HU217544B - Hatóanyagként 4-bifenil-ecetsavat tartalmazó, helyileg adagolandó gyógyászati készítmény, és eljárás a készítmény előállítására - Google Patents
Hatóanyagként 4-bifenil-ecetsavat tartalmazó, helyileg adagolandó gyógyászati készítmény, és eljárás a készítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217544B HU217544B HU9203112A HU9203112A HU217544B HU 217544 B HU217544 B HU 217544B HU 9203112 A HU9203112 A HU 9203112A HU 9203112 A HU9203112 A HU 9203112A HU 217544 B HU217544 B HU 217544B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bpaa
- foam
- active ingredient
- composition
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Inorganic Fibers (AREA)
Abstract
A találmány szerinti helyileg alkalmazandó gyógyászati készítményhatóanyagként 4-bifenil-ecetsavat (BPAA), vagy annak egygyógyászatilag elfőgadható sóját tartalmazza egy vízből, etanőlból,aerőszől hajtóanyagból és etőxilezett sztearil-alkőhőlból álló győrsanmegtörő hab képzésére alkalmas hőrdőzóban, kívánt esetben egyébkőmpőnensekkel együtt, és a készítmény nyőmás alatt van. A találmányszerinti készítmény helyileg alkalmazható fájdalmas gyűlladásők győrsenyhítésére. A találmány tárgyát képezi a fenti készítményelőállítására szőlgáló eljárás is. ŕ
Description
A találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 4-bifenil-ecetsavat (BPAA, amely felbinac néven is ismert), vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, helyi alkalmazásra, ízületi trauma (például rándulások, túlerőltetések és egyéb lágy szöveti sérülések), valamint olyan állapotok kezelésére, ahol gyulladáscsökkentésre van szükség; továbbá eljárás a fenti készítmény előállítására.
A BPAA a fenbufen - egy nem szteroid gyulladásgátló szer (azaz egy NSAID) - aktív metabolitja. A BPAA-at magát azonban ez idáig általában nem alkalmazták gyógyászati célokra, noha újabban kapható egy BPAA-at tartalmazó gél helyi alkalmazásra, arthritis kezelésére. A BPAA-gélek alkalmazása azonban bizonyos mértékben korlátozott.
Közelebbről, kívánatos lenne a hatóanyag abszorpciójának fokozása az alkalmazást közvetlenül követő periódusban, annak érdekében, hogy a beteg gyorsabban megszabadulhasson a sokszor egészen heveny fájdalomtól, amely gyakori velejárója lágy szöveti sérüléseknek.
Előre nem várt módon azt találtuk, hogy a BPAA gyorsanmegtörőhab-készítmény formájában nagymértékben drámaian fokozódik az abszorpció az adagolást követő első néhány órában a BPAA-gélhez viszonyítva.
Ennek megfelelően a találmány helyileg alkalmazható gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatóanyagként 4-bifenil-ecetsavat (BPAA) vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza egy vízből, etanolból, aeroszol hajtóanyagból és etoxilezett sztearil-alkoholból álló gyorsan megtörő habot képező hordozóban, kívánt esetben egyéb komponensekkel együtt, és a készítmény nyomás alatt van.
A találmány szerinti készítményben a hatóanyag vagy a 4-bifenil-ecetsav, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója. Megfelelő szervetlen sók a nátrium- és kalciumsók, míg az etanol-amin-só a használható szerves sóra példa. A leírásban szereplő BPAA rövidítés mind magára a hatóanyagra, mind annak sójára utal, kivéve, ha azt a szövegben másképp nem jelezzük.
A JP-A-03072433 számú japán szabadalmi leírásban olyan készítményeket ismertetnek, amelyek nem szteroid gyulladásgátló anyagot aeroszol formában tartalmaznak. Nem utalnak azonban gyorsan megtörő habot képző aeroszolra, sem azok előnyös felszívódási tulajdonságaira.
Amint az az aeroszol habok formálásának technikájából ismert, a gyorsanmegtörőhab-rendszereket úgy tervezik, hogy a hab akkor képződjön, amikor a tartályból a hajtóanyag hatására távozik, amely tartályban a készítmény nyomás alatt van, de a hab gyorsan megtörik, ha a bőnél érintkezve felmelegedik és/vagy nyíróerőknek van kitéve, mint amikor a bőrbe bedörzsölik. Az ilyen habrendszereket igen elterjedten alkalmazzák a kozmetikai készítmények formálásánál, de ez idáig gyógyászati hatóanyagok hordozójaként nem nyertek széles körű alkalmazást, eltekintve Woodford és Barry közleményétől [J. Pharm. Sci. 66 (1), (1977)], amelyben felvetik, hogy a gyorsan megtörő habok megfelelő hordozók lehetnek helyileg alkalmazott kortikoszteroidok számára, és egyéb gyógyszerek hordozórendszereként is alkalmazhatók. Azonban a Woodford és Barry által prezentált kísérleti adatok tanulmányozásából az állapítható meg, hogy a vizsgált kortikoszteroidok abszorpciója csak kismértékben javult, ha a hatóanyagot gyorsan megtörő habbá formálták, összehasonlítva a hagyományos félszilárd készítményekkel, például a kenőcsökkel és gélekkel (nagyobb javulás mutatkozott, hogyha a habkoncentrátumokat vizsgálták, de ezeknek nincsen gyakorlati jelentősége).
Közelebbről, a Woodford és Barry által ismertetett kísérletek egyikében sem tapasztalható jelentős növekedés az abszorpcióban a vizsgált kompozíció adagolását közvetlenül követő periódusban. Például az idézett irodalmi hely 100. oldalán az 1. ábrán közölt bőrfehéredési görbék alapjában véve azonos profilt mutatnak az összes, különböző típusú készítmény esetében, amelyeket a bőrfehéredési válasz mérésében vizsgáltak, és a maximális abszorbeálódás mintegy 15 órával az adagolás után nyilvánult meg.
Ezzel szemben a találmány szerinti előnyös BPAAtartalmú, gyorsan megtörő habok maximális növekedést mutatnak az abszorpcióban a hasonló BPAAgélekhez viszonyítva az adagolást követő 2-3 órán belül, amit az alábbi, 5. példában ismertetett in vivő tesztek nyulakban különösen bizonyítanak.
Noha az aeroszol készítmények előállításában járatos szakemberek könnyen megkülönböztethetik a gyorsan megtörő habokat a hagyományos haboktól, félreértések elkerülésére a habot akkor tekintjük gyorsan megtörőnek, hogyha a hab 2 g-os mintája 5 percen belül (előnyösen 3 percen belül) teljesen megtörik egy 37 °C-on tartott vízszintes csempén.
Ennek megfelelően találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy a BPAA-at a bőr egy gyorsan megtörő habból meglepően gyorsan abszorbeálja, ezáltal olyan terméket lehet előállítani, amely egyszerűen adagolható aeroszol hab formájában egy megfelelő nyomás alatti tartályból fájdalmas gyulladások gyors enyhítésére.
A találmány szerinti gyógyászati készítményben alkalmazott hordozónak gyorsan megtörő habot képző tulajdonságokkal kell rendelkeznie, amikor a készítmény a tartályból (amelyben nyomás alatt volt tárolva) eltávozik. Általában a jelenleg ismeretes gyorsan megtörő aeroszolhab-rendszerek magasabb alkoholkoncentrációjú víz-etanol alapból, aeroszol hajtóanyagból és egy speciálisan megválasztott felületaktív szerből állnak, amely akkor, amikor a habot adagoljuk, először kicsapódik a vizes alkoholos oldatból, ezáltal a hajtóanyag elpárolgásának következtében stabilizálja a habot, de ezután ismét oldódik az oldószer bázisban, amikor a hab melegszik és/vagy nyíróerőknek van kitéve. Az ilyen gyorsanmegtörőhab-készítmények kialakítására szükség van a négy komponens, vagyis a víz, etanol, felületaktív szer és hajtóanyag arányának viszonylag szigorú határok közötti szabályozására, és a megfelelő felületaktív szer megválasztása ugyanolyan fontos. A vizes, alkoholos aeroszolhab-rendszerek részletes tulajdonságait Paul A. Sanders ismerteti [Drug and Cosmetic Industry, 99 (2), 56-154 (1966) és 99 (3), 56-154 (1966)].
HU 217 544 Β
A találmány szerinti gyorsan megtörő habok előállítására alkalmazott felületaktív szerek az etoxilezett sztearil-alkoholok, amelyek a kereskedelmi forgalomban Polawax A31 és Brij 72 márkanéven kaphatók.
Környezetvédelmi okokból előnyös szénhidrogén aeroszol hajtóanyag például a propán, n-bután és izobután elegye, amelyet a találmány szempontjából is megfelelőnek találtunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a BPAA koncentrációja nem kritikus, és azt csak a saját oldhatósága korlátozza a hordozóban, általában a BPAA 0,1-20 tömeg% mennyiségben van jelen. Valójában a találmány egyik előnye az, hogy így olyan helyileg alkalmazható BPAA-készítményt állítunk elő, amely viszonylag magas, azaz mintegy 5 tömeg% fölötti koncentrációban tartalmazza a hatóanyagot, ezáltal egyéb alkalmazásokra, például csontarthritis kezelésére is lehetőség nyílik. Ezzel szemben a jelenlegi készítményekben a BPAA koncentrációja nem haladhatja meg az 5 tömeg%-ot.
A BPAA hordozóanyagban való teljes szolubilizálása érdekében előnyös, hogyha a hatóanyagot előzőleg sóvá alakítjuk, vagy még előnyösebben a készítményhez egy megfelelő bázist adunk az oldható BPAA-só in situ kialakítása érdekében. Megfelelő bázisok például az etanol-amin, dietanol-amin, diizopropanol-amin, trietanol-amin, TR.IS (vagyis 2-amino-2-(hidroxi-metil)propán-l,3-diol), és bizonyos aminosavak, jelenleg az etanol-amin alkalmazása a legelőnyösebb.
Kívánt esetben egyéb komponenseket is beépíthetünk a találmány szerinti készítményekbe, így például a bőr komfortérzetének fokozására bőrpuhító szereket, a bőr hidratációját elősegítő szereket, abszorpciót fokozó szereket és illatanyagokat.
A találmány szerinti eljárás értelmében a találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a szabad savként számítva 0,1-20 tömeg% hatóanyagot egy vízből, etanolból, etoxilezett sztearil-alkoholból álló, gyorsan megtörő hab képzésére alkalmas hordozóval, és kívánt esetben egyéb komponensekkel összekeverjük, és aeroszol hajtóanyaggal nyomás alá helyezzük.
A találmány szerinti készítmények előállításának előnyös módja az, hogy először előállítunk egy alkoholos koncentrátumot a felületaktív szer, a BPAA, a bázis, például etanol-amin és a kívánt esetben jelen lévő komponensek etil-alkoholban való oldásával. Ezután az így kapott koncentrátumot és az előre meghatározott mennyiségű tisztított vizet külön-külön bemérjük a nyitott aeroszoltartályba, majd a tartályra felszereljük a működtetőszelep-szerkezetet, és a tartályt lezárjuk. Végül a működtetőszelepen keresztül beadagoljuk a választott hajtóanyagot.
Általában nem szükséges a találmány szerinti készítmény sterilizálása, mivel azokat rendszerint nem alkalmazzuk sérült bőrre. A találmány szerinti készítményhez bármely szokásos aeroszoltartály használható. Mivel azonban a BPAA sav, előnyös, ha, fémtartály alkalmazása esetén, azt belső bevonattal, például lakkbevonattal látjuk el a korrózió megakadályozására.
A találmány szerinti készítménynek számos előnye van azonkívül is, hogy a BPAA abszorpciójának kezdeti sebessége nagy, és lehetővé teszi a hatóanyag nagy koncentrációinak bejuttatását, amint azt már fentebb említettük. Ezenkívül a készítményeket könnyen és közvetlenül alkalmazhatjuk a beteg kezelendő testrészére, és a felvitt hab a cseppfolyós készítményektől eltérően nem folyik le, amikor először adagoljuk. A dózist megközelítőleg szabályozhatjuk a felvitt hab alikvot mennyiségével, vagy a tartályt elláthatjuk olyan működtetőszeleppel, amely pontosabban, előre meghatározott mennyiségű habot adagol. Végül, mivel a készítmények nyomás alatt vannak, nem áll fenn a veszélye szennyezőanyagok bejutásának.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
Gyorsanmegtörőhab-hordozóban 3,17 tömeg% BPAA-hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő az alábbiak szerint.
Megfelelően tiszta és száraz edénybe bemérünk 33,3 g Polawax A31-et (felületaktív szer) és 534 g etanolt. Az elegyet addig keveijük 15-25 °C-on amíg a Polawax teljesen feloldódik, és tiszta oldatot kapunk. A hőmérsékletet 15-25 °C-on tartva 9,6 g etanol-amint (BP) és 50,0 g Softigen 767-et (lágyítószer) adunk az oldathoz, és a keverést addig folytatjuk, míg ezek a komponensek is feloldódnak. Az alkoholos koncentrátum előállítását ezután azzal fejezzük be, hogy hozzáadunk 33,3 g BPAA-at, és a keverést addig folytatjuk, míg ismét tiszta oldatot kapunk.
Egy másik edénybe bemérünk 333,6 g taszított vizet (BP) Az alkoholos koncentrátumot és a vizet ezután egy 80 g-os nyitott, belül lakkréteggel bevont, ónlemez aeroszoltartályba visszük, majd rászereljük a működtetőszelep-szerkezetet, olyan helyzetben, hogy a tartályt lezáija. Végül a tartályba 5 tömeg% bután 40 hajtóanyagot viszünk a működtetőszelep-szerkezeten keresztül. A bután 40 54 tömeg% butánt, 22 tömeg% propánt és 24 tömeg% izobutánt tartalmaz. A nyomás alatti készítmény végső összetétele az alábbi:
Komponensek Tömeg%
BPAA 3,3’ etanol-amin 0,96 etanol 53,4 víz 33,3
Polawax A31* 1 2 3,97
Softigen 7673 5,0
Megjegyzések:
5 tömeg% hajtóanyag alkalmazása mellett az eltávozó hab minden grammja mintegy 3,2 tömeg% BPAA-t tartalmaz.
A Polawax A31 egy etoxilezett sztearil-alkohol felületaktív szer.
A Softigen 767 egy lágyítószer, amely természetes, 8-12 szénatomos telített növényi zsírsavak parciális gliceridjeinek vízoldható elegyéből áll, amelyben etilén-oxid van.
A nyomás alatti aeroszoltartályból eltávozva olyan hab keletkezik, amely a bőrfelületre való felvitel után 60 másodpercen belül törik meg.
HU 217 544 Β
A vizsgált hab- és gélkészítmények összetétele az 1.
táblázatban látható. A vizsgált habot az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
A bőrön keresztül diffündált BPAA mennyiségét az eredetileg felvitt dózis százalékaként adtuk meg. Az eredményeket grafikusan az 1. ábrán ábrázoljuk.
2. példa
A nyomás alatti készítményt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy hajtóanyagként 10 tömeg% klór-fluor-szénhidrogént [CFC 12:114, (40:60)] alkalmazunk.
A fenti készítményből keletkezett hab 37 °C-on 60 másodpercen belül törik.
A fenti példa szerinti CFC-tartalmú készítmény noha gyógyászati tulajdonságai szempontjából teljesen kielégítő - kevésbé előnyös, mint az 1. példa szerinti készítmény, a CFC-vel kapcsolatos környezeti károsodások miatt.
3. példa
In vitro vizsgálatot folytattunk a BPAA kimetszett, szőrtelen egérbőrön keresztüli átjutási sebességének meghatározására diffúzióval
a) egy 3 tömeg% BPAA-at tartalmazó találmány szerinti habkészítményből, és
b) egy 3 tömeg%-os BPAA-gélkészítményből.
Az egyes bőrdarabokat egy olyan tartóra illesztettük, hogy minden egyes esetben a diffúzió számára állandó felület állt rendelkezésre. A bőrt és annak tartóját egy üveg diffúziós cellában szorosan összekapcsoltuk. A diffúziós cellát 10 ml 0,9 vegyes%-os nátriumkloriddal töltöttük meg, amely konzerválószerként 0,002 vegyes% higany(II)-kloridot tartalmaz. Gondosan ügyeltünk arra, hogy az oldat teljes mértékben érintkezzen a bőrmetszettel, és ne legyen jelen légbuborék.
A vizsgálandó BPAA-készítmény meghatározott mennyiségét a bőrtartó rezervoárjába helyeztük úgy, hogy az a bőr felső felületével érintkezzen. A hab megfelelő dózisának felviteléhez a habot először meg kellett tömi, mielőtt a mintát a rezervoárba pipettáztuk volna.
A rezervoárt a levegőtől egy megzsírozott mikroszkóptárgylemez ráhelyezésével szigeteltük el. A diffúziós cella mintavevő nyílását egy parafilmcsíkkal zártuk le. A kísérletet 32 °C-on tartott termosztátban hajtottuk végre. Az egyes cellákból 24 óránként vettük a mintát. Az oldalkaron keresztül leszívott receptoroldat 1 ml-jét egy 0,45 μ-os szűrőn szűrtük át. A kivett mintát 1 ml friss receptoroldattal helyettesítettük. A minta vizsgálatát HPLC-vel végeztük. Mobil fázis (0,45 μ-os szűrőn átszűrve):
puffer 55%, metanol 45%
Pufferoldat kálium-dihidrogén-ortofoszfát 7,48 g nátrium-hidroxid 1,54 g desztillált víz 2000 ml-re
Átfolyási sebesség: 1 ml/perc
Oszlop: „Partisii” - 10ODS* cm hosszú χ 4,6 mm belső átmérőjű * oktadecil-szilán-maradckokkal kapcsolt 10 μ átmérőjű sziliciumdioxid-gömbökből áll
Detektálás hullámhossza: 254 nm
Minta hígítása: 0,4 ml-t 10 ml-re a mobil fázissal (a 24 órás gélmintákat hígítás nélkül vizsgáltuk).
1. táblázat | ||
Készítmény típusa | Komponensek | Tömeg% |
1. BPAA-hab | BPAA | 3,333 |
etanol-amin | 0,959 | |
etanol (BP) 96%-os | 53,391 | |
víz | 33,357 | |
Polawax 31 | 3,960 | |
Softigen 767 | 5,000 | |
Bután 40 | 5,000 | |
2. BPAA-gél | BPAA | 3,00 |
Diizopropanol-amin | Carbopol 940' | 1,00 |
(90%-os oldat) | 3,78 | |
etanol (BP) 96%-os | 30,79 | |
tisztított víz | 61,43 |
karboxi-polimetilén
Az 1. ábra szerinti görbéből látható, hogy jelentősen nagyobb a diffúzió kezdeti sebessége a BPAAhabból, mint a BPAA-gélből. Látható például, hogy 1 nap elteltével a habból a dózis mintegy 10%-a jutott át az egérbőrön, ugyanakkor ezt az értéket a gélkészítmény esetében csak 4 nap elteltével értük el.
4. példa
Ebben a kísérletben a BPAA áthatolási jellemzőit 3%-os habkészítményben a 3%-os gélkészítmény áthatolási jellemzőivel hasonlítottuk össze. A hab- és gélkészítmények összetétele ugyanaz volt, mint a 3. példában alkalmazottaké. A gélt úgy vittük fel, ahogy az formálva volt, míg a habot egy üvegedénybe kiengedtük, lezártuk, és 37 °C-ra melegítettük a hab megtörésére a felvitel előtt.
A kísérleteket humán hasi bőrön végeztük, amelyet post mortem kaptunk, és -24 °C-on fagyasztva tároltuk a felhasználásig. A teljes vastagságú membránokat úgy állítottuk elő, hogy a sima és enyhén fagyott bőrt két fémlemez közé szorítottuk, amelyet azután egy -24 °C-os fagyasztóba helyeztünk 2 órán keresztül a bőr újrafagyasztására. A felső lemezt eltávolítottuk, és a bőr epidermális felületét hagytuk kissé felolvadni, amíg az érintésre éppen mobillá vált. A bőrből egy 430 μιη±5% vastagságú metszetet készítettünk Davies Dermatone 7 (Duplex Electro Dermatome) alkalmazásával. Ez a metszett réteg az epidermiszből és csekély mennyiségű dermális szövetből állt.
A fenti módon készített membránokat (F-71yr, M-64, F-52, M-53, F—87) tovább osztva állítottuk elő a habbal és géllel végzett diffúziós kísérletekhez a megfelelő mintákat. Ezeket egy éjszakán keresztül hidratálódni hagytuk 0,001% higany(II)kloridot tartalmazó normál sóoldatban való úsztatással, majd egy 16 mm átmérőjű üveg diffúziós cellára illesztettük, 2 cm2 diffúziós területet kialakítva. A cella donor- és receptor4
HU 217 544 Β rekeszeibe receptoroldatot helyeztünk, a nyílásokat befedtük, és ezután a cellát vízfürdőbe helyeztük úgy, hogy a receptort 37 °C-on és a donort 22 °C-on (légkondicionált szoba hőmérséklete) tartottuk. 3 nap elegendő a membránok teljes hidratálásának biztosítására.
A hidratálási periódus végén a receptoroldatot eltávolítottuk a donorrekeszből, és a membránokat itatóspapírral szárítottuk. Az egyes cellák donorrekeszébe bemértük a megfelelő készítményből a kívánt dózist (gyakorlatilag mintegy 1 ml-t), majd a nyílásokat egy szilikonnal megzsírozott óraüveggel lezártuk. 1 ml-es mintákat vettünk egy léghelyettesítő pipetta alkalmazásával a 0 időpontban, és meghatározott időközönként 3 napon keresztül. A mintavétel után azonos térfogatú helyettesítő receptoroldatot mértünk be az egyes cellákba. Az összes mintát HPLC-vel analizáltuk.
A bevitel után az első 24 órában a gyorsanmegtörőhab-készítményre az átlagos fluxus (6 cella) 43,3±4,4 μg cm 2 h l. A megfelelő érték a gélkészítményre csak 15,1 ±4,0 pg cm-2 h-*, azaz kevesebb, mint a fele annak, ami a habbal érhető el.
5. példa
Ebben a kísérletben mértük a BPAA-szérumkoncentrációkat nyulak bőrére való egyetlen helyi felvitel után 3 %-os gélkészítményből és 10%-os habkészítményből. Az alkalmazott BPAA-gélkészítmény összetétele ugyanaz, mint a 3. példában megadott. A BPAAhabkészítmény összetétele a következő:
Komponensek Tömeg% a habban
BPAA 10,05
Diizopropanol-amin 6,22
Etanol, 96%-os 43,20
Tisztított víz 26,95
Polawax A31 3,56
90,00
Klór-fluor-szénhidrogén hajtóanyag 10,00 100,00
Új-zélandi fehér nőstény nyulakat (18) véletlenszerűen osztottunk három csoportba, mindegyik csoport 6 állatból állt. A gyógyszer adagolása előtti napon a hát közepén egy 5 cmx 10 cm-nél valamivel nagyobb bőrterületet hajnyíró géppel lenyírtunk. Közvetlenül a gyógyszer adagolása előtt az állatok tömegét megmértük, és a fulvénából vérmintát vettünk egy sima csőbe. A beadagolt BPAA dózisa 30 mg volt megközelítő pontossággal mérve, az alkalmazott készítménytől függetlenül. Mind a gélt, mind a habot egy spatulával vittük fel, és gyengén bedörzsöltük. A dózisok felvitele után a felvitel helyét egy darab alumíniumfóliával letakartuk, és azt egy elasztikus ragasztószalaggal rögzítettük. A vérmintákat a dózisok felvitele után 0,5, 1,2,3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 és 48 órával vettük.
A mintavételnél a vérmintavevő csövek tartalmát összekevertük, és szobahőmérsékleten 15 percen keresztül állni hagytuk, majd további 15 percen keresztül 0-4 °C-on tartottuk, és ezután 1800 fordulat/perccel 15 percen keresztül 0-4 °C-on centrifugáltuk. A szérumot Pasteur-pipettával kiszívtuk, és -20 °C-on fagyasztottuk.
A dózissal korrigált eredményeket grafikusan a 2. ábrán mutatjuk be. A 2. ábrából látható, hogy a BPAA szérumkoncentrációja kezdetben lényegesen nagyobb volt a habkészítménynél, és a beadagolás után mintegy 2-3 órával is háromszor nagyobb. Azonban 8 óra elteltével nem volt jelentős különbség a BPAA szérumszintjeiben a két készítmény között.
Claims (10)
1. Gyógyászati készítmény helyi alkalmazásra, amely szabad savként számítva 0,1-20 tömeg% 4-bifenil-ecetsavat (BPAA), vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza egy vízből, etanolból, aeroszol hajtóanyagból és etoxilezett sztearil-alkoholból álló, gyorsan megtörő habot képező hordozóban, kívánt esetben egyéb komponensekkel együtt, és a készítmény nyomás alatt van.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely szabad savként számítva 1,0-4,0 tömeg% BPAA-at tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely a BPAA-at gyógyászatilag elfogadható sója formájában tartalmazza.
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely BPAAetanol-amin-sót tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely aeroszoladagolóban van kiszerelve.
6. Eljárás helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként 4-bifenilecetsavat (BPAA-at), vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, azzal jellemezve, hogy a szabad savként számítva 0,1-20 tömeg% hatóanyagot egy vízből, etanolból, etoxilezett sztearil-alkoholból álló, gyorsan megtörő habot képező hordozóval, és kívánt esetben egyéb komponensekkel összekeverjük, és aeroszol hajtóanyaggal nyomás alá helyezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szabad savként számítva 1,0-4,0 tömeg% hatóanyagot alkalmazunk.
8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható sója formájában alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot etanol-amin-só formájában alkalmazzuk.
10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt aeroszoladagolóban szereljük ki.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9120831A GB2260079B (en) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Pharmaceutical composition containing felbinac |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9203112D0 HU9203112D0 (en) | 1992-12-28 |
HUT62470A HUT62470A (en) | 1993-05-28 |
HU217544B true HU217544B (hu) | 2000-02-28 |
Family
ID=10702242
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9203112A HU217544B (hu) | 1991-10-01 | 1992-09-30 | Hatóanyagként 4-bifenil-ecetsavat tartalmazó, helyileg adagolandó gyógyászati készítmény, és eljárás a készítmény előállítására |
HU95P/P00646P HU211697A9 (en) | 1991-10-01 | 1995-06-30 | Pharmaceutical composition containing felbinac |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00646P HU211697A9 (en) | 1991-10-01 | 1995-06-30 | Pharmaceutical composition containing felbinac |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0535327B1 (hu) |
JP (1) | JP3268852B2 (hu) |
KR (1) | KR930007444A (hu) |
CN (1) | CN1042394C (hu) |
AT (1) | ATE144414T1 (hu) |
AU (1) | AU2609592A (hu) |
CA (1) | CA2079420A1 (hu) |
CZ (1) | CZ281758B6 (hu) |
DE (1) | DE69214768T2 (hu) |
DK (1) | DK0535327T3 (hu) |
ES (1) | ES2093747T3 (hu) |
FI (1) | FI106842B (hu) |
GB (1) | GB2260079B (hu) |
GR (1) | GR3021439T3 (hu) |
HK (1) | HK22396A (hu) |
HU (2) | HU217544B (hu) |
IL (1) | IL103288A (hu) |
MX (1) | MX9205389A (hu) |
NO (1) | NO300615B1 (hu) |
NZ (1) | NZ244470A (hu) |
SK (1) | SK279113B6 (hu) |
ZA (1) | ZA927531B (hu) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
KR101108439B1 (ko) | 2002-10-25 | 2012-01-31 | 포믹스 리미티드 | 화장료 및 약제용 거품제 |
US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
US7186416B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-03-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Foamable pharmaceutical compositions and methods for treating a disorder |
US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
AU2006298442A1 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
CN1944378A (zh) * | 2006-10-23 | 2007-04-11 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种联苯乙酸氨丁三醇盐及其制备方法 |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
US8518376B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-27 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
CA2712120A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
AR073346A1 (es) * | 2009-07-21 | 2010-11-03 | Silva Pablo Cesar | Composicion formadora de espuma para la generacion de senalizaciones de duracion temporal acotada |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
EP2482788B1 (en) | 2009-10-02 | 2022-12-14 | Journey Medical Corporation | Topical tetracycline compositions |
CA2828086C (en) | 2010-03-10 | 2018-07-31 | Nuvo Research Inc. | Foamable formulation |
CN104262138B (zh) * | 2014-08-22 | 2016-05-11 | 湖北美林药业有限公司 | 一种联苯乙酸化合物及其药物组合物 |
US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
CN109568300A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-04-05 | 石家庄以岭药业股份有限公司 | 联苯乙酸或其盐在制备Xa抑制剂药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0647533B2 (ja) * | 1984-08-10 | 1994-06-22 | 裕 水島 | 4−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
US4816247A (en) * | 1985-09-11 | 1989-03-28 | American Cyanamid Company | Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
US4847069A (en) * | 1987-10-22 | 1989-07-11 | The Procter & Gamble Company | Photoprotection compositions comprising sorbohydroxamic acid and an anti-inflammatory agent |
GB2217595B (en) * | 1988-04-21 | 1991-11-20 | American Cyanamid Co | Antiinflammatory gel |
JPH07112984B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-12-06 | 久光製薬株式会社 | 泡状エアゾール製剤 |
EP0484530B1 (en) * | 1989-07-28 | 1995-07-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Foamed aerosol preparation |
-
1991
- 1991-10-01 GB GB9120831A patent/GB2260079B/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-03 EP EP92113209A patent/EP0535327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 ES ES92113209T patent/ES2093747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 DK DK92113209.8T patent/DK0535327T3/da active
- 1992-08-03 AT AT92113209T patent/ATE144414T1/de active
- 1992-08-03 DE DE69214768T patent/DE69214768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 SK SK2716-92A patent/SK279113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 CZ CS922716A patent/CZ281758B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 MX MX9205389A patent/MX9205389A/es unknown
- 1992-09-24 NZ NZ244470A patent/NZ244470A/xx unknown
- 1992-09-25 IL IL103288A patent/IL103288A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 CN CN92111201A patent/CN1042394C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 JP JP28225792A patent/JP3268852B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CA CA002079420A patent/CA2079420A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-30 FI FI924392A patent/FI106842B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 KR KR1019920017910A patent/KR930007444A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-30 NO NO923809A patent/NO300615B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 HU HU9203112A patent/HU217544B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 ZA ZA927531A patent/ZA927531B/xx unknown
- 1992-09-30 AU AU26095/92A patent/AU2609592A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00646P patent/HU211697A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-08 HK HK22396A patent/HK22396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 GR GR960402528T patent/GR3021439T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU217544B (hu) | Hatóanyagként 4-bifenil-ecetsavat tartalmazó, helyileg adagolandó gyógyászati készítmény, és eljárás a készítmény előállítására | |
US5725874A (en) | Solubilizer and external preparations containing the same | |
AU728797B2 (en) | External formulation containing loxoprofen | |
JP4603164B2 (ja) | ムースの組成 | |
US5952000A (en) | Fatty acid esters of lactic acid salts as permeation enhancers | |
JP4213211B2 (ja) | 皮膚浸透増強剤及びそれを含む薬剤デリバリーシステム | |
ES2391782T3 (es) | Composición monofásica formadora de una película para la administación tópica | |
CA2444533C (en) | Pharmaceutical vehicle | |
JPH08501529A (ja) | 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用 | |
CA1238275A (en) | Menthol enhancement of transdermal drug delivery | |
US5631248A (en) | Supersaturated topical compositions | |
AU2010335656B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue | |
EP1309352A1 (en) | Antifungal ketoconazole composition for topical use | |
AU2001276567A1 (en) | Antifungal ketoconazole composition for topical use | |
JP2618256B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
JPH0967272A (ja) | 局所適用組成物 | |
JPH09316007A (ja) | 局所適用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |