JP2654518B2 - 肝細胞増殖促進剤 - Google Patents
肝細胞増殖促進剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、肝細胞増殖促進剤、より詳しくはフルクト
ース−1,6−ジホスフェート、フルクトース−2,6−ジホ
スフェート及び之等の薬理的に許容される塩からなる群
から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する
肝細胞増殖促進剤に関する。
ース−1,6−ジホスフェート、フルクトース−2,6−ジホ
スフェート及び之等の薬理的に許容される塩からなる群
から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する
肝細胞増殖促進剤に関する。
従来技術とその問題点 肝は胆汁の分泌、吸収栄養分の過と解毒、糖分の貯
蔵と血糖の調節等の生体内中間代謝の中心的役割を果す
高度に分化の進んだ腺性器官であると共に、フィブリノ
ーゲン、ヘパリン、貧血阻止物質等の生成器官でもあ
る。該肝はまた他の臓器とは異なって、その一部の切除
等によって残存肝に核***が生じ、盛んな増殖再生の起
こることが知られている。しかして肝障害患者の肝の再
生促進には、一般に例えばHGF（hepatocyte growth fac
tor）、インシュリン、グリカゴン、PGE1等の肝の再生
促進作用を有する薬剤を投与する方法が図られている。
之等の薬剤は切除された肝の再生を促進する効果は奏す
るものの、正常な肝細胞や肝機能の低下した肝細胞の増
殖を促進する効果は実質的に有しておらず、之等に代る
新しい肝細胞増殖促進物質の研究開発が斯界で要望され
ている現状にある。
蔵と血糖の調節等の生体内中間代謝の中心的役割を果す
高度に分化の進んだ腺性器官であると共に、フィブリノ
ーゲン、ヘパリン、貧血阻止物質等の生成器官でもあ
る。該肝はまた他の臓器とは異なって、その一部の切除
等によって残存肝に核***が生じ、盛んな増殖再生の起
こることが知られている。しかして肝障害患者の肝の再
生促進には、一般に例えばHGF（hepatocyte growth fac
tor）、インシュリン、グリカゴン、PGE1等の肝の再生
促進作用を有する薬剤を投与する方法が図られている。
之等の薬剤は切除された肝の再生を促進する効果は奏す
るものの、正常な肝細胞や肝機能の低下した肝細胞の増
殖を促進する効果は実質的に有しておらず、之等に代る
新しい肝細胞増殖促進物質の研究開発が斯界で要望され
ている現状にある。
問題点を解決するための手段 本発明の目的は、上記斯界の要望に合致する新しい肝
細胞増殖促進活性を有する物質乃至これを含む医薬品を
提供することにある。
細胞増殖促進活性を有する物質乃至これを含む医薬品を
提供することにある。
本発明者は上記目的より鋭意研究を重ねた結果、従来
より動物細胞の解糖に重要な役割を果し、現在例えば抗
アレルギー剤〔特開昭59−21617号公報〕、火傷患者治
療剤〔特開昭57−139016号公報〕等として実用性が研究
段階にあり、また既に市販されている糖代謝改善剤〔Bi
omedica Foscama社〕、強壮剤等の有効成分化合物であ
るフルクトース−1,6−ジホスフェート（以下「Ｆ−1,6
−DP」という）及びフルクトース−2,6−ジホスフェー
ト（以下「Ｆ−2,6−DP」という）に着目し、之等化合
物について鋭意研究を重ねた。その結果、実に驚くべき
ことに之等化合物を注射剤形態で生体内に投与するとき
には、肝再生を促進するのみならず、正常肝細胞及び肝
機能の低下した肝細胞の増殖をも促進する作用を奏する
ことを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成され
たものである。
より動物細胞の解糖に重要な役割を果し、現在例えば抗
アレルギー剤〔特開昭59−21617号公報〕、火傷患者治
療剤〔特開昭57−139016号公報〕等として実用性が研究
段階にあり、また既に市販されている糖代謝改善剤〔Bi
omedica Foscama社〕、強壮剤等の有効成分化合物であ
るフルクトース−1,6−ジホスフェート（以下「Ｆ−1,6
−DP」という）及びフルクトース−2,6−ジホスフェー
ト（以下「Ｆ−2,6−DP」という）に着目し、之等化合
物について鋭意研究を重ねた。その結果、実に驚くべき
ことに之等化合物を注射剤形態で生体内に投与するとき
には、肝再生を促進するのみならず、正常肝細胞及び肝
機能の低下した肝細胞の増殖をも促進する作用を奏する
ことを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成され
たものである。
問題点を解決するための手段 即ち、本発明によればＦ−1,6−DP、Ｆ−2,6−DP及び
之等の薬理的に許容される塩からなる群から選ばれた少
なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とす
る肝細胞増殖促進剤が提供される。
之等の薬理的に許容される塩からなる群から選ばれた少
なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とす
る肝細胞増殖促進剤が提供される。
本発明の肝細胞増殖促進剤の有効成分であるＦ−1,6
−DP及びＦ−2,6−DPは、いずれも公知化合物である。
また之等の薬理的に許容される塩としては、之等各化合
物にナトリウム、カリウム等のアルカリ金属が１〜３個
結合したモノ、ジ、トリ−アルカリ金属塩等を具体例と
して例示でき、之等の塩は常法に従い調製できる。之等
は本発明肝細胞増殖促進剤の有効成分として１種単独で
用いることもでき、２種以上を組合せて用いることもで
きる。特に本発明では之等化合物及びその塩の内、Ｆ−
1,6−DP及びＦ−2,6−DPのナトリウム塩を用いるのが好
ましい。
−DP及びＦ−2,6−DPは、いずれも公知化合物である。
また之等の薬理的に許容される塩としては、之等各化合
物にナトリウム、カリウム等のアルカリ金属が１〜３個
結合したモノ、ジ、トリ−アルカリ金属塩等を具体例と
して例示でき、之等の塩は常法に従い調製できる。之等
は本発明肝細胞増殖促進剤の有効成分として１種単独で
用いることもでき、２種以上を組合せて用いることもで
きる。特に本発明では之等化合物及びその塩の内、Ｆ−
1,6−DP及びＦ−2,6−DPのナトリウム塩を用いるのが好
ましい。
本発明肝細胞増殖促進剤は、通常一般的な医薬製剤形
態に調製される。該製剤形態としては、経静脈投与に適
した注射剤形態が最も一般的であるが、用時溶解用の粉
末剤等に調製することも可能である。上記注射剤の調製
方法としては、特に限定されず、従来公知の注射剤等と
実質的に同様の方法によることができ、例えば代表的に
は、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の希釈剤
中に有効成分化合物を混合溶解し、必要に応じて例えば
サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アンニトール
等の溶解補助剤、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム等の緩衝剤、ブドウ糖、ショ糖、塩化ナトリウム等の
等張剤、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、フェ
ノール等の保存剤、亜硫酸塩、システイン、アスコルビ
ン酸等の安定化剤、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、水酸化ナトリウム等のpH調節剤、ブドウ糖、グル
コン酸カルシウム、塩酸プロカイン等の無痛化剤、その
他の添加剤等を加えて、得られる水溶液を加熱滅菌又は
無菌過等により無菌化する方法により調製できる。
態に調製される。該製剤形態としては、経静脈投与に適
した注射剤形態が最も一般的であるが、用時溶解用の粉
末剤等に調製することも可能である。上記注射剤の調製
方法としては、特に限定されず、従来公知の注射剤等と
実質的に同様の方法によることができ、例えば代表的に
は、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の希釈剤
中に有効成分化合物を混合溶解し、必要に応じて例えば
サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アンニトール
等の溶解補助剤、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム等の緩衝剤、ブドウ糖、ショ糖、塩化ナトリウム等の
等張剤、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、フェ
ノール等の保存剤、亜硫酸塩、システイン、アスコルビ
ン酸等の安定化剤、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、水酸化ナトリウム等のpH調節剤、ブドウ糖、グル
コン酸カルシウム、塩酸プロカイン等の無痛化剤、その
他の添加剤等を加えて、得られる水溶液を加熱滅菌又は
無菌過等により無菌化する方法により調製できる。
また、用時溶解粉末剤の調製は、例えば有効成分化合
物の有効量を、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水
溶液等の希釈剤に溶解した後、必要に応じてカルボキシ
メチルセルロース（CMC）、アルギン酸ナトリウム等の
賦形剤、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
フェノール等の保存剤、ブドウ糖、グルコン酸カルシウ
ム、塩酸プロカイン等の無痛化剤、更に上記例示の安定
化剤、pH調節剤等を加え、常法に従い、混合物を凍結乾
燥することにより調製できる。かくして調製される用時
溶解粉末剤形態の本発明肝細胞増殖促進剤は、通常の用
時溶解粉末剤と同様にして、これを注射用蒸留水等に溶
解して投与することができる。
物の有効量を、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水
溶液等の希釈剤に溶解した後、必要に応じてカルボキシ
メチルセルロース（CMC）、アルギン酸ナトリウム等の
賦形剤、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
フェノール等の保存剤、ブドウ糖、グルコン酸カルシウ
ム、塩酸プロカイン等の無痛化剤、更に上記例示の安定
化剤、pH調節剤等を加え、常法に従い、混合物を凍結乾
燥することにより調製できる。かくして調製される用時
溶解粉末剤形態の本発明肝細胞増殖促進剤は、通常の用
時溶解粉末剤と同様にして、これを注射用蒸留水等に溶
解して投与することができる。
上記各方法により調製される本発明の肝細胞増殖促進
剤は、通常そのpH（用時溶解粉末剤の場合はこれを注射
用蒸留水等に溶解した後の溶液のpH）が約3.0〜8.0、好
ましくは約5.0〜7.5の範囲にあるのがよく、また製剤中
の有効成分化合物の濃度は通常約５〜20％（w/v％、以
下同じ）、好ましくは約８〜12％であるのが適当であ
る。
剤は、通常そのpH（用時溶解粉末剤の場合はこれを注射
用蒸留水等に溶解した後の溶液のpH）が約3.0〜8.0、好
ましくは約5.0〜7.5の範囲にあるのがよく、また製剤中
の有効成分化合物の濃度は通常約５〜20％（w/v％、以
下同じ）、好ましくは約８〜12％であるのが適当であ
る。
かくして得られる本発明製剤の投与量は、一日成人一
人当り有効成分化合物量が約10mg〜15gの範囲、好まし
くは約100mg〜10gの範囲となる量を目安とするのがよ
く、これは該製剤を投与すべき患者の病理状態等、年
齢、体重、併用薬剤の種類及び量等に応じて、適宜増減
させることができる。また本発明薬剤は、肝切除等の手
術を施すべき患者に対してこれを適用する場合は、その
手術前（即ち肝再生前）及び手術後の肝再生時期のいず
れの時期に投与することもでき、いずれの場合も略々同
等に本発明の所期の効果を奏し得る。また本発明薬剤は
肝再生促進効果を有する他の薬剤等と併用することもで
き、かかる併用によって之等薬剤の肝再生促進効果を更
に一層助長する効果もある。
人当り有効成分化合物量が約10mg〜15gの範囲、好まし
くは約100mg〜10gの範囲となる量を目安とするのがよ
く、これは該製剤を投与すべき患者の病理状態等、年
齢、体重、併用薬剤の種類及び量等に応じて、適宜増減
させることができる。また本発明薬剤は、肝切除等の手
術を施すべき患者に対してこれを適用する場合は、その
手術前（即ち肝再生前）及び手術後の肝再生時期のいず
れの時期に投与することもでき、いずれの場合も略々同
等に本発明の所期の効果を奏し得る。また本発明薬剤は
肝再生促進効果を有する他の薬剤等と併用することもで
き、かかる併用によって之等薬剤の肝再生促進効果を更
に一層助長する効果もある。
発明の効果 本発明の肝細胞増殖促進剤は、その生体内投与によ
り、肝再生を促進するのみならず、正常肝細胞及び肝機
能の低下した肝細胞の増殖をも促進する作用を奏する。
またこれは肝再生促進効果を有する他の薬剤等との併用
により、之等併用薬剤の効果を助長し得る。
り、肝再生を促進するのみならず、正常肝細胞及び肝機
能の低下した肝細胞の増殖をも促進する作用を奏する。
またこれは肝再生促進効果を有する他の薬剤等との併用
により、之等併用薬剤の効果を助長し得る。
実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明肝細
胞増殖促進剤の製剤例を実施例として挙げ、次に本発明
薬剤の有効成分化合物につき行なった薬理試験例を挙げ
る。尚、之等各例において用いたＦ−1,6−DPトリナト
リウム塩及びＦ−2,6−DPは、いずれもシグマ社（Sigma
Chemical Co.）製の試薬である。
胞増殖促進剤の製剤例を実施例として挙げ、次に本発明
薬剤の有効成分化合物につき行なった薬理試験例を挙げ
る。尚、之等各例において用いたＦ−1,6−DPトリナト
リウム塩及びＦ−2,6−DPは、いずれもシグマ社（Sigma
Chemical Co.）製の試薬である。
実施例 １ 注射剤の調製 静脈内投与に適する殺菌した水溶液形態の本発明薬剤
を下記処方に従い調製した。成分 配合量 Ｆ−1,6−DP・3Na 3.25g （Ｆ−1,6−DPとして 2.72g） 塩化ナトリウム 0.27g 注射用蒸留水 適 量 全量 30 ml 即ち、上記注射用蒸留水に、Ｆ−1,6−DP・3Na塩及び
塩化ナトリウムを溶解させた後、無菌過し、50mlのバ
イアル瓶に注入して空間部を窒素置換した後、溶封して
上記組成の注射剤を得た。
を下記処方に従い調製した。成分 配合量 Ｆ−1,6−DP・3Na 3.25g （Ｆ−1,6−DPとして 2.72g） 塩化ナトリウム 0.27g 注射用蒸留水 適 量 全量 30 ml 即ち、上記注射用蒸留水に、Ｆ−1,6−DP・3Na塩及び
塩化ナトリウムを溶解させた後、無菌過し、50mlのバ
イアル瓶に注入して空間部を窒素置換した後、溶封して
上記組成の注射剤を得た。
実施例 ２ 用時溶解粉末剤の調製 実施例１と同様の方法により、下記組成の静脈内投与
用注射剤を調製し、これを50mlのバイアル瓶に分注した
後、−40℃で凍結乾燥し、バイアル瓶の空間部を窒素ガ
スで置換し、施栓巻締して上記組成の用時溶解粉末剤を
得た。
用注射剤を調製し、これを50mlのバイアル瓶に分注した
後、−40℃で凍結乾燥し、バイアル瓶の空間部を窒素ガ
スで置換し、施栓巻締して上記組成の用時溶解粉末剤を
得た。
このものは、用時注射用蒸留水50mlに溶解して用いら
れる。成分 配合量 Ｆ−2,6−DP・3Na 53.7g （Ｆ−2,6−DPとして 45.0g） マンニトール 2.0g 生理食塩水 適 量 全量 500 ml 薬理試験例 １ 体重250〜350gのウイスター（Wistar）系雄性ラット
の尾静脈より、Ｆ−1,6−DPトリナトリウム塩を0.8m mo
l/kgとなる量で注射用蒸留水に溶解して投与した（薬剤
投与実験群）。
れる。成分 配合量 Ｆ−2,6−DP・3Na 53.7g （Ｆ−2,6−DPとして 45.0g） マンニトール 2.0g 生理食塩水 適 量 全量 500 ml 薬理試験例 １ 体重250〜350gのウイスター（Wistar）系雄性ラット
の尾静脈より、Ｆ−1,6−DPトリナトリウム塩を0.8m mo
l/kgとなる量で注射用蒸留水に溶解して投与した（薬剤
投与実験群）。
また対照群として生理食塩水の同量を投与した群を設
けた。
けた。
之等投与後、直ちに各群ラットの左外側葉を基部で切
除し、中間葉を鎌状間膜の部で左外側を切除して、40％
肝切除術を施した。尚、上記肝切除には、平和電子工業
株式会社製マイクロ波凝固装置「マイクロトロンMT−7
P」を用いた。
除し、中間葉を鎌状間膜の部で左外側を切除して、40％
肝切除術を施した。尚、上記肝切除には、平和電子工業
株式会社製マイクロ波凝固装置「マイクロトロンMT−7
P」を用いた。
上記肝切除45時間後に肝を摘出し、氷冷ハンクス液に
浸した後、0.5mm巾にスライスして、下記〜のスラ
イス片標本（巾0.5mm、複数個）を作成した。
浸した後、0.5mm巾にスライスして、下記〜のスラ
イス片標本（巾0.5mm、複数個）を作成した。
…壊死又は凝固辺縁部 …上記辺縁部より3mm内部 …上記辺縁部より5mm内部 …右葉 25mlエーレンマイヤーフラスコ中でダグラスら（Doug
las et al.）の方法〔J.Physiol.,248,273−284（197
5）〕に準じて、上記各スライス片標本を3H−チミジン2
0μＣ及び14C−ロイシン10μＣを含むハンクス液5.0ml
に浸し、95％O2＋５％CO2の条件で60秒間前培養し、そ
の後フラスコに栓をし、37℃で３時間振盪培養を続け
た。
las et al.）の方法〔J.Physiol.,248,273−284（197
5）〕に準じて、上記各スライス片標本を3H−チミジン2
0μＣ及び14C−ロイシン10μＣを含むハンクス液5.0ml
に浸し、95％O2＋５％CO2の条件で60秒間前培養し、そ
の後フラスコに栓をし、37℃で３時間振盪培養を続け
た。
肝切除後48時間目における3H−チミジン取込み量（DN
A合成活性、単位:DPM/μgDNA）及び14C−ロイシン取込
み量（蛋白合成活性、単位:DPM/μｇ蛋白）の測定を行
なった。之等はいずれも肝細胞の増殖を反映する指標で
ある。
A合成活性、単位:DPM/μgDNA）及び14C−ロイシン取込
み量（蛋白合成活性、単位:DPM/μｇ蛋白）の測定を行
なった。之等はいずれも肝細胞の増殖を反映する指標で
ある。
本発明の薬剤投与実験群につき得られた結果を第１表
（１）（DNA合成活性）及び同（２）（蛋白合成活性）
に、生理食塩水投与の対照群につき得られた結果を第２
表（１）（DNA合成活性）及び同（２）（蛋白合成活
性）に示す。
（１）（DNA合成活性）及び同（２）（蛋白合成活性）
に、生理食塩水投与の対照群につき得られた結果を第２
表（１）（DNA合成活性）及び同（２）（蛋白合成活
性）に示す。
上記第１表と第２表との対比より、本発明肝細胞増殖
促進剤有効成分化合物の利用によれば、肝切除術を施さ
れた肝細胞及び正常肝細胞のいずれも、それらの顕著な
増殖再生が認められることが判る。また切除術の際のマ
イクロ波による熱の影響を受けた肝細胞もまた同様に顕
著な増殖再生が認められることが明らかである。
促進剤有効成分化合物の利用によれば、肝切除術を施さ
れた肝細胞及び正常肝細胞のいずれも、それらの顕著な
増殖再生が認められることが判る。また切除術の際のマ
イクロ波による熱の影響を受けた肝細胞もまた同様に顕
著な増殖再生が認められることが明らかである。
また、上記においてＦ−1,6−DPトリウム塩に代えて
Ｆ−2,6−DPトリナトリウムを用いた実験群を作成し、
この群について同一試験を行なった結果、第１表（１）
及び同（２）と略々同様の結果が得られた。
Ｆ−2,6−DPトリナトリウムを用いた実験群を作成し、
この群について同一試験を行なった結果、第１表（１）
及び同（２）と略々同様の結果が得られた。
之等のことより、本発明肝細胞増殖促進剤は、優れた
肝臓細胞増殖促進効果を奏することが明らかである。
肝臓細胞増殖促進効果を奏することが明らかである。
Claims (1)
- 【請求項１】フルクトース−1,6−ジホスフェート、フ
ルクトース−2,6−ジホスフェート及び之等の薬理的に
許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも１種を
有効成分として含有することを特徴とする肝細胞増殖促
進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2356189A JP2654518B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | 肝細胞増殖促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2356189A JP2654518B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | 肝細胞増殖促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02202822A JPH02202822A (ja) | 1990-08-10 |
| JP2654518B2 true JP2654518B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=12113930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2356189A Expired - Fee Related JP2654518B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | 肝細胞増殖促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2654518B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL383868A1 (pl) * | 2007-11-25 | 2009-06-08 | Instytut Chemii Bioorganicznej Pan | Krystalograficzny model miejsca wiązania i modulator regulujący aktywność katalityczną fosfofruktokinazy (PFK), sposób projektowania, selekcjonowania i wytwarzania modulatora PFK, sposób analizy komputerowej oddziaływań pomiędzy strukturą molekularną modulatora a PFK, sposób analizy komputerowej struktur molekularnych, sposób komputerowego projektowania leków, sposób określania zdolności kandydującego modulatora do oddziaływań w miejscu wiązania na powierzchni PFK, sposób dostarczania danych przeznaczonych do generowania struktur i/lub projektowanie le |
-
1989
- 1989-01-31 JP JP2356189A patent/JP2654518B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02202822A (ja) | 1990-08-10 |
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