DE4023241A1 - Stabile wirkstoff-formulierung - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue stabile Wirkstoff-Formulierungen
und deren Herstellung.
Liposomen bestehen aus Membrandoppelschichten, die in Form winziger Hohl
kugeln einen wäßrigen Innenraum von der sie umgebenden Wasserphase
trennen. Liposomen bilden sich spontan beim Dispergieren geeigneter amphi
philer Lipide in wäßrigen Systemen. In Abhängigkeit von den Präparations
bedingungen können Liposomen mit Durchmessern von etwa 20 nm bis etwa
10 µm gebildet werden. Grundlegende Arbeiten dazu wurden von u.a. Bangham
(J. Mol. Biol. 13 (1965), S. 238-252) und Papahadjopoulos (Biochem.
Biophys. Acta 135 (1967), 624-638) berichtet.
Die kugelförmigen geschlossenen Liposomen ermöglichen die Verkapselung
wasserlöslicher Verbindungen, z. B. Wirkstoffen in den wäßrigen Innenraum.
In einer Reihe von Patenten sind derartige liposomale Wirkstoffverkapse
lungen beschrieben (u.a.: US 39 93 754, US 41 45 410, US 42 35 871). Da
der Wirkstoff in verkapselter Form vorliegt, gelingt es, die ansonsten oft
vorhandene lokale Toxizität (z. B. Venenreizung bei i.v. Injektion) günstig
zu beeinflussen. Solche liposomalen Verkapselungen bereiten allerdings
sowohl bei der Herstellung als auch bei der Lagerung Probleme. So können
mit den gebräuchlichen Verfahren selten mehr als 30% der eingesetzten
Wirkstoffmenge verkapselt werden. Der nicht verkapselte Wirkstoff muß
immer in einem weiteren Verfahrensschritt durch Gelfiltration oder
Ultrafiltration entfernt werden. Schließlich ist die Lagerstabilität
derartiger Präparate durch den vorzeitigen Wirkstoffefflux limitiert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler Wirk
stoff-Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Wirkstoff, der
positiv oder negativ geladene Salze bilden kann, in molaren Mengen mit
einem entgegengesetzt geladenen Lipid in einem organischen Lösungsmittel
löst, gegebenenfalls der so erhaltenen Wirkstoff-Lipidmischung ein
doppelschichtmembranbildendes Lipid sowie gegebenenfalls weitere Membran
bestandteile, die die mechanische und/oder chemische Stabilität der
kolloidalen Partikel bei Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten erhöhen,
zusetzt und das Lösungsmittel entfernt. Gegenstand der Erfindung sind
weiter die so erhaltenen Wirkstoff-Formulierungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich mit nicht neutralen Wirkstoffen
durchführen, d.h. Wirkstoffen, die Kationen oder Anionen bilden können.
Solche sind beispielsweise basische Wirkstoffe wie Amonafide, Mitonafide,
Emopamil, N-Acetylamonafide, Anipamil und saure Wirkstoffe wie Acetyl
salicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Penicilline, Prostaglandin E₁.
Das für die Herstellung der Formulierungen verwendete Lipid muß eine dem
Wirkstoff entgegengesetzte Ladung besitzen, damit eine Salzbildung mit dem
Wirkstoff möglich ist. Zur Bindung basischer Wirkstoffe eignen sich alle
sauren Lipide, die durch Protonenabgabe zur Salzbildung in der Lage sind.
Beispiele hierfür sind gesättigte und ungesättigte, vorzugsweise natürlich
vorkommende Fettsäuren mit mehr als 11 C-Atomen wie z. B. Ölsäure,
Carboxylgruppen enthaltende doppelschichtmembranbildende Amphiphile (vgl.
EP 3 31 092) wie N-(4-Oxobutansäure)-L-asparaginsäure-dioleylester (=Lipid
Nr. 1) und Phosphatidsäuren wie z. B. 1,2-Dihexadecyl-glycerin-3-phosphat
(= Lipid Nr. 3). Zur Bindung saurer Wirkstoffe eignen sich basische
Lipide. Beispiele hierfür sind: Stearylamin und Phosphatdiylethanolamin.
Als Lösungsmittel eigenen sich für die Salzbildung aprotische Lösungs
mittel, in denen die Lipide gut löslich sind, wie Dichlormethan, Ethanol,
Tetrahydrofuran, Isopropanol.
Wirkstoff und Lipid werden im allgemeinen im Molverhältnis von etwa 1 : 1
miteinander umgesetzt, unabhängig davon, wie viele Ladungen das Wirkstoff
ion besetzt.
Es ist im allgemeinen erforderlich, den Lipid-Wirkstoff-Salzen ein weite
res Lipid zuzusetzen, das eine homogene Verteilung der festen Lipid-Wirk
stoffmischung beim Dispergieren in wäßrigen Systemen bewirkt. Geeignete
Lipide dafür sind doppelschichtmembranbildende Lipide wie die natürlich
vorkommenden Phospholipide oder auch synthetische doppelschichtmembran
bildende Lipide wie N-(4-oxobutansäure)-L-asparaginsäure-dioleylester-
Kaliumsalz (=Lipid Nr. 2) oder Cholesterin-hemisuccinat-Salze. Diese Sub
stanzen werden, sofern das Lipid-Wirkstoff-Salz nicht schon alleine in
wäßrigen Systemen homogen verteilt werden kann, in Mengen zugesetzt, die
etwa das 0,5- bis 2fache der zu Salzbildung eingesetzten Lipidmenge
betragen.
Als Bestandteile der Zellmembran, die die mechanische Stabilität der Par
tikel erhöhen, sind insbesondere Cholesterin und dessen Ester zu nennen,
die die Stabilität der Arzneimittelträger insbesondere beim Kontakt mit
biologischen Flüssigkeiten, z. B. Plasma, erhöhen.
Sind die für die Herstellung der neuen Formen verwendeten Substanzen
leicht oxidierbar, so ist die Zugabe von Radikalfängern, wie Tocopherolen
oder Carotin, zweckmäßig.
Die Herstellung der neuen Wirkstoff-Formulierungen gelingt im allgemeinen
beim Raumtemperatur.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Wirkstoff-Formulierungen eignen sich zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Das neue Verfahren besitzt folgende Vorteile:
- 1. Schwerlösliche Wirkstoffe können in deutliche höheren Konzentrationen
in wäßrigen Systemen durch ionische Bindung an kolloidale Träger (z. B.
Liposomen oder Emulsionen) gelöst werden als durch einfaches Lösen. So
können z. B. Liposomenlösungen oder Emulsionen mit ionischer Bindung
mit dem Wirkstoff Mitonafide in Konzentrationen von 6 mg/ml (bezogen
auf Wirkstoff-Base) hergestellt werden, während sich z. B. selbst das
Mitonafide-Hydrochlorid lediglich in Konzentrationen bis 0,4 mg/ml im
gleichen Puffersystem lösen läßt.
So lassen sich z. B. auch Liposomenlösungen oder Emulsionen mit Amona fide in Konzentrationen von 6 mg/ml bei physiologischen pH-Werten von 6 bis 7 herstellen, bei denen ohne Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens der Wirkstoff in Form der Base weitgehend ausflockt. Auch Anipamil-Base (Löslichkeit des HCl-Salzes in Wasser bei Raumtemperatur <5 ppm) läßt sich bei physiologischen pH-Werten in Konzentration von 8 mg/ml durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens lösen. - 2. Die Herstellung relativ konzentrierter Wirkstofflösungen ist daher auch bei physiologischen pH-Werten möglich, die normalerweise zur Ausfällung vieler Wirkstoffe führen. So lassen sich schwerlösliche Wirkstoffe zwar z. B. durch Einsatz micellenbildender Detergenzien in wäßrigen Systemen solubilisieren. Die dafür gebräuchlichen Löslichkeitsvermittler (z. B. Tween 80®, Cremophor EL®) müssen dazu aber in Konzentrationen eingesetzt werden, die unerwünschte Nebenwirkungen, wie Sensibilisierung, Histaminfreisetzung, Hämolyse verursachen. Doppelschichtmembranbildende Lipide dagegen wie z. B. die natürlich vorkommenden Phospholipide zeigen diese Nebenwirkungen nicht, da sie ein integraler Bestandteil jeder Zellmembran sind.
- 3. Die erfindungsgemäßen Wirkstofflösungen zeigen deutlich verbesserte Verträglichkeit gegenüber den rein wäßrigen Wirkstofflösungen bei gleicher molarer Wirkstoffdosis. Das ist besonders wichtig für die intravenöse Applikation.
- 4. Die Herstellmethoden der erfindungsgemäßen Liposomenlösungen sind gegenüber den bekannten Verfahren wesentlich vereinfacht, da eine Verkapselung oder Ähnliches nicht notwendig ist und somit aufwendige Verfahrensschritte (Gelfiltration, Ultrafiltration usw.) entfallen. Durch den Verzicht auf die Verkapselung lassen sich zudem hohe Wirk stoffgehalte erreichen. Weiter erfolgt die Salzbildung des Wirkstoffs mit dem Lipid bei der Formulierung. Eine vorherige Präparation oder Isolierung dieser Salze ist nicht notwendig.
- 5. Stabilitätsprobleme bei der Lagerung werden minimiert, da der bei Ver kapselung bekannte und störende stabilitätslimitierende Wirkstoff- Efflux aus den Liposomen nicht auftritt. Empfindliche Wirkstofflösun gen können mit den bekannten Verfahren nach Zusatz von Gefrierschutz mitteln (Saccharose, Trehalose, Glucose) etc. lyophilisiert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
120 mg Amonafide-Base (0,424 mmol), 310,6 mg Lipid Nr. 1 (0,424 mmol),
346,8 mg Lipid Nr. 2 (0,444 mmol) und 24,0 mg Tocopherol (0,056 mmol)
wurden in wenig Dichlormethan klar gelöst. Das Lösemittel wurde anschlie
ßend (zuletzt im Vakuum) entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Puffer
lösung (NaCl 8,30 g/l + EDTA-2Na 0,50 g/l, eingestellt auf pH 7,5) ver
setzt und bei 45°C 20 min ultrabeschallt. Die noch warme Lösung filtrierte
man dann durch ein 0,2 µm Spritzenfilter und lagerte anschließend im Kühl
schrank. Der pH-Wert der Lösung betrug 7,1.
Die Präparation erfolgte wie in Beispiel 1, aber die Ultrabeschallung er
folgte in 9,25%iger Saccharoselösung. Nach der Sterilfiltration wurden
die Proben in 1 ml-Protionen in 2 ml-Vials lyophilisiert. Die Partikel
größen betrugen vor der Lyophilisation mit Mittel 104 nm, nach der Lyophi
lisation in den nach Zugabe von 1 ml Wasser durch Schütteln redispergier
ten Proben im Mittel 119 nm (gemessen mit Photonenkorrelationsspektro
skopie).
30,0 mg Amonafide-Base (0,111 mmol) und 162,7 mg (0,222 mmol) Lipid Nr. 1
wurden in wenig Dichlormethan gelöst. Nach restloser Entfernung des Löse
mittels erfolgte die Ultrabeschallung bei 40°C in 10 ml Pufferlösung
(0,9% NaCl + 10 mmol Phosphat, pH 7,2). Nach 30 min Beschallung erhielt
man eine trübe Lösung, aus der beim Abkühlen auf Raumtemperatur innerhalb
von 20 min die Substanzen ausflockten.
Die Präparation erfolgte wie in Beispiel 3, aber die Substanzmischung ent
hielt zusätzlich 223,1 mg (0,290 mmol) Lipid Nr. 2 und 49,9 mg
(0,128 mmol) Cholesterin. Nach 20 min Ultrabeschallung wurde eine klare
opaleszierende Lösung erhalten, bei der beim Abkühlen auch nach 3 Monaten
(Kühlschranklagerung) keine Ausflockungen auftraten.
Die Präparation erfolgte wie in Beispiel 4, aber lediglich mit 81,35 mg
(0,111 mmol) Lipid Nr. 2. Die Lagerstabilität war mit der des Beispiels 4
identisch.
Die Präparation erfolgte wie in Beispiel 4, aber mit 30,0 mg (0,096 mmol)
Mitonafide-Base und 70,2 mg (0,096 mmol) Lipid Nr. 1. Die Lagerstabilität
war mit der des Beispiels 4 identisch.
100,0 mg (0,200 mmol) S-Emopamil und 219,2 mg (0,299 mmol) Lipid Nr. 1
wurden mit 397,8 mg (0,509 mmol) Lipid Nr. 2 in wenig Dichlormethan
gelöst. Nach restloser Entfernung des Lösemittels wurde der Rückstand in
20 ml Pufferlösung (0,9% NaCl + 10 mM Phosphat, pH 7,2) bei 45°C 15 min
ultrabeschallt. Die noch warme Lösung wurde durch ein steriles 0,45 µm
Spritzenfilter in sterile Polypropylenröhrchen filtriert und lagerte
anschließend ohne Ausfällungen/Ausflockungen 6 Monate bei Raumtemperatur.
60,0 mg (0,223 mmol) Amonafide-Base und 163,5 mg (0,223 mmol) Lipid Nr. 1
wurden mit 3000 mg Sojaöl (Fa. Sigma), 173,4 mg (0,222 mmol) Lipid Nr. 2
und 12,0 mg (0,028 mmol) Tocopherol gemischt und in 20 ml wäßriger
Glycerinlösung (2,6%) bei 60°C 15 min ultrabeschallt. Dabei wurde eine
homogene Emulsion erhalten, deren Partikelgrößen auch nach 3monatiger
Lagerzeit (Kühlschrank) noch zu 88% unter 1 µm lagen. Beim Verzicht auf
das zur Salzbildung eingesetzte Lipid Nr. 1 wurde dagegen keine stabile
Emulsion erhalten.
185,0 mg (0,237 mmol) Lipid Nr. 2 wurden mit 51,0 mg (0,070 mmol) Anipa
mil-Base in wenig Dichlormethan gelöst. Nach Entfernen des Lösungsmittels im
Vakuum wurde der Rückstand mit 10 ml Pufferlösung (0,9% NaCl + 10 mM
Phosphat, pH 7,2) versetzt und 20 min bei 45°C ultrabeschallt. Die Lösung
wurde anschließend noch warm durch ein 0,45 µm Spritzenfilter filtriert
und lagerte dann 1 Jahr ohne Ausfällungen im Kühlschrank.
120,0 mg (0,424 mmol) Amonafide-Base, 275,1 mg 1,2-Dihexadecyl-glycerin-
3-phosphorsäure (Lipid Nr. 3) (0,444 mmol) und 346,8 mg (0,444 mmol) Lipid
Nr. 2 wurden in wenig Dichlormethan gelöst. Nach Entfernen des Löse
mittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 20 ml Phosphatpuffer (0,142 mM;
pH 7) 20 min bei 45°C ultrabeschallt. Nach Filtration durch ein 0,45 µm
Spritzenfilter lagerte die Lösung 3 Monate ohne Ausfällungen im Kühl
schrank.
173,4 mg (0,222 mmol) Lipid Nr. 2 wurden mit 163,0 mg (0,222 mmol) Lipid
Nr. 1 und 72,2 mg (0,222 mmol) N-Acetylamonafide-Base in wenig Dichlor
methan gelöst. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum erfolgte nach Zu
gabe von 10 ml Pufferlösung (Phosphat 0,142 mM; pH 7,0) eine Ultrabeschal
lung für 20 min bei 45°C. Die Lösung wurde danach noch warm durch ein
0,45 µm Spritzenfilter filtriert und lagerte dann 3 Monate ohne Ausfällun
gen im Kühlschrank.
Beim Verzicht auf das zu Salzbildung eingesetzte Lipid Nr. 1 und unter
gleichzeitiger Erhöhung der Menge des Lipids Nr. 2 auf 346,8 mg
(0,444 mmol) konnten keine stabilen Lösungen erhalten werden.
120,0 mg Amonafide-Base (0,424 mmol), 119,8 mg Ölsäure (0,424 mmol),
401,0 mg Lipid Nr. 1 (0,514 mmol), 6,0 g Sojaöl und 24,0 mg Tocopherol
(0,056 mmol) wurden mit 40 ml Glycerinlösung (2,6% in Wasser) versetzt
und 20 min bei 60°C ultrabeschallt. Dabei wurde eine homogene Emulsion
erhalten, die auch nach 1 Monat Kühlschranklagerung stabil blieb.
Beim Verzicht auf die zur Salzbildung eingesetzte Ölsäure wurde dagegen
keine stabile Emulsion erhalten.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung stabiler Wirkstoff-Formulierungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man einen Wirkstoff, der positiv oder negativ ge
ladene Salze bilden kann, in molaren Mengen mit einem entgegengesetzt
geladenen Lipid in einem organischen Lösungsmittel löst, gegebenen
falls der so erhaltenen Wirkstoff-Lipidmischung ein doppelschicht
membranbildendes Lipid sowie gegebenenfalls weitere Membranbestand
teile, die die mechanische und/oder chemische Stabilität der kolloida
len Partikel bei Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten erhöhen, zu
setzt und das Lösungsmittel entfernt.
2. Wirkstoff-Formulierungen gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Wirkstoff-Formulierungen gemäß Anspruch 1 zur Her
stellung von Arzneimitteln.
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