KR20070118444A

KR20070118444A - 록소프로펜 또는 잘토프로펜 함유 제어방출성 제제 및 그의제조방법

Info

Publication number: KR20070118444A
Application number: KR1020060052606A
Authority: KR
Inventors: 김기원; 노정열; 임춘수; 김원준; 강수현
Original assignee: 신풍제약주식회사
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2007-12-17
Also published as: KR100798730B1

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 각각 함유하는 서방출성 내부핵층 및 속방출성 외부코팅층을 동시에 포함하는 제어방출성 경구용 제제에 관한 것이다.

본 발명에 의해 약물의 체내 방출을 이중으로 제어하게 되면, 속방출성 외부코팅층에 함유된 활성약물이 신속하게 혈중농도를 높이고 서방출성 내부핵층에서 활성약물이 서서히 방출되어 장시간 치료적으로 유용한 혈중농도를 유지시키는 효과가 있다.

록소프로펜, 잘토프로펜, 서방출성, 속방출성

Description

록소프로펜 또는 잘토프로펜 함유 제어방출성 제제 및 그의 제조방법{Controlled release formulation containing loxoprofen or zaltoprofen and process for the preparation thereof}

도 1은 위액과 장액에서 실시예 13의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 2는 위액과 장액에서 실시예 16의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 16에서 제조한 본원발명의 조성물 및 대조군(시판 중인 록소프로펜정)의 시간(분)에 따른 혈중농도를 나타낸 그래프이다.

록소프로펜 또는 잘토프로펜은 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로서 널리 알려져 사용되고 있다.

특히 록소프로펜은 주로 나트륨염 형태인 록소프로펜 나트륨으로 사용한다. 이 록소프로펜 나트륨은 만성관절류마티스, 변형성관절증, 요통증, 견관절주위염 및 경견완증후군에 효과적이며, 그 밖에도 수술 후, 외상 후 및 발치 후 수반되는 염증과 통증에 효과적인 것으로 알려져 있으며, 현재 경구용 정제로 널리 사용되고 있다. 이 약물은 타 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통제에 비해 위장장애가 비교적 적지만 장기 복용 시에는 위장장애나 소화성 궤양 등의 부작용을 일으키게 된다. 또한 반감기가 짧아 단기간 투여시의 진통 소염 효과에는 큰 문제가 없으나 만성질환의 진통 및 소염 치료를 위해서는 빈번한 투여가 요구되는 문제점을 가지고 있다.

한편, 잘토프로펜은 기존 NSAID와 달리, COX를 균형적으로 저해할 뿐만 아니라 β2 경로를 차단하여, 수술시 절개에 의한 급성 통증 및 조직손상이 수반되는 수술 후 동통 억제에 유용한 약물이다. 주로 관절염 환자나 수술 및 외상 후 환자들에게 널리 사용되고 있다. 그러나, 이 약물은 미온하지만 소화기 및 피부 등에 부작용이 발현된다.

종래의 의약 조성물의 경우, 정제는 일반적으로 60mg의 록소프로펜 나트륨(무수물)을 함유하며 1일 3회 이상까지 투여되고, 잘토프로펜은 1회 80mg-160mg씩 1일 3회 투여한다. 이러한 반복적 투여 시마다 처음 시간동안 약물의 혈중농도가 매우 높아졌다가, 시간이 경과하면 혈중농도가 급격히 감소되어 치료적으로 유용한 값 이하로 내려간다. 그리고 나서, 다음 투여 시 새로운 매우 높은 혈중농도가 생기며 그 후에는 최초 투여 시보다 더욱 급격한 강하가 이루어진다.

이처럼 혈중 약물 농도가 급격히 변하면 환자가 약물에 빨리 자극되고 약물에 대한 감수성도 없어져 치료가 성공적이지 못하고, 유효혈중농도를 넘는 양을 반복 복용하면 부작용의 위험이 더욱 커지는 문제가 있다.

이러한 이유로 록소프로펜 나트륨 (무수물) 60mg 또는 잘토프로펜 80mg보다 많은 양을 함유하고 약물을 좀 더 긴 시간 동안 방출하는 지속성 제제를 얻는 것이 바람직하다. 이는 복용의 횟수를 줄여 복약순응도를 높이고 동시에 혈중농도의 변동지수를 줄여 혈중농도를 일정하게 유지시키기 위함이다.

약물의 안정적인 혈중농도를 유지시키기 위한 지속화 방법으로는 방출제어형, 흡수과정 제어형 및 표적지향형이 있는데 보통 경구 지속성 제제는 방출제어형을 사용하고 있다. 약물의 방출을 제어하는 방출제어법은 크게 매트릭스형, 방출제어막형, 이온교환형 및 삼투압형으로 나누어지는데 정제의 경우 매트릭스형과 방출제어막형의 기술을 주로 사용하고 있다.

그러나 단일 매트릭스형 서방출성 제제만으로는 초기 치료에 필요한 유효혈중농도에 도달할 수 없기에 속방출성을 동시에 갖는 제어방출이 필요하다.

상기와 같은 효과를 기대하기 위해 본 발명자는 프로피온산계 비스테로이드성 약물인 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 각각 함유하는 서방출성 부분과 속방출성 부분을 동시에 포함한 제제를 연구한 결과, 서방출성 과립을 내부핵층으로 하고, 외부를 속방출성의 코팅용액으로 코팅시키거나, 활성성분 함유 제제를 장용코팅물질로 코팅하여 내부핵층으로 하고 외부를 속방출성의 코팅용액으로 코팅시킨 이중층 약물 제어 방법이 가능함을 확인하고 이에 본 발명을 완성하였다.

이러한 방법에 의하면 1일 3회 투여되는 록소프로펜 나트륨 또는 잘토프로펜의 투여횟수를 1일 1회 내지 2회로 줄일 수 있으며, 시간에 따라 치료 효과가 변하지 않고 유지되면서 너무 높은 혈중농도 피크가 형성되는 것을 피할 수 있다. 또한 속방출성과 서방출성에 함유된 록소프로펜 나트륨 또는 잘토프로펜의 양을 조절 함으로써 약물의 용출양상도 바꿀 수 있는 이점도 있다.

본 발명은 활성성분 및 매트릭스 형성제를 함유하는 서방출성의 내부핵층; 및 활성성분 및 강력붕해제를 함유하는 속방출성의 외부코팅층을 포함하는 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 활성성분 함유 제제를 장용코팅물질로 코팅한 내부핵층; 및 활성성분 및 강력붕해제를 함유하는 속방출성의 외부코팅층을 포함하는 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 매트릭스 형성제로 과립화하고 타정하여 서방출성 내부핵층을 제조하는 단계; 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 강력붕해제와 혼합하여 속방출성 외부코팅층을 제조하는 단계; 및 상기 내부핵층을 상기 외부 코팅층으로 코팅하는 단계를 포함하는 제어방출성 경구용 제제의 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합, 타정한 후, 장용코팅물질로 코팅하여 서방출성 내부핵층을 제조하는 단계; 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 강력붕해제와 혼합하여 속방출성 외부코팅층을 제조하는 단계; 및 상기 내부핵층을 상기 외부 코팅층으로 코 팅하는 단계를 포함하는 제어방출성 경구용 제제의 제조 방법을 제공한다.

이하에서, 본 발명에 따른 록소프로펜 또는 잘토프로펜 함유 제어방출성 경구용 제제 및 그의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 일실시예에 따른 활성성분 및 매트릭스 형성제를 함유하는 서방출성 과립을 내부핵층으로 하고, 외부를 활성성분 및 강력붕해제를 함유하는 속방출성 코팅용액으로 코팅하여 외부코팅층을 형성하는 방법은 하기와 같다.

유효약물인 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염, 또한 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체를 균일하게 혼합한 후, 매트릭스 형성제가 용해된 결합액으로 과립화하여 서방출성 과립을 제조한다. 제조된 과립은 충분히 건조한 후, 정립하고 정제기로 타정하여 서방출성 내부핵층을 제조한다. 여기에 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 강력붕해제, 또한 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고 교반 용해시켜 제조한 속방출성 코팅용액을 내부핵층에 분사시킨다.

서방출성 내부핵층은 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염, 바람직하게는 나트륨염, 및 매트릭스 형성제를 포함한다.

여기서, 매트릭스 형성제는 매트릭스를 형성하여 약물의 방출을 지연시키기 위해 사용되는 물질로, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세틸숙시네이트, 소듐 카르 복실메틸셀룰로스, 유드라짓, 카보머, 프로필렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 폴록사머, 소듐 알기네이트, 구아검, 키토산, 소듐 페티네이트, 젤라틴, 검 트래거칸스, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리-글리세라이드, 왁스, 수소첨가 된 피마자유, 실리콘디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이다.

여기서, 더욱 바람직하게는, 유드라짓은 유드라짓 RSPO 또는 유드라짓 NE30D이고; 지방산은 스테아르산이며; 지방산 에스테르는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리옥실 8 디스테아레이트, 폴리옥실 12 디스테아레이트, 폴리옥실 32 디스테아레이트 또는 폴리옥실 150 디스테아레이트이고; 지방산 알코올은 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올 또는 미리스틸 알코올이며; 지방산 글리세라이드는 글리세릴 모노스테아레이트이고; 왁스는 밀납, 카나우바 왁스, 글리코 왁스, 케스터 왁스, 또는 마이크로크리스탈린 왁스(microcrystalline wax)이며; 수소첨가 된 피마자유는 루브리 왁스(Lubri wax)이고; 실리콘디옥사이드는 네오실(Neosil) 또는 에어로실(Aerosil)이다.

서방출성 내부핵층에서 매트릭스 형성제의 함량은 바람직하게는 활성성분 10 중량부에 대해 3 내지 20 중량부이다. 이 때, 매트릭스 형성제의 함량이 3 중량부 미만일 경우, 충분한 서방성을 확보하지 못 하고, 20 중량부를 초과할 경우에는 약물의 방출성이 저해되어 약물 유효농도를 충분히 유지시키지 못 하게 되어 바람직하지 못 하다.

또한, 속방출성 외부코팅층은 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염 및 강력붕해제를 포함한다.

여기서 강력붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트(SSG), 전분글리콘산나트륨, 카멜로오스 염류, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 이산화규소, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 실리케이트, 포비돈, 및 호화전분류로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 속방출성 외부코팅층에서 강력붕해제의 바람직한 함량은 활성성분 10 중량부에 대해 1 내지 10 중량부이다. 강력붕해제의 함량이 1 중량부 보다 적을 경우, 속방출성 외부코팅층으로부터 활성성분이 신속히 방출되지 못 하는 문제가 있고, 10 중량부 보다 많을 경우, 제제의 안정화 유지에 바람직하지 못 하다.

이러한 강력붕해제의 작용에 의해 본원발명의 외부코팅층은 체액과 접촉하여 신속히 붕해된다. 또한, 속방출성 외부코팅 용액으로 내부핵층을 코팅하는 과정에서, 록소프로펜이 코팅액의 불용성 물질, 강력붕해제 등에 붙어 미세한 결정을 이루며 분산체를 형성하게 되는데, 이렇게 미세하게 분산된 록소프로펜으로 인해 외부코팅층의 붕해 작용이 더욱 촉진된다.

상기 서방출성 내부핵층 및 속방출성 외부코팅층은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 바람직한 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택 제, 또는 가용화제 등이다.

바람직한 부형제의 예로는 유당, 전분, 만니톨, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 미결정 셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피리돈, 저치환히드록시프로필셀룰로스, 자일리톨 등이 있다.

그 이외에 필요에 따라 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 칼륨, 프리젤라티나이즈전분, 가교된 나트륨카르복시메틸셀룰로스, 가교된 폴리비닐피롤리돈 등이 포함될 수 있다.

결합제로 바람직하게는 쉐락, 셀룰로오스 프탈산 유도체, 폴리메타크릴레이트류 및 중합체, 아쿠아코트(Aquacoat, 에틸셀룰로오스 함유), 슈어리스(Surelease), 알긴산 나트륨, 구아르 검(guar gum), 카르복시메틸셀룰로오스 칼륨(CMC), 키토산, 펙틴산나트륨, 젤라틴, 또는 트라가칸트(gum tragacant)를 사용할 수 있다.

또한, 상기 서방출성 내부핵층과 속방출성 외부코팅을 혼합하여 타정할 때, 활택제 등을 추가로 사용할 수 있으며, 바람직한 활택제로 실리콘디옥사이드 또는 스테아린산 마그네슘을 사용할 수 있다.

또한, 활성성분의 가용화를 위해 약물의 분산 및 혼합을 도울 수 있는 가용화제를 추가로 사용할 수 있다. 바람직한 가용화제로 계면활성제류, 지방산류, 오일류, 폴리에틸렌글리콜류, 알콜류, 프로필렌글리콜류 등과 같이 결합제와 섞일 수 있거나 이런 목적으로 사용되는 물질이면 모두 포함될 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따른 활성성분 함유 제제를 장용코팅물질로 코팅하여 내부핵층으로 하고, 외부를 활성성분 및 강력붕해제를 함유하는 속방출성 코팅용액으로 코팅하여 외부코팅층을 형성하는 방법은 하기와 같다.

록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염, 또한 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체를 균일하게 혼합한 후, 과립화하여 서방출성 과립을 제조한다. 제조된 과립은 충분히 건조한 후, 정립하고 정제기로 타정한다. 그 후, 내부핵층을 장용코팅물질로 코팅하여 서방출성 내부핵층을 제조한다. 여기에 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 강력붕해제, 또한 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고 교반 용해시켜 제조한 속방출성 코팅용액을 내부핵층에 분사시킨다.

이 때, 장용코팅물질로는 셀룰로스 에스테르 유도체, 셀룰로스 에테르, 아크릴 수지를 사용할 수 있다. 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 또는 메타크릴산 공중합체를 사용한다.

또한, 상기 기재된 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

상기와 같은 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 제어방출성 제제는 약물을 2개층에 각각에 봉입하여 속방출성 외부코팅층으로부터 약물이 신속히 방출된 후 서방출성 내부핵층으로부터 약물이 서서히 방출되도록 함으로써, 약물의 혈중 농도를 신속히 정상상태로 올려준 후 혈중농도를 일정하게 유지하여 약물의 치료학적 효능을 극대화하고 지속적인 치료목적을 달성할 수 있으며, 속방출성 및 서방출성 약물이 단일제제로 되어 있어 간편하게 사용할 수 있는 이점이 있다. 또한, 패들법에 의한 용출시험에서 본 발명에 따른 제제의 1시간 후 용출율은 30 ∼ 45%이고, 2시간 후 용출율은 45 ∼ 60%이며, 3시간 후 용출율은 80 ∼ 110% 임을 특징으로 한다.

이하 본 발명을 실시예와 함께 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예

<실시예 1>

유드라짓 RSPO 20mg을 주정에 녹여 결합액을 만들고, 유효약물인 록소프로펜 나트륨 45.4mg과 붕해제로 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (Ca CMC) 5mg, 부형제로 미결정셀룰로스 80mg를 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 혼합물을 상기 결합액에 넣어 서방출성 습식과립을 제조하였다. 제조된 과립은 60℃에서 2시간 충분히 건조한 후, 20mesh로 정립하고 정제기로 타정하여 서방출성 내부핵층을 제조하였다. 그 후, 록소프로펜 나트륨 56.75mg과 히드록시프로필셀룰로스(HPC-L) 13.25mg, 소듐 스타치 글리콜레이트(SSG) 25mg, 주정 0.5ml, 메틸렌클로라이드 0.12ml를 교반, 용해시켜 제조한 속방출성 코팅 용액을 상기 내부핵층에 분사시켜 코팅제를 제조하였다.

<실시예 2>

유드라짓 RSPO을 단독으로 사용하는 것 대신에 유드라짓 RSPO 15mg 및 유드 라짓 NE30D 15mg을 혼합 사용하여 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 3>

서방출성 내부핵층의 제조에서, 정립 전 건조 과립에 마그네슘 스테아레이트(Mg stearate) 35mg을 추가로 첨가하여 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 4>

서방출성 습식과립의 제조에서, 유드라짓 RSPO을 단독으로 사용하는 것 대신에 유드라짓 RSPO 15mg 및 유드라짓 NE30D 15mg를 혼합 사용하고, 정립 전 건조 과립에 마그네슘 스테아레이트(Mg stearate) 20mg을 추가로 첨가하여 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 5>

서방출성 습식과립의 제조에서, 유드라짓 RSPO를 단독으로 사용하는 것 대신에 유드라짓 RSPO 20mg 및 에틸셀룰로스 10mg를 혼합 사용하고, 정립 전 건조 과립에 마그네슘 스테아레이트(Mg stearate) 20mg을 추가로 첨가하여 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 6>

서방출성 내부핵층의 제조에서, 정립 전 건조 과립에 마그네슘 스테아레이트(Mg stearate) 20mg 및 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, compritol ATO) 20mg를 추가로 첨가하여 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 코팅제를 제하였다.

<실시예 7>

서방출성 습식과립의 제조에서, 유드라짓 RSPO를 단독으로 사용하는 것 대신에 카보머(carbomer) 30mg를 사용하고, 정립 전 건조 과립에 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, compritol ATO) 35mg을 추가로 첨가하여 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 8>

유효약물인 록소프로펜 나트륨 45.4mg과 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate) 40mg을 가열한 주정에 녹여 결합액을 만들고, 붕해제로 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (Ca CMC) 5mg, 부형제로 미결정셀룰로스 50mg, 및 마그네슘 스테아레이트(Mg stearate) 30mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 혼합물을 상기 결합액에 넣어 서방출성 습식과립을 제조하였다. 제조된 과립은 60℃에서 2시간 충분히 건조한 후, 20mesh로 정립하고 정제기를 사용하여 타정하여 서방출성 내부핵층을 제조하였다. 그 후, 록소프로펜 나트륨 56.75mg과 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC2910) 13.25mg, 소듐 스타치 글리콜레이트(SSG) 25mg, 주정 0.5ml, 메틸렌클로라이드 0.12ml를 교반, 용해시켜 제조한 속방출성 코팅 용액을 상기 내부핵층에 분사시켜 코팅제를 제조하였다.

<실시예 9>

마그네슘 스테아레이트(Mg stearate) 대신에 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, compritol ATO)을 30mg을 사용하여 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 10>

서방출성 습식과립의 제조에서, 혼합물에 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 10mg을 추가로 첨가하여 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 11>

서방출성 습식과립의 제조에서, 혼합물에 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 10mg, 마그네슘 스테아레이트(Mg stearate) 15mg 및 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, compritol ATO) 15mg을 추가로 첨가하여 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 12>

글리세릴 모노 스테아레이트(Glyceryl monostearate) 대신에 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, compritol ATO) 40mg을 사용하여 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 13>

히드록시프로필셀룰로스 10mg을 주정에 녹여 결합액을 만들고, 유효약물인 록소프로펜 나트륨 45.4mg과 부형제로 미결정셀룰로스 98mg, 붕해제로 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (Ca CMC) 20mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 혼합물을 상기 결합액에 넣어 서방출성 습식과립을 제조하였다. 제조된 과립은 60℃에서 1시간 충분히 건조한 후, 20mesh로 정립하였다. 여기에 활택제로 실리콘디옥사이드 10mg과 마그네슘 스테아레이트 4mg을 첨가한 후 균일하게 혼합하여 정제기로 타정하였다. 타정한 정제를 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 33.3mg으 로 코팅하여 장용정을 제조하여 이를 내부핵층으로 하였다. 그 후, 록소프로펜 나트륨 56.75mg과 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC2910) 13.25mg, 소듐 스타치 글리콜레이트(SSG) 25mg, 주정 0.5ml, 메틸렌클로라이드 0.12ml를 교반, 용해시켜 제조한 속방출성 코팅 용액을 상기 장용정에 분사시켜 장용성 코팅제를 제조하였다.

<실시예 14>

서방출성 내부핵층의 유효약물로 잘토프로펜 54mg을 사용하고, 속방출성 코팅용액의 유효약물로 잘토프로펜 66mg을 사용하여 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 15>

서방출성 내부핵층의 유효약물로 잘토프로펜 54mg을 사용하고, 속방출성 코팅용액의 유효약물로 잘토프로펜 66mg을 사용하여 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

<실시예 16>

장용성 내부핵층의 유효약물로 잘토프로펜 54mg을 사용하고, 속방출성 코팅용액의 유효약물로 잘토프로펜 66mg을 사용하여 상기 <실시예 13>과 동일한 방법으로 코팅제를 제조하였다.

실험예

<실험예1> 용출액에 따른 비교 용출 실험

본 발명의 <실시예 1-16>에서 제조된 정제를 다양한 용출액의 조건에서 하기 와 같은 방법으로 용출율을 실험하였다.

일정함량의 록소프로펜 또는 잘토프로펜을 함유하는 제제를 미국약전 제1법 용출시험법에 따라 용출실험을 수행하였다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 6정씩 취하여 정확히 동일한 무게로 측정한 후, 인공위액(pH1.2), 인공장액(pH6.8), pH가 4.0인 용액 및 물로 구성된 각각의 용출용액 900ml에서 패들법(paddle method, 50rpm)을 이용하여, 용출온도 37± 1℃에서 8시간 동안 용출실험을 진행하였다. 용출 시작 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8시간 경과 후 각각의 용출액 2ml씩을 취하고 동시에 같은 양의 용출액을 보충해 주었다. 채취한 샘플은 멤브레인필터로 여과한 후 HPLC를 사용하여 농도를 측정하여 용출율을 계산하였다. 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

표 1. 물에서 실시예의 시간대별 용출율 실험결과

<실험예 2> 실시예 13 및 16의 비교 용출 실험

본 발명의 <실시예 13 및 16>에서 제조된 정제를 인공위액 (pH1.2)에서 2시간, 인공장액 (pH6.8)에서 2시간 동안 하기와 같은 방법으로 용출율을 실험하였다.

일정함량의 록소프로펜 또는 잘토프로펜을 함유하는 제제를 미국약전 제3법(Bio-Dis) 용출시험법에 따라 용출실험을 수행하였다. 본 발명의 <실시예 13 및 16>에서 제조된 정제를 각각 6정씩 취하여 정확히 동일한 무게로 측정한 후, 인공위액 (pH1.2)에서 2시간, 인공장액 (pH6.8)에서 2시간 동안 각각의 용출용액 900ml에서 패들법(paddle method, 50rpm)을 이용하여, 용출온도 37± 1℃에서 용출실험을 진행하였다. 용출 시작 후 일정한 시간 경과 후 각각의 용출액 2ml씩을 취하고 동시에 같은 양의 용출액을 보충해 주었다. 채취한 샘플은 멤브레인 필터로 여과한 후 HPLC를 사용하여 농도를 측정하여 용출율을 계산하였다. 그 결과를 도 1, 도 2에 나타내었다.

상기와 같은 용출시험 결과, 본 발명의 실시예들은 초기 용출량이 약효를 발휘하기에 충분할 뿐 아니라 그 후 지속적인 농도유지가 이루어져 제어방출제제로서의 가능성이 충분하였다. 특히 실시예 4, 실시예 11이 본 발명에서 원하는 이상적인 용출율을 보였다. 또한 도 1에서 보듯이 록소프로펜을 유효성분으로 함유한 실시예 13은 위액에서 코팅부분이 용출된 후 장액에서 핵 부분이 용출되어 이중제어방출제제로서의 용출양상을 보였다. 잘토프로펜 역시 본 발명에 적용한 결과 록소프로펜 이중제어방출제제와 비슷한 양상을 보였다.

<실험예 3> 혈중농도 측정 시험

20-40대 실험자 8명을 피시험자로 선정하여, 4명씩 A 그룹 및 B 그룹으로 나누어 본 발명의 <실시예 16>에서 제조된 정제(90mg) 및 시판 중인 록스펜정(60mg)을 식전에 투여한 후, 일정 시간 간격으로 8시간 동안 채혈하여 각각의 혈중농도를 측정하고, 그 결과를 각각 표 2 및 표 3에 나타내었다. 그 중 실험자 B4의 시간(분)에 따른 혈중농도 그래프를 도 3에 도시하였다.

실험은 Cross over로 진행되었고, 혈중농도 측정은 시세이도 나노스페이스 SI-2 HPLC 시스템(SHISEIDO NANOSPACE SI-2 HPLC SYSTEM)을 사용하여 하기의 분석 조건 하에서 수행되었다.

[분석 조건]

컬럼: Capcell Pak C18 UG120 S5 1.5*250mm

이동상: 25mM KH2PO4(pH 2.36)/아세토니트릴=65:35

유속: 120㎕/min

검출: UV 205nm

온도: 40℃

표 2. 1차 실험 시간대별 혈중농도 (A 그룹: 록스펜 정, B 그룹: 실시예 16)

표 3. 2차 실험 시간대별 혈중농도 (A 그룹: 실시예 16, B 그룹: 록스펜 정)

상기 혈중농도의 평균값으로부터 본 발명의 <실시예 16>에서 제조된 정제 및 시판 중인 록스펜정 간의 AUC0-8(μg/ml), Cmax (μg/ml), 및 Tmax (min)을 측정하여 하기 표 4에 나타내고, AUC0-24(μg/ml) 및 1일 AUC 비교 퍼센트(%)를 측정하여 하기 표 5에 나타내었다.

표 4.

표 5.

상기 표 4에 기재된 Tmax에 따르면, 본원발명에 따른 제어방출성 제제는 시판 중인 록스펜정과 비교할 때 치료에 유용한 혈중농도에 도달하는 속도가 빠르다. 본원발명의 제제는 최초 Tmax를 나타낸 후 또 한번의 완만한 피크치를 보이는데 이로서 지속적인 치료효과를 기대할 수 있다. 또한 표 5에서, 본원발명 제제의 1일 AUC가 시판 중인 록스펜정의 AUC의 약 87.2%임을 알 수 있는데, 이는 본원발명의 제제가 약물동력학적 데이터 상으로 유효한 약리효과를 발휘함을 의미한다.

본 발명을 통해 약물의 신속한 초기용출과 지속적인 농도 유지 효과를 나타내도록 약물을 이중으로 제어함으로써 장시간 치료적으로 유용한 혈중농도를 유지시킬 수 있고 단일제제로 되어 있어 간편하게 생산, 사용할 수 있는 이점이 있다. 여기에 속방출성 부분과 서방출성 부분의 양을 조절하여 손쉽게 용출양상도 바꿀 수 있다는 점도 의미가 있다. 또한, 본 발명은 록소프로펜과 잘토프로펜의 투여횟수를 줄이고 너무 높은 혈중농도 피크가 형성되는 것을 피하여 부작용의 우려를 줄임으로서 환자의 복약순응도를 높이는 효과가 있다.

Claims

활성성분으로서 록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 각각 함유하는 서방출성 내부핵층 및 속방출성 외부코팅층을 동시에 포함하는 제어방출성 경구용 제제.
제 1항에 있어서, 활성성분 및 매트릭스 형성제를 함유하는 서방출성의 내부핵층; 및 활성성분 및 강력붕해제를 함유하는 속방출성의 외부코팅층을 포함하는 제제.
제 1항에 있어서, 활성성분 함유 제제를 장용코팅물질로 코팅한 내부핵층; 및 활성성분 및 강력붕해제를 함유하는 속방출성의 외부코팅층을 포함하는 제제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 매트릭스 형성제가 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세틸숙시네이트, 소듐 카르복실메틸셀룰로스, 유드라짓, 카보머, 프로필렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 폴록사머, 소듐 알기네이트, 구아검, 키토산, 소듐 페티네이트, 젤라틴, 검 트래거칸 스, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리-글리세라이드, 왁스, 수소첨가 된 피마자유, 실리콘디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 서방출성 내부핵층은 활성성분 10 중량부에 대해 매트릭스 형성제 3 내지 20 중량부를 포함하는 제제.
제 1항 또는 제 3항에 있어서, 장용코팅물질은 셀룰로스 에스테르 유도체, 셀룰로스 에테르, 및 아크릴 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 강력붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분글리콘산나트륨, 카멜로오스 염류, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 이산화규소, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 포비돈, 및 호화전분류로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 패들법에 의한 용출시험에서 1시간 후 용출율은 30 ∼ 45%이고, 2시간 후 용출율은 45 ∼ 60%이며, 3시간 후 용출율은 80 ∼ 110% 임을 특징으로 하는 제제.
록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 매트릭스 형성제로 과립화하고 타정하여 서방출성 내부핵층을 제조하는 단계;

록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 강력붕해제와 혼합하여 속방출성 외부코팅층을 제조하는 단계; 및

상기 내부핵층을 상기 외부코팅층으로 코팅하는 단계를 포함하는 제어방출성 경구용 제제의 제조 방법.
록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합, 타정한 후, 장용코팅물질로 코팅하여 서방출성 내부핵층을 제조하는 단계;

록소프로펜, 잘토프로펜 또는 이들의 염을 강력붕해제와 혼합하여 속방출성 외부코팅층을 제조하는 단계; 및

상기 내부핵층을 상기 외부 코팅층으로 코팅하는 단계를 포함하는 제어방출성 경구용 제제의 제조 방법.