CN113143877A - 一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法。本发明基于琥珀酸美托洛尔的易溶性，将部分琥珀酸美托洛尔与蔗糖在溶解状态喷雾制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯，并在其表面进行药层包衣，制备载药微丸；其后再以缓释材料对载药丸芯包衣，制备缓释包衣微丸；并以此为材料，进行混合压片，制备成微丸片，并在表面蜡封隔绝水、氧等影响因素。本发明制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，24h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现，在体外能达到和原研制剂一致的溶出行为。

Description

一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法。
背景技术
高血压是心血管疾病中使老年人致死致残的头号杀手，世界卫生组织指出，因以高血压为首的心血管疾病而导致死亡的人数占全国总死亡人数的79％，高血压及其诱发症严重的威胁了人类的生命健康。
琥珀酸美托洛尔(Metoprolol Succinate)，化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，分子式为C34H56N2O10，分子量为652.82，结构式如下：
Figure BDA0003053162390000011
琥珀酸美托洛尔为剂量依赖型的β1受体阻滞剂，缓释制剂血药浓度峰值低于同剂量的普通制剂较多，目前国内广泛用于高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常治疗的选择性β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔为美托洛尔普通片，其消除半衰期较短，约3～4小时，故血浆药物浓度波动较大，且每天需2～4次服药。为了克服这些缺点，阿斯利康公司最近推出的琥珀酸美托洛尔缓释片是一种全新的美托洛尔长效制剂，每天只需服药1次，就能保证24小时恒定的美托洛尔血药浓度及β1受体阻滞效应，在药理学及临床治疗学上均具有诸多优势。临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、伴有左心室收缩Chemicalbook功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰开服用，但不能咀嚼或压碎，服用时应该用至少半杯液体送服。同时摄入食物不影响其生物利用度。剂量应个体化，以避免心动过缓的发生。下列是有效的用药指导：高血压：47.5～95mg，一日一次。服用95mg琥珀酸美托洛尔缓释片无效的患者可合用其它抗高血压药，最好是利尿剂和二氢吡啶类的钙拮抗剂，或者增加剂量。心绞痛：95～190mg，一日一次。需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。
目前市售的缓释片剂为倍他乐克。琥珀酸美托洛尔缓释片原研厂家为AstraZeneca AB，最早于1986年12月12日在瑞典上市，规格为：190mg(相当于酒石酸美托洛尔200mg)、95mg(相当于酒石酸美托洛尔100mg)、47.5mg(相当于酒石酸美托洛尔50mg)、23.75mg(相当于酒石酸美托洛尔25mg)。商品名为Betaloc ZOK。
在美国和日本原研公司没有产品上市，在俄罗斯和阿根廷上市，其中俄罗斯说明书中有处方信息。
与普通片剂相比，微丸包衣产品有以下优势：1)微丸粒度小(一般＜1mm)，胃肠道转运不受胃幽门闭合限制，不受胃肠挤压，转运速度稳定，受食物的影响小，药代动力学个体差异小；2)比表面积大，可减小刺激性，提高生物利用度；3)多单元释放，每粒胶囊可填充成百上千粒微丸，而每个微丸都是一个独立的释药单元，个别微丸突释或不释放不会影响药物的整体释放效果，缓释效果恒定，更安全有效；4)自由组合，可以把不同释放速率的微丸混合后装在同一个胶囊内调节药物的整体释放速度，使药代动力学更合理；5)微丸可以分开吃，或者混入饮食中一起服用，不但可以解决吞咽障碍问题，还能大幅提高患者的顺应性，这一优势对于儿童、老年人和精神病患者人群极为明显。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法。本发明制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，24h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现，在体外能达到和原研制剂一致的溶出行为。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将琥珀酸美托洛尔和蔗糖采用高速离心雾化方式制造含药丸芯，进风温度为80～120℃，出风温度为60～80℃；
(2)将琥珀酸美托洛尔以纯化水溶解，在流化状态下喷雾于步骤(1)制备的含药丸芯表面，进行药层包衣，制备得到载药微丸；
(3)采用缓释包衣材料对步骤(2)制备的载药微丸进行缓释包衣，制得缓释包衣微丸；
(4)将步骤(3)制备的缓释包衣微丸与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合，混合后进行压片，压片成型后再在表面进行一层蜡质材料包衣，制备得到琥珀酸美托洛尔微丸缓释片。
优选的，步骤(1)中，所述琥珀酸美托洛尔和蔗糖加入的重量比为(20-32)：(8-12)。
优选的，步骤(1)中，所制备的含药丸芯的粒度在0.056～0.155mm。
优选的，步骤(1)中琥珀酸美托洛尔与步骤(2)中琥珀酸美托洛尔加入的重量比为(35-68)：(65-32)。
优选的，步骤(2)中，喷雾条件为：雾化压力保持1.5bar条件下，进风速度为10～20m3/h，进风温度控制在60～80℃，物料温度在38～45℃，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm。
优选的，步骤(2)中，所制备的载药微丸的粒度在0.153～0.286mm。
优选的，步骤(3)中，所述缓释包衣材料包括缓释材料和增塑剂；所述缓释材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚丙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮中的一种或多种。
优选的，步骤(3)中，制得的缓释包衣微丸的粒度在0.232～0.319mm。
优选的，步骤(4)中，所述蜡质材料选自石蜡、植物蜡、动物蜡、矿物蜡、合成蜡中的一种或多种。
本发明的第二方面，提供上述方法制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片。本发明制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的规格包括：190mg、95mg、47.5mg和23.75mg。
本发明的有益效果：
采用本发明的方法制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，24h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现，在体外能达到和原研制剂一致的溶出行为。
附图说明
图1：四种规格喷雾丸芯D10、D50、D90对比图。
图2：四种规格载药微丸D10、D50、D90对比图。
图3：四种规格包衣微丸D10、D50、D90对比图。
图4：四种规格包衣微丸在pH 1.0介质中的溶出对比图。
图5：四种规格包衣微丸在pH 4.5介质中的溶出对比图。
图6：四种规格包衣微丸在pH 6.8介质中的溶出对比图。
图7：四种规格包衣微丸在水介质中的溶出对比图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，稳定控制琥珀酸美托洛尔的血药浓度对于提高疗效、减轻不良反应具有重要意义。
为开发琥珀酸美托洛尔微丸缓释片，本发明的设计思路为：基于琥珀酸美托洛尔的易溶性，将部分琥珀酸美托洛尔与蔗糖在溶解状态喷雾制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯，并在其表面进行药层包衣，制备载药微丸；其后再以缓释材料对载药丸芯包衣，制备缓释包衣微丸；并以此为材料，进行混合压片，制备成微丸片，并在表面蜡封隔绝水、氧等影响因素。
本制备方法制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，24h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现，在体外能达到和原研制剂一致的溶出行为。
本发明制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的规格包括：190mg、95mg、47.5mg和23.75mg。处方和工艺经过设计、优化和改进，最终如下示：
Figure BDA0003053162390000041
具体工艺：
1、部分琥珀酸美托洛尔在Mobile MinorTM实验型喷雾干燥器内进行喷雾干燥，采用高速离心雾化方式制造含药丸芯，进风温度为80～120℃，出风温度为60～80℃，控制含药丸芯的粒度(D90)在0.056～0.155mm；
2、剩余处方量的琥珀酸美托洛尔以纯化水溶解，在流化状态下，采用底喷技术，喷雾于含药丸芯表面，雾化压力保持1.5bar条件下，进风速度为10～20m3/h，进风温度控制在60～80℃，物料温度在38～45℃，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm，制得的载药微丸粒度(D90)在0.153～0.286mm；
3、载药微丸表面进行缓释包衣，使用95％药用乙醇溶解乙基纤维素和聚乙二醇400，选择进风温度为35～48℃，进风速度为10～20m3/h。雾化压力保持1.5bar条件下，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm，进液流速0.3～1.8g/min，制得的缓释包衣微丸粒度(D90)在0.232～0.319mm。
4、缓释包衣微丸和微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠于三维混合设备内混合10min，再加入硬脂富马酸钠，混合3min。
5、混合后，按照含量折算片重进行压片，控制硬度范围为5～10kgf，片上一侧含有中刻痕；
6、包衣设备内，对压成型的片剂以液体石蜡进行蜡封，包衣温度为40～50℃，进风温度为50～80℃，出风温度为35～45℃。
经过上述工艺得到的琥珀酸美托洛尔片能在24h内产生持续释放，和原研制剂相比，体外溶出保持良好的一致性
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：190mg规格的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备
1、处方信息如下：
Figure BDA0003053162390000051
Figure BDA0003053162390000061
2、制备方法：
(1)取60％处方量琥珀酸美托洛尔和蔗糖采用高速离心雾化方式制造含药丸芯，进风温度为100℃，出风温度为75℃，含药丸芯的粒度(D90)测得为0.079mm；
(2)剩余处方量的琥珀酸美托洛尔以纯化水溶解，在流化状态下，采用底喷技术，喷雾于含药丸芯表面，雾化压力保持1.5bar条件下，进风速度为10～20m3/h，进风温度控制在60～80℃，物料温度在38～45℃，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm，制得的载药微丸粒度(D90)在0.178mm；
(3)载药微丸表面进行缓释包衣，使用95％药用乙醇溶解乙基纤维素和EudragitRS30D，纯化水溶解HPC，两者混合后喷雾包衣，进风温度为35～48℃，进风速度为10～20m3/h。雾化压力保持1.5bar条件下，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm，进液流速0.9～1.4g/min，制得的缓释包衣微丸粒度(D90)在0.251mm。
(4)缓释包衣微丸和微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠于三维混合设备内混合10min，再加入硬脂富马酸钠，混合3min。
(5)混合后，按照含量折算片重进行压片，控制硬度范围为5～10kgf，片上一侧含有中刻痕；
(6)包衣设备内，对压成型的片剂以液体石蜡进行蜡封，包衣温度为40～50℃，进风温度为50～80℃，出风温度为35～45℃。
实施例2：95mg规格的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备
1、处方信息如下：
Figure BDA0003053162390000062
Figure BDA0003053162390000071
2、制备方法：
(1)取60％处方量琥珀酸美托洛尔和蔗糖采用高速离心雾化方式制造含药丸芯，进风温度为120℃，出风温度为75℃，含药丸芯的粒度(D90)测得为0.111mm；
(2)剩余处方量的琥珀酸美托洛尔以纯化水溶解，在流化状态下，采用底喷技术，喷雾于含药丸芯表面，雾化压力保持2.3bar条件下，进风速度为15～25m3/h，进风温度控制在60～80℃，物料温度在38～45℃，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm，制得的载药微丸粒度(D90)在0.245mm；
(3)载药微丸表面进行缓释包衣，使用95％药用乙醇溶解乙基纤维素，纯化水溶解PEG2000，两者混合后喷雾包衣，进风温度为35～48℃，进风速度为10～20m3/h。雾化压力保持1.5bar条件下，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm，进液流速0.5～1.1g/min，制得的缓释包衣微丸粒度(D90)在0.319mm。
(4)缓释包衣微丸和微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠于三维混合设备内混合10min，再加入硬脂富马酸钠，混合3min。
(5)混合后，按照含量折算片重进行压片，控制硬度范围为5～10kgf，片上一侧含有中刻痕；
(6)包衣设备内，对压成型的片剂以液体石蜡进行蜡封，包衣温度为40～50℃，进风温度为50～80℃，出风温度为35～45℃。
实施例3：47.5mg规格的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备
1、处方信息如下：
Figure BDA0003053162390000072
Figure BDA0003053162390000081
2、制备方法：
(1)取60％处方量的琥珀酸美托洛尔和蔗糖采用高速离心雾化方式制造含药丸芯，进风温度为120℃，出风温度为75℃，含药丸芯的粒度(D90)测得为0.094mm；
(2)剩余处方量的琥珀酸美托洛尔以50％甲醇水溶解，在流化状态下，采用底喷技术，喷雾于含药丸芯表面，雾化压力保持1.8bar条件下，进风速度为15～20m3/h，进风温度控制在60～80℃，物料温度在38～45℃，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～20rpm，制得的载药微丸粒度(D90)在0.200mm；
(3)载药微丸表面进行缓释包衣，使用95％药用乙醇溶解乙基纤维素，纯化水溶解聚乙烯吡咯烷酮K30，两者混合后喷雾包衣，进风温度为35～48℃，进风速度为10～30m3/h。雾化压力保持25bar条件下，供液蠕动泵转速控制在10～35rpm，进液流速0.9～1.8g/min，制得的缓释包衣微丸粒度(D90)在0.275mm。
(4)缓释包衣微丸和硅化微晶纤维素、乳糖、胶态二氧化硅、羧甲基淀粉钠于三维混合设备内混合10min，再加入硬脂酸镁，混合3min。
(5)混合后，按照含量折算片重进行压片，控制硬度范围为5～10kgf，片上一侧含有中刻痕；
(6)包衣设备内，对压成型的片剂以液体石蜡进行蜡封，包衣温度为40～50℃，进风温度为50～80℃，出风温度为35～45℃。
实施例4：23.75mg规格的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备
1、处方信息如下：
Figure BDA0003053162390000082
Figure BDA0003053162390000091
2、制备方法：
(1)取35％处方量的琥珀酸美托洛尔和蔗糖采用高速离心雾化方式制造含药丸芯，进风温度为120℃，出风温度为75℃，含药丸芯的粒度(D90)测得为0.056mm；
(2)剩余处方量的琥珀酸美托洛尔以50％乙醇水溶解，在流化状态下，采用底喷技术，喷雾于含药丸芯表面，雾化压力保持1.5bar条件下，进风速度为15～20m3/h，进风温度控制在60～80℃，物料温度在38～45℃，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～20rpm，制得的载药微丸粒度(D90)在0.168mm；
(3)载药微丸表面进行缓释包衣，使用95％药用乙醇溶解乙基纤维素，纯化水溶解聚乙二醇4000，两者混合后喷雾包衣，进风温度为35～48℃，进风速度为10～30m3/h。雾化压力保持25bar条件下，供液蠕动泵转速控制在10～30rpm，进液流速0.6～1.5g/min，制得的缓释包衣微丸粒度(D90)在0.237mm。
(4)缓释包衣微丸和微晶纤维素、可压性淀粉、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠于三维混合设备内混合10min，再加入硬脂酸富马酸钠，混合3min。
(5)混合后，按照含量折算片重进行压片，控制硬度范围为5～10kgf，片上一侧含有中刻痕；
(6)包衣设备内，对压成型的片剂以液体石蜡进行蜡封，包衣温度为40～50℃，进风温度为50～80℃，出风温度为35～45℃。
试验例：溶出试验
国家颁布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》内对溶出介质有详细规定：体积一般为500、900或1000mL，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2～6.8的水性介质。可采用不含酶的pH 1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过pH 8.0。同时参照FDA规定，对本发明实施例1-实施例4制备的缓释包衣微丸进行溶出试验，本发明选择的介质为：pH1.0、pH4.5、pH6.8、水，搅拌方式为：桨法，转速为：50rpm，介质体积：900ml，取样点设置为：1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h。
结果如图4-图7所示。结果表明，本发明制备的缓释包衣微丸，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，24h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将琥珀酸美托洛尔和蔗糖采用高速离心雾化方式制造含药丸芯，进风温度为80～120℃，出风温度为60～80℃；
(2)将琥珀酸美托洛尔以纯化水溶解，在流化状态下喷雾于步骤(1)制备的含药丸芯表面，进行药层包衣，制备得到载药微丸；
(3)采用缓释包衣材料对步骤(2)制备的载药微丸进行缓释包衣，制得缓释包衣微丸；
(4)将步骤(3)制备的缓释包衣微丸与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合，混合后进行压片，压片成型后再在表面进行一层蜡质材料包衣，制备得到琥珀酸美托洛尔微丸缓释片。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述琥珀酸美托洛尔和蔗糖加入的重量比为(20-32)：(8-12)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所制备的含药丸芯的粒度在0.056～0.155mm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中琥珀酸美托洛尔与步骤(2)中琥珀酸美托洛尔加入的重量比为(35-68)：(65-32)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，喷雾条件为：雾化压力保持1.5bar条件下，进风速度为10～20m3/h，进风温度控制在60～80℃，物料温度在38～45℃，控制雾滴大小在20～40μm，供液蠕动泵转速控制在10～25rpm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所制备的载药微丸的粒度在0.153～0.286mm。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述缓释包衣材料包括缓释材料和增塑剂；所述缓释材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，制得的缓释包衣微丸的粒度在0.232～0.319mm。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述蜡质材料选自石蜡、植物蜡、动物蜡、矿物蜡、合成蜡中的一种或多种。
10.权利要求1-9任一项所述的方法制备的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片。
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