨ），４．１２（ｄｄ，６−Ｈ）；３．
５２（ｔ，６′−Ｈ），３．４２（ｔ，４′−Ｈ），
２．０４５（Ｓ，３Ｈ，Ａｃ），２．０３（Ｓ，３Ｈ，
Ａｃ），１．５８，１．３４，１．１４，０．９５
（ｍ，２７Ｈ，ｎ−Ｂｕ），１．３３（ｄ，Ｍｅ−Ｃ
Ｈ） 【００３５】実施例１８：トリ−ｎ−ブチルチン−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−Ｄ−グル
コピラノシド。１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノーズを使用したこと以外
は、実施例１７の方法の直接類推により標記化合物を得
た。高分解マス・スペクトル・フラグメント〔Ｍ−Ｃ₅
Ｈ₉ 〕Ｃ₂₂Ｈ₃₇Ｏ₁₀ ¹¹⁸ Ｓｎについての計算値：５
７９．１４０２ 実数値：５７９．１３９８（１００
％）。Ｃ₂₂Ｈ₃₇Ｏ₁₀ ¹²⁰ Ｓｎについての計算値：５８
１．１４０８ 実数値：５８１．１３７７ 【００３６】実施例１９ １，２，３−トリ−Ｏ−クロロアセチル−４，６−Ｏ−
エチリデン−Ｄ−グルコピラノーズ。７０℃に保った無
水クロロ酢酸３１ｇと酢酸ソーダ２．４ｇの混合物に、
４，６−Ｏ−エチリデン グルコース５ｇを攪拌しなが
ら加えた。上記温度で１時間反応させた後、該反応混合
物を氷中に注ぎ、塩化メチレンで希釈し、更に、塩基性
を呈するまで、水酸化アンモニウムを添加した。該有機
相を分離し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、且つ、真空中
で濃縮した。残留物をエーテルから晶出させ、収率４４
％で標記の化合物を生成した（ｍｐ＝１１５．１２０
℃）。 Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｃ_l3 Ｏｇについての計算分析値：Ｃ＝３８．
５８；Ｈ＝３．９３；Ｃｌ＝２４．４４ 実数値：Ｃ＝３８．５０；Ｈ＝４．０６；Ｃｌ＝２４．
２３

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヤーコブ ヘルジグ イスラエル国、ラーナナ、ハシリヨン ストリート ７ (72)発明者 エフド ケイナン イスラエル国、ホロン、エフアル スト リート 30

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉで表される糖誘導体： 【化１】 （式中、ＡはＯ及びＣと共に糖リングを構成し、該糖リ
   ングは下記の何れかから選ばれる）。 【化２】 （式中、Ｒ’はアセトキシ、クロロアセトキシまたはア
   ジドから選ばれ、Ｒ”はアルキル基を意味する）。 ２．トリ−ｎ−ブチル錫−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル
   −４，６−Ｏ−エチリデン）−Ｏ−グルコピラノシドで
   ある請求項１の糖誘導体。 ３．トリ−ｎ−ブチル錫−（２，３，４，６−テトラ−
   Ｏ−アセチル）−Ｏ−グルコピラノシドである請求項１
   の糖誘導体。 ４．トリ−ｎ−ブチル錫−（２，３−ジ−Ｏ−クロロア
   セチル−４，６−Ｏ−エチリデン）−Ｏ−グルコピラノ
   シドである請求項１の糖誘導体。