JP2641067B2 - 高脂血症治療剤 - Google Patents
高脂血症治療剤Info
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- rhm
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、遺伝子組換えヒト単球−マクロファージコ
ロニー刺激因子（以下rhM−CSFとする。）を有効成分と
する高脂血症治療剤に関する。
ロニー刺激因子（以下rhM−CSFとする。）を有効成分と
する高脂血症治療剤に関する。
［技術の背景及び従来の技術］ 高脂血症はコレステロール、中性脂肪、リン脂質等の
うち一つ又はそれ以上のものが正常以上に増加する疾患
である。日本人の場合血液100ml当り総コレステロール
値が220mg以上、中性脂肪量が130mg以上、リン脂質が25
0mg以上を高脂血症としている。高脂血症それ自体は重
篤な疾患ではないが、放置する事によって動脈硬化を起
こし狭心症、心筋梗塞の誘引となり、臨床上重大な問題
となる。現在高脂血症及び動脈硬化症の治療には多くの
薬剤があるが臨床的にはプロブコール製剤（渡辺彰他、
動脈硬化、11巻、３号、597ページ、1983年）及び蛋白
分解酵素であるエラスターゼ（吉村正蔵、動脈硬化、３
巻、223ページ、1975年）が主に用いられている。これ
らの薬剤の作用はコレステロールを血管壁に付着しにく
くしたり、血管壁に付いたコレステロールを洗い流すも
のであり、その効果には一定の限界があり、現在高脂血
症及び動脈硬化症における根治治療をする薬剤は無い。
うち一つ又はそれ以上のものが正常以上に増加する疾患
である。日本人の場合血液100ml当り総コレステロール
値が220mg以上、中性脂肪量が130mg以上、リン脂質が25
0mg以上を高脂血症としている。高脂血症それ自体は重
篤な疾患ではないが、放置する事によって動脈硬化を起
こし狭心症、心筋梗塞の誘引となり、臨床上重大な問題
となる。現在高脂血症及び動脈硬化症の治療には多くの
薬剤があるが臨床的にはプロブコール製剤（渡辺彰他、
動脈硬化、11巻、３号、597ページ、1983年）及び蛋白
分解酵素であるエラスターゼ（吉村正蔵、動脈硬化、３
巻、223ページ、1975年）が主に用いられている。これ
らの薬剤の作用はコレステロールを血管壁に付着しにく
くしたり、血管壁に付いたコレステロールを洗い流すも
のであり、その効果には一定の限界があり、現在高脂血
症及び動脈硬化症における根治治療をする薬剤は無い。
造血因子の一種であるコロニー刺激因子中で単球−マ
クロファージ系幹細胞に作用する因子（Ｍ−CSF）があ
り、その蛋白質及び遺伝子構造について明らかにされて
いる（G.G.Wong etal,Science,2,35（20）1504−1508
（1987））。このヒトＭ−CSFは成熟ヒト単球−マクロ
ファージにも作用しその機能活性化及び各種サイトカイ
ンの産生を促進すること（Motoyoshi K etal.Exp.Hemat
ol.,17:68−71（1989））が明らかにされている。
クロファージ系幹細胞に作用する因子（Ｍ−CSF）があ
り、その蛋白質及び遺伝子構造について明らかにされて
いる（G.G.Wong etal,Science,2,35（20）1504−1508
（1987））。このヒトＭ−CSFは成熟ヒト単球−マクロ
ファージにも作用しその機能活性化及び各種サイトカイ
ンの産生を促進すること（Motoyoshi K etal.Exp.Hemat
ol.,17:68−71（1989））が明らかにされている。
又、高脂血症及び動脈硬化症へ単球−マクロファージ
が深く関与していることが知られている。しかしrhM−C
SFの単球−マクロファージの脂質代謝へ及ぼす作用や高
脂質症及び動脈硬化治療剤としての可能性については未
検討のまま置かれていた。
が深く関与していることが知られている。しかしrhM−C
SFの単球−マクロファージの脂質代謝へ及ぼす作用や高
脂質症及び動脈硬化治療剤としての可能性については未
検討のまま置かれていた。
［発明の目的及び要約］ 高脂血症は血液中のコレステロール、中性脂肪、リン
脂質が正常値より高い疾患であり、放置すると動脈硬化
を起こし心筋梗塞、狭心症等を誘発する事が明らかとな
っている。したがって優れた高脂血症及び動脈硬化治療
剤により動脈硬化を防止することが心筋梗塞、狭心症等
を予防する上で極めて重要である。本発明は高脂血症患
者及び高脂血症モデル動物に対してrhM−CSFの高脂血症
及び動脈硬化治療剤としての検討を行った結果、rhM−C
SFは高脂血症及び動脈硬化症において最も重要な血中コ
レスレロール量及び中性脂肪量を顕著に減少させる作用
を有していることを見いだし本発明を完成した。
脂質が正常値より高い疾患であり、放置すると動脈硬化
を起こし心筋梗塞、狭心症等を誘発する事が明らかとな
っている。したがって優れた高脂血症及び動脈硬化治療
剤により動脈硬化を防止することが心筋梗塞、狭心症等
を予防する上で極めて重要である。本発明は高脂血症患
者及び高脂血症モデル動物に対してrhM−CSFの高脂血症
及び動脈硬化治療剤としての検討を行った結果、rhM−C
SFは高脂血症及び動脈硬化症において最も重要な血中コ
レスレロール量及び中性脂肪量を顕著に減少させる作用
を有していることを見いだし本発明を完成した。
本発明はrhM−CSFを有効成分とする高脂血症及び動脈
硬化治療剤である。詳しくはＭ−CSFがヒトＭ−CSF遺伝
子組換え細胞より調製されたrhM−CSFを有効成分とする
高脂血症及び動脈硬化治療剤である。
硬化治療剤である。詳しくはＭ−CSFがヒトＭ−CSF遺伝
子組換え細胞より調製されたrhM−CSFを有効成分とする
高脂血症及び動脈硬化治療剤である。
［発明の技術構成］ 本発明に関わるrhM−CSFは、次の方法によって精製し
たものを凍結乾燥して調製した。すなわち純化したrhM
−CSFをウサギに免疫して得た抗rhM−CSF抗体を0.1Mリ
ン酸緩衝液（pH7.0）中で透析し、20mg/ml濃度に調製し
た。該抗体溶液200mlを、あらかじめ蒸留水及び0.1Mリ
ン酸緩衝液で洗浄した100gのフォルミル−セルロファイ
ンで加え、室温で２時間撹拌した後、水素化シアノホウ
素ナトリウム700mgを加えて、更に16時間撹拌し、フォ
ルミル−セルロファインと抗rhM−CSF抗体を結合させ抗
体結合支持体を調製した。係合後、0.2Mトリス−塩酸緩
衝液で洗浄し、更に水素シアノホウ素ナトリウム500mg
を含むトリス緩衝液200mlを加え、室温で４時間撹拌し
て、未反応基を不活化した。次いで抗体係合支持体を0.
5M NaClを含有する0.02Mリン酸緩衝液で十分洗浄し
た。抗体結合支持体は支持体1g当り32.6mgの抗CSF抗体
を結合していた。次にヒトＭ−CSF遺伝子組換え細胞（C
HO細胞）の培養液10Lを限外過濃縮機で濃縮し、脱塩
した後、DAFE−セルロースに吸着させ、非吸着の夾雑物
質を除去し、0.3M NaCl溶液で溶出し、該溶出液に0.5M
濃度になるように塩化ナトリウムを加えてヒト−Ｍ−CS
Fを含有する溶液を調製した。このヒトＭ−CSFの比活性
は、３×106単位/mgであった。上記抗体結合支持体100g
に対し、このヒトＭ−CSFを含有する溶液（全量500ml）
を加え、10℃以下で一夜撹拌しバッチ式クロマトグラフ
ィー処理を行った。撹拌後、ガラスフィルターで過し
て、抗体結合支持体を集め、0.5M NaClを含有する0.02
Mリン酸緩衝液で該抗体結合支持体を十分に洗浄した。
洗浄後、0.2酢酸緩衝液（pH2.5）500mlを加え、10℃、
１時間撹拌して、rhM−CSFを溶出した。溶出後のpHを7.
0にした後、限外過膜で濃縮・脱塩して、rhM−CSF分
画を得た。この分画をHi−Pore214TP（バイダック社、
径2.2×25cm）の逆相カラムで0.1トリフルオロ酢酸を含
むアセトニトリル０〜100（pH2.0）の直線濃度勾配によ
る高速液体クロマトグラフィーにかけヒトＭ−CSFを集
め凍結乾燥しrhM−CSF25mgを得た。精製rhM−CSFの比活
性は1.9×108単位/mg、SDS−PAGE法による純度は98％以
上であった。
たものを凍結乾燥して調製した。すなわち純化したrhM
−CSFをウサギに免疫して得た抗rhM−CSF抗体を0.1Mリ
ン酸緩衝液（pH7.0）中で透析し、20mg/ml濃度に調製し
た。該抗体溶液200mlを、あらかじめ蒸留水及び0.1Mリ
ン酸緩衝液で洗浄した100gのフォルミル−セルロファイ
ンで加え、室温で２時間撹拌した後、水素化シアノホウ
素ナトリウム700mgを加えて、更に16時間撹拌し、フォ
ルミル−セルロファインと抗rhM−CSF抗体を結合させ抗
体結合支持体を調製した。係合後、0.2Mトリス−塩酸緩
衝液で洗浄し、更に水素シアノホウ素ナトリウム500mg
を含むトリス緩衝液200mlを加え、室温で４時間撹拌し
て、未反応基を不活化した。次いで抗体係合支持体を0.
5M NaClを含有する0.02Mリン酸緩衝液で十分洗浄し
た。抗体結合支持体は支持体1g当り32.6mgの抗CSF抗体
を結合していた。次にヒトＭ−CSF遺伝子組換え細胞（C
HO細胞）の培養液10Lを限外過濃縮機で濃縮し、脱塩
した後、DAFE−セルロースに吸着させ、非吸着の夾雑物
質を除去し、0.3M NaCl溶液で溶出し、該溶出液に0.5M
濃度になるように塩化ナトリウムを加えてヒト−Ｍ−CS
Fを含有する溶液を調製した。このヒトＭ−CSFの比活性
は、３×106単位/mgであった。上記抗体結合支持体100g
に対し、このヒトＭ−CSFを含有する溶液（全量500ml）
を加え、10℃以下で一夜撹拌しバッチ式クロマトグラフ
ィー処理を行った。撹拌後、ガラスフィルターで過し
て、抗体結合支持体を集め、0.5M NaClを含有する0.02
Mリン酸緩衝液で該抗体結合支持体を十分に洗浄した。
洗浄後、0.2酢酸緩衝液（pH2.5）500mlを加え、10℃、
１時間撹拌して、rhM−CSFを溶出した。溶出後のpHを7.
0にした後、限外過膜で濃縮・脱塩して、rhM−CSF分
画を得た。この分画をHi−Pore214TP（バイダック社、
径2.2×25cm）の逆相カラムで0.1トリフルオロ酢酸を含
むアセトニトリル０〜100（pH2.0）の直線濃度勾配によ
る高速液体クロマトグラフィーにかけヒトＭ−CSFを集
め凍結乾燥しrhM−CSF25mgを得た。精製rhM−CSFの比活
性は1.9×108単位/mg、SDS−PAGE法による純度は98％以
上であった。
rhM−CSFは通常、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹
腔内などの非経口投与により投与することができる。投
与用の製剤としては、注射剤、注入剤などが挙げられ、
これら製剤はそれ自体公知の方法によって調製すること
ができる。例えば、ヒトＭ−CSFに医薬品として適当な
賦形剤を加えて、無菌過し、ガラスバイアル中に無菌
的に充填して密封し、必要に応じて凍結乾燥して製剤を
調製することができる。
腔内などの非経口投与により投与することができる。投
与用の製剤としては、注射剤、注入剤などが挙げられ、
これら製剤はそれ自体公知の方法によって調製すること
ができる。例えば、ヒトＭ−CSFに医薬品として適当な
賦形剤を加えて、無菌過し、ガラスバイアル中に無菌
的に充填して密封し、必要に応じて凍結乾燥して製剤を
調製することができる。
rhM−CSFの高脂血症及び動脈硬化患者に対する投与量
は、患者の年齢症状によって変動し得るが、通常0.4μ
ｇ〜16μg/kg・体重／日、好ましくは1.6μｇ〜８μg/k
g・体重／日である。
は、患者の年齢症状によって変動し得るが、通常0.4μ
ｇ〜16μg/kg・体重／日、好ましくは1.6μｇ〜８μg/k
g・体重／日である。
以上の方法で得られたヒトＭ−CSFを使用した本発明
の実施例を次に示す。
の実施例を次に示す。
実施例−１、高脂血症動物に対するヒト本Ｍ−CSFのコ
レステロール低下作用 （１）本発明の高脂血症治療剤（以下、本剤という）の
調製法 0.15M食塩を含むpH7.2の20mMリン酸緩衝液に、マンニ
トール10mg/ml、及びrhM−CSFを濃度100mg/mlに調製し
た。ニトロセルロース系無菌過膜にて無菌過した
後、ガラスバイアル中に無菌的に1ml充填し高脂血症及
び動脈硬化治療剤を調製した。
レステロール低下作用 （１）本発明の高脂血症治療剤（以下、本剤という）の
調製法 0.15M食塩を含むpH7.2の20mMリン酸緩衝液に、マンニ
トール10mg/ml、及びrhM−CSFを濃度100mg/mlに調製し
た。ニトロセルロース系無菌過膜にて無菌過した
後、ガラスバイアル中に無菌的に1ml充填し高脂血症及
び動脈硬化治療剤を調製した。
（２）本剤の高脂血症動物に対するコレスレロール低下
作用 高脂血症家兎（Watanabe兎）に対するrhM−CSFの血清
コレスレロール低下作用について検討した。試験方法は
下記の通りである。試験期間を対照投与期間と本剤投与
期間に分け試験を実施した。高脂血症兎４羽に本剤の製
造に用いた緩衝液2.5mlを連続７日間皮下投与し、その
後10日間観察した（対照薬投与期間）。引き続いて本剤
を50μg/日の割合にて７日間連続皮下投与した後８日間
観察した（本剤投与期間）。対照薬投与起案と本剤投与
期間における血清中のコレステロール量を経時的に測定
し、薬剤投与前の血清コレステロール量に対する低下率
を算出し、本剤のコレステロール低下作用について検討
した。
作用 高脂血症家兎（Watanabe兎）に対するrhM−CSFの血清
コレスレロール低下作用について検討した。試験方法は
下記の通りである。試験期間を対照投与期間と本剤投与
期間に分け試験を実施した。高脂血症兎４羽に本剤の製
造に用いた緩衝液2.5mlを連続７日間皮下投与し、その
後10日間観察した（対照薬投与期間）。引き続いて本剤
を50μg/日の割合にて７日間連続皮下投与した後８日間
観察した（本剤投与期間）。対照薬投与起案と本剤投与
期間における血清中のコレステロール量を経時的に測定
し、薬剤投与前の血清コレステロール量に対する低下率
を算出し、本剤のコレステロール低下作用について検討
した。
図１に示す如く対照薬投与期間における血清コレステ
ロールは対照薬投与前の105％〜97％であり投与期間中
の変化は認められなかった。一方本剤投与期間において
は血清コレステロールは投与前の83％〜85％と顕著な減
少が認められた。図１において、横軸は日で表した期間
を、縦軸は血清総コレステロール量（mg/ml）を示す。
この結果から本剤が高脂血症に起因する動脈硬化治療剤
として有用であることが明らかとなった。
ロールは対照薬投与前の105％〜97％であり投与期間中
の変化は認められなかった。一方本剤投与期間において
は血清コレステロールは投与前の83％〜85％と顕著な減
少が認められた。図１において、横軸は日で表した期間
を、縦軸は血清総コレステロール量（mg/ml）を示す。
この結果から本剤が高脂血症に起因する動脈硬化治療剤
として有用であることが明らかとなった。
実施例−２、正常動物に対するrhM−CSFのコレステロー
ル低下作用 実施例−１と同様にして得たヒト血清アルブミン5mg/
mlを含む緩衝液にて調製した本剤を用い正常兎の血清コ
レステロール低下作用について検討した。ニュージーラ
ンドホワイト兎５羽に本剤を50μg/kg・体重にて連続７
日間皮下投与し、投与前後の血清コレステロール量を測
定した。その結果を図２に示す。図２において横軸は測
定時期を表わし、縦軸は血清総コレステロール量（mg/m
l）を表わす。
ル低下作用 実施例−１と同様にして得たヒト血清アルブミン5mg/
mlを含む緩衝液にて調製した本剤を用い正常兎の血清コ
レステロール低下作用について検討した。ニュージーラ
ンドホワイト兎５羽に本剤を50μg/kg・体重にて連続７
日間皮下投与し、投与前後の血清コレステロール量を測
定した。その結果を図２に示す。図２において横軸は測
定時期を表わし、縦軸は血清総コレステロール量（mg/m
l）を表わす。
図２に示す如く本剤の投与により血清コレステロール
が減少する事が認められたが、本剤による血清コレステ
ロール低下作用は血清コレステロール値の高い家兎に対
してより顕著な減少が認められ、本剤投与前の血清コレ
ステロール値の低い家兎に対してその作用は軽度であっ
た。本試験における血清コレステロールの減少は投与前
の28％（平均値）であった。この結果から本製剤が高脂
血症に起因する動脈硬化治療剤として有用であることが
明らかとなった。
が減少する事が認められたが、本剤による血清コレステ
ロール低下作用は血清コレステロール値の高い家兎に対
してより顕著な減少が認められ、本剤投与前の血清コレ
ステロール値の低い家兎に対してその作用は軽度であっ
た。本試験における血清コレステロールの減少は投与前
の28％（平均値）であった。この結果から本製剤が高脂
血症に起因する動脈硬化治療剤として有用であることが
明らかとなった。
［発明の効果］ （１）異常に高い血清コレステロール量及び中性脂肪量
を顕著に減少させ、かつ副作用のない薬剤を提供し得
る。
を顕著に減少させ、かつ副作用のない薬剤を提供し得
る。
（２）高脂血症を治療し、動脈効果を改善・予防しかつ
副作用のない薬剤を提供しえる。
副作用のない薬剤を提供しえる。
図１は、本剤及び対照薬剤投与後の血清総コレステロー
ルの経時変化を投与前のそれに対する比率で表わしたグ
ラフであり、図２は本剤投与の前後における血清コレス
テロール量の変化を示すグラフである。
ルの経時変化を投与前のそれに対する比率で表わしたグ
ラフであり、図２は本剤投与の前後における血清コレス
テロール量の変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−503418（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−264728（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】遺伝子組換えヒト単球−マクロファージコ
ロニー刺激因子を有効成分とする高中性脂肪血症治療
剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1117372A JP2641067B2 (ja) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | 高脂血症治療剤 |
| DE69022606T DE69022606T2 (de) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Menschlichen Monozyt-Makrophagen-Koloniestimulierungsfaktor enthaltende Zusammensetzung. |
| CA002011050A CA2011050C (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-csf preparations |
| EP90103771A EP0385385B1 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-CSF preparations |
| AU50504/90A AU625081B2 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-macrophage-csf preparations |
| US07/789,431 US5288487A (en) | 1989-02-28 | 1991-11-06 | Human monocyte-macrophage-CSF preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1117372A JP2641067B2 (ja) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | 高脂血症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH032125A JPH032125A (ja) | 1991-01-08 |
| JP2641067B2 true JP2641067B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=14710027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1117372A Expired - Lifetime JP2641067B2 (ja) | 1989-02-28 | 1989-05-12 | 高脂血症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2641067B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6418324B1 (en) * | 1995-06-01 | 2002-07-09 | Padcom, Incorporated | Apparatus and method for transparent wireless communication between a remote device and host system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021239A (en) * | 1988-03-21 | 1991-06-04 | Genetics Institute, Inc. | Use of M-CSF to improve lipoprotein cholesterol profiles |
| JPH082796B2 (ja) * | 1989-04-04 | 1996-01-17 | 森永乳業株式会社 | 高脂血症治療剤 |
-
1989
- 1989-05-12 JP JP1117372A patent/JP2641067B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH032125A (ja) | 1991-01-08 |
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