JP2619936B2 - 新規な薬学的製剤およびその製法 - Google Patents

新規な薬学的製剤およびその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一方が貧水溶性化合物即ちジヒドロピリジ
ン型のカルシウム進路遮断剤でありそして他方がβ−ア
ドレノレセプターアンタゴニストメトプロロールの塩で
ある２種の薬剤の薬学的に延長された放出性の製剤およ
びこのような製剤を製造する方法に関するものである。
本発明の目的は、胃腸管からの延長された吸収と組み
合わされた２種の薬剤の高程度の生物学的利用能を有
し、その結果毎日一回の投与後24時間にわたる一様な作
用を達成する固体の製剤を得んとするものである。
薬剤であるジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴ
ニストおよびβ−アドレノレセプターアンタゴニスト
は、広く心臓血管疾患の治療に使用されている。
上述したジヒドロピリジン例えばフエロジピン、ニフ
エジピンおよびニトレンジピンは、普通、動脈高血圧症
および虚血性心疾患のような心臓血管疾患の治療に使用
されている。ジヒドロピリジンは、血管の平滑筋に対す
る直接的な使用によつて血管抵抗および心臓の負荷を減
少する。ジヒドロピリジンは、水中における非常に低い
溶解度によつて特徴づけられそしてこのような薬剤につ
いては、生体内における薬剤の溶解が速度−制限される
ために、低いしかも、程度の変化する吸収がしばしばみ
られる。
薬剤吸収を増大させるいくつかの方法が、従来の文献
に記載されている。一つの方法は、DE−Ａ−3024858に
記載されておりそしてこの方法においては、腸からの活
性化合物の増大された吸収を得るために、ほとんど溶け
ない置換されたジヒドロピリジン、ニカルジピンがその
無定形の形態で使用される。他の方法は、EP−Ａ−4789
9に記載されておりそしてこの方法においては、生物学
的利用能の程度を増大するために、実際に不溶性のジヒ
ドロピリジン、ニフエジピンの非常に小さな結晶が使用
されている。これらの方法および他の方法は、また、Dr
ugs and the Pharmaceutical Sciences 12巻においてEd
S.H.Yalkowskyにより、“薬剤の可溶化の技術（Techni
ques of solubilization of drugs）”に記載されてい
る。特に、本発明に関係あるのは、非常に低い溶解度を
有する薬剤の生物学的利用能を増大するために界面活性
剤である可溶化剤を使用することがきるという点であ
る。吸収性の改善は３つの方法即ち（１）増大された湿
潤、（２）膜の増大された浸透性および（３）可溶化に
帰着することができる旨述べられている。
生体内において、ジヒドロピリジンの在来の錠剤の投
与後の血漿濃度対時間のプロフイルは、高い最高濃度お
よび比較的低い最低濃度によつて特徴づけられる。血圧
応答は、血漿濃度曲線を反映する。即ち、最高の時間に
おける顕著な作用および24時間後における非常に小さい
作用がある。従つて、従来の錠剤は、毎日一回の投与に
対して最適でなくそして高良質の放出制御型の製剤によ
つて得られるよりもさらに、一様な血漿濃度が好適であ
る。
通常、制御されそして延長された放出は、投与形態か
らの医薬の溶解および（または）拡散を制御することに
よつて達成される。この目的に対して、いくつか物質例
えばワツクス、脂肪物質、重合体、天然、合成および半
合成ゴムが使用されている。ゴムの中で、そのPH−非依
存性ならびにその合成源のために、ヒドロキシプロピル
メチルセルローズ（HPMC）が重要な類を構成する。経口
的放出制御型の投与形態に対する親水性マトリツクス中
のセルローズエーテルの総説が、Int.J.Pharm.Tech.＆P
rod.Mfr（1984年）５（３）巻１−９頁にAlderman D.A.
によつて記載されている。望ましい構成を生じさせるた
めのHPMCの化学的処理およびこれらの性質の使用が、米
国特許第3,087,790号、第4,226,849号、第4,357,469号
および第4,369,172号に開示されている。SE−Ａ−80086
46−５は、薬学的に活性な化合物の放出速度を制御する
ために使用されるHPMCとヒドロキシプロピルセルローズ
との組み合わせを記載している。親水性マトリツクスを
使用する場合、可溶性重合体は、胃腸液または唾液へさ
らされた後錠剤の周囲にゼラチン状の層を形成する。薬
剤の放出は、形成したゲルへの水浸透の速度および薬剤
の拡散によつて制限される〔Bamba等:Int.J.Pharm.（19
79年）２巻307頁〕。ゲル構造の浸食は、また、系から
の薬剤の重要な放出機構である。使用された重合体は、
速い崩壊から錠剤を保護するために急速に水和しなけれ
ばならない。（Alderman1984） 水中における非常に低い溶解度を有する薬剤は、不完
全なまたは緩慢な溶解のために胃腸管からの吸収が乏し
い。その結果、生物学的利用能を低下することなしに薬
剤の溶解を緩慢となるように制御することによつて作用
期間を増大することは困難である〔1980年のElsevier/N
orth Holland Biomedical PressのD.D.Breimer編集のBo
gentoft CおよびSj″ogren J:Towards Better safety o
f Drugs and Pharmaceutical Products〕。
β−アドレノレスプターアンタゴニストは、心臓のア
ドレナリン作動刺激を遮断しそしてその結果心臓組織の
酸素要求を減少する。明らかに、これは、狭心症におけ
る有利な作用および心筋梗塞における心臓保護作用を説
明する。更に、β−アドレノレセプターアンタゴニスト
は、凡らく血液に対する末梢抵抗の調節に対する付加作
用によるものである動脈高血圧を有する大部分の患者の
血圧を正常化する。心臓血管疾患の患者をβ−アドレノ
レセプターアンタゴニストで治療する場合、血液中にお
いて、投与薬剤が一定の濃度を有することが有利であ
る。一日一回の投与のために、β−アドレルセプターア
ンタゴニストであるメトプロロールが不溶性マトリツク
ス型例えばジユルレス（Durules） の放出制御型錠剤
に混合された。しかしながら、投与量の約50％が投与後
数時間以内に放出されるために、マトリツクス錠剤から
の薬剤放出は満足でない。比較的短かい半減期を有する
メトプロロールのような薬剤に対しては、24時間にわた
る一様な血漿濃度を得るために、より緩やかな放出速度
が必要である。20〜24時間にわたるメトプロロールの一
定の放出が好適である。このような性質を有するメトプ
ロロールの製剤が、EP−A220,143に記載されている。
β−アドレノレセプターアンタゴニストおよび血管拡
張剤ジヒドロピリジンの組み合わせは、２種の薬剤が相
乗効果を有するために、多くの高血圧患者に有利である
ということが判つている〔Hansson BG等:Drugs1985年29
巻（Suppl 2）、131−135頁、Eggerston RおよびHansso
n L:Eur.J.Clin.Pharmacol.1982年21巻389−390頁〕。
相乗効果のほかに、同時投与は、単独で投与した場合に
それぞれの薬剤により誘発される望ましくない反射拮抗
作用の減少に関する利点を与える〔Dean SおよびKendal
l M J:Eur.J.Clin.Pharmacol.1983年24巻１−５頁〕。
改善された生物学的利用能を有する即時放出型固体投
与形態のジヒドロピリジン誘導体およびβ−アドレノレ
セプターアンタゴニストの固定された組み合わせは、EP
−Ａ−163984に記載されている。
しかしながら、両薬剤の再現性よく製剤できるそして
毎日一回の投与後投与間隔にわたつて一様な血漿濃度を
与える２種の薬剤の定まつた組み合わせは、また利用可
能ではない。２種の薬剤の間の物理−化学的性質の大な
る相異は、在来の放出制御系を基にして適当な製剤を得
ることを非常に困難にする。２種の薬剤の放出制御型の
製剤は、頻度の少ない投与によつて治療を改善しそして
改善された患者の服薬遵守を得ることができる〔Hayes
R.B.等:Clin.Pharm.Ther.（1977年）22巻125−130頁を
参照〕。この1977年の文献に示されているように２種の
薬剤を毎日一回投与するための放出制御型の製剤の要求
があつたけれども、本発明者等が以下に記載する製剤を
開発するまでこのような製剤は可能ではなかつた。
本発明の目的は、ジヒドロピリジン型の貧水溶性カル
シウム通路遮断剤例えばフエロジピンまたはニフエジピ
ンおよびβ−アドレノレセプターアンタゴニスト即ちメ
トプロロールの塩の毎日１回の投与後24時間にわたつて
高度な且つ再現できる程度の吸収ならびに一様な血漿濃
度を与える製剤を提供せんとするものである。在来の放
出制御型製剤は同時に２種の薬剤の望ましい放出性を与
えることができないので、活性成分の放出を調節する１
より多くの機構を利用した新規な型の放出制御型製剤を
開発することが必要であつた。２種の薬剤は、２種の活
性成分の放出を調節するための２つの分離した機構即ち
ジヒドロピリジン部分に対する機構およびβ−アドレノ
レセプターアンタゴニスト部分に対する機構を利用して
一つの組成物に合体するためである。
本発明に関する放出制御型製剤に適したジヒドロピリ
ジン化合物は、貧溶性のジヒドロピリジン化合物であ
る。本発明は、特に、水中において0.1重量％より小さ
な溶解度を有しそして選択された可溶化剤または可溶化
剤と水との組み合わせで溶解することのできる化合物に
対して有利である。本発明に関して適した薬剤の例は、
ニフエジピンおよびフエロジピンのような置換されたい
くつかのジヒドロピリジン類である。フエロジピンは、
４−（2,3−ジクロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸エチルメチル
エステルである。ニフエジピンは、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジメチルエステルである。他の例は、
ニモジピン、ニソルジピンおよびニトレンジピンであ
る。
ジヒドロピリジンを、親水性膨潤剤例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルローズ（HPMC）と混合する。この混
合物から、錠剤またはカプセルのような固体の投与形態
を製造する。このような製剤が、水と接触した場合、そ
れは膨潤したゲルマトリツクスを形成し、このゲルマト
リツクスから薬剤が徐々に放出される。
試験した種々な親水性物質の中で、HPMCが適当なゲル
形成物質である。親水性物質の他の適当な例は、グアー
ゴム、キサンタンゴム、カルボキシメチレンおよび種々
なセルローズ物質例えばナトリウムカルボキシメチルセ
ルローズおよびヒドロキシプロピルセルローズである。
４−12重量％特に約8.5重量％のヒドロキシプロポキ
シ含量および100cpsより低い粘度を有するHPMCを主とし
て使用することが好適である。より高い粘度のHPMCを添
加して最適の速度の薬剤放出を達成することができる。
粘度は、例えば米国薬局方（United States Pharmacopo
eia）XXI（1985年）672頁に記載されている標準法によ
つて測定される。
ジヒドロピリジンは、好適には、マトリツクスに混合
する前に、非イオン性の可溶化剤に分散する。可溶化剤
は、ジヒドロピリジンを難吸収形態に変換することなし
に水または腸液により希釈を可能にする。可溶化剤の選
択は重要である。若干の通常使用されている可溶化剤ま
たは共溶剤希釈は、薬剤の沈澱を起す。ジヒドロピリジ
ンおよび可溶化剤の混合物を、親水性ゲルマトリツクス
に混合する。このものは、薬剤の延長されそして制御さ
れた放出を与える。
本発明によるジヒドロピリジンの放出制御に適した可
溶化剤は、特にエステルまたはエーテルとしてポリエチ
レングリコールを含有するような非イオン性の界面活性
剤である。これらは、好適には、ポリエトキシル化脂肪
酸、ヒドロキシル化脂肪酸および脂肪アルコールから選
択される。特に、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエト
キシル化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油からのポリエトキ
シル化脂肪酸または水素添加ヒマシ油からのポリエトキ
シル化脂肪酸の群から可溶化剤を選択することが好適で
ある。特に好適な可溶化剤は、オキシエチル化グリセリ
ンにより水素添加ヒマシ油脂肪酸のエステル例えばポリ
オキシル40水素添加ヒマシ油である。使用できる商業的
に入手可能な可溶化剤は、クレモホアー（Cremopho
r）、ミルジ（Myrj）、ポリオキシル40ステアレート（P
olyoxyl 40 stearate）、エマレスト2675（Emerest 267
5）およびリパール395（Lipal 395）の商品名で知られ
ている。
本発明による製剤において、可溶化剤およびジヒドロ
ピリジンの間の割合は、10:1またはそれ以下好適には6:
1またはそれ以下である。
β−アドレノレセプター遮断剤は、少なくとも15時間
にわたるβ−アドレノレセプター遮断剤メトプロロール
の放出制御を有する活性成分の被覆されたビード形態で
前述したゲル系に混合される。これは、主な溶解性成分
としてメトプロロールの塩を含有する多数の小さな好適
にはコンパクトな粒子を製造しそして水不溶性の重合体
膜で被覆することによつて達成される。好適な被膜は、
主構成成分としてセルローズ群の陽子移行性（protolys
able）誘導体を含有する。メトプロロールを含有する小
さな粒子ビードは、0.25〜2mm好適には0.35〜1.0mmのサ
イズを有している。ビードは、単独または不溶性の賦形
剤と混合したメトプロロール塩またはメトプロロールで
被覆した不溶性の芯からなる。
製剤中のメトプロロールは、ラセミ体または対掌体の
一つ好適にはＳ−異性体の形態にある。メトプロロール
の適当な溶解性塩は、25℃の水中で600mg/mlより小なる
溶解度好適には25℃の水中で30〜600mg/mlの溶解度を有
している。適当な塩の例は、好適には低分子量の有機カ
ルボン酸から形成された塩である。特に好適なものは、
ラセミメトプロロールのスクシネート、フマレートまた
はベンゾエートおよびメトプロロールのＳ−対掌体のベ
ンゾエートまたはソルベートである。
ビードを被覆するための適当な重合体物質の例は陽子
移行性基を有しない可溶性又は不溶性セルロースの誘導
体またはオイドラジドRL（Eudragit RL） 、オイドラ
ジドRS のようなアクリル樹脂との組み合せ、又は単独
である。特に好適のものは、ヒドロキシプロピルメチル
セルローズまたはヒドロキシプロピルセルローズと組み
合わされたエチルセルローズである。
前述したメトプロロールを含有しそして本発明によつ
てジヒドロピリジンを含有するゲル系に混合される被覆
されたビードは前にEP−Ａ−220143に記載されている。
EP−Ａ−220143においては、また、該ビードがメトプロ
ロールの長時間作用する製剤を製造する適当な方法であ
るということが記載されている。
最終製剤は、好適にはゲル−形成マトリツクスに中に
ジヒドロピリジンならびにメトプロロールビードを含有
する錠剤の形態にある。メトプロロールビードは製剤の
10−60重量％を構成しそしてゲル形成剤は製剤の20〜80
重量％を構成している。本明細書に記載した放出制御系
の技術的特性はすぐれており、大規模の生産に対して非
常に適当なものにする。錠剤は、場合によつては外観お
よび安定性を改良するためにフイルム被覆することがで
きる。
生体内において、薬剤の吸収の程度は高くそして再現
できる。所定の時間にわたる血漿中の薬剤の濃度および
効果は、系からの薬剤放出の速度によつて支配される。
ジヒドロピリジンの放出は、ゲル形成剤の性質により決
定されそして24時間までの時間にわたり延長することが
できる。放出の速度は、種々な性質例えば種々な粘度お
よびゲル−強度を有する種々な型および量のゲル形成剤
を使用することによつてある特定のジヒドロピリジンに
応じて容易に変化させることができる。メトプロロール
ビードからのメトプロロールの放出の速度は、主として
重合体膜の組成および厚さによつて変化することができ
る。メトプロロールの放出は、一般に16−24時間にわた
つて延長される。
充填剤および結合剤ならびにゲル形成物質の注意深い
選択によつて、製剤は商業的に受け入れられる形態例え
ば意外に良好な両者の活性化合物の吸収ならびに延長さ
れた作用を示す錠剤に製造される。
以下の実施例において、本発明による製剤は、ジヒド
ロピリジン10−20mgおよびメトプロロールスクシネート
95mgを含有する。しかしながら、使用されるジヒドロピ
リジンおよび治療される状況によつて、その量は一般に
ジヒドロピリジンについては2.5mgと80mgとの間そして
スクシネート塩としてのメトプロロールラセメートにつ
いては40mgと200mgとの間にある。ソルベート塩として
のメトプロロールのＳ−対掌体が包含される場合は、相
当する量は25〜120mgの間にある。他のメトプロロール
塩を使用する場合は、量は塩の分子量によつて異なる。
実施例 実施例 １ ｇ フエロジピン 10 ポリオキシル40 水素添加ヒマシ油 25 ポリヒドン K90 24 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ 230 珪酸アルミニムウ 94 ラクトース 56 微小結晶性セルローズ ６ メトプロロールスクシネート 95 SiO2 24 エチルセルローズ 32 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ ８ 実施例１の組成物を、１錠当りフエロジピン10mgおよ
びメトプロロールスクシネート95mgを含有する錠剤に形
成させた。錠剤は、次の方法で製造した。
I.フエロジピンをポリオキシル40水素添加ヒマシ油に溶
解しそして得られた溶液を注意深く担体物質であるHPM
C、ポリビドンK90、珪酸アルミニウム、ラクトースおよ
び微小結晶性セルローズと混合した。混合物をエタノー
ルで造粒しそして乾燥した。
II.メトプロロールを二酸化珪素の芯上にスプレーして
直径0.5mmのビードを形成させた。このビードを、塩化
メチレンおよびイソプロパノール中のエチルセルローズ
およびHPMCの溶液を流動床でビード上にスプレーするこ
とによつて重合体フイルムで被覆した。
ＩおよびIIを混合し、滑沢剤を加えそして打錠機中で
圧縮することによつて錠剤を製造した。
錠剤からのフエロジピンおよびメトプロロールの溶解
は、第１表に示す通りである。
第１表 硫酸ドデシルナトリウム１％を含有するpH6.5の燐酸
塩緩衝液中のフエロジピンおよびメトプロロールの試験
管内溶解の累積。
方法:USP溶解装置No.2、50rpm。
所定の時間（ｈ）にわたる放出％ 実施例 ２ ｇ ニフエジピン 20 ミルジ 51（Myrj 51） 50 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ 200 キサンタンガム 15 グアーガム 15 カルボキシポリメチレン ４ 珪酸アルミニウム 100 メトプロロールスクシネート 95 SiO2 24 エチルセルローズ 23 実施例２の組成物をニフエジピン20mgおよびメトプロ
ロールスクシネート95mgを含有する錠剤に形成させた。
錠剤は、以下のようにして製造した。
I.ニフエジピンをミルジ51（Myrj 51）に溶解しそして
得られた溶液を注意深く担体物質であるHPMC、キサンタ
ンガム、グアーガム、カルボキシポリメチレンおよび珪
酸アルミニウムと混合した。混合物をエタノールで造粒
しそして乾燥した。
II.メトプロロールを二酸化珪素の芯上にスプレーして
直径0.5mmのビードを形成させそして実施例１に記載し
たようにエチルセルローズの重合体フイルムで被覆し
た。
ＩおよびIIを混合し、滑沢剤を加えそして打錠機中で
圧縮することによつて錠剤を製造した。
錠剤からのニフエジピンおよびメトプロロールの試験
管内溶解は、両ともに延長された。第２表を参照された
い。
第２表 硫酸ドデシルナトリウム１％を含有するpH6.5の燐酸
塩緩衝液中のニフエジピンおよびメトプロロールの試験
管内溶解の累積。
方法:USP溶解装置No.2、100rpm。
所定の時間（ｈ）にわたる放出％ 今のところ、実施例１および実施例２が、本発明を実
施するには等しく良好な方法であるとみなされる。
次の参考例は、生物薬剤学的研究に使用される異なる
製剤を説明する。参考例Ａは、在来の錠剤を説明する。
参考例Ｂは、メトプロロールを特にジヒドロピリジンに
適した処方に混合した製剤を説明しそして参考例Ｃは、
フエロジピンを放出制御ペレツト製剤に混合した製剤を
説明する。
参考例 Ａ フエロジピン10mgを含有する在来の錠剤およびメトプ
ロロール100mgを含有する在来の錠剤（メトプロロール
タータレート100mgはメトプロロールスクシネート95mg
に相当する）。
参考例 Ｂ ｇ メトプロロールスクシネート 95 ポリオキシル40 水素添加ヒマシ油 25 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ 230 珪酸アルミニウム 94 参考例Ｂの組成物を、１錠当りメトプロロールスクシ
ネート95mgを含有する親水性マトリツクス錠剤に形成さ
せた。錠剤は、次の方法で製造した。
メトプロロールを、ポリオキシル40水素添加ヒマシ油
と混合し次に注意深く担体物質であるHPMCおよび珪酸ア
ルミニウムと混合する。混合物をエタノールで造粒しそ
して乾燥した。滑沢剤を加えそして打錠機中で圧縮する
ことによつて錠剤を製造した。
この錠剤からの試験管内溶解速度は、第３表に示され
る通りである。
第３表 pH6.8の燐酸塩緩衝液中のメトプロロールの試験管内
溶解の累積。
方法:USP溶解装置No.2、50rpm。
所定の時間（ｈ）にわたる放出％ 参考例 Ｃ ｇ フエロジピン 66 メチルセルローズ 13 マンニトール 870 ポリビニルピロリドン 30 微小結晶性セルローズ 40 エチルセルローズ 34 ポリエチレングリコール 41.8 参考例Ｃの組成物を、１カプセル当りフエロジピン10
mgを含有する放出制御型カプセルに形成させた。カプセ
ルは、次のようにして製造した。
フエロジピンを微小化しそして担体であるマンニトー
ル、メチルセルローズ、ポリビニルピロリドンおよびセ
ルローズと注意深く混合した。混合物を、水で湿潤しそ
して小球にした。得られた顆粒を乾燥しそしてふるいに
かけそしてフラクシヨン0.71−1.12を使用した。このフ
ラクシヨンを、塩化メチレンおよびイソプロピルアルコ
ールの混合物に溶解したエチルセルローズおよびポリエ
チレングリコールで被覆した。被覆した顆粒を、硬ゼラ
チンカプセルに充填した。試験管内において、顆粒から
のフエロジピンの放出は、実施例１の錠剤の放出と類似
している。
生物薬剤学的研究 実施例１の延長された放出性の製剤（ER）を、単一投
与量として12人の健康な被試験者に与えた。第１図およ
び第２図においては、固定した組み合わせ錠剤（ER）と
してのフエロジピンおよびメトプロロールについて得ら
れる平均血漿濃度曲線を示す。血漿中の両薬剤の得られ
た濃度は、連続治療中24時間にわたつて一様な効果を与
えた。
また、第１図および第２図において、在来の錠剤（参
考例Ａ）の単一投与量の投与後の血漿中のフエロジピン
およびメトプロロールの平均濃度を、実施例１の製剤の
投与後のそれと比較した。メトプロロールの在来の錠剤
を10人の被試験者にそしてフエロジピンの在来の錠剤を
12人の被試験者に与えた。
参考例Ｃのペレツトを、単一投与量として６人の健康
な被試験者に与えた。血漿試料を、0.5、１、２、３、
４、６、８および10時間後に採取した。何れの試料にお
いても、フエロジピンは検出されなかつた。
議 論 本発明の製剤は、実際に、試験管内においてフエロジ
ピンおよびメトプロロールの一定の且つ延長された放出
を与える（第１表）。相当する生体内のデータは、ま
た、組成物が血漿中の両薬剤の制御された且つ一様な濃
度を与えるということを示す（第１図および第２図）。
本発明による処方の利点は、生体内のデータを在来の錠
剤の投与後のそれと比較した場合に明らかである（第１
図および第２図）。在来の錠剤を使用した場合は、血漿
中の薬剤の濃度は、投与後24時間において非常に低くそ
してその結果効果は殆んど期待できない。本発明による
処方中のニフエジピンおよびメトプロロールの固定した
組み合わせは、両薬剤の望ましい延長された放出を与え
る（第２表を参照）。
参考例Ｂの投与形態からのメトプロロールの速い試験
管内放出（第３表を参照）によつて証明されるように、
メトプロロール塩を本発明のジヒドロピリジン部分に対
して使用された親水性膨潤マトリツクスにちよつと混合
することによつては、20時間にわたる望ましい放出プロ
フイルを達成することはできない。また、可溶化剤のな
い薬剤を被覆したビードと混合した場合、組成物からの
利用できるジヒドロピリジン血漿濃度を得ることはでき
ない。参考例Ｃの健康な被試験者の生体内研究は、血漿
中のフエロジピンの検出できる濃度を与えない。
血漿濃度の変動を減少してそしてジヒドロピリジン誘
導体およびメトプロロールの毎日一回の投与を可能にす
るためには、両薬剤の延長された放出が必要である。こ
れは、従来の技術による一つの種類の放出制御系を使用
することによつて達成することはできない。このよう
に、一つの独特な且つ新規な投与形態に合体した２つの
分離した種類の放出制御系を使用する本発明は、２種の
薬剤の良好な吸収および長時間作用する期間を提供す
る。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は、本発明の放出制御型製剤および
在来の製剤におけるフエロジピンおよびメトプロロール
の血漿中の平均濃度の比較を示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨーン・アルベルト・シエーグレン スウエーデン国エス‐435 00 ミヨル ンリツケ．ヒヨーネクツラヴエイエン 47 ホー

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】メトプロロールが主溶解性成分として水不
    溶性重合体膜で被覆されたメトプロロールの塩を含有す
    る小さいビードの形態で包含されそしてジヒドロピリジ
    ンが非イオン性可溶化剤中に分散されそして分散された
    ジヒドロピリジンおよびメトプロロールを含有するビー
    ドが水と接触して膨潤ゲルを形成するマトリツクスに混
    合されている、メトプロロールおよびジヒドロピリジン
    型貧水溶性カルシウム通路遮断剤の組み合わせを含有す
    る毎日一回投与するための放出制御型製剤。
  2. 【請求項２】非イオン性可溶化剤がポリエトキシル化ヒ
    マシ油、ポリエトキシル化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油
    からのポリエトキシル化脂肪酸または水素添加ヒマシ油
    からのポリエトキシル化脂肪酸の群から選択されたもの
    である請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】非イオン性可溶化剤がオキシエチル化グリ
    セリンによる水素添加ヒマシ油脂肪酸のエステルである
    請求項１記載の製剤。
  4. 【請求項４】ジヒドロピリジンがフエロジピンである請
    求項１記載の製剤。
  5. 【請求項５】ジヒドロピリジンがニフエジピンである請
    求項１記載の製剤。
  6. 【請求項６】ゲル−形成マトリツクスがヒドロキシプロ
    ピルメチルセルローズを含有する請求項１記載の製剤。
  7. 【請求項７】メトプロロールがそのスクシネートの形態
    にある請求項１記載の製剤。
  8. 【請求項８】ジヒドロピリジンの量が2.5mgと80mgとの
    間に変化しそしてメトプロロールスクシネートラセメー
    トの量が40mgと200mgとの間に変化する請求項１記載の
    製剤。
  9. 【請求項９】メトプロロールが、Ｓ−対掌体のソルベー
    トの形態にありそして量が25mgと120mgとの間に変化す
    る請求項１記載の製剤。
  10. 【請求項１０】メトプロロールがメトプロロールのＳ−
    対掌体のベンゾエートまたはソルベートの形態にある請
    求項１記載の製剤。
  11. 【請求項１１】メトプロロールを、主溶解性成分として
    メトプロロールの塩を含有する小さいビードの形態で包
    含させそして該ビードを陽子移行基のないセルローズの
    誘導体を含有する水不溶性重合体膜でスプレー被覆しそ
    してジヒドロピリジンを非イオン性可溶化剤中に分散
    し、その後、ビードおよびジヒドロピリジンを水と接触
    して膨潤ゲルを形成するマトリツクスに混合することを
    特徴とするメトプロロールおよびジヒドロピリジン型の
    貧水溶性カルシウム進路遮断剤の組み合わせを含有する
    放出制御型の製剤を製造する方法。
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