JP2684069B2 - 免疫学的活性物質の測定方法及びそのための試薬 - Google Patents

免疫学的活性物質の測定方法及びそのための試薬

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は臨床検査の分野において広く応用されている
抗原抗体反応を利用した免疫学的活性物質の測定方法及
びそれに用いる免疫学的測定用試薬に関するものであ
る。
（従来の技術） 近年、病態と関連して生体液中に出現する蛋白等の免
疫学的活性物質を抗原抗体反応を利用して検出し、診断
に利用することが広く行なわれている。このような抗原
抗体反応を利用した測定法としては、放射免疫測定法
（RIA）、酵素免疫測定法（EIA）、酵素標識イムノソル
ベント法（ELISA）、光散乱法、比濁法等の各種の方法
が開発されている。RIA、EIA、ELISAはいずれの場合も
被検液との反応後反応生成物を分離することが必要とさ
れるため、その測定は一般に時間と手間が必要とされる
が定量性に優れている等の理由で広く利用されている。
近年は、免疫反応（抗原抗体反応）に伴って起きる光
学的な変化を測定する光散乱法、比濁法等が注目されて
きている。これは抗原と抗体が液体中で反応すると、反
応の前後において、その反応量に応じて液体の濁度に変
化が生ずるため、これを光散乱法、吸光光度法等の適当
な手段で測定しようとするものであり、RIA、EIA、ELIS
Aよりもその操作が簡便であるという特徴を有してい
る。
これらの抗原抗体反応を利用した免疫学的活性物質の
測定に当って、その反応を補助するために添加物を使う
ことが研究されている。例えば、特公昭60-4938号に
は、ポリエチレングリコールとHO(CH2CH2O)a(CH3CHCH
2O)b(CH2CH2O)cHの構造式で表わされるブロック共重合
体等の非イオン界面活性剤を用いることが記載されてい
る。特開昭59-43362号には、一般式 で表わされる化合物を用いることが記載されている。
また、特開昭58-47256号には、抗原又は抗体を不溶性
微粒子に担持させて溶液中で抗原抗体反応を行わせる系
において、ポリエチレングリコールを用いることが記載
されている。
しかし、これらの公知の添加物では必ずしも満足する
結果が得られない。例えば、溶液中で抗原と抗体を反応
させた反応混合物を比濁法、吸光度法等の光学的な方法
で測定する際に、前記した如き公知の添加物を用いる
と、被検液中に共存する測定対象でない他の物質、例え
ば脂肪あるいは蛋白による濁りを生ずるいわゆる非特異
反応が起きて誤差の原因となることがある。また高濃度
の被検物質が存在するにも拘わらず測定結果が低濃度に
出るいわゆるプロゾーン現象が起きたり、更には非常に
低濃度領域の測定結果が不正確であったりすることがあ
る。またEIAやRIAの場合にも、添加物が非特異反応の原
因となったり、プロゾーン現象が起きたりすることがあ
る。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は、従来の抗原抗体反応を利用した免疫学的測
定方法に見られる上記の問題を解決し、抗原抗体反応に
関与する免疫学的活性物質を精度良く測定する方法及び
そのための試薬を提供することをその課題とする。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、液体中での抗原抗体反応を利用した
免疫学的活性物質の測定方法において、該液体中に下記
〔Ｉ〕式で示される化合物を添加することを特徴とする
免疫学的活性物質の測定方法が提供され、また下記式
〔Ｉ〕で表わされる化合物を含む免疫学的測定用試薬が
提供される。
R1O−｛（CH2CH2O）ｍ（AO）ｎ｝−R2 〔Ｉ〕 ここで、R1及びR2は水素原子又は炭素数１〜５の炭化
水素基、AOは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ｍ及
びｎはそれぞれオキシエチレン基及びオキシアルキレン
基の数を示し、｛ ｝内のオキシエチレン基とオキシア
ルキレン基はランダム共重合しており、その分子量は10
00〜20000で、ｍとｎの比率は60/40〜90/10の範囲であ
る。
〔Ｉ〕式において、R1,R2で示される炭素数１〜５の
炭化水素基としては、メチル基、エチル基、アリル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリブ
チル基、アミル基、イソアミル基等が挙げられる。
炭素数３〜４のオキシアルキレン基としては、オキシ
プロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレ
ン基等が挙げられる。
オキシエチレン基とオキシアルキレン基との共重合体
において、その分子量が限定される理由は、1000未満で
は本発明の目的が達成できず、20000を超えるようにな
ると合成が困難となるためである。また、ｍとｎの比率
が限定されるのは60/40〜90/10の範囲外では本発明の目
的が達成できないためである。
〔Ｉ〕式で示される化合物は、公知であり、その製造
方法等は特公昭35-7594号、特公昭57-17008号公報等に
記載されている。またその化合物のあるものは、日本油
脂（株）からユニルーブシリーズとして市販され金属の
加工油、化粧品の基剤として広く使用されている。
〔Ｉ〕式の化合物は、特公昭60-4938号公報に示されて
いる。
HO(CH2CH2O)a(CH3CHCH2O)b(CH2CH2O)cH なる式を有するブロック共重合体とは異なるランダム共
重合体であり、このため界面活性作用を持たない全く異
った物性を示す。
（発明の具体的構成） 本発明で測定対象とする免疫学的活性物質（抗原又は
抗体）としては、例えば、Ｃ反応性蛋白（CRP）、リュ
ーマチ因子（RF）、アンチストレプトリジンＯ（AS
O）、トランスフェリン等の血漿蛋白、甲状腺刺激ホル
モン（THS）、トリヨードサイロニン（T3）、血清総サ
イロキシン（T4）、チロキシン結合性蛋白（TBG）、サ
イログロブリン、インスリン、トリプシン、エラスター
ゼ、エストリオール（E3）、絨毛性ゴナドトロピン（HC
G）、ヒト胎盤性ラクトーゲン（HPL）等のホルモン、癌
胎児性抗原（CEA）、β2−マイクログロブリン、α−フ
ェトプロティン（AFP）等の腫瘍関連物質、HBs抗原、HB
s抗体、HBe抗原、HBe抗体等のウィルス肝炎の抗原、抗
体、ムンプス、ヘルペス、麻疹、風疹、サイトメガロ等
のウィルス、抗エイズ抗体（HIV）等の各種生体成分が
挙げられる。
本発明の免疫学的測定用試薬は前記〔Ｉ〕式の化合物
を含むもので、ラテックス粒子のような担体に担持され
ていない抗原及び抗体を用いる反応、ラテックス粒子の
ような担体に担持させた抗原及び抗体を用いる反応、チ
ューブ、ビーズ、プレート等の担体に担持させた抗原及
び抗体を用いる反応のいずれにも用いることができる。
ラテックス粒子担体に担持させないかもしくは担持させ
た抗原又は抗体を用いる場合は、この抗原又は抗体を被
検液中の抗体又は抗原と反応させた後、光散乱法、分光
光度法等の光学的方法で反応生成物の濁度変化を測定す
る。チューブ、ビーズ、プレート等の担体に担持させた
抗原又は抗体を用いる場合は、被検液中の抗体又は抗原
と反応させた後、被検液を除去し、ついで酵素もしくは
放射性元素で標識した２次抗体等を反応させて、結合さ
れた酵素量もしくは放射線量を測定するか、結合されな
かった酵素量等を測定する。本発明の式〔Ｉ〕の化合物
を含む試薬は、被検液を反応させる際にも、また標識さ
れた２次抗体等を反応させるときにも使用される。本発
明の試薬を用いる場合の測定原理、測定手順、測定のた
めの装置は、従来のEIA、RIA、ELISA、光散乱法、分光
光度法と全く変わらない。また被検液としては、通常血
清が用いられるが、他の体液成分例えばせきずい液や尿
等も用いられる。
抗原抗体反応に使用される測定用試薬には、抗血清を
含む試薬、測定すべき抗原に対応する抗体を含む試薬、
測定すべき抗体に対応する抗原を含む試薬、反応緩衝試
薬、及び試料を希釈する為の希釈剤等があり、〔Ｉ〕式
の化合物はこれらのどの試薬に加えてもよい。どの試薬
に加えても抗原抗体反応を起こす際にはその効果を示
す。
〔Ｉ〕式の化合物は、例えば生理食塩水、リン酸塩緩
衝化生理食塩水あるいは、トリス塩酸緩衝化生理食塩水
のような緩衝化生理食塩水、もしくは、慣用の緩衝液に
溶解して用いることが望ましい。この緩衝液は、抗血清
を含む試薬等に添加することもできる。この緩衝液のpH
は５〜10、好ましくはpH6.5〜8.5を用いる。
式〔Ｉ〕の化合物の試薬中の濃度は分析方法によって
異なるが、抗血清、抗体又は抗原を含むあるいは、抗血
清、抗体又は抗原を含まない試薬に加える場合には、0.
01〜10％（w/v）、好ましくは0.05〜５％である。最終
的な反応混合物中における式〔Ｉ〕の化合物の濃度は0.
01〜２％、好ましくは0.05〜１％である。
式〔Ｉ〕の化合物を含む本発明の免疫学的測定試薬中
には、場合によっては生体試料中に含まれる干渉物質の
影響を除去するために、牛血清アルブミン、ゼラチン、
あるいはゼラチンの再重合体の蛋白質もしくは、グルコ
ース、ショ糖などの糖類を添加することができる。
〔Ｉ〕式で示される化合物は、従来使用されてきたポ
リエチレングリコールやポロキサマーのような化合物と
併用することもできる。
抗原抗体反応の結果を光学的に測定する測定法の一般
的な手段は以下の通りである。
先ず、測定しようとする抗原あるいは抗体に特異的に
反応する抗体あるいは抗原を含有する試薬、式〔Ｉ〕の
化合物を含有する緩衝液及び試料（試料中の測定しよう
とする抗原あるいは抗体濃度によっては、式〔Ｉ〕の化
合物を含有する緩衝液あるいは慣用の緩衝液にて試料を
希釈して用いる）を一定量の割合にて混合後、一定温度
下（好ましくは25℃〜37℃）にて反応させ、次いで例え
ば比濁分析の場合比濁計のごとき、適当な計装器上で読
む。試料の結果を未知の濃度を定量する為に対照試料の
ものと比較する。本発明の式〔Ｉ〕の化合物を含有する
緩衝液は、あらかじめ抗原あるいは抗体を含有する試
薬、もしくは試料と混合することが可能である。
（発明の効果） 本発明の抗原抗体反応を利用した免疫学的測定方法に
おいては、検体中の夾雑蛋白、脂肪等による望ましくな
い副反応であるいわゆる非特異反応が抑制される。また
被検物の高濃度域におけるプロゾーンの発生を抑えるこ
とができ、更には被検物の低濃度領域も精度良く測定で
きるという利点がある。
（実施例） 次に、本発明を実施例によりさらに詳述する。
実施例１ 免疫学的試薬としては、pH7.2のリン酸塩緩衝液に0.0
75％（w/v）の〔II〕式の化合物を溶解して調製したも
のを用いた。
この化合物のｍは240、ｎは60、m/nモル比は80/20、
分子量は14058である。調製した免疫学的試薬をCRP、ト
ランスフェリン、アルファ１−酸糖たんぱく、ハブトグ
ロビン、及びアルファ１−アンチトリプシンの別々の比
濁アッセイに使用し、各アッセイを以下のごとく行なっ
た。
上記蛋白質に対する抗血清に免疫学的試薬をそれぞれ
1:2の割合で混合希釈し、転倒混和して第二試薬とし
た。調製した免疫学的試薬を反応緩衝液として第一試薬
とした。低濃度域及び高濃度域での直線性を確認する為
に、高濃度の試料と低濃度の試料をそれぞれ５％ヒトア
ルブミン血清にて10段階に希釈を行ない、試料とした。
試験管に希釈した試料を５μｌとり、第一試薬を350μ
ｌ添加し、５分間反応させ、試料のブランクを主波長34
0nm、副波長700nmの２波長で測定した。測定は日立製作
所製日立705型生化学自動分析装置によって行った。試
料のブランクを測定した試料に、最初に調製した抗血清
を100μｌ添加し、混合後５分間反応させ、同じ２波長
にて測定し、その結果から試料のブランクを差し引いた
値を反応変化量とした。なお、検量線作成のための対照
血清としてはベーリングベルケ社製N-CRP標準血清を用
いた。CRPに対する測定結果を第１図に示した。第１図
において縦軸はCRP濃度（mg/dl）であり、横軸は試料の
希釈率である。直線Ａは高濃度試料（希釈前濃度36mg/d
l）に関するものであり、直線Ｂは低濃度試料（希釈前
濃度3mg/dl）に関するものである。
この実施例で使用した本発明の免疫学的試薬は、実質
的に抗原抗体反応において広範囲にわたり、いっそうの
直線性を示し、特に低濃度域における大いなる感度を示
すことが解る。
トランスフェリン（高濃度試料の希釈前濃度750mg/d
l、低濃度試料の希釈前濃度10mg/dl）、アルファ１−酸
糖蛋白（220mg/dl、70mg/dl）、ハプトグロビン（650mg
/dl、50mg/dl）及びアルファ１−アンチトリプシン（34
0mg/dl、40mg/dl）を用いた場合もCRPと全く同様に広範
囲にわたる直線性を示した。
実施例２ pH7.2のリン酸塩緩衝液に0.075％（w/v）の〔II〕式
の化合物を溶解して調製した免疫学的試薬を用いて、反
応緩衝液の検体中の脂肪に対する非特異反応の有無を確
認した。免疫的試薬1.0mlにイントラファット（静注用
脂肪乳剤）を20μｌ添加して、よく混合した。
混合溶液について37℃における10分間の経時変化を波
長340nmで確認した。
対象として、従来から用いられているポリエチレング
リコール6000を本化合物と置き換えて同様な試験をおこ
なった。その結果を第２図に示した。図中の縦軸は吸光
度であり、横軸は時間（分）である。ポリエチレングリ
コール6000を用いた場合には、時間の経過とともに吸光
度が増加し、脂肪に対する非特異反応が観察される。一
方、本発明の免疫学的試薬の場合には非特異反応がみら
れない。したがって本発明の免疫学的試薬を用いて未知
の試料を測定する際は、試料のブランクを正確に差し引
くことができる為に、通常本試薬の用いられる臨床検査
で測定される検体について、しばしば見られる高脂血漿
などでも試料中に含有する蛋白濃度を正確に定量する事
ができる。
実施例３ 免疫反応試薬として用いられる化合物の範囲を調べる
目的で第１表に示される化合物について実施例１に記載
された方法に用いたときの直線性をテストした。第１表
における化合物番号１〜６のものは〔II〕式の化合物と
同様に良い直線性を示した。一方化合物番号７〜９のも
のは、充分な直線性が得られなかった。この結果から、
分子量は1000〜20000の範囲とし、ｍとｎの比率を60/40
〜90/10の範囲とすべきことが結論づけられた。
【図面の簡単な説明】 第１図は本発明の方法によるCPRの測定結果を示し、直
線Ａは高濃度試料、直線Ｂは低濃度試料に関する。 第２図は検体中の脂肪による非特異反応の有無を測定し
た結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 秋田 三紀夫 埼玉県和光市白子３丁目35―７ (56)参考文献 特開 昭62−71861（ＪＰ，Ａ) 特公 昭60−4938（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭57−17008（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭35−7594（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】液体中での抗原抗体反応を利用した免疫学
    的活性物質の測定方法において、該液体中に下記〔Ｉ〕
    式で示される化合物を添加することを特徴とする免疫学
    的活性物質の測定方法。 R1O−｛（CH2CH2O）ｍ（AO）ｎ｝−R2 〔Ｉ〕 （式中、R1及びR2は水素原子又は炭素数１〜５の炭化水
    素基、AOは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ｍ及び
    ｎはそれぞれオキシエチレン基及びオキシアルキレン基
    の数を示し、｛ ｝内のオキシエチレン基とオキシアル
    キレン基はランダム共重合しており、その分子量は1000
    〜20000で、ｍとｎの比率は60/40〜90/10の範囲であ
    る）
  2. 【請求項２】該免疫学的活性物質の測定を光学的に行う
    請求項１記載の測定方法。
  3. 【請求項３】請求項１に記載した〔Ｉ〕式で示される化
    合物を含有する免疫学的測定用試薬。
JP63257846A 1988-10-13 1988-10-13 免疫学的活性物質の測定方法及びそのための試薬 Expired - Lifetime JP2684069B2 (ja)

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