JP2554346B2 - 新規ペプチドおよびこのペプチドを含む血栓治療剤 - Google Patents

新規ペプチドおよびこのペプチドを含む血栓治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血小板凝集抑制活性を有する新規ペプチ
ド、その調製方法およらび治療並びに診断薬としての使
用に関する。
より正確には、本発明は特にフィブリノーゲンと血小
板の間の相互作用を拮抗するため用いられるフィブリノ
ーゲンの配列のペプチド同族体に関する。
止血をする間、血小板は傷ついた血管の内皮下に付着
し、刺激後粒状内容物を分泌し、互いに凝集し血小板血
栓を形成することが知られている。この凝集は隣接する
血小板の膜の間に確立された接触に依存している。この
反応は出血の停止に必要である。しかし、それは多くの
病理学的偏位、特に粥腫斑の発育の間の静脈または動脈
血栓形成、または末梢あるいは脳微細循環を妨げる微小
血栓の形成を示す。血小板凝集の調節および制御は、血
栓およびアテローム性動脈硬化の予防が主要な目的であ
り、血小板凝集抑制特性を有する分子を研究および開発
するため多くの研究が向けられてきた。
フィブリノーゲンはこの現象において重要な役割を果
たしている。従って先天性無フィブリノーゲン血症の患
者の血漿中では、血小板凝集がひどく減少しているかま
たは欠けており、この欠陥はフィブリノーゲンの投与に
より補われる。同様にフィブリノーゲンがないと、洗浄
した血小板はADPまたはエピネフリン存在下で凝集しな
い。従ってフィブリノーゲンの存在は、血小板血栓の正
常な発育に必要である。凝集においてフィブリノーゲン
が関与するのは、活性化血小板の膜上のこの蛋白質に対
する特定の受容体を誘導するからである。すべての血小
板の生理的刺激は、独特な種類の受容体を引き起し、フ
ィブリノーゲンとこの受容体との相互作用は血小板凝集
を制御する。従って、フィブリノーゲンとその受容体と
の間の相互作用に依存する。すべての誘導質に共通の血
小板凝集のメカニズムが存在する。フィブリノーゲンに
依存する血小板凝集のこの経路の生理的重要性は、血小
板がフィブリノーゲンと結合せず、すべての細胞の生理
的刺激に反応して凝集しないというグランツマン（Glan
zmann）血小板無力症の症例の研究により証明される。
要約して、フィブリノーゲン受容体は循環血小板によ
っては出現せず、細胞が刺激されるとすぐに誘導され
る。この誘導は分泌反応に依存しているかまたはそれと
は無関係である。この刺激のすべては、同じ受容体を誘
導し、フィブリノーゲンとこの受容体との間の相互作用
は直接凝集へとつながる。血小板に結合したフィブリノ
ーゲンの分離は、血小板の分散となる。
これに関連して、フィブリノーゲンとその血小板受容
体の間の相互作用が制御された場合、これは試験管内お
よび生体内での凝集を制御する手段を構成することは明
らかである。
本発明の目的は、フィブリノーゲンに依存する凝集経
路を選択的に抑制、制御または適応させることを可能に
する新規薬剤を提供することである。
フィブリノーゲン分子より誘導されたペプチド配列
は、血小板へのこの蛋白質の結合の阻害剤としておよび
すなわちその凝集の遮断薬として、すでに同定されてき
た。プロ−（E.Plow）らは、フィブリノーゲンのアルフ
ァ鎖に存在する配列Arg−Gly−Asp−Ser（RGDS）*の活
性を述べた（Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82巻、8057頁、
1985年）。
本発明の主題は、フィブリノーゲン−血小板相互作用
および血小板凝集に対し抑制作用を示すフィブリノーゲ
ンのアルファ鎖のＣ末端のペプチド類似物である。
これらのペプチドは、以下の一般式に相当する。
X1−X2−Gly−Asp−X3−X4 （Ｉ） 上式中、X1は水素原子、Ｎ−保護基、又はLeuを表
し、 X2はＬ−ArgもしくはＤ−Arg、Ｌ−OrnもしくはＤ−O
rn、Ｎ−アミノカルボニル−Ｌ−OrnもしくはＮ−アミ
ノカルボニル−Ｄ−Orn、又はＬ−LysもしくはＤ−Lys
残基を表し、 X3はＬ−Trp、Ｄ−Trp、Ｌ−Leu、Ｄ−Leu、Ｌ−Il
e、Ｄ−Ile、Ｌ−Phe、又はＤ−Pheを表し、 X4は−OH基、−NH2基、−OR1基（R1はC1〜C4のアルキ
ル基を表す）又はNHR2基（R2はC1〜C4のアルキル基を表
す）を表す） 生理学的に許容されうるＮ−保護基は、特にエキソペ
プチダーゼによるＮ末端の攻撃に対し保護する基であ
る。そのような基の例として、オーブトキシカルボニル
（Boc）、ｔ−アミロキシカルボニル（ｔ−Aoc）、ベン
ジロキシカルボニル、ベンゾイル、アセチル、ホルミ
ル、プロパノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、フ
ェニルプロパノイル、シクロ−ペンチルカルボニルのよ
うなアシル基で作られたものがあげられる。
本発明に包含されるものではないが、上記式Ｉにおい
て、２つのアミノ酸残基の間の各ペプチド結合（−CO−
NH−）が以下の構造、 −CO−Ｎ（CH3）−、−CO−Ｏ−、−CH2−NH−、−CS−
NH−、 −CO−CH2−、−CH2−Ｓ−、−CHOH−CH2−、−NH−CO
−、 −CH＝CH−、−CH2−CH2−、 で置換されているか、または−CH2−，−NH−、−Ｏ−
基のような１種またはそれ以上の基がペプチド骨格に挿
入されているようなペプチドも本発明のペプチドと同様
の効果を有する。
好ましいペプチドは、下式で表わされるペプチドであ
る。
Ｈ−Arg−Gly−Asp−Trp−OHおよび Ｈ−Arg−Gly−Asp−Phe−OH また、本発明はその主題として、 −活性成分として、式Ｉに相当するペプチドを含む薬剤
配合物、 −式Ｉに相当するペプチドを含む診断薬、 を有する。
式Ｉに相当するペプチドは、結合すべき異なるアミノ
酸残基の連続結合による液体または固相ペプチド合成
（液相合成においてＮ末端からＣ末端へ、または固相合
成においてＣ末端からＮ末端へ）およびこのＮ−末端並
びにその反応性側鎖が、縮合される前に下記のような基
によりブロックされることによる標準方法で製造してよ
い。
１）Ｎ末端はBoc、Bpoc、Fmocにより保護される。
異なるタイプの結合方法を用いてもよい。
1.触媒（例えばHOBT）の存在または非存在下、残基をカ
ルボジイミド（例えばDCC、EDC）または他の結合剤（例
えばEEDQ）と結合させる。
2.前もって形成された対称無水物の形のアミノ酸を利用
する。
3.活性エステル（例えばｐ−ニトロフェニルエステル、
HOBTエステル）の形のアミノ酸を利用し、およびDCCの
中間体により結合させる。
固相ペプチド合成（SPPS）において、下記表Ｉは、用
いてもよい異なるタイプの残基並びに適当な保護基およ
び異なる工程の方法を示す。
固相合成において、樹脂に結合すべき第一アミノ酸
（Ｃ−末端アミノ酸）は、すでに商業上担体に結合した
ものを購入するか、またはそのセシウム塩（ギシン（Gi
sin）の方法）、そのテトラメチルアンモニウム塩（ロ
フェット）Loffet）の方法）の中間体により、またはカ
ルボジイミドにより結合させてもよい。
以下の例は、式Ｉに相当するペプチドの製造を説明す
るものである。
例1: ペプチドの合成 Ｈ−Arg−Gly−Asp−Trp−OH（またはＲ−Ｇ−Ｄ−Ｗ） このペプチドは、あらかじめ置換されたPAMタイプ
（４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチ
ル）樹脂、つまり0.34mmolのTrp/gで置換されたBoc−Tr
p（CHO）−PAM−樹脂から出発して固相で合成される。
用いた保護アミノ基およびそれらが溶けている溶媒は以
下のとおりである。誘導体 溶媒 Boc−Asp（Ｏ−Bzl） DCM Boc−Gly DCM Boc−Arg（Tos） DMF 各結合は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）に
より触媒されたジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）を用いて行なわれ、この反応は２時間進行し、その
後30分間無水酢酸を用いてアセチル化された。
合成の間、脱保護（deprotection）は、トリフルオロ
酢酸（TFA）を用いて行なわれ、結合の完了はカイゼル
（Kaiser）テストにより調べられる。
最終***は、トリプトファン残基を***させるため０
℃で１時間、エタンジチオールの存在下（1ml/10mlHF）
HFを用いて（10mlHF/g）行なわれた。エーテルで洗った
後、このペプチドは45％酢酸、次いで10％酢酸により抽
出され、凍結乾燥された。
しかし、合成の間Trpを保護するため用いられたホル
ミル基（−CHO）は弗化水素（HF）に対し耐性がある。
それを***させるため、このペプチドの第二の処理が必
要である。
この目的のため、ペプチドRGDW（For）を、アンモニ
ア溶液でpH9に調節した0.03Mのヒドロキシルアミン（H2
N−OH・HCl）75mlで数時間処理し、300nmにおけるホル
ミル基の吸収の消失および280nmで吸収する遊離トリプ
トファンの出現を分光測定により監視する。
ミレックス（Millex）SR−0.5nを通して過した後、
得られたペプチドを、溶出液として25％酢酸を用いるセ
ファデックスG10カラムにより精製し、次いで凍結乾燥
した。
RGDWのアミノ酸分析および吸収スペクトル並びに薄層
クロマトグラフィーおよびHPLCにより、他の有機物質は
含まないが多量の塩を含む純粋なペプチド生成物である
ことがわかる。これは、凍結乾燥できない塩化アンモニ
ウムの形成となるNH4OHの存在下でのトリプトファンのH
2N−OH・HClによる従来の脱保護処理により説明され
る。従って、AGl−X2カラムの陰イオン交換（酢酸形
状）により塩化物を除去し、0.1％酢酸（pH3.5）により
ペプチドを溶出させることが必要である。得られた酢酸
アンモニウムを凍結乾燥してよい。
純度の調節 1.ニンヒドリン（NH2） TDM（NH） エーリッヒ試薬（パラジメチルアミノベンズアルデヒ
ド）（Trpに特異的） により検出するシリカの薄層クロマトグラフィー 2.スフェリンソーブ（Spherisorb）OD5.25u分析カラム
のHPLC 溶出液：水（0.1％TFA）中のアセトニトリル（0.1％TF
A）の流速1ml/minにおける25分間の０から80％勾配 検出:205〜215nm（ペプチド結合）および270〜290nm（T
rp）における光学密度保持時間RGDW:15分、すなわち48
％アセトニトリル（0.1％TFA） 3.アミノ酸分析 メルカプトエタノール（0.1％）存在下HCl/プロピオ
ン酸（50/50）による27時間110℃における加水分解後 モル当量 Trp ND Asp 1 Gly 0.92 Arg 0.95 例2: ペプチドの合成 Ｈ−Arg−Gly−Asp−Phe−OH（またはRGDF） このペプチドは、以下の方法を用いて固体相で合成さ
れた。
−担体:2％のジビニルベンゼンを含むクロロメチル化メ
リフィールド（Merrifield）樹脂（0.7mmol Cl/g） Boc−Phe−樹脂の製造： 10mlのエタノールに溶けている7.5mmol（2g）のBoc−
Phe−OHに2mlの水中3.75mmol（1.22g）のCs2CO3を加え
る。数分間の攪拌後形成したセシウム塩（Boc−Phe−OC
s、7.5mmol）を蒸発乾燥し、デシケーター中で真空下48
時間保存した。次いでこれを80mlのDMFに再び溶かし、1
0.7gの樹脂（0.7mmol Cl）と混合した。24時間50℃に加
熱した浴中で攪拌しながら反応を行った。生じた樹脂
（Boc−Phe−樹脂）を別し、DMF、DMF/H2O、DMF、EtO
Hで洗い、真空中で３時間乾燥した。この樹脂の置換の
程度は、HCl/プロピオン酸（50/50）混合物より150℃で
３時間加水分解した後アミノ酸分析により計算された。
−結合： 混入されたアミノ酸誘導体のすべては、触媒HOBTの存
在下カルボジイミドDCC法により結合された（Pheに対し
２当量のアミノ酸、DCCおよびHOBT）。
用いた保護アミノ酸誘導体およびそれらが溶けている
溶媒は、以下のとおりであった。誘導体 溶媒 Boc−Arg−Ｏ−Bzl DCM Boc−Gly DCM Boc−Arg（Tos） DMF 結合は、２時間DCM中で行なわれた。
TFAによる脱保護および結合の終了はすべて、カイゼ
ルテストにより調べられた。
−***： 合成されたペプチドの***は、アニソール（1mg/g樹
脂）存在下１時間０℃でHF（10ml/g）を用いて行なわれ
た。エーテルで洗った後、このペプチドを15％酢酸で抽
出し、凍結乾燥した。
−精製： 溶出液として10％酢酸を用いるセファデックスG10カ
ラム −調節 ・アミノ酸分析:30分間150℃でのHCl/プロピオン酸（50
/50）中での加水分解後 ・シリカ薄層クロマトグラフィー： 溶媒：CH3OH／CHCl3/25％NH4OH（60/40/20） 検出：フェナントロキノン（Arg） ニンヒドリン（NH2） TDM（NH） Rf＝0.51 溶媒2:2−ブタノン／CH3COOH／H2O（10/30/25） Rf＝0.73 溶媒3:ブタノール／CH3COOH／H2O（75/10/24） Rf＝0.16 例3: ペプチドの合成 Ｈ−Leu−Arg−Gly−Asp−Phe−OH（またはLRGDF） このペプチドは例１で合成されたペプチドに対し述べ
られた方法と同じ方法を用い合成，精製および分析がお
こなわれた。
その分析特性は、以下のとおりである。
・シリカ薄層クロマトグラフィー： 溶媒1:CH3OH／CHCl3/25％NH4OH（60/40/20） Rr＝0.82 溶媒2:2−ブタノン／CH3COOH／H2O（10/30/25） Rf＝0.69 溶媒3:ブタノール／CH3COOH／H2O（75/10/24） Rf＝0.21 式Ｉに相当するペプチド誘導体の特性を表わす薬学的
研究の結果を以下に示す。
1.血小板−フィブリノーゲン結合の抑制 血小板の調製 血液６体積に対し抗凝血性緩衝液ACD1体積の比でACD
中に集めた人血液60mlより血小板を単離した。
ACDは以下の組成を有している。
クエン酸 3.41g クエン酸三ナトリウム ５H2O 5.95g デキストロース 5g H2O 250mlにする 次いでこの血液を、室温で20分間1,000r/minで遠心す
る。
PRP（Plasma rich in platelets）を静かに注ぎ、0.1
μＭのPGEで処理し、次いで2,000r/minで15分間遠心す
る。
ペレットに得られた血小板を以下の組成のタイロード
緩衝液−アルブミン、pH7.2 1mlに入れる。
タイロード緩衝液（保存溶液） NaCl 1.3M KCl 0.026M NaHCO3 0.12M タイロード緩衝液−アルブミン 保存溶液 1/10M Ｄ−グルコース 0.0055M アルブミン ２％ 1MHClでpH7.2にする 血小板を、タイロード緩衝液相−アルブミン、pH7.2
を用いたセファロースCL 2Bカラムで洗浄し、血小板を
回収し、２×108血小板/mlの濃度に稀釈する。
CaCl2（0.5mM）、125I−フィブリノーゲン（0.1×10
-6M）および異なる濃度のペプチド存在下４×107の血小
板に対し検定を行ない、血小板の刺激はADP（５×10
-6M）により引き起こされる。15分間インキュベーショ
ンおよび15％サッカロース溶液で沈澱させた後、125I−
フィブリノーゲン−血小板複合体を12,000r/min、2min
で遠心することにより単離する。
結果はIC50の形で表IIに示す。この表はペプチドの配
列も示している。
2.血小板凝集の抑制 血小板凝集に対するこの合成ペプチドの効果を、フィ
ブリノーゲンへの結合の研究のための前述のようにして
単離した血小板で調べた。血小板の刺激は、５×10-6M
のADPにより引き起こされ、検定は1.1×10-6Mのフィブ
リノーゲンおよび0.5×10-6M CaCl2存在下で行なわれ
た。
結果は表IIに示し、血小板凝集に対する式Ｉに相当す
るペプチドの抑制活性を示す。
式Ｉに相当するペプチドを、特に血栓の治療および予
防、特に血小板凝集を防ぐため前血栓状態を用いてもよ
い。
それらは、 −血管壁の内皮細胞および内皮下層への血小板の付着、 −アテローム発生、 −転移、 −炎症性反応、 に対し抑制作用を及ぼすことができる。
本発明に係る治療配合物は、経口または非経口で、人
または動物に投与してもよい。
それらは、固体、半固体、または液体配合物の形状で
存在する。例として、錠剤、ゼラチンカプセル、注射溶
液または懸濁液があげられる。
これらの配合物において、活性成分は通常、専門家に
周知の製薬的に許容されうる１種またはそれ以上の賦形
剤と共に混合される。
治療配合物は、特に１〜60重量％の活性成分を含んで
よい。
投与される活性成分の量は明らかに治療される患者、
投与法および病気の程度により変わる。通常１〜5,000m
lである。
ペプチド化学で通常用いられる略称 BHA ：ベンジルヒドリルアミン（樹脂） Boc :t−ブトシキカルボニル Bpoc :2−（４−ビフェニソル）プロピル（−２）オキ
シカルボニル Bzl ：ベンジル Clz :2−クロロベンジロキシカルボニル DCC ：ジシクロヘキシカルボジイミド DCM ：ジクロロメタン DMF ：ジメチルホルムアミド EDC :N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド EEDQ :N−エチロキシカルボニル−２−エチロキシ−1,
2−ジヒドロキノリン Fmoc :9−フルオレニルメチロキシカルボニル HOBT :1−ヒドロキシベンゾトリアゾール MBHA :4−メチルベンズヒドリルアミン（樹脂） TDM :N,N,N′,N′−テトラメチル−4,4′−ジアミノ
ジフェニルメタン TFA ：トリフルオロアセチル Tos ：トシル Xan ：キサンチル
フロントページの続き (72)発明者 ジェラール アルマン マルガリー ド ゥ ロトルー フランス国，38000 グルノーブル，ア ベニュ アルベール レル ドゥ ベル ジク，５ (56)参考文献 特開 昭62−161800（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式（Ｉ） X1−X2−Gly−Asp−X3−X4 （Ｉ） （上式中、X1は水素原子、Ｎ−保護基、又はLeuを表
    し、 X2はＬ−ArgもしくはＤ−Arg、Ｌ−OrnもしくはＤ−Or
    n、Ｎ−アミノカルボニル−Ｌ−OrnもしくはＮ−アミノ
    カルボニル−Ｄ−Orn、又はＬ−LysもしくはＤ−Lys残
    基を表し、 X3はＬ−Trp、Ｄ−Trp、Ｌ−Leu、Ｄ−Leu、Ｌ−Ile、
    Ｄ−Ile、Ｌ−Phe、又はＤ−Pheを表し、 X4は−OH基、−NH2基、−OR1基（R1はC1〜C4のアルキル
    基を表す）又はNHR2基（R2はC1〜C4のアルキル基を表
    す）を表す） で表されるペプチド。
  2. 【請求項２】下式 Ｈ−Arg−Gly−Asp−Trp−OH で表される請求項１記載のペプチド。
  3. 【請求項３】下式 Ｈ−Arg−Gly−Asp−Phe−OH で表される請求項１記載のペプチド。
  4. 【請求項４】下式 Ｈ−Leu−Arg−Gly−Asp−Phe−OH で表される請求項１記載のペプチド。
  5. 【請求項５】活性成分として下式（Ｉ） X1−X2−Gly−Asp−X3−X4 （Ｉ） （上式中、X1は水素原子、Ｎ−保護基、又はLeuを表
    し、 X2はＬ−ArgもしくはＤ−Arg、Ｌ−OrnもしくはＤ−Or
    n、Ｎ−アミノカルボニル−Ｌ−OrnもしくはＮ−アミノ
    カルボニル−Ｄ−Orn、又はＬ−LysもしくはＤ−Lys残
    基を表し、 X3はＬ−Trp、Ｄ−Trp、Ｌ−Leu、Ｄ−Leu、Ｌ−Ile、
    Ｄ−Ile、Ｌ−Phe、又はＤ−Pheを表し、 X4は−OH基、−NH2基、−OR1基（R1はC1〜C4のアルキル
    基を表す）又はNHR2基（R2はC1〜C4のアルキル基を表
    す）を表す） で表されるペプチドを含む、血栓の治療および予防用の
    組成物。
  6. 【請求項６】下式（Ｉ） X1−X2−Gly−Asp−X3−X4 （Ｉ） （上式中、X1は水素原子、Ｎ−保護基、又はLeuを表
    し、 X2はＬ−ArgもしくはＤ−Arg、Ｌ−OrnもしくはＤ−Or
    n、Ｎ−アミノカルボニル−Ｌ−OrnもしくはＮ−アミノ
    カルボニル−Ｄ−Orn、又はＬ−LysもしくはＤ−Lys残
    基を表し、 X3はＬ−Trp、Ｄ−Trp、Ｌ−Leu、Ｄ−Leu、Ｌ−Ile、
    Ｄ−Ile、Ｌ−Phe、又はＤ−Pheを表し、 X4は−OH基、−NH2基、−OR1基（R1はC1〜C4のアルキル
    基を表す）又はNHR2基（R2はC1〜C4のアルキル基を表
    す）を表す） で表されるペプチドを含む、血栓診断剤。
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