JP2618256B2

JP2618256B2 - 消炎鎮痛外用剤

Info

Publication number: JP2618256B2
Application number: JP63080019A
Authority: JP
Inventors: 幸男三上; 毅山本; 秀雄小松; 敏博森本
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 1988-03-31
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1997-06-11
Anticipated expiration: 2012-06-11
Also published as: JPH01250313A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は消炎鎮痛外用剤に関し、更に詳細には外用剤
中に含まれる薬効成分としての非ステロイド系消炎鎮痛
薬物の経皮吸収性を促進させ、バイオアベラビリテイー
を向上させ、かつ薬効成分の安定性、外用剤の物理的安
定性、安全性及び使用性に優れた消炎鎮痛外用剤に関す
るものである。

〔従来の技術〕

現在市販されている非ステロイド系消炎鎮痛外用剤に
は、ゲル軟骨剤、溶液剤、クリーム剤などがある。その
中でもゲル軟骨剤は特に経皮吸収性が優れていることか
ら、インドメタシン、ケトプロフエン、フルビナク、ピ
ロキシカムなどの薬効成分を含有する外用剤として広く
使用されている。

一方、非ステロイド系消炎鎮痛薬物の経皮吸収性を高
める研究を行なわれており、経皮吸収促進剤として例え
ば１−ドデシルアゼシクロヘプタン−２−オンなどが知
られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、ゲル軟骨剤は、薬効成分である非ステ
ロイド系消炎鎮痛薬物の溶解性、安定性、経皮吸収性の
向上を目的として多量の低級アルコール（エタノール、
イソプロパノールなど）及び多価アルコール（プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリエチ
レングリコール400）などを必須成分として含有してい
るため、皮膚に対する刺激性があるという安全性面から
問題がある。またゲル軟骨剤を皮膚に塗布したとき、通
常の使用では塗布面を密封するという手段はとらないた
め、基剤中の低級アルコールは直ちに揮散し、薬効成分
の結晶が析出し、その結果薬効成分の経皮吸収性が妨げ
られるという問題もある。

これらの問題を解決するため剤型を非イオン性界面活
性剤を用いて油相と水相を乳化させたクリーム剤とする
ことが例えば、特開昭60−209515号、同62−298526号等
に開示されている。しかし、これらの技術は薬効成分が
ケトプロフエンに限定され、また経皮吸収性、薬効成分
の安定性に問題がある。

また、スプロフエンの外用剤に関しては、特開昭57−
203011号に開示があるものの、経皮吸収性において満足
できるものではない。ところで、経皮吸収促進剤の配合
によつて薬効成分の経皮吸収性向上の手段に関しては、
経皮吸収促進剤の皮膚に対する安全性面及び経皮吸収促
進効果等において満足できるものとは言えず、未だ実用
化に至つていないのが現状である。

〔課題を解決するための手段〕

かかる実状において本発明者らは上記問題点を解決す
べく種々検討した結果、非ステロイド系消炎鎮痛薬物に
ある特定の基剤成分を配合すれば経皮吸収性だけでなく
安定性、安全性にも優れた外用剤が得られることを見い
出し、本発明を完成した。

すわわち、本発明は、薬効成分としての非ステロイド
系消炎鎮痛薬物、並びに基剤成分としての親水性ポリマ
ー、HLB10以上のショ糖脂肪酸エステル、１〜10重量％
の多価アルコール、ジカルボン酸エステル、pH調節剤お
よび水を含有し、かつ低級アルコールを含有しないこと
を特徴とする消炎鎮痛外用剤を提供するものである。

本発明外用剤に配合しうる非ステロイド系消炎鎮痛薬
物としては、消炎鎮痛作用を有するものであれば特に制
限されないが、例えばインドメタシン、ケトプロフエ
ン、フルビナク、ピロキシカム、スプロフエンなどが挙
げられ、就中スプロフエン（化学名:2−〔４−（２−チ
エニルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸）が特に好
ましい。

親水性ポリマーとしては、例えばカルボキシビニルポ
リマーが挙げられる。これらのカルボキシビニルポリマ
ーは、例えばグツドリツチ社製のカーボポール934、カ
ーボポール940、カーボポール941;和光純薬社製のハイ
ビス和光104、ハイビス和光105などとして容易に入手し
得る。

シヨ糖脂肪酸エステルとしては、シヨ糖長鎖脂肪酸が
好ましい。かかるシヨ糖脂肪酸エステルには、結合脂肪
酸の数からモノ、ジ、トリエステルが存在するが、本発
明においては、特にモノ、ジエステルの割合が多いも
の、すなわちHLBが10以上のものを用いる。HLBが10未満
のシヨ糖脂肪酸エステルは、外用剤の乳化性、物理的安
定性を低下させ、好ましくない。

多価アルコールは、薬効成分の溶解性補助、乳化性補
助、経皮吸収性補助を目的として配合されるものであ
り、例えばプロピレングリコール、1,3−ブチレングリ
コール、ポリエチレングリコールなどのグリコール類が
使用される。ポリエチレングリコールの平均分子量は30
0〜400程度のものが好ましい。

ジカルボン酸エステルは、薬効成分の溶解性、経皮吸
収性を向上させるために配合されるものであり、常温で
液状のものを使用するのが好ましい。具体的には、ジエ
チルサクシネート、ジエチルアジペート、シイソプロピ
ルアジペート、ジエチルセバゲートなどが挙げられる。

pH調節剤は、外用剤全体のpHを、外用剤からの薬効成
分の放出、経皮吸収に適したものとするために配合され
るものであり、具体的には外用剤のpHを４〜７、特に4.
3〜6.0にするこができるものが使用されるのが好まし
い。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基、アルギニン、トリエタノールアミン、ジイソプ
ロパノールアミン等の有機塩基が用いられる。

本発明の外用剤には上記成分が次の量配合されるのが
好ましい。すなわち、非ステロイド系消炎鎮痛薬物はそ
の成分によつて異なるが、一般に0.1〜５重量％（以
下、単に％で示す）配合するのが好ましい。親水性ポリ
マーは0.1〜２％、特に0.3〜１％が好ましい。シヨ糖脂
肪酸エステルは0.5〜８％、特に１〜４％が好ましい。
多価アルコールは１〜10％、特に２〜８％が好ましい。
ジカルボン酸エステルは５〜20％、特に５〜10％が好ま
しい。pH調節剤は0.05〜３％、特に0.1〜0.5％が好まし
い。水は65〜85％が好ましい。

また本発明外用剤には、前記必須成分に加えて必要に
応じて防腐剤、保存剤、香料などを適宜配合することが
できる。

本発明の外用剤は例えば次の如くして製造される。

シヨ糖脂肪酸エステルを多価アルコールで加熱溶解
し、ジカルボン酸エステルと薬効成分を加え加熱溶解
し、油相とする。

別に親水性ポリマーを水で溶解し、pH調節剤でpHを
調節し、水相とする。

水相を撹拌しながら油相を徐々に加え、乳化混合さ
せることにより本発明の外用剤を得ることができる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

実施例１組成：製法：シヨ糖脂肪酸エステル4gにポリエチレングリコール
（PEG−300）8gを加え加熱溶解し、更にジエチルセバゲ
ート8g、スプロフエン1g、ブチルパラベン0.2gを加えて
加熱溶解し油相とする。

次いで、カーボポール940 0.6gを精製水77.0gに溶解
し、10％ジイソプロパノールアミン1.4gでpH調節し、水
相とする。水相を撹拌しながら油相を徐々に加え本発明
外用剤を得た。

実施例２組成：製法：実施例１に準じて行う。

比較例１市販のゲル軟骨剤の分析結果に基づき、薬効成分とし
てスプロフエンを用い、他の成分は市販ゲル軟骨剤と同
じになるように調整した。

スプロフエン1gをイソプロピルアルコール35g、ジ
イソプロピルアジペート4gで溶解する。

次いでカーボポール940 1.2gを精製水45.80gで溶
解し、プロピレングリコール5g、PEG−300 5gを均一に
混合する。

をに撹拌しながら徐々に加え10％ジイソプロパノ
ールアミン3gでpHを調節し、ゲル軟骨剤を得た。

比較例２実施例２においてシヨ糖脂肪酸エステルをポリオキシ
エチレン（20）をソルビタンモノオレエートに代える以
外は、実施例２と同様にして外用剤を得た。

比較例３実施例２においてシヨ糖脂肪酸エステルをポリオキシ
エチレン（60）硬化ヒマシ油に代える以外は、実施例２
と同様にして外用剤を得た。

試験例１経皮吸収性に関する試験＜拡散セル試験法＞除毛した摘出モルモツト背部皮膚膜又はシリコーン膜
を用い、Sink Typeの拡散セルに装置し、ドター側に薬
効成分を含有した外用剤（検体）を塗布し、レセプター
側にはpH＝7.4のリン酸バツフアー水溶液を用い37℃恒
温状態でレセプター側より一定量をサンプリングし、高
速液体クロマトグラフイーで薬効成分を定量し経皮吸収
量とした。

試験に用いた装置を第１図および第２図に示す。第１
図はドナー側が密栓されており、通常の拡散セルであ
る。これに対し第２図はドナー側が開放系となつてい
る。通常外用剤は皮膚に適用された後、その皮膚面は密
封されない。従つて、第１図の装置よりも第２図の装置
のほうが実際の使用状態を反映するものであるといえ
る。

〈結果〉（１）実施例１の外用剤と比較例１の外用剤とを比較
した結果を第３図〜第６図に示す。

第３図と第４図は、第１図の密封系装置を用いた場合
の結果を示す。第５図と第６図は、第２図の開放系装置
を用いた場合の結果を示す。

その結果、比較例１の外用剤は密封系では高い経皮吸
収性を示したが、開放系ではその経皮吸収性が大きく低
下した。これに対し、実施例１の外用剤は密封系では比
較例１よりも経皮吸収性が劣るものの、実際の使用状態
を反映する開放系において優れた経皮吸収性を示した。

（２）実施例２の外用剤と比較例２および３の外用剤
とを第２図の開放系装置を用いて比較した結果を第７図
に示す。

その結果、比較例２または３の外用剤に比べて、実施
例２の外用剤は極めて優れた経皮吸収性を示した。

試験例２安定性試験実施例１の外用剤30gを、ガラス瓶に充填し、所定の
温度に保存し、薬効成分の残存量、外観およびpHを経時
的に測定した。その結果、第１表に示す如く本発明外用
剤は安定性に優れたものであつた。

試験例３皮膚刺激に関する試験 48名の健常男子の背部皮膚に対するパツチテストを実
施例２の外用剤からスプロフエンのみを除去した基剤成
分に関して、48時間クローズドパツチをした結果、皮膚
反応は全く認められなかつた。

従つて、本発明外用剤は安全性の高いものである。

実施例３〜７実施例１と同様にして、第２表に示す外用剤を得た。
なお、第２表には試験例１と同様にして、第２図の開放
系装置を用いて行つた拡散試験結果も併せて示した。

〔発明の効果〕本発明の消炎鎮痛外用剤は、薬効成分としての非ステ
ロイド系消炎鎮痛薬物の経皮吸収性を促進させ、バイオ
アベラビリテイーを向上させ、かつ薬効成分の安定性、
外用剤の物理的安定性、安全性及び使用性に優れたもの
である。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１の経皮吸収性試験に使用した密封系拡
散セル装置の概略図であり、第２図は同様の開放系拡散
セル装置の概略図である。第３図（モルモツト皮膚膜使用）および第４図（シリコ
ーンゴム膜使用）は、第１図の装置を用いて実施例１の
外用剤について経皮吸収性試験を行つた場合の拡散量と
時間との関係を示す図面である。第５図（モルモツト皮膚膜使用）および第６図（シリコ
ーンゴム膜使用）は、第２図の装置を用いて実施例１の
外用剤について経皮吸収性試験を行つた場合の拡散量と
時間との関係を示す図面である。第７図は第２図の装置を用いて実施例２の外用剤につい
て経皮吸収性試験を行つた場合の拡散量と時間の関係を
示す図面である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 ＥＧ (56)参考文献特開昭59−48413（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−70612（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】薬効成分としての非ステロイド系消炎鎮痛
薬物、並びに基剤成分としての親水性ポリマー、HLB10
以上のショ糖脂肪酸エステル、１〜10重量％の多価アル
コール、ジカルボン酸エステル、pH調節剤および水を含
有し、かつ低級アルコールを含有しないことを特徴とす
る消炎鎮痛外用剤。
【請求項２】非ステロイド系消炎鎮痛薬物がスプロフェ
ンである請求項１記載の消炎鎮痛外用剤。