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s-Triazolo[5,1-a]isochinolin-Derivate
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Die vorliegende Erfindung betrifft s-Triazolo[5,1-a]isochinolin-Derivate
der allgemeinen Formel
worin R' ein Chloratom oder ein Fluoratom bedeutet, d.h.
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2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin und 2-(p-Fluorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin.
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In der DT-PS ... ... (deutsche Patentanmeldung P 24 24 671.7-44) werden
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin u.a. .-.; und R2 Wasserstoff, A die Gruppierung -CH=CH R einen durch Halogen
substituierten Phenylrest bedueten.
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2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin und 2-(p-Fluorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
wurden jedoch in der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung nicht expressis
verbis genannt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, ausgehend von dem 2-Amino-1-(2H)-isochinolinon,
nach dem folgenden Reaktion schema hergestellt
Beide Reaktionsteilnehmer können als freie Verbindungen oder als
deren entsprechende saure oder basische Salze verwendet werden.
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In der Praxis wird die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt, jedoch
sind die Isolierung und die Reinigung des Zwischenproduktes der Formel V nicht unbedingt
erforderlich. '.Tit anderen Worten, die erfindungsgemäßen Substanzen können in guten
Ausbeuten erhalten werden, auch wenn die Verbindung der Formel V als Rohprodukt
dem RingschluB unterworfen wird.
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Die erste Kondensationsstufe wird so durchgeftihrt, daß man das 2-Amino-1(2H)-isochinolinon
der Formel III 3 bis 30 Stunden bei etwa 60 bis etwa 1400C mit der Verbindung der
Formel IV behandelt.
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Obgleich die Mengen der Reaktionsteilnehmer nicht unbedingt kritisch
sind, wird in den meisten Fällen ein Uberschuß des letzteren Reaktionsteilnehmers
verwendet.
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Zur vollständigen Durchführung der Reaktion gemäß dem vorstehend angegebenen
Schema wird das rohe oder gereinigte Zwischenprodukt der Formel V in einem Lösungsmittel,
wie z.B. einem nied.-Alkoxynied.-alkanol gelöst, und nach Zugabe eines basischen
Katalysators, der beispielsweise aus etwa 0,5 Molanteilen einer starken Base, wie
z.B. Natriumhydrid oder Alkalimetall-nied.-alkoxid, bestehen kann, 3 bis 10 Stunden
unter Rückfluß erhitzt.
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Die Endprodukte I bzw. II werden dann nach üblichen Verfahren gewonnen,
wozu Verdampfen des Lösungsmittels, Lösen des rohen Feststof=%-s in einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen mit Wasser, Verdampfen der organischen
Phase und Reinigen des Produktes durch Kristallisaticn oder Säulenchrcr..atographie
gehören.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Wirkung
als Contraceptiva. Instesondere zeigen sie eine sehr interessante Wirkung als Contraceptiva
nach dem Koitus und nach der Befruchtung, wenn sie an Labortiere, wie beispielsweise
Ratten, Hamster, Wunde und Affen, subkutan verabreicht werden. Außerdem ist die
abortive Wirkung der neuen Verbindungen nicht von anseren biologischen Wirkungen
begleitet, wie dies no=alerweise bei hormonalen Substanzen der Fall ist.
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Die Geburtenregelung kann gewöhnlich auf mehrere Arten durch Verabreichung
von hormonalen Substanzen erzielt werden. Dazu können Hemmung von Ovulation, Ovatransport,
sefruchtung, Implantation der Zygote, Resorption des Fötus oder Abortus gehören.
Lediglich bei der Ovulationshemmung hat sich eine erfolgreiche Methode entwickelt,
die klinisch anwendbar ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen gestatten es, sich diesem Problem
auf eine völlig neue Weise zu nähern, indem eine nichthormonale Verbindung parenteral
oder oral verabreicht werden kann, und zwar ein oder mehrere Male je Monat oder,
falls erforderlich,bei bei einer ausgebliebenen Periode oder um die Beendigung einer
Schwangerschaft im fortgeschritteneren Stadium einzuleiten.
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Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Contraceptiva nach
dem Xiotus und nach der Befruchtung wurde nach der folgenden Methode bei Harristern
ermittelt.
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Bei dieser.. Test wurden weibliche Syrische Goldhamster mit einem
Gewicht von 100 bis 130 g verwendet. Man ließ die Tiere sich paaren. Die Gegenwart
von Spermien in der Vagina wurde als neweis
für die Paarung angesenen.
Der Tag, an dem Spermien entdeckt wurden, wird als der erste Tag der Schwangerschaft
angesenen. Die Testverbindungen, die in Sesamöl gelöst oder suspendiert waren, wurden
subkutan in Dosen von 10 mg/kg täglich 5 Tage lang, beginnend am 4. Tag der Schwangerschaft
(4. bis 8.
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Tag) verabreicht. Am 14. Tag der Schwangerschaft wurden die Tiere
autopsiert und die Uteri auf das Vorliegen von Schwangerschaft (Implantationsstellen,
fötale Resorptionen oder lebende Fötusse), Blutungen und auf das Vorliegen von Abnormalitäten
des Uterus, der Placenta oder der Fötusse hin untersucht.
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Das Kriterium, wonach eine Verbindung als wirksam erachtet wurde,
war, daß bei mindestens 60 % der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden
Fötusse beobachtet werden mußte. Es wurde gefunden, daß bei der vorstehend angegebenen
Dosierung von 10 mg/kg die Verbindungen I und II 100 Ziege Wirkung bei 100 % der
behandelten Hamster zeigten, d.h. bei 100 % der Tiere keine lebenden Fötusse angetroffen
wurden. Für die beiden erfindungsgemäßen Substanzen wurden auch die ED50-Werte,
d.h. die Dosierungen bei denen keine lebenden Fötusse (100 %ige Wirkung) bei 50
% der behandelten Hamster angetroffen wurden, ermittelt.
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Die erhaltenen Resultate wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Sie zeigen, daß die ED50-Werte bei Hamstern der Verbindungen I und II viel besser
sind als die entsprechenden Werte der in der deutschen Patentanmeldung P 2 24 671.7-4e
beschriebenen Verbindungen.
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LD50, mg/kg, i.p., Verbindung ED50, mg/kg, subkutan bei Mäusen I
0,023 >2000 II 0,025 250
Die erfindungsger.1äßen Verbindungen
haben eine sehr geringe Toxizität. Sie sind in den biologischen wirksamen Dosen
gut verträglich.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen
verabreicht werden. Beispielsweise oral, subkutan, intravenös oder intramuskulär.
Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen zu Tabletten, dispergierbaren Pulvern,
Kapseln, Granulaten, Sirupen, Elixieren und Lösungen formuliert.
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en Die Zubereitung/zur oralen Anwendung können ein oder mehrere Ubliche
Adjuvantien, wie beispielsweise Süßmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe, Überzugsstoffe
und Konservierungsmittel enthalten, um ein gut aussehendes und schmackhaftes Präparat
zu erhalten. Tabletten können den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutisch
verträglichen Excipientien enthalten, wie beispielsweise inerte Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmittel und
Sprengnittel, wie beispielsweise Stärke, Alginsäure und l'atriumcarboxymethylcellulose,
Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon und Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können unbeschichtet
oder durch bekannte Methoden beschichtet sein, um ihre Auflösung und Absorption
im Gastrointestinal-Trakt zu verzögern, um langwirkende Zubereitungen zu erhalten.
Sirupe, Elixiere und Lösungen werden nach bekannten Verfahren formuliert. Zusammen
mit dem Wirkstoff können sie Suspensionsmittel, wie beispielsweise Methylcellulose,
Hydroxyäthylcellulose, Tragant und Natriumalginate, Netzmittel, wie beispielsweise
Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und Polyoxynethylersoreit2rmonooleat und die üblichen
?cnservierungsrittel, Süßmittel und Puffermittel enthalten.
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Eine Kapsel oder eine Tablette kann den Wirkstoff allein oder im Gemisch
mit einem inerten festen YerdUnnungsmittel enthalten, wie beispielsweise Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Kaolin.
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Außer dem oralen Weg, können zweckmäßigerweise andere geeignete Wege
zur Verabreichung der erfindungsemäßen Verbindungen, wie beispielsweise die intravenöse
oder die intramuskuläre Verabreichung angewendet werden. Der Wirkstoff wird somit
in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet. Derartige Zubereitungen werden nach
bekannten Verfahren formuliert und können geeignete Dispergier- oder Netzmittel
und Suspensions- oder Puffermittel, die den vorstehend genannten ähnlich sind, enthalten.
Sesamöl, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Erdnußöl und deren Gemische können geeigneterweise
als Vehikel verwendet werden, wenn die Verbindungen in wäßrigem Medium schlecht
löslich sind.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in Form ihrer nicht-toxischen
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden.
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Derartige Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien
Basen, aus denen sie leicht durch Unwetzung der nase mit einer geeigneten Säure
hergestellt werden können, und sind somit durch die vorliegende Erfindung mitumfaßt.
Beispiele für solche Salze sind die von Mineralsäure abgeleiteten Salze, wie beispielsweise
das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und ähnlichte, und die von organischen
Säuren abgeleiteten Salze, wie das Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat,
Benzolsulfonat, Maleat, Tartrat, Methansulronat, Cyclohexylsulfonat und ähnliche.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
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Beispiel 1 2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin (Verbindung
I) Ein Gemisch aus 18,2 g 2-Amino-1(2H)-isochinolinon (0,113 Mol) und 25 g p-Chlorbenzimidsäureäthylester
(0,136 Mol) wurde 3 Stunden lang bei etwa 90°C und 2 Stunden lang bei etwa 1250C
erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, unter Vakuum eingedampft und
der erhaltenen Rückstand, der aus 2-(p-Chlorbenzimidoylamino)-1(2H)-isochinolinon
bestand, wurde durch 5-stÜndiges Erhitzen in 450 ml Xthoxyäthanol, das 0,8 g 55
Siges Natriumhydrid enthielt, cyclisiert. Nach Abkühlen und 12-stündigem Stehen
bei Raumtemperatur trennte sich ein Niederschlag ab. Dieser iQiederschlag wurde
abfiltriert, mit Äthoxyäthanol und Äther gewaschen und aus 50 %igem Äthanol kristallisiert,
wobei man 19,4 g (61 S) der Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt 251 - 2520C.
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Beispiel 2 2-(p-Fluorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin (Verbindung
II) Die Titelverbindung wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man von 4,7 g (0,0292 Mol) 2-Amino-1(2H)-isochinolinon
und 5,85 g (0,035 Mol) p-Fluorbenzimidsäureäthylester ausging. Ausbeute: 4,6 g (60
S). Schmelzpunkt 195 - 197°C.