JP2672398B2 - セバシン酸およびその誘導体の腸内および腸管外栄養物における使用および上記化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
セバシン酸およびその誘導体の腸内および腸管外栄養物における使用および上記化合物を含む医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、腸内および腸管外栄養物におけるセバシン
酸および薬理学的許容され得るセバシン酸誘導体の使用
に関するものである。
酸および薬理学的許容され得るセバシン酸誘導体の使用
に関するものである。
本発明によると、「薬理学的に許容され得るセバシン
誘導体」とは、以下の化合物をいう：薬理学的に許容さ
れ得る塩、具体的にはアルカリ金属塩、好ましくはナト
リウムおよびカリウム塩、セバシン酸トリグリセリド及
び薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはナト
リウムおよびカリウム塩である。セバシン酸トリグリセ
リドのナトリウムおよびカリウム塩類は新規化合物であ
る。
誘導体」とは、以下の化合物をいう：薬理学的に許容さ
れ得る塩、具体的にはアルカリ金属塩、好ましくはナト
リウムおよびカリウム塩、セバシン酸トリグリセリド及
び薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはナト
リウムおよびカリウム塩である。セバシン酸トリグリセ
リドのナトリウムおよびカリウム塩類は新規化合物であ
る。
臨床経験では、長鎖モノカルボキシ脂肪酸のトリグリ
セリドの脂質性乳濁液は、長年、総合的非経口的栄養物
として一般的に使用されてきたが、つい最近、いくつか
の中鎖トリグリセリドの使用が満足な結果をもたらし
た。しかしながら、これらの乳濁液は、さまざまな欠点
を持っている。実際、いくつかでは、しばしば例えば敗
血症（sepsis）のような病理学的な症状を引き起こし、
長鎖トリグリセリドの有効的に実行可能な私用法に関し
て矛盾する実験的な証拠が存在する。推定では、有害的
利用は、カルニチンの相対的な欠乏により引き起こされ
ると思われ、カルニチンは次々に長鎖脂肪酸のミトコン
ドリア酸化を引き起こすと思われる。さらには実験的な
証拠は、ケトアシドーシスの誘発された実験動物に投与
される高投与量の中鎖トリグリセリドが、知覚麻痺をも
たらす有毒な効果を引き起こすことが可能であることを
示している。それゆえに今日まで使用されているもの以
外の物質に存在する必要性がある。
セリドの脂質性乳濁液は、長年、総合的非経口的栄養物
として一般的に使用されてきたが、つい最近、いくつか
の中鎖トリグリセリドの使用が満足な結果をもたらし
た。しかしながら、これらの乳濁液は、さまざまな欠点
を持っている。実際、いくつかでは、しばしば例えば敗
血症（sepsis）のような病理学的な症状を引き起こし、
長鎖トリグリセリドの有効的に実行可能な私用法に関し
て矛盾する実験的な証拠が存在する。推定では、有害的
利用は、カルニチンの相対的な欠乏により引き起こされ
ると思われ、カルニチンは次々に長鎖脂肪酸のミトコン
ドリア酸化を引き起こすと思われる。さらには実験的な
証拠は、ケトアシドーシスの誘発された実験動物に投与
される高投与量の中鎖トリグリセリドが、知覚麻痺をも
たらす有毒な効果を引き起こすことが可能であることを
示している。それゆえに今日まで使用されているもの以
外の物質に存在する必要性がある。
今回、セバシン酸および上述の薬理学的に許容され得
る誘導体は、腸内および腸管外栄養物に適した組成物の
製造のための優れた基質であることが判明した。これは
既知の基質の欠点を示さない。
る誘導体は、腸内および腸管外栄養物に適した組成物の
製造のための優れた基質であることが判明した。これは
既知の基質の欠点を示さない。
それゆえに本発明は、有効成分として、セバシン酸ま
たは誘導体を含むことを特徴とする腸内および腸管外投
与に適した薬理学的組成物を提供する。具体的には、セ
バシン酸誘導体は、薬理学的に許容され得るセバシン酸
塩、セバシン酸トリグリセリドおよびセバシン酸トリグ
リセリドの薬理学的に許容され得る塩から選ばれる。好
ましくは、セバシン酸塩またはセバシン酸トリグリセリ
ドの薬理学的に許容され得る塩は、ナトリウムおよびカ
リウム塩から選ばれる。
たは誘導体を含むことを特徴とする腸内および腸管外投
与に適した薬理学的組成物を提供する。具体的には、セ
バシン酸誘導体は、薬理学的に許容され得るセバシン酸
塩、セバシン酸トリグリセリドおよびセバシン酸トリグ
リセリドの薬理学的に許容され得る塩から選ばれる。好
ましくは、セバシン酸塩またはセバシン酸トリグリセリ
ドの薬理学的に許容され得る塩は、ナトリウムおよびカ
リウム塩から選ばれる。
薬理学的組成物は、水溶液として処方される場合は、
薬理学的に許容され得るセバシン酸塩0.2から0.6モル／
リットル、またはセバシン酸トリグリセリドまたはセバ
シン酸トリグリセリドの薬理学的に許容され得る塩0.2
から１モル／リットルを含む。好ましくは、それらはセ
バシン酸の塩、トリグリセリドまたはトリグリセリド塩
0.5モル／リットルを含む。
薬理学的に許容され得るセバシン酸塩0.2から0.6モル／
リットル、またはセバシン酸トリグリセリドまたはセバ
シン酸トリグリセリドの薬理学的に許容され得る塩0.2
から１モル／リットルを含む。好ましくは、それらはセ
バシン酸の塩、トリグリセリドまたはトリグリセリド塩
0.5モル／リットルを含む。
例えばカプセルのような、単位投与形態における経口
的投与組成物は、塩、トリグリセリドまはセバシン酸ト
リグリセリド塩0.5から1.5グラムを含む。
的投与組成物は、塩、トリグリセリドまはセバシン酸ト
リグリセリド塩0.5から1.5グラムを含む。
セバシン酸ナトリウムおよびカリウムはNaOHまたはKO
H（モル比OH-:C10 2:1）でセバシン酸（C10）の中和に
より製造する。
H（モル比OH-:C10 2:1）でセバシン酸（C10）の中和に
より製造する。
セバシン酸トリグリセリドのナトリウムおよびカリウ
ム塩を製造するために、セバシン酸を、リチウムおよび
水酸化ナトリウム上で新たに蒸留されたジオキシン中、
塩化チオニル（沸点79℃）（モル比 C10:塩化チオニル
1:2）に加え、得られた混合物を触媒として塩化セシ
ウムの存在下で、最終混合物を５〜６時間還流温度に保
つ。真空中ジオキサンを取り除くことにより、セバシン
酸の酸塩化物を得る。
ム塩を製造するために、セバシン酸を、リチウムおよび
水酸化ナトリウム上で新たに蒸留されたジオキシン中、
塩化チオニル（沸点79℃）（モル比 C10:塩化チオニル
1:2）に加え、得られた混合物を触媒として塩化セシ
ウムの存在下で、最終混合物を５〜６時間還流温度に保
つ。真空中ジオキサンを取り除くことにより、セバシン
酸の酸塩化物を得る。
トリグリセリドを、触媒として少量のマグネシウムお
よび、約８に溶液pHを維持し、エステル化反応を避ける
HC1と反応することにより、C10酸塩化物を反応混合物に
添加したとき、NaClおよびH2Oを生成させるNaOHの存在
下、蒸留水中に溶解する。
よび、約８に溶液pHを維持し、エステル化反応を避ける
HC1と反応することにより、C10酸塩化物を反応混合物に
添加したとき、NaClおよびH2Oを生成させるNaOHの存在
下、蒸留水中に溶解する。
この水溶液に、ジオキサン中に溶解した過剰量のC10
酸塩化物（このようにして形成された化合物の重合が起
こるかもしれないので、グリセリン量の５−８倍）を、
少量づつNaOHを添加して塩基性pHを維持することに注意
しながら、窒素雰囲気下にゆっくりと加える。少量の試
薬を使用する場合は、反応は約30分で完了する。ついで
２倍の蒸留水を加え、透明溶液を得て、過剰の遊離酸
を、ジエチルエーテルによる３回抽出を経て取り除く。
溶液中に溶解した微量のエーテルを、その中に窒素を吹
き込むことにより取り除く。最後にその溶液を、24時間
２倍の蒸留水に対して透析し、アルカリ金属塩化物を取
り除く。
酸塩化物（このようにして形成された化合物の重合が起
こるかもしれないので、グリセリン量の５−８倍）を、
少量づつNaOHを添加して塩基性pHを維持することに注意
しながら、窒素雰囲気下にゆっくりと加える。少量の試
薬を使用する場合は、反応は約30分で完了する。ついで
２倍の蒸留水を加え、透明溶液を得て、過剰の遊離酸
を、ジエチルエーテルによる３回抽出を経て取り除く。
溶液中に溶解した微量のエーテルを、その中に窒素を吹
き込むことにより取り除く。最後にその溶液を、24時間
２倍の蒸留水に対して透析し、アルカリ金属塩化物を取
り除く。
本発明のセバシン酸もその誘導対のいずれも毒性はな
い。
い。
ウイスターラット（128匹：雄64匹および雌64匹）お
よびニュージーランド兎（128匹：雄64匹：および雌64
匹）へのセバシン酸二ナトリウムの経口および腹腔内投
与による急性毒性試験はLD50の測定が不可能であった。
同様に、亜急性および慢性毒性を、ペレットに処方した
セバシン酸を投与したラット40匹（雄20匹および雌20
匹）および兎（雄20匹および雌20匹）により検討した。
生物学的パラメーター（血液数値、成長曲線、種々の臓
器からの組織学的検体の取り込み）において対照動物と
比較して、処理動物に特に顕著な変化は見られなかっ
た。さらに、ラットおよび兎に行った胎児毒性試験、催
奇性試験および新生児毒性試験には、いかなる毒性も検
出されなかった。特に催奇作用は全く検知されず、また
胎児の発達も全く正常であった。
よびニュージーランド兎（128匹：雄64匹：および雌64
匹）へのセバシン酸二ナトリウムの経口および腹腔内投
与による急性毒性試験はLD50の測定が不可能であった。
同様に、亜急性および慢性毒性を、ペレットに処方した
セバシン酸を投与したラット40匹（雄20匹および雌20
匹）および兎（雄20匹および雌20匹）により検討した。
生物学的パラメーター（血液数値、成長曲線、種々の臓
器からの組織学的検体の取り込み）において対照動物と
比較して、処理動物に特に顕著な変化は見られなかっ
た。さらに、ラットおよび兎に行った胎児毒性試験、催
奇性試験および新生児毒性試験には、いかなる毒性も検
出されなかった。特に催奇作用は全く検知されず、また
胎児の発達も全く正常であった。
セバシン酸のナトリウム塩もラットおよび兎に対して
特別な急性および慢性毒性作用を示さなかった。高ナト
リウム量の食塩水のみを投与された動物に同じ死亡率が
見られることから、毒性はナトリウムの帰することは明
らかである。
特別な急性および慢性毒性作用を示さなかった。高ナト
リウム量の食塩水のみを投与された動物に同じ死亡率が
見られることから、毒性はナトリウムの帰することは明
らかである。
最終的に、セバシン酸アルカリ金属塩は、妊娠中に母
体にセバシン酸塩の高投与量を投与しても、胎児および
新生児対して毒性を示さなかった。
体にセバシン酸塩の高投与量を投与しても、胎児および
新生児対して毒性を示さなかった。
ひとでも、長期間の処理でさえ、毒性作用は見られな
かった。
かった。
一方、セバシン酸およびその誘導体は、今日使用され
ている脂肪酸に起こっている、ミトコンドリア中のみで
なく、細胞質にはなくカルニチンアシルトランスフェラ
ーゼに支配されない経路を経てミトコンドリアに入り得
るC6のレベルまで、ペルオキシソームでもベーター酸化
またはCoA−活性化されるから、上記化合物は容易に代
謝される。
ている脂肪酸に起こっている、ミトコンドリア中のみで
なく、細胞質にはなくカルニチンアシルトランスフェラ
ーゼに支配されない経路を経てミトコンドリアに入り得
るC6のレベルまで、ペルオキシソームでもベーター酸化
またはCoA−活性化されるから、上記化合物は容易に代
謝される。
代謝がカルニチンの減少によってより少ない程度しか
影響を受けないから、この特別な代謝経路によってこれ
らの化合物はセプシス症状に非常に適した化合物にな
る。
影響を受けないから、この特別な代謝経路によってこれ
らの化合物はセプシス症状に非常に適した化合物にな
る。
さらに、今日使用されている脂肪性基質と比較して、
本発明の化合物は高いATP/CO2モル比を示す。すなわ
ち、必然的に低いCO2産生で高いエネルギー産生を示
す。これは特に呼吸器系のパラメータに変質をもつ患者
に有利である。
本発明の化合物は高いATP/CO2モル比を示す。すなわ
ち、必然的に低いCO2産生で高いエネルギー産生を示
す。これは特に呼吸器系のパラメータに変質をもつ患者
に有利である。
ナトリウム投与量の減少が重要である場合に、トリグ
リセリド塩は対応するセバシン酸塩のナトリウム量の半
分を含むことから、これが選択化合物になるだろう。
リセリド塩は対応するセバシン酸塩のナトリウム量の半
分を含むことから、これが選択化合物になるだろう。
本発明の腸内および腸管外栄養物のための基質の作用
性および利点を数種の臨床試験によって評価した。この
うち１種を下記に簡単に概括する。
性および利点を数種の臨床試験によって評価した。この
うち１種を下記に簡単に概括する。
２群の健康な男性志願者が試験に応じた。第１群は６
名からなり、丸薬として、1000mgのセバケートを投与
し、他の６名（第２群）は3.33g/時間の注入速度で２倍
蒸留水（double distilled water）500mlに溶解したセ
バケート10gを投与した。各患者のセバケートの血清デ
ータを、２−コンパートメントオープンモデル（２−co
mpartment open model）に対応する二指数関係標準適合
度（biexponential fit）を用いてコンピューターによ
り分析した。分布半減期（ｔ1/2）は0.34±0.06時間で
あり、***相はむしろ速く（Ke＝2.10±0.38/時間）、
中枢コンパートメントの容量は2.79±0.54であり、組織
コンパートメントの容量は3.72±0.141であった。これ
らのデータはセバケートの良好な組織定着を示す。血漿
クリアランスは5.96±2.191/時間であり、賢臓クリアラ
ンスは19.22±10.691/時間であり、セバシン酸の尿細管
分泌が起こっていることを示す。セバケートの血清濃度
は注入の終了時（180分）に最高値に達し、480.50±43.
02μg/mlに相当する。
名からなり、丸薬として、1000mgのセバケートを投与
し、他の６名（第２群）は3.33g/時間の注入速度で２倍
蒸留水（double distilled water）500mlに溶解したセ
バケート10gを投与した。各患者のセバケートの血清デ
ータを、２−コンパートメントオープンモデル（２−co
mpartment open model）に対応する二指数関係標準適合
度（biexponential fit）を用いてコンピューターによ
り分析した。分布半減期（ｔ1/2）は0.34±0.06時間で
あり、***相はむしろ速く（Ke＝2.10±0.38/時間）、
中枢コンパートメントの容量は2.79±0.54であり、組織
コンパートメントの容量は3.72±0.141であった。これ
らのデータはセバケートの良好な組織定着を示す。血漿
クリアランスは5.96±2.191/時間であり、賢臓クリアラ
ンスは19.22±10.691/時間であり、セバシン酸の尿細管
分泌が起こっていることを示す。セバケートの血清濃度
は注入の終了時（180分）に最高値に達し、480.50±43.
02μg/mlに相当する。
呼吸および代謝パラメータを間接的カロリメトリーに
よって、注入の開始時から240分間評価した。O2消費（V
O2ml/分/m2）は実験中体質的に変化しないままであった
（０時に154.3±28.3から180分に155.3±39.5）。CO2産
生（VCO2ml/分/m2）は基底値（147.7±27.3）以下の、
注入終了時の123.7±25.0まで減少した。すなわち、呼
吸商（RQ）は著しく減少し（0.96±0.04から0.81±0.0
6）、脂質に由来するカロリーの百分率は注入中および
注入後増大した（−0.13±13.3から52.1±26.2）。代謝
率（MR Kcal/時間/m2）は全実験期間中定常のままであ
った。
よって、注入の開始時から240分間評価した。O2消費（V
O2ml/分/m2）は実験中体質的に変化しないままであった
（０時に154.3±28.3から180分に155.3±39.5）。CO2産
生（VCO2ml/分/m2）は基底値（147.7±27.3）以下の、
注入終了時の123.7±25.0まで減少した。すなわち、呼
吸商（RQ）は著しく減少し（0.96±0.04から0.81±0.0
6）、脂質に由来するカロリーの百分率は注入中および
注入後増大した（−0.13±13.3から52.1±26.2）。代謝
率（MR Kcal/時間/m2）は全実験期間中定常のままであ
った。
この試験において、セバシン酸およびベータ酸化生成
物（スベリン酸（C8）およびアジピン酸（C6））の尿中
***は低いこと（総量で投与量の16％以下）が判明し
た。エネルギー産生は高く（6.64Kcal/g）、セバシン酸
は完全に体内でCO2とH2Oに酸化されている。
物（スベリン酸（C8）およびアジピン酸（C6））の尿中
***は低いこと（総量で投与量の16％以下）が判明し
た。エネルギー産生は高く（6.64Kcal/g）、セバシン酸
は完全に体内でCO2とH2Oに酸化されている。
Claims (9)
- 【請求項１】セバシン酸またはセバシン酸トリグリセリ
ド、またはそれらの薬理学的に許容され得る塩を含む腸
内および腸管外栄養物に適する医薬組成物。 - 【請求項２】セバシン酸またはセバシン酸トリグセリド
の、薬理学的に許容され得る塩がナトリウム塩およびカ
リウム塩から選ばれるものである、請求項１記載の組成
物。 - 【請求項３】栄養学的活性基質としてセバシン酸トリグ
リセリドおよびその薬理学的に許容され得る塩を含む腸
内または腸管外栄養物のための医薬組成物。 - 【請求項４】セバシン酸トリグリセリドの薬理学的に許
容され得る塩がナトリウムおよびカリウム塩から選ばれ
るものである、請求項３記載の組成物。 - 【請求項５】セバシン酸トリグリセリドまたはセバシン
酸トリグセリドの薬理学的に許容され得る塩0.2〜１モ
ル／リットルを含む水性溶液である、請求項３記載の組
成物。 - 【請求項６】セバシン酸のトリグセリドまたはトリグセ
リド塩約0.5モル／リットルを含む、請求項５記載の組
成物。 - 【請求項７】単位投与量形態中にセバシン酸のトリグセ
リドまたはトリグセリド塩0.5から1.5グラムを含む経口
投与に適する、請求項３記載の組成物。 - 【請求項８】カプセルの形態である、請求項７記載の組
成物。 - 【請求項９】セバシン酸トリグリセリドのアルカリ金属
塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48255A/89 | 1989-07-31 | ||
| IT8948255A IT1232161B (it) | 1989-07-31 | 1989-07-31 | Uso dell'acido sebacico e di suoi derivati nell'alimentazione enterale e parentaerale e composizioni farmaceutiche contenenti tali composti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04507407A JPH04507407A (ja) | 1992-12-24 |
| JP2672398B2 true JP2672398B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=11265518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2510701A Expired - Fee Related JP2672398B2 (ja) | 1989-07-31 | 1990-07-30 | セバシン酸およびその誘導体の腸内および腸管外栄養物における使用および上記化合物を含む医薬組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5272177A (ja) |
| EP (1) | EP0484372B1 (ja) |
| JP (1) | JP2672398B2 (ja) |
| KR (1) | KR0165899B1 (ja) |
| AT (1) | ATE106379T1 (ja) |
| CA (1) | CA2062976C (ja) |
| DE (1) | DE69009481T2 (ja) |
| DK (1) | DK0484372T3 (ja) |
| ES (1) | ES2054364T3 (ja) |
| GR (1) | GR1001089B (ja) |
| HK (1) | HK1006451A1 (ja) |
| IE (1) | IE62466B1 (ja) |
| IT (1) | IT1232161B (ja) |
| WO (1) | WO1991001963A2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080070981A1 (en) * | 2000-02-23 | 2008-03-20 | Henryk Borowy-Borowski | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| CN1324000C (zh) * | 2005-03-25 | 2007-07-04 | 通辽市康斯特油化有限责任公司 | 癸二酸双钾（钠）盐制造工艺 |
| EP2085082A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | Nutromnia S.R.L. | Treatment of cognitive decline |
| ES2390620T3 (es) * | 2008-03-10 | 2012-11-14 | Nestec S.A. | Ácidos dicarboxílicos de cadena mediana y sus derivados y trastornos metabólicos |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141522A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-14 | カビ・ファーマシア・エイビー | 過異化作用をもつ哺乳動物用の制御されたトリグリセライド栄養物 |
Family Cites Families (5)
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