JP2542765B2 - S(+)−フェニルアルカン酸及びアミノ糖を含む錯体、錯体の製法、及び薬剤 - Google Patents
S(+)−フェニルアルカン酸及びアミノ糖を含む錯体、錯体の製法、及び薬剤Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、化学量論的に1:1の
S(+)−フェニルアルカン酸及びアミノ糖が水素架橋
結合している錯体、かかる錯体の製法、及びかかる錯体
を含む薬剤に関するものである。
S(+)−フェニルアルカン酸及びアミノ糖が水素架橋
結合している錯体、かかる錯体の製法、及びかかる錯体
を含む薬剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】先行技術として、CA、1985、10
2,225,919及びDE−OS2,103,387
が留意される。
2,225,919及びDE−OS2,103,387
が留意される。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の基底にある一
つの問題は、S(+)−フェニルアルカン酸とアミノ糖
をベースとした新物質を与えること及び薬剤の調合によ
り有利な利用を開発することにある。
つの問題は、S(+)−フェニルアルカン酸とアミノ糖
をベースとした新物質を与えること及び薬剤の調合によ
り有利な利用を開発することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】この問題は、この発明に
従って、化学量論的に1:1のS(+)−フェニルアル
カン酸及びアミノ糖が水素架橋により結合している錯体
によって解決される。この錯体においては、その錯体結
合はS(+)−フェニルアルカン酸のカルボキシル基
と、下記形式の陽子スィツチを有するアミノ糖の炭素原
子(C3 )でのヒドロキシル基との相互作用に基づいて
いる。
従って、化学量論的に1:1のS(+)−フェニルアル
カン酸及びアミノ糖が水素架橋により結合している錯体
によって解決される。この錯体においては、その錯体結
合はS(+)−フェニルアルカン酸のカルボキシル基
と、下記形式の陽子スィツチを有するアミノ糖の炭素原
子(C3 )でのヒドロキシル基との相互作用に基づいて
いる。
【0005】
【化5】
【0006】ただし、R1 −COOHはS(+)−フェ
ニルアルカン酸を示し、そして式
ニルアルカン酸を示し、そして式
【化6】 はアミノ糖を示している。S(+)−フェニルアルカン
酸のカルボキシル基に関するpka値は3.5〜3.9
の範囲にあり、そしてアミノ糖の炭素原子(C3)でのヒ
ドロキシル基に関するpka値は1.9〜4.0の範囲
にある。
酸のカルボキシル基に関するpka値は3.5〜3.9
の範囲にあり、そしてアミノ糖の炭素原子(C3)でのヒ
ドロキシル基に関するpka値は1.9〜4.0の範囲
にある。
【0007】好ましくは、ここでのS(+)−フェニル
アルカン酸としては、S(+)−イブプロフェン又はS
(+)−ナプロキセンであると理解されるべきであり、
そしてそれらがS(+)−フェニルアルカン酸として使
用される。 好ましくは、ここではS(+)−フェニルア
ルカン酸として、以下に詳しく述べられるような物質が
含まれそして使用される。これらの物質は下記の構造を
有するものである。
アルカン酸としては、S(+)−イブプロフェン又はS
(+)−ナプロキセンであると理解されるべきであり、
そしてそれらがS(+)−フェニルアルカン酸として使
用される。 好ましくは、ここではS(+)−フェニルア
ルカン酸として、以下に詳しく述べられるような物質が
含まれそして使用される。これらの物質は下記の構造を
有するものである。
【0008】
【化7】
【0009】ここで、Rは低級アルキル、Arは好まし
くは単環式、多環式、又はオルト−縮合多環式の芳香族
基であって芳香環中に12個までの炭素を有し、例えば
フェニル、ジフェニル、及びナフチルである。これ等の
芳香族基中の置換基は1又はそれ以上のハロゲン原子、
C1 〜C4 のアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、C1 〜
C2 のアルコキシ、フェノキシ及びベンゾイル基より構
成される。このような置換アリルの例は次の通りであ
る。4−イソブチル−フェニル、3−フェノキシ−フェ
ニル、2−フルオロ−4−ジフェニル、4’−フルオロ
−4−ジフェニル、6−メトキシ−2−ナフチル、5−
クロロ−6−メトキシ−2−ナフチル及び5−ブロモ−
6−メトキシ−ナフチル、4−クロロ−フェニル、4−
ジフルオロ−メトキシ−フェニル、6−ヒドロキシ−2
−ナフチル、そして5−ブロモ−6−ヒドロキシ−2−
ナフチル。
くは単環式、多環式、又はオルト−縮合多環式の芳香族
基であって芳香環中に12個までの炭素を有し、例えば
フェニル、ジフェニル、及びナフチルである。これ等の
芳香族基中の置換基は1又はそれ以上のハロゲン原子、
C1 〜C4 のアルキル、ベンジル、ヒドロキシ、C1 〜
C2 のアルコキシ、フェノキシ及びベンゾイル基より構
成される。このような置換アリルの例は次の通りであ
る。4−イソブチル−フェニル、3−フェノキシ−フェ
ニル、2−フルオロ−4−ジフェニル、4’−フルオロ
−4−ジフェニル、6−メトキシ−2−ナフチル、5−
クロロ−6−メトキシ−2−ナフチル及び5−ブロモ−
6−メトキシ−ナフチル、4−クロロ−フェニル、4−
ジフルオロ−メトキシ−フェニル、6−ヒドロキシ−2
−ナフチル、そして5−ブロモ−6−ヒドロキシ−2−
ナフチル。
【0010】好ましくは、アミノ糖は次の一般式を有す
るものである。
るものである。
【化8】Z−NHR ここで、R=水素、メチルまたはエチル、そしてZ=5
または6個の炭素原子を含有するアミノ糖のスケルト
ン。
または6個の炭素原子を含有するアミノ糖のスケルト
ン。
【0011】好ましくは、アミノ糖は鎖状又は環状であ
る。
る。
【0012】好ましくは、アミノ糖はペントース又はヘ
キソースの誘導体、特にグルカミン、N−メチルグルカ
ミン、N−エチルグルカミン、リバミン、好ましくはD
−形式であり、そしてヘキソサミンのエピマー、特にア
ロサミン、アルトロサミン、グルコサミン、マノサミ
ン、グロサミン、イドサミン、ガラクトサミン及びタロ
サミンそしてペントースアミン、特にリボサミン、アラ
ビノサミン、キシロサミン、及びリキソサミンである。
キソースの誘導体、特にグルカミン、N−メチルグルカ
ミン、N−エチルグルカミン、リバミン、好ましくはD
−形式であり、そしてヘキソサミンのエピマー、特にア
ロサミン、アルトロサミン、グルコサミン、マノサミ
ン、グロサミン、イドサミン、ガラクトサミン及びタロ
サミンそしてペントースアミン、特にリボサミン、アラ
ビノサミン、キシロサミン、及びリキソサミンである。
【0013】好ましくは、アミノ糖がD−形式で存在し
ているものである。
ているものである。
【0014】この発明によれば、この発明の錯体は以下
のステップをもった方法によって製造される。 a) 水性の媒体(ただの水)又は水素イオン指数がp
H5.5〜7.5(20℃)の範囲をカバーする弱緩衝
水溶液からの製造のために、緩衝水溶液、例えば0.0
1M〜0.001M−K2 HPO4 /KH2 PO4 緩衝
液pH6.0〜7.5(20℃)が製造されて、そして
それに等量のS(+)−フェニルアルカン酸が攪拌しな
がら投入される。 b) この溶液は絶えず攪拌して40℃(ウォーターバ
ス)に、そして曇りのない透明な溶液が得られ(普通に
は20分後)、かつ総てのS(+)−フェニルアルカン
酸が溶解されるまで熱せされる。 c) その後溶液の水素イオン指数がpH5.5〜6.
0に稀リン酸(H3 PO4 )(20℃)を加えて調整さ
れ、それから等量の(対応する)アミノ糖が絶えざる攪
拌の下で投入される。 d) 錯体の形成は20分後に終わらせられ、それから
0〜4℃に冷却した後には錯体は結晶体として沈殿し、
母液から焼結ガラスじょうご又はガラスフィルター(1
G4)によって分離される。 e) ステップdの方法の代わりに、透明な溶液が水ジ
ェットの真空での回転蒸発装置(ウォーターバス温度2
5─30℃)において体積を半分に減少され、それから
無色の(非晶質の)析出物ができ、これは1G4のガラ
スフィルターによって濾過され、そして水/エタノール
(70/30 V/V)又は酢酸エチル(100%)か
ら再結晶化される。
のステップをもった方法によって製造される。 a) 水性の媒体(ただの水)又は水素イオン指数がp
H5.5〜7.5(20℃)の範囲をカバーする弱緩衝
水溶液からの製造のために、緩衝水溶液、例えば0.0
1M〜0.001M−K2 HPO4 /KH2 PO4 緩衝
液pH6.0〜7.5(20℃)が製造されて、そして
それに等量のS(+)−フェニルアルカン酸が攪拌しな
がら投入される。 b) この溶液は絶えず攪拌して40℃(ウォーターバ
ス)に、そして曇りのない透明な溶液が得られ(普通に
は20分後)、かつ総てのS(+)−フェニルアルカン
酸が溶解されるまで熱せされる。 c) その後溶液の水素イオン指数がpH5.5〜6.
0に稀リン酸(H3 PO4 )(20℃)を加えて調整さ
れ、それから等量の(対応する)アミノ糖が絶えざる攪
拌の下で投入される。 d) 錯体の形成は20分後に終わらせられ、それから
0〜4℃に冷却した後には錯体は結晶体として沈殿し、
母液から焼結ガラスじょうご又はガラスフィルター(1
G4)によって分離される。 e) ステップdの方法の代わりに、透明な溶液が水ジ
ェットの真空での回転蒸発装置(ウォーターバス温度2
5─30℃)において体積を半分に減少され、それから
無色の(非晶質の)析出物ができ、これは1G4のガラ
スフィルターによって濾過され、そして水/エタノール
(70/30 V/V)又は酢酸エチル(100%)か
ら再結晶化される。
【0015】この発明による物質は、酸性基(イブプロ
フェンのカルボキシル基)とアミノ糖の塩基性基との間
での塩の生成を伴はず、X線構造解析及びFT−IRス
ペクトルによって示されているように、カルボキシレー
ト−カルボキシル相互作用、アミノ糖及び例えば、イブ
プロフェンの2個のカルボキシル基が1個の陽子を分か
ち合っていることを伴っている。このことは錯体が、X
線構造解析に従って水素架橋により形成されているとい
うことを意味している。
フェンのカルボキシル基)とアミノ糖の塩基性基との間
での塩の生成を伴はず、X線構造解析及びFT−IRス
ペクトルによって示されているように、カルボキシレー
ト−カルボキシル相互作用、アミノ糖及び例えば、イブ
プロフェンの2個のカルボキシル基が1個の陽子を分か
ち合っていることを伴っている。このことは錯体が、X
線構造解析に従って水素架橋により形成されているとい
うことを意味している。
【0016】この発明による錯体は、1又はそれ以上の
錯体と可能ならば必要に応じて追加して生理学上混用で
きる通常の増量剤又は担体を含有する調合薬剤において
有利に利用される。
錯体と可能ならば必要に応じて追加して生理学上混用で
きる通常の増量剤又は担体を含有する調合薬剤において
有利に利用される。
【0017】特に有利なものは、抗炎症性、解熱性、抗
微生物的で鎮痛効果を有するフェニルアルカン酸を主剤
とする薬剤で、それはフェニルアルカン酸とアミノ糖か
らなる活性物質の錯体、及び可能ならば追加して普通に
生理学上混用できる補助物質を含有するものであり、そ
の活性物質の錯体がS(+)−フェニルアルカン酸とア
ミノ糖からなる。
微生物的で鎮痛効果を有するフェニルアルカン酸を主剤
とする薬剤で、それはフェニルアルカン酸とアミノ糖か
らなる活性物質の錯体、及び可能ならば追加して普通に
生理学上混用できる補助物質を含有するものであり、そ
の活性物質の錯体がS(+)−フェニルアルカン酸とア
ミノ糖からなる。
【0018】特に有利なものは、抗炎症性、解熱性、抗
微生物的で鎮痛効果を有するイブプロフェン又はナプロ
キセンを主剤とする調合薬剤で、それは、イブプロフェ
ン又はナプロキセン及びアミノ糖とからなる活性物質の
錯体、及び可能ならば追加して普通に生理学上混用でき
る補助物質を含有するものであり、その活性物質の錯体
がS(+)−イブプロフェン又はS(+)−ナプロキセ
ンとアミノ糖からなり、組成物全重量の0.1乃至90
%(W/W)に相当する。
微生物的で鎮痛効果を有するイブプロフェン又はナプロ
キセンを主剤とする調合薬剤で、それは、イブプロフェ
ン又はナプロキセン及びアミノ糖とからなる活性物質の
錯体、及び可能ならば追加して普通に生理学上混用でき
る補助物質を含有するものであり、その活性物質の錯体
がS(+)−イブプロフェン又はS(+)−ナプロキセ
ンとアミノ糖からなり、組成物全重量の0.1乃至90
%(W/W)に相当する。
【0019】特に有利なものは、S(+)−イブプロフ
ェン又はS(+)−ナプロキセンを50乃至800mg、
できれば100乃至600mg、特に100乃至300mg
含有する薬剤組成物である。
ェン又はS(+)−ナプロキセンを50乃至800mg、
できれば100乃至600mg、特に100乃至300mg
含有する薬剤組成物である。
【0020】特に有用な薬剤は、経口又は非経口投与に
おける適切な投薬量が、S(+)−イブプロフェンとし
て1日当たり50ないし1200mgの範囲に、普通には
1日当たり100及び800mgの間に、好ましくは1日
当たり200及び600mgの間とし、そして錯体の局所
投与に対する適切な投薬量は1日当たり10〜200mg
の範囲にある。
おける適切な投薬量が、S(+)−イブプロフェンとし
て1日当たり50ないし1200mgの範囲に、普通には
1日当たり100及び800mgの間に、好ましくは1日
当たり200及び600mgの間とし、そして錯体の局所
投与に対する適切な投薬量は1日当たり10〜200mg
の範囲にある。
【0021】これ以後、“薬学的に活性な化合物”はよ
り広義の意味で錯体と意味される。医学的な使用では、
前記の薬学的に活性な化合物は経口、直腸、非経口、又
は局所的に、しかしながら、特に経口、又は局所的に投
薬され得る。かくして、本発明の治療上の組成物として
は本質的に経口、直腸、非経口、又は局所投薬用として
知られている任意の調合薬剤であり得る。このような薬
剤組成物において用いられる普通の薬学的担体は薬学で
しばしば述べられている。この発明の組成物は活性化合
物の0.1〜90%(W/W)に対応し得る。組成物は
普通、単一の投薬形態を示している。これ等の投薬形態
は50〜800mg、好ましくは100〜600mg又は1
00〜300mgのS(+)−イブプロフェンを含んでい
る。
り広義の意味で錯体と意味される。医学的な使用では、
前記の薬学的に活性な化合物は経口、直腸、非経口、又
は局所的に、しかしながら、特に経口、又は局所的に投
薬され得る。かくして、本発明の治療上の組成物として
は本質的に経口、直腸、非経口、又は局所投薬用として
知られている任意の調合薬剤であり得る。このような薬
剤組成物において用いられる普通の薬学的担体は薬学で
しばしば述べられている。この発明の組成物は活性化合
物の0.1〜90%(W/W)に対応し得る。組成物は
普通、単一の投薬形態を示している。これ等の投薬形態
は50〜800mg、好ましくは100〜600mg又は1
00〜300mgのS(+)−イブプロフェンを含んでい
る。
【0022】この発明による経口投薬形態は、タブレッ
ト、カプセル、シロップ及び水性又は油性の懸濁液など
が好ましい。タブレットは例えば、活性化合物を例えば
澱粉のような崩壊作用物、又は例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような滑剤の存在下にリン酸カルシウムのよ
うな不活性な増量剤と混合し、引き続き普通の生産と同
様にしてタブレットの形状へ変換することにより製造さ
れる。タブレットは衆知の方法によって活性化合物の遅
延化配合の形態として製造される。もし望まれるなら
ば、このタブレットは、例えばセルローズ、アセテー
ト、フタレートを用いて容易に胃中で崩壊しないように
される。これに対応して、例えば軟質又は硬質のゼラチ
ンカプセルが作られるが、それ等は薬学的に活性な化合
物のみ又は補助の薬剤を加えて作られ得る。これらのカ
プセルは、普通の薬学的技術により胃抵抗コートをした
もの又はコートをしないものが作られ得る。経口投与の
ための他の組成物には、例えばカルボキシルセルローズ
のような無毒の懸濁剤の存在下に薬学的に活性な化合物
を含む水溶液や、植物性油の中に薬学的に活性な化合物
を含有する油性の懸濁液が含まれる。
ト、カプセル、シロップ及び水性又は油性の懸濁液など
が好ましい。タブレットは例えば、活性化合物を例えば
澱粉のような崩壊作用物、又は例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような滑剤の存在下にリン酸カルシウムのよ
うな不活性な増量剤と混合し、引き続き普通の生産と同
様にしてタブレットの形状へ変換することにより製造さ
れる。タブレットは衆知の方法によって活性化合物の遅
延化配合の形態として製造される。もし望まれるなら
ば、このタブレットは、例えばセルローズ、アセテー
ト、フタレートを用いて容易に胃中で崩壊しないように
される。これに対応して、例えば軟質又は硬質のゼラチ
ンカプセルが作られるが、それ等は薬学的に活性な化合
物のみ又は補助の薬剤を加えて作られ得る。これらのカ
プセルは、普通の薬学的技術により胃抵抗コートをした
もの又はコートをしないものが作られ得る。経口投与の
ための他の組成物には、例えばカルボキシルセルローズ
のような無毒の懸濁剤の存在下に薬学的に活性な化合物
を含む水溶液や、植物性油の中に薬学的に活性な化合物
を含有する油性の懸濁液が含まれる。
【0023】この発明に従って、調合薬剤は薬学的に活
性な化合物の局所投薬に対しても利用され得る。この場
合における薬学的に活性な化合物は、薬学的に適したク
リーム、軟膏又はゲル中に分散される。適したクリーム
は、例えば界面活性剤(浸透剤)を用いて水性媒体中に
例えば易揮発性のパラフィンのような局所担体中に薬学
的に活性な化合物を分散させることによって得られる。
軟膏は例えば、例えば 鉱物性油又はパラフィン又は蜜蝋
のような局所担体に薬学的に活性な化合物を混合するこ
とにより得られる。ゲル状の配合物は、例えば、水の存
在下に例えばカーボマーBPのような局所担体に薬学的
に活性な化合物を混ぜることによって得られる。局所的
に投与可能な組成物は、中でも、薬学的に活性な化合物
を分散させ得る基質から作ることができるもので、この
基質は皮膚と密接に接触することで薬学的に活性な化合
物を経皮的に投与するものである。適したトランスダー
マル(経皮的)な組成物は、中でも薬学的に活性な化合
物を、可能なトランスダーマルな促進剤例えばジメチル
・スルフオキサイド、又はプロピレン・グリコールと一
緒に上記されたような局所担体に混ぜることによって得
られる。
性な化合物の局所投薬に対しても利用され得る。この場
合における薬学的に活性な化合物は、薬学的に適したク
リーム、軟膏又はゲル中に分散される。適したクリーム
は、例えば界面活性剤(浸透剤)を用いて水性媒体中に
例えば易揮発性のパラフィンのような局所担体中に薬学
的に活性な化合物を分散させることによって得られる。
軟膏は例えば、例えば 鉱物性油又はパラフィン又は蜜蝋
のような局所担体に薬学的に活性な化合物を混合するこ
とにより得られる。ゲル状の配合物は、例えば、水の存
在下に例えばカーボマーBPのような局所担体に薬学的
に活性な化合物を混ぜることによって得られる。局所的
に投与可能な組成物は、中でも、薬学的に活性な化合物
を分散させ得る基質から作ることができるもので、この
基質は皮膚と密接に接触することで薬学的に活性な化合
物を経皮的に投与するものである。適したトランスダー
マル(経皮的)な組成物は、中でも薬学的に活性な化合
物を、可能なトランスダーマルな促進剤例えばジメチル
・スルフオキサイド、又はプロピレン・グリコールと一
緒に上記されたような局所担体に混ぜることによって得
られる。
【0024】この発明に従った直腸への投与に適してい
る薬剤の配合は、なかんずくポリエチレン・グリコール
又はココア・バターをベースとした座薬である。
る薬剤の配合は、なかんずくポリエチレン・グリコール
又はココア・バターをベースとした座薬である。
【0025】非経口投与用の配合薬剤は、例えば殺菌し
た懸濁液又は適当な溶媒にとかした殺菌した溶液のよう
な衆知の薬剤を含んでいる。
た懸濁液又は適当な溶媒にとかした殺菌した溶液のよう
な衆知の薬剤を含んでいる。
【0026】或る特別な配合薬剤においては、例えば
0.1〜1マイクロメータ(コロイドミル)程度の大き
さのコロイド溶液又は粒子懸濁液のように、薬学的に活
性な化合物を小径粒子で保持しているのが適切と思われ
る。
0.1〜1マイクロメータ(コロイドミル)程度の大き
さのコロイド溶液又は粒子懸濁液のように、薬学的に活
性な化合物を小径粒子で保持しているのが適切と思われ
る。
【0027】もし望まれるならば、この発明に従って、
他の併用可能な薬学的に活性な物質を加えて組成物が作
成されてもよい。
他の併用可能な薬学的に活性な物質を加えて組成物が作
成されてもよい。
【0028】この発明によるこれ等の錯体は、抗炎症
性、解熱性及び興味ある抗微生物学的性質を鎮痛効果と
同じように有している。なかでも、これ等の錯体は経口
投与の後の比較的短い時間の後に、それ等は血漿中で遊
離酸の形態のS(+)−イブプロフェンより実質上高レ
ベルのS(+)−イブプロフェンとなる利点がある。し
たがって、これ等の錯体は実際上激しい痛みの治療には
特に重要である;すなわち、痛みからすぐさま開放する
ことが急速に開始される。炎症及び痛みの治療は、特に
以下のような徴候を示しているリュウマチ患者には重要
であり、根元的な慢性多関節炎、リュウマチ発生源の関
節炎、関節のリュウマチ及び筋肉のリュウマチなどの、
相当する激しさを伴っているものである。これ等の新し
い錯体は、例えば頭痛、月経痛、手術後の痛み、産後の
痛み及びインフルエンザ及び感冒に関した痛みのような
痛みを和らげるのに特に有用である。
性、解熱性及び興味ある抗微生物学的性質を鎮痛効果と
同じように有している。なかでも、これ等の錯体は経口
投与の後の比較的短い時間の後に、それ等は血漿中で遊
離酸の形態のS(+)−イブプロフェンより実質上高レ
ベルのS(+)−イブプロフェンとなる利点がある。し
たがって、これ等の錯体は実際上激しい痛みの治療には
特に重要である;すなわち、痛みからすぐさま開放する
ことが急速に開始される。炎症及び痛みの治療は、特に
以下のような徴候を示しているリュウマチ患者には重要
であり、根元的な慢性多関節炎、リュウマチ発生源の関
節炎、関節のリュウマチ及び筋肉のリュウマチなどの、
相当する激しさを伴っているものである。これ等の新し
い錯体は、例えば頭痛、月経痛、手術後の痛み、産後の
痛み及びインフルエンザ及び感冒に関した痛みのような
痛みを和らげるのに特に有用である。
【0029】したがって、この発明は前記の錯体の治療
上効果的な投薬量を投与して痛み又は炎症性の熱を治療
するについての別の面を特に説明する。薬学的に活性な
化合物の正確な投薬量は数多くのパラメータ、例えば患
者の年齢、患者の現状、病歴及び適応性に依存するけれ
ども、S(+)−イブプロフェン錯体の経口及び非経口
の双方に対する投与の適切な投薬量は1日当たり50〜
1200mgの範囲、普通には1日当たり100及び80
0mgの間の範囲にあり、好ましくは一度に又は数度に投
与される1日当たりのS(+)−イブプロフェンが20
0及び600mgの間の範囲にある。
上効果的な投薬量を投与して痛み又は炎症性の熱を治療
するについての別の面を特に説明する。薬学的に活性な
化合物の正確な投薬量は数多くのパラメータ、例えば患
者の年齢、患者の現状、病歴及び適応性に依存するけれ
ども、S(+)−イブプロフェン錯体の経口及び非経口
の双方に対する投与の適切な投薬量は1日当たり50〜
1200mgの範囲、普通には1日当たり100及び80
0mgの間の範囲にあり、好ましくは一度に又は数度に投
与される1日当たりのS(+)−イブプロフェンが20
0及び600mgの間の範囲にある。
【0030】この錯体の局所投与については、対応する
投薬量は1日当たり10〜200mgの範囲にあり、一般
的には、医師によって指示されるように、1日当たり1
0〜200mgである。
投薬量は1日当たり10〜200mgの範囲にあり、一般
的には、医師によって指示されるように、1日当たり1
0〜200mgである。
【0031】
【実施例】この発明の次に挙げる特徴は、実施例の具体
例についての以下の説明から明白である。
例についての以下の説明から明白である。
【0032】具体例 1: S(+)−イブプロフェンと1−アミノ−1−デスオキ
シ−D−グルシトールとの間での錯体の調製: 206.27(250.0)mgのS(+)−イブプロフ
ェンと236.72(181.19)mgの1−アミノ−
1−デスオキシ−D−グルシトールとが6mlの水に溶解
され、その後超音波放射で45℃にて1時間処理され
る。透明な溶液が貯蔵されそして医療目的のために殺菌
された後使用される。錯体は、S(+)−イブプロフェ
ン及び1−アミノ−1−デスオキシ−D−グルシトール
(pH7.5)の水溶液に20℃で攪拌しながらエーテ
ルまたはアルコールを加えることによって前記の溶媒溶
液から結晶化され得る。微結晶沈殿物が濾過によって集
められ、続いてN2 雰囲気の下でCaCl2 の上で乾燥
される。もし結晶形でないものが望まれるならば、微結
晶沈殿物は追加的に遠心分離機にかけられることがで
き、表面に浮かんだ浮遊物は捨て去られ、そして沈殿物
はP2 O5 /CaCl2の上で乾燥される:非晶質錯体
の融点は61℃であって結晶質の試料の融点は59℃で
ある:例えば、アセトン、又はメチルイソプロピルケト
ン、DMF及び石油エーテルのような他の沈殿用溶媒を
使用するときは、種々の結晶形が観察された。このこと
は、Fp:106.5〜107.5℃の融点をもつたこ
れ等の特殊な錯体の或る程度の同質多形を示している。
低い融点をもった化合物はさまざまな分子化学量論での
水和水を含んでいる。
シ−D−グルシトールとの間での錯体の調製: 206.27(250.0)mgのS(+)−イブプロフ
ェンと236.72(181.19)mgの1−アミノ−
1−デスオキシ−D−グルシトールとが6mlの水に溶解
され、その後超音波放射で45℃にて1時間処理され
る。透明な溶液が貯蔵されそして医療目的のために殺菌
された後使用される。錯体は、S(+)−イブプロフェ
ン及び1−アミノ−1−デスオキシ−D−グルシトール
(pH7.5)の水溶液に20℃で攪拌しながらエーテ
ルまたはアルコールを加えることによって前記の溶媒溶
液から結晶化され得る。微結晶沈殿物が濾過によって集
められ、続いてN2 雰囲気の下でCaCl2 の上で乾燥
される。もし結晶形でないものが望まれるならば、微結
晶沈殿物は追加的に遠心分離機にかけられることがで
き、表面に浮かんだ浮遊物は捨て去られ、そして沈殿物
はP2 O5 /CaCl2の上で乾燥される:非晶質錯体
の融点は61℃であって結晶質の試料の融点は59℃で
ある:例えば、アセトン、又はメチルイソプロピルケト
ン、DMF及び石油エーテルのような他の沈殿用溶媒を
使用するときは、種々の結晶形が観察された。このこと
は、Fp:106.5〜107.5℃の融点をもつたこ
れ等の特殊な錯体の或る程度の同質多形を示している。
低い融点をもった化合物はさまざまな分子化学量論での
水和水を含んでいる。
【0033】具体例 2: 206.3g(1 mol)のS(+)−イブプロフェ
ンと195.2g(1mol)のD−(−)−N−メチ
ルグルカミンが500mlのイソプロパノールと共に攪拌
しながら混合液が沸騰するまで加熱され、透明な溶液が
得られる。攪拌中に2.5 lのn−ヘキサンが追加さ
れ、そしてその混合液は先ず、さらに室温で20分間攪
拌され、それから0℃で3時間攪拌される。沈殿した結
晶は吸い取られ、2×150mlのn−ヘキサンで洗浄さ
れて室温で乾燥される。収量:398〜400g(理論
値の99.1〜99.6%)、融点106.5〜10
7.5℃。
ンと195.2g(1mol)のD−(−)−N−メチ
ルグルカミンが500mlのイソプロパノールと共に攪拌
しながら混合液が沸騰するまで加熱され、透明な溶液が
得られる。攪拌中に2.5 lのn−ヘキサンが追加さ
れ、そしてその混合液は先ず、さらに室温で20分間攪
拌され、それから0℃で3時間攪拌される。沈殿した結
晶は吸い取られ、2×150mlのn−ヘキサンで洗浄さ
れて室温で乾燥される。収量:398〜400g(理論
値の99.1〜99.6%)、融点106.5〜10
7.5℃。
【0034】具体例 3: タブレットの調製: 組成: 1タブレットの含有量活性成分 S(+)−イブプロフェン−N−メチル・グルカミン 195mg =S(+)−イブプロフェン 100mg非活性成分 ゼラチン 4mg 交差結合ナトリウム・カルボキシメチル・セルローズ 17mg ステアリン酸マグネシウム 4mg タブレット当たりの重量 220mg
【0035】調製: ゼラチンが加熱(最高40℃)されながら精製水中に1
0%まで溶かされ、そして低ミキシング力のミキサーの
中の活性物質にゆっくりと加えられる。得られた粒状物
は流動床中で約40℃で乾燥され、そして篩別機(目の
幅が1.6mm)でふるい分けされる。乾燥された粒状物
は、ラム(ドロップ・ハンマー)(直径が8.4mm)で
最終重量190mgのタブレットに圧縮される。
0%まで溶かされ、そして低ミキシング力のミキサーの
中の活性物質にゆっくりと加えられる。得られた粒状物
は流動床中で約40℃で乾燥され、そして篩別機(目の
幅が1.6mm)でふるい分けされる。乾燥された粒状物
は、ラム(ドロップ・ハンマー)(直径が8.4mm)で
最終重量190mgのタブレットに圧縮される。
【0036】有利には、この発明によればこの発明の錯
体は、ドイツ特許DE40 15794.6に述べられ
ているように薬剤の調合にもまた用いられ得る。このよ
うな等方性の溶液は次に挙げるステップをもつ方法で得
られる。。 a) 担体を攪拌しながら融点以上に、等方性の液体が
得られるまで加熱すること; b) 電気伝導度及び粘性を融点の温度で、等方性の透
明な液体の存在を保証するために測定すること; c) 屈折率を測定すること; d) 薬物学的に活性な物質のモル分率、37℃で0.
001と0.67の間になければならない、を観測しな
がら、希望する濃度に調整すること; e) 薬物学的に活性な物質を絶えず攪拌しながら溶媒
に導入すること; f) 薬物学的に活性な物質が溶解されそして透明な溶
液が得られるまで混合物を攪拌すること; g) 微分屈折率の増加〔(Δn/Δ
C)T/P=constant〕を単分子溶液の決定のために測定す
ること、及び/又は h) 溶液中の薬物学的に活性な物質の本来の構造及び
単分子性を、UV範囲における分子吸光係数を測定し、
吸収スペクトルをとることにより調べ、そして偏光計で
の測定によりキラル構造の検知すること、及び/又は i) 不透明さを一様な溶液であることを保証するため
に測定すること、及び/又は k) 等方性溶液におけるイオン濃度を調節するために
比伝導度 〔( Λ )T,V=constant〕 を測定すること; l) 透明な溶液を冷却し、そしてガレニック形態に調
整すること; m) 溶液を室温に、固化するまで一層冷却すること。
体は、ドイツ特許DE40 15794.6に述べられ
ているように薬剤の調合にもまた用いられ得る。このよ
うな等方性の溶液は次に挙げるステップをもつ方法で得
られる。。 a) 担体を攪拌しながら融点以上に、等方性の液体が
得られるまで加熱すること; b) 電気伝導度及び粘性を融点の温度で、等方性の透
明な液体の存在を保証するために測定すること; c) 屈折率を測定すること; d) 薬物学的に活性な物質のモル分率、37℃で0.
001と0.67の間になければならない、を観測しな
がら、希望する濃度に調整すること; e) 薬物学的に活性な物質を絶えず攪拌しながら溶媒
に導入すること; f) 薬物学的に活性な物質が溶解されそして透明な溶
液が得られるまで混合物を攪拌すること; g) 微分屈折率の増加〔(Δn/Δ
C)T/P=constant〕を単分子溶液の決定のために測定す
ること、及び/又は h) 溶液中の薬物学的に活性な物質の本来の構造及び
単分子性を、UV範囲における分子吸光係数を測定し、
吸収スペクトルをとることにより調べ、そして偏光計で
の測定によりキラル構造の検知すること、及び/又は i) 不透明さを一様な溶液であることを保証するため
に測定すること、及び/又は k) 等方性溶液におけるイオン濃度を調節するために
比伝導度 〔( Λ )T,V=constant〕 を測定すること; l) 透明な溶液を冷却し、そしてガレニック形態に調
整すること; m) 溶液を室温に、固化するまで一層冷却すること。
【0037】1972年8月17日の公開2,103,
387に開示された明細書に、調合薬剤が、1又はそれ
以上の非ステロイド抗リュウマチ性薬剤、例えばジフェ
ニル・ブタゾン、モノフェニル・ブタゾン、インドメタ
シン等をグルコース・アミン・ヒドロクロライドとモル
比で1:10から10:1の範囲での組合わせることに
よって変質性の関節症を治療するのに関して述べられて
いる。この調合の教示と比較すると、現在の新規な発明
に従えば、例えばS(+)−イブプロフェンとα−D−
N・メチル・グルコース・アミン又はα−D−アミノ糖
との間で、S(+)−イブプロフェンとα−D−アミノ
糖とのモル比が1:1となるように錯体が形成される。
この錯体は、例えば開示された具体例(具体例2参照)
に従って製造され結晶化される。以下のX線構造解析
は、a=8.275Å、b=40.872Åおよびc=
6.520Åの大きさのセルをもったキラル空間群、4
個の錯体分子をもった空間群P21 21 21 (#19)
が、4個の錯体分子は単位セル内で1:1の比でS
(+)−イブプロフェン及びα−D−N−メチルグルカ
ミン(又はα−D−グルコサミン)から構成されている
(図2)ことを示した。対応する結果は、また、R
(−)−イブプロフェンとα−D−グルカミン(又はα
−D−グルカミン又はα−D−ガラクトサミン)に対し
ても得られた(図1)。これ等の構造は水素架橋結合錯
体が含まれているということ、S又はR−イブプロフェ
ンのカルボキシル基は糖の炭素原子(C3 )でヒドロキ
シル基と陽子を分かち合っているということ、それ故に
ここに、全分子錯体を中性に見させるところの〔化9〕
の形式の“陽子スィツチ”が有るということを示してい
る。このことは明らかに、これはイオン対でも塩でもな
くて、S又はR−イブプロフェンのカルボキシル基とN
−メチル−アミノ−S−デオキシ−D−グルシトール
(N−メチル−D−グルカミン)の酸素O3 との間に前
記した水素架橋をもっている1:1の錯体であることを
示している。
387に開示された明細書に、調合薬剤が、1又はそれ
以上の非ステロイド抗リュウマチ性薬剤、例えばジフェ
ニル・ブタゾン、モノフェニル・ブタゾン、インドメタ
シン等をグルコース・アミン・ヒドロクロライドとモル
比で1:10から10:1の範囲での組合わせることに
よって変質性の関節症を治療するのに関して述べられて
いる。この調合の教示と比較すると、現在の新規な発明
に従えば、例えばS(+)−イブプロフェンとα−D−
N・メチル・グルコース・アミン又はα−D−アミノ糖
との間で、S(+)−イブプロフェンとα−D−アミノ
糖とのモル比が1:1となるように錯体が形成される。
この錯体は、例えば開示された具体例(具体例2参照)
に従って製造され結晶化される。以下のX線構造解析
は、a=8.275Å、b=40.872Åおよびc=
6.520Åの大きさのセルをもったキラル空間群、4
個の錯体分子をもった空間群P21 21 21 (#19)
が、4個の錯体分子は単位セル内で1:1の比でS
(+)−イブプロフェン及びα−D−N−メチルグルカ
ミン(又はα−D−グルコサミン)から構成されている
(図2)ことを示した。対応する結果は、また、R
(−)−イブプロフェンとα−D−グルカミン(又はα
−D−グルカミン又はα−D−ガラクトサミン)に対し
ても得られた(図1)。これ等の構造は水素架橋結合錯
体が含まれているということ、S又はR−イブプロフェ
ンのカルボキシル基は糖の炭素原子(C3 )でヒドロキ
シル基と陽子を分かち合っているということ、それ故に
ここに、全分子錯体を中性に見させるところの〔化9〕
の形式の“陽子スィツチ”が有るということを示してい
る。このことは明らかに、これはイオン対でも塩でもな
くて、S又はR−イブプロフェンのカルボキシル基とN
−メチル−アミノ−S−デオキシ−D−グルシトール
(N−メチル−D−グルカミン)の酸素O3 との間に前
記した水素架橋をもっている1:1の錯体であることを
示している。
【0038】
【化9】 構造から明らかなように、アミノ基はこの錯体の形成に
は関与していない。この驚くべき発見は、また、ラマン
・スペクトルの試験と同様にFT−IR調査とも一致す
る。さらに仰天させることは、この分子錯体が、非置換
2−アミノ−2−デオキシ−グルコース又は立体異性体
2−アミノ−2−デオキシ−ガラクトースについてでさ
え、糖構成要素は開かれた鎖状形式にあって、今まで知
られていたように環状構造にないということを示してい
る。薬理学運動論的及び薬理学動力論的挙動は、α−D
−アミノ酸及びS(+)−イブプロフェンから構成され
る錯体の挙動と非常に似ている:tmax が15−20分
の急速な始動効果、同量の活性物質(150mg)に対す
る55=μg/ml×hという高AUC。表1は総ての薬
理学運動論的なデータを示している。これ等のデータは
関連したものであって、遊離酸と比べて糖錯体が優れて
いることを示している。
は関与していない。この驚くべき発見は、また、ラマン
・スペクトルの試験と同様にFT−IR調査とも一致す
る。さらに仰天させることは、この分子錯体が、非置換
2−アミノ−2−デオキシ−グルコース又は立体異性体
2−アミノ−2−デオキシ−ガラクトースについてでさ
え、糖構成要素は開かれた鎖状形式にあって、今まで知
られていたように環状構造にないということを示してい
る。薬理学運動論的及び薬理学動力論的挙動は、α−D
−アミノ酸及びS(+)−イブプロフェンから構成され
る錯体の挙動と非常に似ている:tmax が15−20分
の急速な始動効果、同量の活性物質(150mg)に対す
る55=μg/ml×hという高AUC。表1は総ての薬
理学運動論的なデータを示している。これ等のデータは
関連したものであって、遊離酸と比べて糖錯体が優れて
いることを示している。
【0039】
【表1】 表 1 S(+)−イブプロフェン−N−メチル−2−デオキシ−グルシトール(150 mgイブプロフェン活性物質)の1(ただ一つの)経口投薬量を服用後の薬理学運 動論的パラメータ(4被験者) タブレット S(+)−イブプロフェン 遊離酸 平均−SD タブレット 糖錯体 遊離酸 ────────────────────────────────── tmax ,h 2.1±0.2 0.25±0.11 Cmax ,μg/ml 10.1±5.0 24.5±6.7 AUC,μg/ml×h 40.0±11.0 55.0±10.2 tlag ,h 0.50±0.1 0.1±0.02 t1/2 ,h 2.2±0.3 1.5±0.3
【図1】R(−)−イブプロフェンとα−D−グルカミ
ンから構成された錯体分子の立体構造図である。
ンから構成された錯体分子の立体構造図である。
【図2】S(+)−イブプロフェンとα−D−N−メチ
ルグルカミンから構成された錯体分子の立体構造図であ
る。
ルグルカミンから構成された錯体分子の立体構造図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリッヒ ハスコ パラディース ドイツ連邦共和国 デー−5860 イザー ローン、ゲレスシュトラッセ 38
Claims (15)
- 【請求項1】 化学量論的に1:1のS(+)−フェニ
ルアルカン酸及びアミノ糖からなり、S(+)−フェニ
ルアルカン酸のカルボキシル基と、下記形式の陽子スィ
ツチを有するアミノ糖の炭素原子(C3 )でのヒドロキ
シル基との相互作用に基づく水素架橋により錯体結合し
ていることを特徴とする錯体。 【化1】 ただし、R1 −COOHはS(+)−フェニルアルカン
酸を示し、そして式 【化2】 はアミノ糖を示している。また、S(+)−フェニルア
ルカン酸のカルボキシル基に関するpka値は3.5〜
3.9の範囲にあり、そしてアミノ糖の炭素原子(C3)
でのヒドロキシル基に関するpka値は1.9〜4.0
の範囲にある。 - 【請求項2】 S(+)−フェニルアルカン酸がS
(+)−イブプロフェン又はS(+)−ナプロキセンで
あることを特徴とする請求項1に記載の錯体。 - 【請求項3】 アミノ糖が次の一般式を有していること
を特徴とする請求項1又は2に記載の錯体。 【化3】Z−NHR ただし、 R=水素、メチルまたはエチル、そして Z=5または6個の炭素原子を含有するアミノ糖のスケ
ルトン。 - 【請求項4】 アミノ糖が鎖状又は環状であることを特
徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載の錯体。 - 【請求項5】 アミノ糖がペントース又はヘキソースの
誘導体、特にグルカミン、N−メチルグルカミン、N−
エチルグルカミン、リバミン、できればD−形式での、
そしてヘキソサミンのエピマー、特にアロサミン、アル
トロサミン、グルコサミン、マノサミン、グロサミン、
イドサミン、ガラクトサミン及びタロサミンそしてペン
トースアミン、特にリボサミン、アラビノサミン、キシ
ロサミン、及びリキソサミンであることを特徴とする請
求項1乃至4のいずれかに記載の錯体。 - 【請求項6】 アミノ糖がD−形式で存在していること
を特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の錯体。 - 【請求項7】 S(+)−フェニルアルカン酸が下記の
形式の構造を有することを特徴とする請求項1乃至6の
いずれかに記載の錯体 。 【化4】 ただし、Rは低級アルキル、Arは単環式、多環式、又
はオルト−縮合多環式の芳香族基であって、フェニル、
ジフェニル、及びナフチルのような芳香環中に12個ま
での炭素を有し、芳香族基中の置換基は1又はそれ以上
のハロゲン原子、C 1 〜C 4 のアルキル、ベンジル、ヒ
ドロキシ、C 1 〜C 2 のアルコキシ、フェノキシ、及び
ベンゾイル基よりなる。 - 【請求項8】 置換アリル基が、4−イソブチル−フェ
ニル、3−フェノキシ−フェニル、2−フルオロ−4−
ジフェニル、4’−フルオロ−4−ジフェニル、6−メ
トキシ−2−ナフチル、5−クロロ−6−メトキシ−2
−ナフチル及び5−ブロモ−6−メトキシ−ナフチル、
4−クロロ−フェニル、4−ジフルオロ−メトキシ−フ
ェニル、6−ヒドロキシ−2−ナフチル、そして5−ブ
ロモ− 6−ヒドロキシ−2−ナフチルのいずれかであ
る、請求項7に記載の錯体 。 - 【請求項9】 下記のステップ、すなわち a) 水性の媒体(ただの水)又は水素イオン指数がp
H5.5〜7.5(20℃)の範囲をカバーする弱緩衝
水溶液からの製造のために緩衝水溶液、例えば0.01
M〜0.001M−K2 HPO4 /KH2 PO4 緩衝液
pH6.0〜7.5(20℃)が製造されて、そしてそ
れに等量のS(+)−フェニルアルカン酸が攪拌しなが
ら投入される。 b) この溶液は絶えず攪拌して40℃(ウォーターバ
ス)に、そして曇りのない透明な溶液が得られ(普通に
は20分後)、かつ総てのS(+)−フェニルアルカン
酸が溶解されるまで熱せされる。 c) その後溶液の水素イオン指数がpH5.5〜6.
0に稀リン酸(H3 PO4 )(20℃)を加えて調整さ
れ、それから等量の(対応する)アミノ糖が絶えざる攪
拌の下で投入される。 d) 錯体の形成は20分後に終わらせられ、それから
0〜4℃に冷却した後には錯体は結晶体として沈殿し、
母液から焼結ガラスじょうご又はガラスフィルター(1
G4)によって分離される。 e) ステップdの方法の代わりに、澄んだ溶液か水流
真空での回転蒸発装置(ウォーターバス温度25〜30
℃)において体積を半分に減少され、それから無色の
(非晶質の)析出物ができ、これは1G4のガラスフィ
ルターによって濾過され、そして水/エタノール(70
/30 V/V)又はエチルアセテート(100%)か
ら再結晶化される。を含むことを特徴とする、請求項1
乃至8のいずれかに記載の錯体の製法。 - 【請求項10】 請求項1乃至8のいずれかに記載の錯
体の1種又はそれ以上と可能ならば必要に応じて追加し
て生理学上混用できる増量剤又は担体とを含有する薬
剤 。 - 【請求項11】 抗炎症性、解熱性、抗微生物的で鎮痛
効果を有するフェニルアルカン酸を主成分とし、フェニ
ルアルカン酸、アミノ糖、及び可能ならば追加して普通
に生理学上混用できる補助物質から構成されていて、含
有されている活性物質がS(+)−フェニルアルカン酸
とアミノ糖からなる錯体であることを 特徴とする請求項
10に記載の薬剤。 - 【請求項12】 抗炎症性、解熱性、抗微生物的で鎮痛
効果を有するイブプロフェン又はナプロキセンを主成分
とし、イブプロフェン又はナプロキセン、アミノ糖、及
び可能ならば追加して普通に生理学上混用できる補助物
質から構成されていて、含有されている活性物質がS
(+)−イブプロフェン又はS(+)−ナプロキセンと
アミノ糖からなる錯体であって全重量の0.1乃至90
%を占めることを特徴とする請求項10又は11に記載
の薬剤。 - 【請求項13】 S(+)−イブプロフェン又はS
(+)−ナプロキセンを50乃至800mg、できれば1
00乃至600mg、特に100乃至300mg含有するこ
とを特徴とする請求項10乃至12のいずれかに記載の
薬剤。 - 【請求項14】 経口又は非経口の適切な投薬量がS
(+)−イブプロフェンとして1日当たり50〜120
0mgの範囲、普通には1日当たり100及び800mgの
間、できれば1日当たり200及び600mgの間にある
こと、そして局所に対する適切な錯体の投薬量が1日当
たり10〜200mgの範囲にあることを特徴とする請求
項10乃至13のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項15】 活性物質として1種又はそれ以上の錯
体と担体、例えば20及び80℃の範囲で固化し水に可
溶なポリエチレングリコールとからなり、等方性の溶液
であって以下の要件を満たしていることを特徴とする請
求項10乃至14のいずれかに記載の薬剤。 a) 活性物質は担体に単分子形態、又はイオンとして
溶解し、 b) 活性物質はその本来の構造及び/又はその生物学
的キラル(エンアンティオメトリック)構造で存在し、 c) 活性物質は37℃にて0.001乃至0.67の
モル分率をもち、 d) 担体は体温で溶け、相は一様かつ等方的で、 e) 担体及び活性物質からなる等方的な溶液は室温で
固化し、 f) 固体化した溶液は結晶又は非結晶で、活性物質を
結晶形で含有するか、又は活性物質を活性化することが
でき、 g) 単分子又はイオン性溶液は浸透圧を有し、そして
モル氷点の低下を生じさせ 、 h) 高分子電解質内に溶解した活性物質は温度依存性
の拡散係数と温度依存性の比伝導度を有する。
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