JP2589245B2 - Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 - Google Patents
Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体Info
- Publication number
- JP2589245B2 JP2589245B2 JP2464192A JP2464192A JP2589245B2 JP 2589245 B2 JP2589245 B2 JP 2589245B2 JP 2464192 A JP2464192 A JP 2464192A JP 2464192 A JP2464192 A JP 2464192A JP 2589245 B2 JP2589245 B2 JP 2589245B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- hydroxybenzoyl
- alkenyl
- glycine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規 N ー (3−アルキ
ル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイル)グ
リシン亜鉛錯体およびその製造法ならびにこれ等を有効
成分として含有する抗潰瘍剤、抗胃炎・十二指腸炎・結
腸炎剤、抗口内炎剤、抗肝炎剤および肝障害抑制剤に関
する。
ル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイル)グ
リシン亜鉛錯体およびその製造法ならびにこれ等を有効
成分として含有する抗潰瘍剤、抗胃炎・十二指腸炎・結
腸炎剤、抗口内炎剤、抗肝炎剤および肝障害抑制剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】3−
(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒドロキシベンゾイッ
ク酸に抗潰瘍作用および抗肝炎作用を有することは、本
発明者らにより既に報告されている（特公平2−28574、
特公平2−28575）。
(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒドロキシベンゾイッ
ク酸に抗潰瘍作用および抗肝炎作用を有することは、本
発明者らにより既に報告されている（特公平2−28574、
特公平2−28575）。
【０００３】本発明者らは、より優れた抗潰瘍剤・抗胃
炎剤および抗肝炎剤等を開発するため、多くの Nー (3
−アルキル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベン
ゾイル)グリシン類およびこの錯体類を合成し、その治
療効果および毒性等を検討した結果、特にこれ等の亜鉛
錯体に優れた作用を示すことを見出し、さらに研究を重
ねて本発明を完成した。
炎剤および抗肝炎剤等を開発するため、多くの Nー (3
−アルキル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベン
ゾイル)グリシン類およびこの錯体類を合成し、その治
療効果および毒性等を検討した結果、特にこれ等の亜鉛
錯体に優れた作用を示すことを見出し、さらに研究を重
ねて本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【化５】 （式中、R はＣ1-10アルキルまたはアルケニル基を、n
は 1 あるいは 2 を示す）で表わされるNー (3ーアルキ
ル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイル)グ
リシン亜鉛錯体およびその製造法ならびにこれ等を有効
成分として含有する抗潰瘍剤、抗胃炎・十二指腸炎・結
腸炎剤、抗口内炎剤、抗肝炎剤および肝障害抑制剤に関
する。
は 1 あるいは 2 を示す）で表わされるNー (3ーアルキ
ル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイル)グ
リシン亜鉛錯体およびその製造法ならびにこれ等を有効
成分として含有する抗潰瘍剤、抗胃炎・十二指腸炎・結
腸炎剤、抗口内炎剤、抗肝炎剤および肝障害抑制剤に関
する。
【０００５】一般式（I）の化合物は、一般式
【化６】 （式中、R はＣ1-10アルキルまたはアルケニル基を示
す）で表わされる化合物に亜鉛化合物を反応させること
により製造される。一般式（II）のR として表わされる
置換基としては、たとえばメチル、アリル、tert - ブ
チル、3 - メチル -2 - ブテニル、n - オクチル等があ
げられる。
す）で表わされる化合物に亜鉛化合物を反応させること
により製造される。一般式（II）のR として表わされる
置換基としては、たとえばメチル、アリル、tert - ブ
チル、3 - メチル -2 - ブテニル、n - オクチル等があ
げられる。
【０００６】一般式（II）の化合物は、次式に示す方法
で製造することができる。即ち、3ーアルキル（または
アルケニル）ー4ーヒドロキシベンゾイック酸とグリシ
ンを直接反応するか、またはグリシンエステルとを反応
してNー (3ーアルキル（またはアルケニル）ー4ーヒド
ロキシベンゾイル)グリシンエステルを合成し、次にこ
れを加水分解する。
で製造することができる。即ち、3ーアルキル（または
アルケニル）ー4ーヒドロキシベンゾイック酸とグリシ
ンを直接反応するか、またはグリシンエステルとを反応
してNー (3ーアルキル（またはアルケニル）ー4ーヒド
ロキシベンゾイル)グリシンエステルを合成し、次にこ
れを加水分解する。
【化７】 （式中Ｒは前記と同じ、Ｒ’はカルボキシル基の保護）
【０００７】一般式（I）の化合物は、たとえば次の方
法によって製造することができる。 A 法：一般式（II）の化合物 1 モルを 2 モルのアルカ
リ剤に溶かした液と1モルの亜鉛化合物の溶液とを反応
する。 B 法 ：一般式（II）の化合物 1 モルを 1 モルのアル
カリ剤に溶かした液と0.5 モルの亜鉛化合物の溶液とを
反応する。
法によって製造することができる。 A 法：一般式（II）の化合物 1 モルを 2 モルのアルカ
リ剤に溶かした液と1モルの亜鉛化合物の溶液とを反応
する。 B 法 ：一般式（II）の化合物 1 モルを 1 モルのアル
カリ剤に溶かした液と0.5 モルの亜鉛化合物の溶液とを
反応する。
【０００８】一般式（I）において、A 法によって n =
1の化合物が得られ、B 法によってn = 2 の化合物が得
られる。アルカリ剤としては、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、などのアルカリ金属水酸化物やナ
トリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、カリウム
メチラ−ト、カリウムエチラ−トまたはカリウム tert
- ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート等が使用
される。亜鉛化合物としては、たとえばハロゲン化亜
鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、または炭酸亜鉛等の亜鉛の無
機または有機酸塩や水酸化亜鉛が使用されるが、他の亜
鉛化合物を用いてもよい。反応は通常、水、メタノ−
ル、エタノ−ル等の適当な溶媒中にて室温あるいは加温
下数分ないし数時間行ない、反応後、析出した式（I）
の化合物は常法手段によって精製する。
1の化合物が得られ、B 法によってn = 2 の化合物が得
られる。アルカリ剤としては、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、などのアルカリ金属水酸化物やナ
トリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、カリウム
メチラ−ト、カリウムエチラ−トまたはカリウム tert
- ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート等が使用
される。亜鉛化合物としては、たとえばハロゲン化亜
鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、または炭酸亜鉛等の亜鉛の無
機または有機酸塩や水酸化亜鉛が使用されるが、他の亜
鉛化合物を用いてもよい。反応は通常、水、メタノ−
ル、エタノ−ル等の適当な溶媒中にて室温あるいは加温
下数分ないし数時間行ない、反応後、析出した式（I）
の化合物は常法手段によって精製する。
【０００９】本発明の一般式式（I）の化合物は優れた
抗潰瘍作用、抗胃炎・十二指腸炎・結腸炎、抗口内炎作
用、抗肝炎作用および肝障害抑制作用を有し毒性も低
い。また一般式（II）の化合物に比べて、抗潰瘍作用・
抗胃炎作用および抗肝炎作用等がより優れており、毒性
もより低い。一般式（I）の化合物はそれ自体または薬
理上許容されうる適宜の賦形剤、担体、希釈剤等と混合
し、錠剤・カプセル剤・顆粒・粉末・シロップ剤など種々の
形態で経口または非経口的に用いることが出来る。特に
口内炎の場合にはトロ−チ剤として、十二指腸炎および
結腸炎の場合には腸溶剤として投与することにより、よ
り優れた効果が期待できる。投与量は患者の症状・年令・
体重・投与ル−トその他により異なるが、通常成人一日
当たり、経口投与の場合、一回 100 mg 〜 200 mg を 3
回投与される。
抗潰瘍作用、抗胃炎・十二指腸炎・結腸炎、抗口内炎作
用、抗肝炎作用および肝障害抑制作用を有し毒性も低
い。また一般式（II）の化合物に比べて、抗潰瘍作用・
抗胃炎作用および抗肝炎作用等がより優れており、毒性
もより低い。一般式（I）の化合物はそれ自体または薬
理上許容されうる適宜の賦形剤、担体、希釈剤等と混合
し、錠剤・カプセル剤・顆粒・粉末・シロップ剤など種々の
形態で経口または非経口的に用いることが出来る。特に
口内炎の場合にはトロ−チ剤として、十二指腸炎および
結腸炎の場合には腸溶剤として投与することにより、よ
り優れた効果が期待できる。投与量は患者の症状・年令・
体重・投与ル−トその他により異なるが、通常成人一日
当たり、経口投与の場合、一回 100 mg 〜 200 mg を 3
回投与される。
【００１０】以下、本発明の化合物の合成例、試験例を
記載して、本発明をさらに詳細に説明する。
記載して、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１１】
【参考例】一般式（II）の化合物の合成は、以下の様で
ある。
ある。
【００１２】参考例１ 3ーアリルー4ーヒドロキシベンゾイック酸 17.8 g (0.1
モル)、グリシンエチルエステル塩酸塩 25 g (0.1モ
ル)、4ーメチルモルホリン 60 g にジメチルホルムアミ
ド 140 ml を加え、撹拌下これにジフェニルリン酸アジ
ド 36 g をジメチルホルムアミド 120 ml に溶かした液
を 1〜5 ℃で滴下し、一夜撹拌した。この液を飽和食塩
水 500 ml に注下し、酢酸エチル 700 ml で抽出し、抽
出液を1 N 塩酸、10 ％ 食塩水、10 ％ 炭酸水素ナトリ
ウム、10 ％ 食塩水で順次洗浄し乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）した後、溶媒を減圧留去して黄色油状のNー (3ー
アリルー４ーヒドロキシベンゾイル)グリシンエチルエ
ステル 28.5g を得た。これに10 ％ 水酸化ナトリウム
230 ml を加え 50〜60 ℃で 1時間撹拌し冷後、クロロ
ホルムで洗浄し、10 ％ 塩酸で pH 2 とし、酢酸エチル
350 ml で 2 回抽出し、抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）した後、溶媒を減圧留去した。残留物にト
ルエンを加えて結晶化し、これを酢酸エチルで再結晶し
て無色結晶の Nー (３ーアリルー4ーヒドロキシベンゾ
イル)グリシン13.6 g を得た。融点 152〜154℃
モル)、グリシンエチルエステル塩酸塩 25 g (0.1モ
ル)、4ーメチルモルホリン 60 g にジメチルホルムアミ
ド 140 ml を加え、撹拌下これにジフェニルリン酸アジ
ド 36 g をジメチルホルムアミド 120 ml に溶かした液
を 1〜5 ℃で滴下し、一夜撹拌した。この液を飽和食塩
水 500 ml に注下し、酢酸エチル 700 ml で抽出し、抽
出液を1 N 塩酸、10 ％ 食塩水、10 ％ 炭酸水素ナトリ
ウム、10 ％ 食塩水で順次洗浄し乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）した後、溶媒を減圧留去して黄色油状のNー (3ー
アリルー４ーヒドロキシベンゾイル)グリシンエチルエ
ステル 28.5g を得た。これに10 ％ 水酸化ナトリウム
230 ml を加え 50〜60 ℃で 1時間撹拌し冷後、クロロ
ホルムで洗浄し、10 ％ 塩酸で pH 2 とし、酢酸エチル
350 ml で 2 回抽出し、抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）した後、溶媒を減圧留去した。残留物にト
ルエンを加えて結晶化し、これを酢酸エチルで再結晶し
て無色結晶の Nー (３ーアリルー4ーヒドロキシベンゾ
イル)グリシン13.6 g を得た。融点 152〜154℃
【００１３】元素分析値（％）：C12H13NO4 計算値 C：61.27 H：5.57 N：5.96 実測値 C：61.41 H：5.59 N：5.93 NMR（DMSO - d6）d：2.82 (2H, d, J=4Hz), 4.22 (2H,
d, J=9Hz), 4.70 -5.20 (1H, m), 5.60 - 6.70 (3H,
m), 7.65 (2H, s).
d, J=9Hz), 4.70 -5.20 (1H, m), 5.60 - 6.70 (3H,
m), 7.65 (2H, s).
【００１４】
【参考例 2〜5】参考例 1 に準じて、相当する３−置換
−４−ヒドロキシベンゾイック酸を用い一般式（II）に
包含される Nー (3ーアルキル（またはアルケニル）ー4
ーヒドロキシベンゾイル)グリシンを得た。その生成物
の融点および元素分析値を表1に示す。参考例 2〜5 の
製品はいずれも新規化合物である。
−４−ヒドロキシベンゾイック酸を用い一般式（II）に
包含される Nー (3ーアルキル（またはアルケニル）ー4
ーヒドロキシベンゾイル)グリシンを得た。その生成物
の融点および元素分析値を表1に示す。参考例 2〜5 の
製品はいずれも新規化合物である。
【表１】
【００１５】
【実施例】一般式（I）化合物の合成を、以下の実施例
で示す。
で示す。
【００１６】
【実施例１】95 % 水酸化ナトリウム 4.2 g (0.1 モル)
を純水 120 ml に溶かした液に Nー［（3ーメチルー2
ーブテニル）ー4ーヒドロキシベンゾイル］グリシン13.
2 g（0.05モル）を 10〜20℃ で加え、1時間撹拌して溶
かして濾過した。この濾液を酢酸亜鉛・二水和物 13.2
g（0.06モル）を純水 100 ml に溶かして濾過した液に
滴下し、室温で 1 時間撹拌した。生成した結晶を濾取
し、純水で十分に洗浄し 80℃ で減圧乾燥して、無色結
晶の Nー［3ー（3ーメチルー2ーブテニル）ー4ーヒドロ
キシベンゾイル］グリシン亜鉛錯体 15.5 gを得た。融
点 250℃以上。
を純水 120 ml に溶かした液に Nー［（3ーメチルー2
ーブテニル）ー4ーヒドロキシベンゾイル］グリシン13.
2 g（0.05モル）を 10〜20℃ で加え、1時間撹拌して溶
かして濾過した。この濾液を酢酸亜鉛・二水和物 13.2
g（0.06モル）を純水 100 ml に溶かして濾過した液に
滴下し、室温で 1 時間撹拌した。生成した結晶を濾取
し、純水で十分に洗浄し 80℃ で減圧乾燥して、無色結
晶の Nー［3ー（3ーメチルー2ーブテニル）ー4ーヒドロ
キシベンゾイル］グリシン亜鉛錯体 15.5 gを得た。融
点 250℃以上。
【００１７】元素分析値（％）：C14H15NO4Zn 計算値 C：51.47 H：4.63 N：4.29 Zn：20.02 実測値 C：51.48 H：4.69 N：4.38 Zn：20.26 IR（KBr,cm-1）; 2970, 2927, 1630, 1600, 1501, 141
8, 1278, 1110, 1018,910
8, 1278, 1110, 1018,910
【００１８】
【実施例 2】95 % 水酸化ナトリウム 2.1 g (0.05モル)
を純水 60 ml に溶かした液に Nー ［3ー（3ーメチル
ー2ーブテニル）ー4ーヒドロキシベンゾイル］グリシン
13.2 g (0.05モル) を 10〜20℃ で加え、1 時間撹拌
して溶かして濾過した。
を純水 60 ml に溶かした液に Nー ［3ー（3ーメチル
ー2ーブテニル）ー4ーヒドロキシベンゾイル］グリシン
13.2 g (0.05モル) を 10〜20℃ で加え、1 時間撹拌
して溶かして濾過した。
【００１９】濾液に酢酸亜鉛・二水和物 6.6 g (0.03モ
ル) を純水 50 ml に溶かして濾過した液を加え、室温
で 1 時間撹拌した。生成した結晶を濾取し、純水で十
分洗浄し、80℃ で減圧乾燥して、無色結晶のビス｛Nー
［3ー（3ーメチルー2ーブテニル）ー4ーヒドロキシベン
ゾイル］グリシン｝亜鉛錯体 12.7 g を得た。融点 250
℃以上。
ル) を純水 50 ml に溶かして濾過した液を加え、室温
で 1 時間撹拌した。生成した結晶を濾取し、純水で十
分洗浄し、80℃ で減圧乾燥して、無色結晶のビス｛Nー
［3ー（3ーメチルー2ーブテニル）ー4ーヒドロキシベン
ゾイル］グリシン｝亜鉛錯体 12.7 g を得た。融点 250
℃以上。
【００２０】元素分析値（％）：C28H32N2O8Zn 計算値 C：57.00 H：5.47 N：4.75 Zn：11.08 実測値 C：57.14 H：5.49 N：4.58 Zn：11.55 IR（KBr,cm-1）; 3400, 2970, 2930, 1630, 1601, 150
0, 1420, 1280, 1113,1014, 920
0, 1420, 1280, 1113,1014, 920
【００２１】
【実施例 3〜8】実施例１または２に準じて、一般式
（I）に包含される Nー (3ーアルキル（またはアルケニ
ル）ー4ーヒドロキシベンゾイル)グリシン亜鉛錯体を得
た。その生成物の融点、元素分析値を表 2に示す。
（I）に包含される Nー (3ーアルキル（またはアルケニ
ル）ー4ーヒドロキシベンゾイル)グリシン亜鉛錯体を得
た。その生成物の融点、元素分析値を表 2に示す。
【表２】
【００２２】
実験動物 胃液分泌に対する作用および抗潰瘍試験には、雄性 Spr
ague - Dawley 系ラット (Charles - River 社、SPE )
体重 220〜240 g を使用した。動物は使用前に24時間絶
食後使用した。水の摂取は最初の 24 時間は自由とする
が、使用 2時間前には絶水とした。
ague - Dawley 系ラット (Charles - River 社、SPE )
体重 220〜240 g を使用した。動物は使用前に24時間絶
食後使用した。水の摂取は最初の 24 時間は自由とする
が、使用 2時間前には絶水とした。
【００２３】被験化合物 （１）本発明の化合物 １) Nー（3−アリル−4ーヒドロキシベンゾイル）グ
リシン亜鉛錯体 [以下 U - 201と略記する] ２) Nー（3−tert −ブチル−4−ヒドロキシベンゾイ
ル）グリシン亜鉛錯体 [以下U - 202 と略記する] ３) Nー［3−(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒドロキ
シベンゾイル］グリシン亜鉛錯体 [以下 U - 203 と略
記する] ４) ビス ｛Nー[3−(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒ
ドロキシベンゾイル］グリシン｝亜鉛錯体 [以下 U - 2
04 と略記する]
リシン亜鉛錯体 [以下 U - 201と略記する] ２) Nー（3−tert −ブチル−4−ヒドロキシベンゾイ
ル）グリシン亜鉛錯体 [以下U - 202 と略記する] ３) Nー［3−(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒドロキ
シベンゾイル］グリシン亜鉛錯体 [以下 U - 203 と略
記する] ４) ビス ｛Nー[3−(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒ
ドロキシベンゾイル］グリシン｝亜鉛錯体 [以下 U - 2
04 と略記する]
【００２４】（２）比較試験の化合物 1 ) 3 ー (3 ーメチルー2ーブテニル)ー4ーヒドロキシ
ベンゾイック酸 [以下 B -203 と略記する] 2 ) Nー（3−アリル−4ーヒドロキシベンゾイル）グリ
シン [以下 C - 201 と略記する] 3 ) N ー（3−tert −ブチル−4−ヒドロキシベンゾイ
ル）グリシン [以下C -202 と略記する] 4 ) Nー［3−(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒドロキ
シベンゾイル］グリシン [以下 C - 203 と略記する]
ベンゾイック酸 [以下 B -203 と略記する] 2 ) Nー（3−アリル−4ーヒドロキシベンゾイル）グリ
シン [以下 C - 201 と略記する] 3 ) N ー（3−tert −ブチル−4−ヒドロキシベンゾイ
ル）グリシン [以下C -202 と略記する] 4 ) Nー［3−(3−メチル−2−ブテニル)−4−ヒドロキ
シベンゾイル］グリシン [以下 C - 203 と略記する]
【００２５】被験化合物の投与方法 胃液分泌に対する作用および抗潰瘍試験の投与において
は、被験化合物を0.5% カルボキシメチルセルロ−スに
懸濁し、1 ml／200 g 体重の容量で投与した。対照には
溶媒のみを同容量投与した。
は、被験化合物を0.5% カルボキシメチルセルロ−スに
懸濁し、1 ml／200 g 体重の容量で投与した。対照には
溶媒のみを同容量投与した。
【００２６】１. 胃液分泌に対する作用 エ−テル麻酔下にて開腹し、幽門部を結紮した。4 時間
後に動物をエ−テル致死せしめ、胃を摘出し、貯留して
いる胃液を採取した。胃液は 3000 rpm で10分間遠沈
し、胃液量および酸度 (mEq／l) を測定した。酸度は自
動滴定装置を用い 0.1 N 水酸化ナトリムで pH 7.0 ま
で滴定した。また胃液量と酸度との積で1時間当たりの
酸排出量 (μEq／hr) を算出した。被験化合物および溶
媒は結紮1時間前に経口投与した。また十二指腸内には
結紮後直ちに投与した。この結果を表３に示す。
後に動物をエ−テル致死せしめ、胃を摘出し、貯留して
いる胃液を採取した。胃液は 3000 rpm で10分間遠沈
し、胃液量および酸度 (mEq／l) を測定した。酸度は自
動滴定装置を用い 0.1 N 水酸化ナトリムで pH 7.0 ま
で滴定した。また胃液量と酸度との積で1時間当たりの
酸排出量 (μEq／hr) を算出した。被験化合物および溶
媒は結紮1時間前に経口投与した。また十二指腸内には
結紮後直ちに投与した。この結果を表３に示す。
【００２７】U - 201 は経口投与において酸度に対して
100 mg／Kgで有意な抑制が認められた。また十二指腸
内投与において、60 mg／Kgで有意な酸排出量の抑制が
認められ、胃液量および酸度に対しても有意であった。
100 mg／Kgで有意な抑制が認められた。また十二指腸
内投与において、60 mg／Kgで有意な酸排出量の抑制が
認められ、胃液量および酸度に対しても有意であった。
【表３】
【００２７】２. 抗潰瘍試験 （１）塩酸・エタノ−ル胃損傷 150 ミリモル塩酸・ 60 % エタノ−ルを 1 ml／200 g 体
重の容量で経口投与した。1 時間後に動物をエ−テル致
死せしめ、胃および十二指腸を摘出し、胃内容物を十二
指腸より除去した。噴門部を結紮後 2 ％ホルマリン液
8 ml を十二指腸より胃内に注入し、幽門部を結紮後さ
らに同液中に 10 分間浸し軽度に固定した（以下ホルマ
リン処置と略す）。胃は大彎部に沿って切開し、解剖顕
微鏡 (10 倍率) 下にて腺胃部に発生している個々の損
傷（びらん）の長さ (mm) を測定し、一匹当たりの損傷
の総和を算出した。被験化合物は塩酸・エタノ−ル投与1
時間前に経口投与した。この結果を表４に示す。
重の容量で経口投与した。1 時間後に動物をエ−テル致
死せしめ、胃および十二指腸を摘出し、胃内容物を十二
指腸より除去した。噴門部を結紮後 2 ％ホルマリン液
8 ml を十二指腸より胃内に注入し、幽門部を結紮後さ
らに同液中に 10 分間浸し軽度に固定した（以下ホルマ
リン処置と略す）。胃は大彎部に沿って切開し、解剖顕
微鏡 (10 倍率) 下にて腺胃部に発生している個々の損
傷（びらん）の長さ (mm) を測定し、一匹当たりの損傷
の総和を算出した。被験化合物は塩酸・エタノ−ル投与1
時間前に経口投与した。この結果を表４に示す。
【００２８】本発明の化合物は、比較試験の化合物に比
べてこの胃損傷の発生に対し極めて優れた抑制作用が認
められた。
べてこの胃損傷の発生に対し極めて優れた抑制作用が認
められた。
【表４】
【００２９】（２）水浸ストレス胃損傷 ラットを東大薬作型ストレス箱に入れ 23 ℃ の水槽内
に剣状突起の高さまで浸し、ストレス負荷した。8 時間
後に水槽より引き上げ、エ−テル致死せしめた。胃を摘
出し、ホルマリン処理後、腺胃部に発生している損傷の
長さ (mm) を測定し、一匹当たりの損傷の総和を算出し
た。被験化合物はストレス負荷の直前に経口投与した。
この結果を表５に示す。
に剣状突起の高さまで浸し、ストレス負荷した。8 時間
後に水槽より引き上げ、エ−テル致死せしめた。胃を摘
出し、ホルマリン処理後、腺胃部に発生している損傷の
長さ (mm) を測定し、一匹当たりの損傷の総和を算出し
た。被験化合物はストレス負荷の直前に経口投与した。
この結果を表５に示す。
【００３０】本発明の化合物（ U - 201, U - 204）は
60 mg／kg で、この胃損傷の発生に対して有意な抑制を
示した。
60 mg／kg で、この胃損傷の発生に対して有意な抑制を
示した。
【表５】
【００３１】（３）急性十二指腸潰瘍 メピリゾ−ル潰瘍 メピリゾ−ル（第一製薬、0.5 % カルボキシメチルセル
ロ−スに懸濁）200 mg／kg を皮下投与し、24 時間後に
動物をエ−テル致死せしめ、胃および十二指腸を摘出し
た。ホルマリン処理後（ホルマリン 10 ml 注入）、胃
および十二指腸に発生した潰瘍の個々の面積（mm2 ）を
測定し、その総和を算出した。被験化合物はメピリゾ−
ル投与の 1 時間前と 9 時間後の 2 回経口投与した。
この結果を表６に示す。
ロ−スに懸濁）200 mg／kg を皮下投与し、24 時間後に
動物をエ−テル致死せしめ、胃および十二指腸を摘出し
た。ホルマリン処理後（ホルマリン 10 ml 注入）、胃
および十二指腸に発生した潰瘍の個々の面積（mm2 ）を
測定し、その総和を算出した。被験化合物はメピリゾ−
ル投与の 1 時間前と 9 時間後の 2 回経口投与した。
この結果を表６に示す。
【００３２】U - 201 は、この十二指腸潰瘍の発生に極
めて優れた抑制作用が認められた。
めて優れた抑制作用が認められた。
【表６】
【００３３】３. 急性毒性試験 体重 20 g の SLC : ICR (SPE) 雄性マウスを一群 5 匹
を用い、被験化合物を1500mg／kg, 2000mg／kg, 3000mg
／kg の割合でアラビアゴム末と懸濁させたものを経口
投与し観察した。その結果、U - 203 の LD50 は 1830
mg／kg であった。U - 203 は、有効量に比べて高い安
全性が確認された。
を用い、被験化合物を1500mg／kg, 2000mg／kg, 3000mg
／kg の割合でアラビアゴム末と懸濁させたものを経口
投与し観察した。その結果、U - 203 の LD50 は 1830
mg／kg であった。U - 203 は、有効量に比べて高い安
全性が確認された。
【００３４】
【発明の効果】本発明者らは、3 ーアルキル（またはア
ルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイック酸に薬理活性
を見い出したが、このものは弱いながら多少の粘膜刺激
性があるので、これにグリシンを結合してNー (3−アル
キル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイル)
グリシンとすることにより、この刺激性を殆ど解消した
が、有効性においては進展がなかった。しかし、この亜
鉛錯体とすることにより、本発明の化合物は有効性を更
に増強し、かつ安全性の高いものとなった。
ルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイック酸に薬理活性
を見い出したが、このものは弱いながら多少の粘膜刺激
性があるので、これにグリシンを結合してNー (3−アル
キル（またはアルケニル）−4−ヒドロキシベンゾイル)
グリシンとすることにより、この刺激性を殆ど解消した
が、有効性においては進展がなかった。しかし、この亜
鉛錯体とすることにより、本発明の化合物は有効性を更
に増強し、かつ安全性の高いものとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｆ 3/06 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 3/06
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、ＲはＣ１−１０アルキルまたはアルケニル基
を、ｎは１あるいは２を示す）で表されるＮ−（３−ア
ルキル（またははアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾ
イル）グリシン亜鉛鎖体。 - 【請求項２】一般式 【化２】 （式中、ＲはＣ１−１０アルキル（またはアルケニル
基）を示す）で表される化合物に亜鉛化合物を反応させ
ることを特徴とする一般式。 【化３】 （式中根Ｒおよびｎは前記と同じ）で表されるＮ−（３
−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベン
ゾイル）グリシン亜鉛鎖体の製造法。 - 【請求項３】一般式 【化４】 （式中、ＲはＣ１−１０アルキルまたはアルケニル基
を、ｎは１あるいは２を示す）で表されるＮ−（３−ア
ルキル（またははアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾ
イル）グリシン亜鉛鎖体を有効成分として含有する抗潰
瘍剤。 - 【請求項４】一般式 【化８】 （式中、ＲはＣ１−１０アルキルまたはアルケニル基
を、ｎは１あるいは２を示す）で表されるＮ−（３−ア
ルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）グリシン亜鉛鎖体を有効成分として含有する抗胃炎
・十二指腸炎・結腸炎剤。 - 【請求項５】一般式 【化９】 （式中、ＲはＣ１−１０アルキルまたはアルケニル基
を、ｎは１あるいは２を示す）で表されるＮ−（３−ア
ルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）グリシン亜鉛鎖体を有効成分として含有する抗口内
炎剤。 - 【請求項６】一般式 【化１０】 （式中、ＲはＣ１−１０アルキルまたはアルケニル基
を、ｎは１あるいは２を示す）で表されるＮ−（３−ア
ルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）グリシン亜鉛鎖体を有効成分として含有する抗肝炎
剤およぴ肝障害抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2464192A JP2589245B2 (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2464192A JP2589245B2 (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194345A JPH05194345A (ja) | 1993-08-03 |
| JP2589245B2 true JP2589245B2 (ja) | 1997-03-12 |
Family
ID=12143763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2464192A Expired - Lifetime JP2589245B2 (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2589245B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
| JP2009235053A (ja) * | 2008-03-05 | 2009-10-15 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 口内炎予防乃至治療薬 |
| WO2021102568A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Canopy Growth Corporation | Cannabinoid derivatives |
-
1992
- 1992-01-14 JP JP2464192A patent/JP2589245B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05194345A (ja) | 1993-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0825977B2 (ja) | Ｎ−（２▲’▼−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物 | |
| US5137902A (en) | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| US5506264A (en) | Zinc tranexamate compounds | |
| JP2589245B2 (ja) | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 | |
| JPH0672979A (ja) | アミノベンジル誘導体 | |
| JPH0692948A (ja) | 新規なアセタミド誘導体及びその用途 | |
| JPH05194312A (ja) | ３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイック酸亜鉛錯体 | |
| JPH05390B2 (ja) | ||
| JPS63170328A (ja) | デヒドロアビエチン酸誘導体及びそれを有効成分とする抗潰よう剤 | |
| JP2811136B2 (ja) | シメチジン亜鉛錯体 | |
| JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPS63126860A (ja) | グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| JPS6151580B2 (ja) | ||
| JPH05194538A (ja) | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯体 | |
| JP2802778B2 (ja) | ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤 | |
| JPH0725771B2 (ja) | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 | |
| JPS6016997A (ja) | オピオイド分解酵素阻害剤 | |
| DE2707272A1 (de) | S-triazolo eckige klammer auf 5,1-a eckige klammer zu isochinolin-derivate | |
| JP3215042B2 (ja) | チアジアゾールアミド誘導体及び抗潰瘍剤 | |
| JPS62246551A (ja) | 新規な置換フエノキシプロピルアミン誘導体 | |
| JPS62164650A (ja) | グリチルレチン酸誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH06256185A (ja) | ビタミンｅ誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH0686378B2 (ja) | 免疫調節剤 | |
| JPH0559028A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体、その塩類およびそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19960827 |