JP2585785B2 - 新規なα―アミノジカルボン酸誘導体、その製造及びそれを含有する担体材料 - Google Patents

新規なα―アミノジカルボン酸誘導体、その製造及びそれを含有する担体材料

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なα−アミノジカルボン酸誘導体、そ
の製法及び活性物質の担体としてのその使用に関する。
多くの医薬調製物において、特に活性物質が血中にお
いて短い半減期を有し、そして／又は酵素により速かな
加水分解を受けるために、その効果が制限される。多く
活性物質は、異なる組織領域への非特異的な取込みによ
り強い副作用をも示す。たいていは経口適当できない他
の活性物質−特にペプチド及び蛋白質−において、生物
分解性の医薬担体により血液路内への活性物質の連続的
放出を可能にする医薬調製物に対する要求がある。副作
用特に制癌剤における副作用は、医薬担体系を用いて例
えば生物分解性の超微粒子の形で投薬することにより、
標的臓器（又は腫瘍）へのこの活性物質の目的どおりの
輸送に成功する場合に、避けうることが知られている。
天然に存在する燐脂質から水中で小胞体（リポゾーム
とも呼ばれる）が形成されることが知られており、これ
は活性物質の担体系として記載されている（EP178624な
ど）。しかしこの系はいくつかの欠点を有する。
−天然物質から抽出された脂質は、原料物質の起源によ
り異なる組成を有する脂質混合物である。
−純粋な燐脂質（単一物質）の化学的合成は費用がかか
る。
−燐脂質は不安定であり、容易に酸化され、ならびに加
水分解により毒性の強いリゾレシチンに変えられる。
−好適な脂質を選択することにより特定の性質を有する
小胞体を生成するための可能性は、純粋な燐脂質の限ら
れた供給のために制限される。
本発明者らは、一般式 （式中ＸはC2〜C6−アルキレン基、−CH＝CH−、アセチ
ル化されていてもよい−CH2−CHOH−、−CHOH−CHOH−
又は−CH2−CHNH2−、Ｙ及びＺは８〜30個の炭素原子を
有する脂肪族炭化水素残基、ｎは１又は２の数を意味す
る）で表わされる新規なα−アミノジカルボン酸誘導体
及びそのナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩
が、活性物質担体系として好適であることを見出した。
基HOOC−Ｘ−CO−としては、例えばフマール酸、セバ
シン酸、マロン酸、グルタール酸、アジピン酸、コハク
酸、タルトロン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸
又はグルタミン酸の残基があげられる。４個の炭素原子
を有するジカルボン酸が好ましく、これは１個又は２個
のアセチル化された水酸基又は場合によりアセチル化さ
れたアミノ基を有することができる。コハク酸残基が特
に好ましい。
アミノ酸構成要素Ａとしては、とりわけＤ−、Ｌ−又
はD,L−アスパラギン酸ならびにＤ−、Ｌ−又はD,L−グ
ルタミン酸が好適である。
基−Ｏ−Ｙ及び−Ｏ−Ｚは、水酸基が末端又は非末端
に存在するか、あるいは重合可能な基例えばジエン基又
はジイン基を炭素原子鎖中に有し、そして合計で８〜30
個の炭素原子の鎖長を有する、偶数又は奇数の飽和又は
不飽和の、直鎖状又は分岐状の脂肪アルコールから誘導
される。末端水酸基及び10〜22個の炭素原子の鎖長を有
する偶数又は奇数の、飽和又は不飽和の脂肪アルコール
が好ましい。１−ドデカノール、１−テトラデカノー
ル、１−ヘキサデカノール、１−オクタデカノールなら
びに９−オクタデセン−１−オール及び9,12−オクタデ
カジエン−１−オールの残基が特に好ましい。
新規化合物のナトリウム塩及びカリウム塩のほかに、
アンモニウム及びアルキル基中に６個以下の炭素原子を
有するアルキルアミンから誘導されるアンモニウム塩も
好適である。
本発明の化合物は、一般式 （式中Ｙ、Ｚ及びｎは前記の意味を有する）で表わされ
るアミノジカルボン酸エステルを一般式 （式中Ｘは前記の意味を有する）で表わされるジカルボ
ン酸無水物と反応させ、得られるα−アミノジカルボン
酸誘導体を所望により塩に変えることにより製造でき
る。
本反応は、塩基例えばピリジンの存在下に室温で行う
ことが好ましい。例えば塩酸により酸性化したのち、反
応生成物から酸Ｉが得られ、これは塩基によりその塩に
変えることができる。
出発化合物IIは、対応するアミノジカルボン酸及びア
ルコールYOH及びZOHから得られる。
本発明の化合物は、少ない反応段階で簡単かつ容易に
実施しうる合成法により、高い純度で製造できる。これ
に対し燐脂質は多段階の反応で費用のかかる方法によつ
てのみ得られる。そのほか本発明の化合物は、例えば天
然に存在するＬ−アミノ酸を用いて容易にエナンシオマ
ー化できる（ラセミ分割せずに）。天然のみ存在する構
成要素（アミノ酸、脂肪酸誘導体など）を用いると、こ
の生物分解性の両親媒性物質も結局は低毒性になる。
毒性の強い副生物（又は加水分解生成物）の混入は、
例えば燐脂質においてしばしば（リゾレシチンの形で）
みられるが、本発明においては全くみられない。
本発明の化合物は両親媒性物質であり、すなわち親水
性基及び親油性基を有する。これらの化合物は、水性系
中で所定の温度以上（一般に20〜70℃）において二重層
膜を形成しながら自然に凝集し、それから例えば所定の
大きさ又は大きさの分布の小胞体が形成されうる。
本発明の化合物の両親媒性構造は、非荷電のカルボン
酸の場合よりも塩（Na、Ｋ、NH4、NR4）においてより強
く現われる。
新規化合物の両親媒性はさらに、エマルジヨン、マイ
クロエマルジヨン及びゲルの構造へのこの物質の使用を
可能にする。この化合物から構成される膜構造は一般に
両親媒性物質の凝集物から成り、表面の分子の極性主要
基は、水性相に配向して存在する。この凝集物は小胞体
のみでなく、例えばミセル又はマイクロエマルジヨンか
らも構成されていてよい。
本発明の化合物から、水性相において微粒子ないし超
微粒子を製造する方法は、既知の比較できる両親媒性物
質（例えば燐脂質）について知られている方法と原則と
して同じである。
種々の大きさの小胞体の製造についての例としては、
下記の方法があげられる。
方法Ａ 秤量した微細に粉砕された本発明の化合物を、緩衝さ
れた等張食塩水中に撹拌器により、混濁しているが均質
な溶液になるまで分散させる。次いでこれをゆつくりと
室温に冷却する。化合物Ｉの混合物の場合又はコレステ
リンを組込む場合は、秤量した混合物をメチレンクロリ
ド又は他の有機溶剤に溶解する。次いで溶剤を真空除去
し、そして撹拌下に水性相を加える。
こうして得られた多層状の小胞体を含有する溶液は、
粒子（小胞体）が希望の大きさになるまで超音波で処理
することができる。
粒子をさらに微細化する他の可能性は、得られた小胞
体を次いで特定の孔径のフイルター膜を加圧通過させる
ことである（加圧過）。粒子（小胞体）が希望の大き
さになるまで、この操作を数回繰り返す（「押し出し
法」）。
方法Ｂ きわめて狭い粒度分布を有する小胞体は、例えば本発
明の化合物及び適当な界面活性剤（例えばオクチルグル
コース、コール酸ナトリウム）からの混合ミセル溶液を
制御透析することにより、場合により市販の装置（例え
ばリポプレプ）を用いて形成することができる。混合ミ
セル溶液からの界面活性剤の分離は、例えばゲル過に
よつてももち論行うことができる。
方法Ｃ 有機溶剤中の本発明の化合物の濃厚溶液を細いカニュ
ーレにより圧力下に、緩衝された等張食塩水を入れた恒
温容器に注入する。
方法Ｄ ミセル生成性界面活性物質例えばクレモホールEL（ポ
リエトキシエチレングリセロールトリリシノレート）を
本発明の化合物と混合する。撹拌下に、水を最初は滴状
で、次いでより大きい割合で加えると、透明な混合ミセ
ル溶液が生成する。
方法Ａにより製造された小胞体は多分散状であり、そ
の大きさは0.1〜５μｍの範囲にあり、より大きい及び
より小さい小胞体も時折存在する。こうして製造される
小胞体は多くの場合に多層状であり、すなわち光学顕微
鏡により直接に観察できる大きさである。これは例えば
筋肉内に投与されるデポー製剤の製造に使用できる。
超音波により追加処理する場合は、小胞体の大きさの
極限値（これは小胞体において一般に約20nmの直径であ
る）までの微小化が行われる。この「マイクロ小胞体」
は均一層状であり、すなわち単一の二層膜だけから成る
膜を有する。粒径が超音波照射時間の増加とともに減少
することは、レーザー光精密測定により良好に追跡でき
る。
多分散の多層状小胞体溶液の加圧過により、相当す
る孔径の膜を使用することによつて小胞体の大きさをあ
らかじめ選ぶことができる。
新規化合物は、生物分解性であり、静脈内投与によつ
てもわずかな毒性を有するにすぎない。したがつてこの
化合物は次の目的に特に適している。
長期間安定な水性分散液の製造、 水溶性の物質特に活性物質のカプセル化、 水に難溶性の物質のための溶解剤として、 生物学的活性物質が生物学的バリヤーを通過する浸透
の改善、 特定の臓器例えば肝臓、肺（吸入によつても）及び脾
臓への物質の目的に応じた輸送、 （活性）物質の選択性の向上及び毒性の減少、 遊離化、分布、全身的な循環からの除去の変更による
活性物質の薬物力学的な影響、 敏感な（活性）物質の化学的影響及び代射ならびに不
活性化に対する保護、 小胞体をカプセル化した抗原の投与による免疫反応の
刺激。
本発明の化合物からの小胞体の製造のためには、カル
ボン酸よりも塩（Na、Ｋ、NH4、NR4）が好ましい（第１
表参照）。これに対しカルボン酸は、生成する小胞体の
性質（相転移温度、膜の流動度、小胞体の大きさ）に影
響を与えるために、塩との混合物として使用することが
できる。小胞体を形成する際に異なる塩の混合物又は異
なるカルボン酸との塩を使用する場合に、不相溶性は観
察されなかつた。本発明の化合物から製造された小胞体
の性質は、用いられる両親媒性物質に強く依存する。す
なわち20〜70℃の範囲の膜の相転移温度を有する小胞体
は、好適な化合物（第１表参照）を選択することによつ
てのみ容易に調製できる。この種の小胞体溶液の貯蔵安
定性（室温又は４℃）は、用いられる化合物（１種又は
数種）の種類ならびにその混合物に依存し、例えば１年
以上である。
この小胞体を、水性内部中に水溶性活性物質をカプセ
ル化するために使用する場合には、この小胞体が用いら
れる緩衝系中だけでなく生物学的液体中（例えば静脈内
注射における血清又は血液中）で充分に安定であること
が本質的に重要である。燐脂質小胞体の場合の血清成分
との相互作用は、カプセル化された小胞体内容物のきわ
めて急速な放出を生じることが知られている。これは膜
にコレステリンを組込むことにより防止できる。コレス
テリンの添加（20〜70モル％）は、本発明の化合物から
の小胞体においても、カプセル化された内容物の急速に
すぎる遊離化を防止することが見出された。コレステリ
ンの添加は若干の本発明の化合物の小胞体において、こ
の種の調製物の長期貯蔵安定性の改善をも生じさせる。
本発明による調製物の安定性は、例えば光子相関分光
分析及び蛍光分析により確認できる。
実施例１ Ｎ−（４−オキソブタン酸）−Ｌ−グルタミン酸−ジテ
トラデシルエステルの製造 ａ）出発物質の製造 Ｌ−グルタミン酸88.8g（0.6モル）、１−テトラデカ
ノール256.8g（1.2モル）及び４−トルオールスルホン
酸−モノヒドラート136.8g（0.72モル）をシクロヘキサ
ン2500ml中で、計算量の水が留去されるまで水分離器に
より還流加熱する。溶剤を蒸発除去したのち、残留物を
温酢酸エチルエステルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液と共に慎重に振とうする（混合物をエルジヨンが
生成するまで加温するか又は塩析まで固形NaClを加え
る）。次いで有機相を蒸発濃縮し、残留物をアセトン20
00mlに溶解する。30〜40℃で塩酸によりpH2とする。析
出した生成物を短時間沸騰させて溶解し、混合物を１夜
放置し、沈殿を吸引過し、冷アセトンでよく洗浄し、
数日間室温で空気乾燥したのち真空乾燥する。収量:261
g（76％）、融点:91〜92℃。
ｂ）目的物質の製造 Ｌ−グルタミン酸ジテトラデシルエステル−塩酸塩25
9g（0.45モル）及びメチレンクロリド1400mlを４のフ
ラスコ中に装入する。この溶液に室温でピリゾン135gを
滴加し、撹拌下に合計で54.6g（0.546モル）の無水コハ
ク酸を２回に分けて加え、さらに１夜撹拌する。1M−塩
酸500ml及び水500mlと共に振とう（それぞれ２回）した
のち、有機相を硫酸ナフトリム上で乾燥して蒸発濃縮す
る。残留物をメタノールから再結晶する。収量:281g（9
7％）、融点:68℃。
ｃ）カリウム塩への変換 ｂ）の反応生成物256g（0.4モル）をテトラヒドロフ
ラン（THF）1200ml中に溶解する。撹拌下に室温でpH価
が９〜9.5になるまで、5M−水酸化カリウム水溶液を滴
加し、さらに１時間室温で撹拌する。次いでフラスコを
１時間氷水中に入れ、沈殿を冷室（８℃）で吸引過す
る。吸引過した沈殿を氷冷THFで洗浄し、空気乾燥す
る。収量223g（78％）、融点:165〜167℃。
実施例２ Ｎ−（４−オキソブタン酸）−Ｌ−アスパラギン酸ジオ
レイルエステルの製造 ａ）出発物質の製造 オレイルアルコール23.6g（0.088モル）、アスパラギ
ン酸5.3g（0.04モル）及びｐ−トルオールスルホン酸−
ヒドラート8.4g（0.044モル）を、シクロヘキサン120ml
中で水分離器により窒素下に17時間還流加熱する。溶剤
を真空留去し、残留物を酢酸エチルエステルに溶解す
る。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に振とう
したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥する。最後にHClガ
スをpH価が約２になるまで導入する（氷冷下）。析出し
た生成物を冷時吸引過し、アセトンから再結晶して真
空乾燥する。収量:17.2g（64％）、融点:53〜55℃。
ｂ）目的物質の製造 Ｌ−アスパラギン酸ジオレイルエステル−塩酸塩16.1
g（0.024モル）をメチレンクロリド80ml及びピリジン21
mlに溶解する。撹拌下にコハク酸無水物2.9g（0.029モ
ル）を少量ずつ加え、５時間室温で撹拌する。振とうし
たのち（1M−塩酸100mlで２回、水で３回）、有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。油状残留物
をアセトニトリル150mlに溶解し、激しく撹拌して氷冷
しながら結晶化する。沈殿を45分後に冷時吸引過し、
アセトンから結晶化して真空乾燥する。収量:15.6g（89
％）、融点:42〜43℃。
ｃ）カリウム塩への変換 ｂ）の反応生成物7.4g（0.01モル）をテトラヒドロフ
ラン30mlに溶解する。pH調整下に撹拌しながらpH価が9.
3になるまで5N−苛性カリ溶液を滴加し、さらに１時間
撹拌する。激しく撹拌しながらアセトニトリルをゆつく
りと滴加する（合計量約30ml）。最後に−20〜−30℃に
冷却し、この温度で30分間撹拌する。析出した沈殿を冷
時慎重に吸引過し、冷アセトニトリルで洗浄し、ワツ
クス様の残留物を真空乾燥する。収量:7.1g（91％）ワ
ツクス。
実施例１及び２と同様にして、対応するＬ−アミノ酸
から下記の式Ｉの化合物が製造される。
この表中Ｙ及びＺついては炭素原子の数を示す。残基
Ｙ及びＺは直鎖状であり、実施例12及び13を除いて飽和
である。実施例12及び13のＹ及びＺはCH3−（CH2）７−
CH＝CH−（CH2）７−である。
使用例 水溶性染料のカプセル化： 実施例7bの化合物（Ｋ塩）100mgをジイソプロピルエ
ーテル20mlに溶解する。25mM−６−カリボキシフルオレ
セイン溶液（ナトリウム塩、緩衝液中:0.9％NaCl＋10mM
−燐酸塩pH7.2）1.0mlを加えたのち、超音波照射により
乳化させる。次いで回転蒸発器により有機溶剤を慎重に
除去し、残留物を前記の緩衝液10mlを用いて水浴中55℃
で振とうすることにより、不透明だが均一な溶液になる
まで分散させる。冷却後、1.0mlをゲル過カラム（セ
フアデツクスG50、粗粒子、φ1.5cm、長さ11cm、緩衝液
で溶離）の上に載せる。最初に溶離する画分は染料含有
小胞体を含む。全部の画分に10％トリトン−ｘ−100水
溶液100μを加え、50〜60℃に短時間加温し、次いで
カプセル化された染料の割合を求めるために（最初に添
加した量の％）、492nmにおける吸光度を測定した。こ
こに記載した場合この値は34±２％であつた。染料を、
小胞体形成後に初めて添加した場合（緩衝溶液中のエマ
ルジヨン、ゲル濾過前の染料添加）、無色小胞体画分が
得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/12 Ｃ０７Ｃ 237/12 (72)発明者 デイーター・レンケ ドイツ連邦共和国6700ルードウイツヒス ハーフエン・ケクレプラツツ１

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中ＸはC2〜C6−アルキレン基、−CH＝CH−、アセチ
    ル化されていてもよい−CH2−CHOH−、−CHOH−CHOH−
    又は−CH2−CHNH2−、Ｙ及びＺは８〜30個の炭素原子を
    有する脂肪族炭化水素残基、ｎは１又は２の数を意味ず
    る）で表わされるα−アミノジカルボン酸誘導体及びそ
    のナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩。
  2. 【請求項２】一般式 （式中Ｙ、Ｚ及びｎは前記の意味を有する）で表わされ
    るアミノジカルボン酸エステルを一般式 （式中Ｘは前記の意味を有する）で表わされるジカルボ
    ン酸無水物と反応させ、得られるα−アミノジカルボン
    酸誘導体を所望により塩に変えることを特徴とする、請
    求項１記載の式Ｉのα−アミノジカルボン酸誘導体の製
    法。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の式Ｉのα−アミノジカル
    ボン酸誘導体を含有する担体材料。
JP1048676A 1988-03-03 1989-03-02 新規なα―アミノジカルボン酸誘導体、その製造及びそれを含有する担体材料 Expired - Fee Related JP2585785B2 (ja)

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