KR20000035800A - 침투증강제로써글리콜산지방산에스테르및이의염 - Google Patents

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에버트 챨스 디
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Abstract

약물의 수송을 증강시키는 경피 약물 수송 시스템에는 증강제로써 하나이상의 글리콜산 C5내지 C21지방산 에스테르 및 이의 염을 포함한다. 이 조성물은 적절한 운반체 담체에 0.25 내지 50wt% 지방산 글리콜산으로 구성되는 침투-증강 운반체에 안전하고 효과적인 약량의 제약학적 활성 침투물로 구성된다. 이와 같은 지방산 글리콜산 에스테르 증강제는 다양한 운반체에 이용되어 자유형 또는 흡장 장치 특히, 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피 패취에 있는 활성 침투물의 경피 수송을 증강시킨다. 매트릭스 패취형으로 이용하는 경우에, 지방산 글리콜산 에스테르 증강제는 저가 알카놀 및 물을 포함하는 겔 또는 연고와 같은 점성이 조절된 운반체 유체에 결합된다. 자유형의 경우에, 증강제 및 침투물은 연고, 로션, 또는 유사한 조제물에 결합될 수 있다.

Description

침투 증강제로써 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염{FATTY ACID ESTERS OF GLYCOLIC ACID AND ITS SALTS AS PERMEATION ENHANCERS}
약물을 수송하는 가장 적절한 방식으로 약물의 경피 수송이 이용되는 추세가 증가되고 있다.
약물의 경피 수송은 통상적인 경구 투여에 비해 많은 장점이 있다. 경피 시스템의 장점에는 편리함, 치료가 중단되지 않음, 환자 적응성이 개선, 피부로부터 시스템을 제거하여 치료의 전환, "간 1차 통과" 효과의 제거, 임의 특정 약물의 혈액 상에 농도 조절이 가능하여, 부작용을 감소시킬 수 있는 등을 포함한다.
이와 같은 경피 수송 시스템의 많은 장점에도 불구하고, 대부분의 약물이 피부의 장벽 효과로 인하여 이와 같은 투여방식에 적응을 할 수 없다. 환경으로부터 피부에 접촉하여 이동되는 분자는 우선 각질층과 이 표면에 있는 임의 물질을 침투해야 한다. 그 다음 분자는 살아있는 상피, 피부 유두 및 모세 벽을 침투하여 전신 순환계로 침투한다. 이와 같은 방식에 따라, 상기 언급한 조직 각각은 동일 분자가 침투하는 것에 대해 상이한 저항을 나타낸다. 그러나, 국소 조성물 또는 경피로 투여되는 약물이 흡수하는데 최대의 장벽은 각질층이다. 피부의 가장 외층인 각질층은 지질 도메인에 의해 분리되는 압축된 케라틴화된 세포의 복합 구조이다. 구강 또는 위장 점막과 비교를 하였을 때, 각질층은 외부에 있는 분자가 침투하기가 더 어렵다.
피부를 통과하는 약물의 유동은 a)저항성(확산계수) 또는 b)구동력(각질층에서 약물의 용해도 및 궁극적인 확산에 대한 농도차)등이 변화되어 증가될 수 dLT다. 이들 인자 하나 이상을 변화시키기 위한 많은 증강제 조성물이 개발되어 있고, 당분야에 공지되어 있다. 미국 특허 4,006,218; 3,551,154; 3,472,931에서는 각각 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA)를 이용하여 각질층을 통하여 국소적으로 제공되는 약물의 흡수를 강화시키는 것에 대해 설명을 하고 있다. 프로게스테론 및 에스트로겐과 같은 스테로이드를 경피 수송하는 것을 강화시키는 강화물질로써 미국 특허 4,973,468에서는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노메틸 에테르와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 메틸 라우레이트로 구성된 복합 증강제에 대해 설명을 하고 있다. 미국 특허 4,820,720에서는 약물의 경피 수송을 위한 글리세롤 모노라우레이트 및 에탄올로 구성된 이중 증강제에 대해 설명을 하고 있다. 미국 특허 5,006,342에서는 지방산 에스테르 또는 C2내지 C4알켄디올 에테르로 구성된 경피로 약물을 투여하기 위한 상당수의 증강제에 대해 언급하고 있는데, 에스테르/에테르의 각 지방산/알코올 부분은 탄소수가 약 8 내지 22개로 구성된다. 미국 특허 4,863,970에서는 국소 투여를 위한 침투-증강제 조성물에 대해 설명을 하고 있는데, 이는 올레산, 올레일 알코올 및 올레산 글리세롤 에스테르와 같은 하나이상의 세포-외피 혼란 화합물 특정량과 C2또는 C3알칸올 및 물과 같은 비활성 희석제 특정량을 포함하는 침투-증강 운반체에 포함된 활성 침투물질로 구성된다.
미국 특허 5,122,383; 5,212,199; 5,227,169에서는 피부 침투 증강제로써 긴 사슬 지방산 소르비탄 에스테르를 이용하는 것에 대해 설명을 하고 있다. 젖산 지방산 알코올 에스테르를 이용한 피부 침투 증강제에 대해서는 미국 특허 5,154,122, World Patent 95/09006와 Dohi et al., Enhancing Effects of Myristyl Lactate and Lauryl Lactate on Percutaneous Absorption of Indomethacin, Chem Pharm. Bull. 38 (Oct 1990) 2877-2879에서 설명을 하고 있다. 미국 특허 5,314,649d[서는 또한 침투 증강제 성분으로 라우릴 알코올 및 젖산과 같은 지방산 아코올 에스테르를 이용하는 것을 참고문헌으로 하고 있다.
World Patent 96/37231에서는 약물 수송을 목적으로 침투 증강제로써 아실 락틸레이트를 이용하는 것에 대해 설명을 하고 있다. 이 특허에서는 카프로일 락틸산 및 라우로일 락틸산과 같은 지방산 및 젖산 에스테르를 특히 설명을 하고 dLT다. 아실 락틸레이트와 같은 염 형태는 침투 증강제로 효과적이지 못하다고 언급을 하고 있다.
지방산 슈크로즈 에스테르로 인한 피부 침투 증강에 대해서는 미국 특허 4,940,586에서 설명을 하고 있다. 미국 특허 4,888,354에서는 자유 염기와 약물의 산 첨가 염을 복합하여 생성되는 침투 증강에 대해 설명을 하고 있다. 미국 특허 5,164,190에서는 담체에 준포화(subsaturation)시키는 방식으로 약물의 침투를 증강시키는데에 대해 설명을 하고 있다.
미국 특허 4,849,224; 4,983,395; 5,152,997; 5,302,395에서는 약물의 경피 수송을 위해 패취와 같은 폐색된 접착 장치에 대해 설명을 하고 있다. 이들 패취는 저장기 또는 매트릭스 형으로 하기에서 상세히 설명을 할 것이다.
대부분의 증강제 시스템은 독성, 피부 자극 및 경피 시스템을 이루는 다른 성분 또는 약물간의 부적합성 등과 같은 부작용을 가진다.
미국 특허 4,855,294에서는 피부 자극 성질을 가지는 약물/증강제 조성물에 의한 피부 자극을 감소시키기 위한 조성물에 대해 설명을 하고 있는데, 여기에는 피하로 흡수를 할 수 있는 약물, 용매 및 세포 외피 혼란 화합물로 구성된 이중 증강제 조성물 및 항-자극 효과를 제공하는 글리세린 효과량이 복합된 것으로 구성된다.
증강제 조성물은 피부 장벽을 통한 약물 조성물이 통과할 수 있을 뿐만 아니라 상피의 보습화, 안정성 및 전반적인 생명력에 유익산 것이 바람직하다. 적절하게 보습된 각질층을 가지는 피부는 충분히 결합된 물이 존재하기 때문에 접촉, 유연성 및 탄성에 유연하다. 물의 함량이 1% 변화됨에 따라 피부 탄성 및 침투성을 변형시킬 수 있다. 적절하게 피부를 수화시키면 각질층을 통한 약물의 경피 수송을 촉진시킬 수 있다.
미국 특허 3,728,447에서는 모발 컨디셔닝제로써 지방산 락틸레이트와 글리콜레이트를 이용하는 것이 공지된 사실이다. 또한, C6내지 C22지방산 락틸레이트 및 이의 염을 화장품에 이용된 바 있고, 이는 피부 단백질과 복합체를 이루는 능력을 가지고 있다(Murphy, et al., Acyl Lactylates in Cosmetics, D&CI (May, 1978) 35 ff and Murphy, et al., Sorption of acyl lactylates by hair and skin as documented by radio tracer studies, Cosmetics & Toiletries, 94(March 1979) 43-49. 미국 특허 4,198,311의 주제는 비누에 아실 락틸레이트 또는 글리콜레이드의 복합물 또는 피부 컨디셔닝 욕조 비누에 합성 계면활성제를 복합하는 것이다. 미국 특허 4,761,279에서는 면도 크림에 많은 성분중 하나로 락틸산의 지방산 에스트레 염을 이용하는 것에 대해 설명을 하고 있다.
미국 특허 4,422,952에서 나타낸 바와 같이 라노리닐 락틸레이트는 연고 향유, 크림 등에 이용될 수 있는 화장용 서포트 또는 제약학적 부형제로써 물-오일 에멸젼으로 이용된다.
미국 특허 4,822,601에서는 shea 버터 유무 하에 슈크로즈 지방산 에스테르 및 지방산 락틸레이트를 포함하는 치료제 성질을 가지는 화장용 염기 조성물을 유추하였다. 피부에 바른 후에, 상피 층이 두꺼워지는 것은 건강하고 피부가 덜 건조된다는 것을 나타낸다. 이와 같은 조성물을 국소적으로 제공하면, 상처 치료 성질이 강화되고, UV 광에 감응성이 감소된다는 것을 알 수 있다.
미국 특허 5,427,772 및 World Patent 96/37231에서는 화장용으로 이용을 할 수 있는 성질을 가지는 선행 기술의 아실 락테이트에 대해 요약을 하였다.
전술한 것 중 어느 것도 활성 제약학적 물질에 대해 침투 증강제로써 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염을 이용하는 것에 대해 제시하거나 설명된 것은 없었다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 피부에 적합하고, 피부 독성 또는 자극의 위험이 최소화된 경피 약물 수송을 강화시키는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 글리콜산 C5내지 C21지방산 에스테르 및 이의 염을 증강제로 포함하는 경피 약물 투여용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나이상의 글리콜산 C5내지 C21지방산 에스테르 및 이의 염을 증강제로 이용하여 소수성 또는 친수성 성질을 가지는 또는 두 가지 성질을 모두 가지는 다양한 약물의 경피 수송을 강화시키는 방법을 제공한다.
이와 같은 목적은 친수성 또는 소수성인 염을 포함하는 광역의 제약학적-활성물질로 구성된 경피 수송 조성물을 이용하여 실현할 수 있는데, 이와 같은 조성물은 사람 또는 동물 조직 시스템에 최소 또는 피부 자극을 만들지 않는다. 본 발명은 생체적합성이 있는 압력 감응성 접착제 및 점성이 조절되는 현탁액, 에멸젼 또는 용액으로 구성된 집단에서 선택된 구성원과 같은 적절한 운반체에 하기에서 설명을 하게되는 하나이상의 글리콜산 C5내지 C21지방산 에스테르 또는 이의 염이 츰투-증강액에 용해된 또는 혼합된 것을 이용하는 것을 기초로 하여 경피 침투 조성물을 제공한다. 적절한 압력 감응성 접착제는 하기에서 설명을 할 것이다. 점성이 조절된 유체에는 물, 선택적으로 저가 알칸올을 포함한다. 또한, 침투 증강 조성물에 용해될 수 있는 다른 비활성 성분을 임의 점성을 가지는 유체를 만드는데 물을 대신하여 이용할 수 있다. 이와 같은 유체는 현탁액 또는 에멸젼과 같은 상 분리된 시스템 또는 용액과 같은 단일 상이 될 수 있다. 액체와 같은 연속 상을 형성하는 경우에는 원하는 조합에 따라 친수성 내지 소수성까지 다양해질 수 있다.
약물 침투 증강제 조성물은 장치 내에 포함되는 것이 바람직한데, 투여용 피부 또는 점막 표면에 대해 조성물을 유지할 수 있는 폐색 장치 내에 포함되는 것이 더욱 바람직하다. 이와 같은 장치는 일반적으로 피부에 접착할 수 있는 패취가 될 수 있고, 이들은 매트릭스 또는 저장기 형태가 될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특정 범주의 침투제에 국한시키는 것이 아니라, 모든 치료요법적 활성 화합물을 포함하고, 하기에서 이들의 용도에 대해 상술하겠다. 또한 본 발명은 동시에 투여될 침투제 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 증강제 시스템과 복합된 효과량의 침투물에 사람 또는 동물의 피부에 제공하는 치료 방법에 대한 것이다.
수송 시스템에 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염을 복합시키는 방법은 임의 특정 포맷 또는 조성물에 국한시키지는 않지만, 액체 저장기 또는 매트릭스형에 운반 패취가 바람직하다. 또한, 크림, 겔 또는 연고와 같은 점성 액으로 피부에 제공하는 약물 증강 조성물의 간단하게 사용하는 것 또한 본 발명의 범주에 속한다. 원하는 용도에 조성물이 효과가 있다는 것에만 국한한다.
본 출원은 1996년 10월 30일자 출원된 공동계류중인 출원 08/741,071의 연속출원이다.
본 발명은 침투증강제로써 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염에 관계한다. 좀더 구체적으로는 광범위한 활성 침투물질의 경피 수송을 위한 침투 증강제로써 하나이상의 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염을 이용하는 것에 관계한다.
다음의 정의는 본 발명을 설명하는데 이용할 수 있고, 반복적으로 설명을 피하기 위함이다.
본 명세서에서 이용된 "증강", "침투증강" 또는 "침입 증강"은 피부의 침투성에 관한 것으로써, 피부 층을 통하여 약물이 침투하는 속도를 증가시키는 것을 말한다. 이와 같은 증강제를 이용하면 침투 효과가 강화되는 것을 알 수 있는데, 이는 확산 쎌 장치를 이용하여 동물 또는 사람 피부를 통하여 약물의 확산 속도를 측정하면 알 수 있다. 확산 쎌에 대해서는 다음의 문헌을 참고로 한다(Merritt et al. 'Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162).
"경피 수송"이란 피부를 통하여 약물을 통과시켜 경피 또는 피하 투여를 하는 것을 말한다. 여기에서, "피부", "진피", "상피"는 다른 언급이 없는 한 상호 교환 가능한 용어가 된다.
"질병 부위"는 병, 불편함, 감염, 염증 또는 병소가 국소화된 부위와 이의 주변지역을 말한다.
"사용 부위"는 저장기 수송 장치를 부착하기에 적합한 피부의 부위를 말하는데 가령, 귀 뒤, 팔, 등, 위, 다리, 발등 등을 예로 들 수 있다.
"담체" 또는 "운반체"는 경피로 약물을 투여하는데 적절한 담체 물질을 말하는 것으로, 당분야에 공지된 물질 예를 들면, 임의 액상 겔, 용매, 액상 희석제, 접착제 또는 이와 유사한 것으로 독성이 없고, 유해한 방향으로 조성물의 다른 성분과 상호작용을 하지 않는 것을 말한다. 또는 일부 경우에는 담체는 용매 역할을 하는데 이를 이용하여 적절한 형으로 본 발명의 조성물을 제공한다. 저장기 시스템의 담체의 예를 들자면, 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 액체 슈가, 왁스, 페트롤리움 젤리, 폴리아크릴레이트, 실리콘 및 천연 및 합성 고무 또는 다른 접착제와 같은 접착성 물질과 함께 다른 다양한 오일, 고분자 물질 및 이의 혼합물 등이 있으나, 이에 국한시키지는 않는다.
"침투제" 또는 "약물"이란 "상처 부위"에 국소적으로 제공하여 또는 "제공 부위"로부터 전신 수송에 의해 원하는 생물학적 또는 제약학적 효과를 포함하는 경피 투여에 적합한 화학 물질 또는 화합물을 의미한다. 이와 같은 물질에는 피부와 같은 신체 표면을 통하여 정상적으로 수송되는 광역의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 여기에는 모든 주요 치료요법제를 포함하는데, 항생제와 항바이러스제와 같은 항-감염제; 무통제, 무통제 복합물; 식욕억제제, 지사제, 항-히스타민제, 항-염증제, 편두통억제제, 항-동요제, 최토제, 항-신조직형성제, 항-파킨슨제제, 소양증, 항-정신제, 항-발열제, 위장, 요도를 포함하는 항-경련제, 항-콜린억제제, 교감신경흥분제, 산틴 유도체, 칼슘, 칼륨 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제를 포함한 심장 심장 맥관제제, 항-부정맥제, 항-고혈압제, 이뇨제, 항-이뇨제, 일반적인 관상, 말초 및 대뇌를 포함하는 혈관확장제, 기침 감기제를 포함하는 중추 신경 자극제, 충혈제거제를 포함한 감기 및 기침 조제물, 소염제, 진단제, 호르몬, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경작용차단제, 부교감신경자극흥분제, 신경자극제, 진정제 및 안정제를 포함하나 이에 한정시키지 않는다. "침투제"는 혼합물을 포함하는 의미가 된다. 혼합물은 다른 카테고리의 침투제 복합물, 동일한 카테고리의 침투제 복합물, 동일 또는 상이한 카테고리에서 온 동일 또는 상이한 자유 염기 및 염 형태의 복합물을 포함하는 의미를 가진다.
약물 또는 침투물의 "효과량"이란 원하는 국소 또는 전신 효과를 제공하기 위한 독성이 업는 충분한 양을 의미한다. 여기에서 사용된 침투증강제 "효과량"이란 경피 침투성이 원하는 정도만큼 증가되고, 따라서, 원하는 깊이 만큼 침투하고, 약물의 투여 속도 및 투여 량이 증가되도록 하기 위해 선택된 양을 말한다. 글리콜산 지방산 에스테르 또는 이의 염 또는 임의 다른 증강제 또는 운반체 성분 가령, 저가 알카놀 또는 글리세린의 "효과량"이란 시스템으로부터 약물의 원하는 수송을 하기 위해 특정 수송 시스템에 유익하게 존재하는 량을 말한다.
"약물 수송계", "약물/증강제 조성물" 또는 임의 유사한 기술용어는 "담체", "운반체", 침투증강제, 부형제 또는 임의 다른 첨가제와 복합하여 경피로 수송될 수 있는 약물을 포함하는 조제된 조성물을 의미한다.
"매트릭스", "매트릭스 패취" 또는 "매트릭스 시스템"은 다른 성분이 포함된 또는 포함되지 않은 생체적응성이 있는 압력 감응성 접착제에 균질하게 복합된 활성 침투물로써, 여기에는 증강제가 균질하게 용해되거나 또는 현탁될 수도 있다. 매트릭스 시스템은 항상 불투성 받침 필름을 가지는 접착성 패취와 사용하기 전에 뒷받침 필름 접착부에 반대쪽에 있는 방출 라이너로 구성된다. 따라서 매트릭스 시스템은 접착성 담체에 약물 조성물로 된 단위 약형으로, 담체에는 또한 피부와 약물 수송 관계에 있는 접착부에 약물 조성물을 유지시키기 위해 만들어진 증강제 및 다른 성분을 포함한다. 비-폐색 받침을 가지는 접착제 패취는 또한 다른 언급이 없는 한 이 정의 범위 내에 것으로 간주한다.
"점성 조절이 된 유체"는 운반체 또는 담체를 말하는 것으로, 다른 첨가제와 함께 이용을 하였을 경우에, 침투물질, 증강제, 용매는 단일 또는 상 분리 유체에 포함된다. 유체는 용매로 작용을 할 수 있고, 용매 또는 공용매를 첨가할 수 있다. 이와 같은 유체는 물 또는 유기물질이 될 수 있고, 여기에는 적절하게 겔화된 또는 농후화된 액체 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 환언하면, 이와 같은 유체는 용액, 현탁액, 에멸젼, 겔, 연고, 크림, 페스트 또는 임의 다른 상태의 것으로 구성되는데 이에 국한시키지는 않으며, 이들은 침투물질, 증강제 및 원하는 경우에 용매 또는 다른 첨가제를 밖으로 확산시키는 것이다.
"저장기", "저장기 패취" 또는 "저장기 시스템"은 경피 수송을 위한 침투성 막과 접착제가 적절한 모양을 갖춘 불투성 뒷받침 층과 반대 층을 가지는 폐색 장치에 포함된 점성을 조절할 수 있는 유체에 복합된 활성 침투물을 말한다. 따라서, 저장기 시스템은 점성이 조절된 유체 담체에 약물 조성물이 단위 약형으로 된 것으로 여기에는 또한 피부와 약물 수송 관계에 있는 접착부에 약물 조성물을 유지시키기 위해 만들어진 증강제 및 다른 성분을 포함한다.
"자유 형"이란 점성이 조절된 유체에 활성 침투물질이 복합된 겔, 로션, 크림, 고약, 연고 등을 의미하는 것으로 증강제가 용해되어 있거나 현탁되어 있고, 이는 치료부위에 직접 바를 수 있는 것을 말한다.
본 발명의 조성물은 증강제로써 글리콜산 지방산 에스테르 또는 이의 염을 포함하는 운반체에 전신 효과를 나타내는 또는 국소 활성을 가지는 침투물질을 최소한 요구한다. 이와 같은 운반체는 압력 감응성 접착제 또는 점성이 조절된 유체가 될 수 있다. 이와 같은 유체는 물이 될 수 있고, 적절한 범위에 다른 선택적인 성분을 가지는(또는 이와 같은 성분없이) C2또는 C3알코올을 포함할 수 있다. 그러나, 물이외의 용매 또는 액체를 기초 용액 상으로 이용할 수 있다. 또한, 글리콜산 지방산 에스테르 또는 이의 염은 물과 C2또는 C3알코올이외의 용매 및 세포 외피 혼란 화합물과 같은 다른 증강제와 복합될 수 있다.
국고 제약학적 조성물에 유용한 세포 외피 혼란 화합물은 당분야에 공지되어 있다. 이와 같은 화합물은 각질 층 세포외피의 지질 구조를 혼란시켜 피부 침투를 돕는다. 이들 화합물의 대표적인 것으로는 여기에 참고문헌으로 첨부된 선행기술로 언급된 다수의 특허문헌에서 설명을 하고 있다.
여기에서 정의를 목적으로, 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이외의 세포-외피 혼란 화합물 및 용매는 "부차적인 증강제"로 명명한다. 이와 같은 "부차적인 증강제"는 전적인 또는 일차적인 증강제로써 기능이 당분야에 공지되어 있기 때문에 본 명세서에서 사용을 하기 위한 임시로 정의를 한 것이다.
에스테르를 만드는데 이용할 수 있는 글리콜산 및 이의 염은 다음과 같은 화학식으로 나타낼 수 있다;
[H-(O-CH2-CO)aO]bM
이때, a는 1 내지 4의 정수이고; b는 1 또는 2이고; M은 H 또는 1 또는 2의 원자가를 가지는 제약학적으로 수용 가능한 카운터이온이다. M이 H가 아닌 경우에, 1 또는 2원자가를 가지는 제약학적 수용 가능한 카운터이온을 염을 만드는데 이용할 수 있다. 알칼리, 알칼리 토금속, 암모니움 및 아민 염이 적절한 카운터이온이다. 이와 같은 것의 대표적인 것으로는 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘, 칼슘, 암모니움 및 아민 염과 같은 알칼리 토금속 등이 있다. 아민은 일차, 2차, 또는 삼차아민이 될 수 있고, 알킬, 아릴, 알카릴 및 아랄킬 아민이 될 수 있는데, 이때, 지방족이란 전술한 것과 같다. 알킬 및 알케닐은 탄소가 1 내지 22개를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 사슬을 말하고, 아릴은 방향성을 가지는 임의 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기를 의미한다.
에스테르를 만드는데 이용할 수 있는 지방산은 다음의 화학식으로 나타낼 수 있는데;
RCOOH
이때, R은 C5내지 C21인 알킬 또는 알케닐 사슬로써, 이는 직쇄 또는 분지쇄 사슬이고, 하이드록시 치환체를 포함할 수도 있다. 직쇄 C8내지 C18알킬, 알케닐, 또는 하이드록시 치환된 알킬 또는 알케닐 사슬이 바람직하다. R이 알킬인 포화된 산으로 대표적인 것은 카프론산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 카프린산(capric acid), 라우린산(lauric acid), 미리스틱산(myristic acid), 팔미틴산(palmitic acid), 스테아린산(stearic acid)등이 된다. R이 알케닐인 경우에 불포화 산으로 대표적인 것으로는 팔미토올레산(palmitoleic acid), 올레산(oleic acid), 리놀레익산(linoleic acid), 리놀레닌산(linolenic acid), 리신올레산(ricinoleic acid), 아라키돈산(arachidonic acid)등이 있다. 포화 및 불포화산 혼합물을 포함하는 산 혼합물이 이용될 수 있다.
글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염은 다음과 같은 식으로 나타낼 수 있다;
[RCO-(O-CH2-CO)aO]bM
이때, R, M, a, b는 전술한 것과 같다. 적절하게는 M은 H, Na, K, Ca, Mg 및 암모니움 또는 아민 염에서 선택될 수 있다. 글리콜산 지방산 에스테르 및 글르콜산 염은 선행기술에서도 설명되었기 때문에, 추가 정의는 불필요하다. 이들 화합물은 아실 글리콜레이트로 설명되기도 하는데 이는 R.I.T.A. Corporation (Woodstock, Illinois)에서 구할 수 있다.
특히 적절한 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염은 라우릴 글리콜레이트, 카르로일 글리콜레이트, 코코일 글리콜레이트, 이소스테아로일 글리콜레이트, 라우릴 글리콜레이트 나트륨, 트로메타민 라우릴 글리콜레이트등에서 선택될 수 있다.
증강제로써 α-하이드록시 산 지방산 에스테르는 0.25 내지 50%w의 양으로 증강제/담체 시스템에 존재한다. 증강제의 효과량은 수송 조성물이 저장기용으로 이용되는지 또는 자유형의 조성물인지 또는 매트릭스 패취형에 이용되는지에 따라 달라지고; 약물의 친수성/소수성 성질, 약물 농도등과 같은 임의 인자에 따라 달라지고, 또는 증강제가 자유 산 또는 염의 형태로 이용되는지에 따라 잘라지고, 특정 매트릭스 또는 저장기 성분에 따라 달라진다. 모든 시스템에서, 효과량의 범위는 0.25 내지 30%w 범위가 바람직하다. 가장 바람직한 증강제의 함량은 특정 시스템에 관계없이 약 0.5 내지 15%w 범위가 된다.
대부분 증강제/담체 시스템은 매트릭스 장치의 경우에, 접착제가 바람직하고, 저장기 또는 자유형 조성물의 경우에는 겔형성제 유무에 관계없이 저가 알칸올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올 및 비활성 담체 적절하게는 물이 된다.
저장기 또는 자유형 시스템의 경우에, 증강제는 0.25 내지 50%w 범위, 바람직하게는 0.25 내지 30, 가장 바람직하게는 0.5 내지 15%w 범위로 증강제/담체 시스템에 존재한다.
이와 같은 시스템에서, 물의 농도는 0 내지 99%w의 양으로 존재할 수 있다. 물이 존재하는 경우에, 범위는 1 내지 99%w범위, 적절하게는 5 내지 50%w로 존재한다. 저가 알코올 함량은 증강제/담체 시스템에 0 내지 89%범위내에서 다양하다. 알코올이 존재하는 경우에, 그 범위는 1 내지 89%w의 알코올 농도, 가장 적절하게는 약 30 내지 65%w농도 범위가 된다.
겔 형성제 또는 농후제가 저장기 또는 자유형 조성물에 적절하게 이용될 수 있다. 이들은 0.5 내지 20%의 범위로 존재하는데, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5%의 범위가 바람직하다.
또한, 글리세린은 자극-억제제로써 첨가할 수 있고 또는 활성 침투물질의 수송을 조절하기 위해 첨가될 수 있고, 이 양은 0 내지 60%wt의 범위로 존재한다. 이용할 경우에, 글리세린은 1 내지 60%wt, 적절하게는 10 내지 50%wt의 양으로 존재한다.
상처부위에 직접 바를 수 있는 겔 또는 연고와 같은 자유형 조성물에는 폐색 장치에 포함되는 저장기 제형과 유사하게 존재한다.
적절한 농후제에는 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시 에틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 구아르검, 폴리비닐피롤리돈, 펙틴, 전분, 젤라틴, 카제인, 아크릴산, 아크릴산 에스테르, 아크릴산 혼성중합체, 비닐 고분자, 비닐 혼성중합체, 비닐 알코올, 알콕시 중합체, 산화폴리에틸렌 중합체, 폴리에테르 및 이와 유사한 것을 포함한다.
매트릭스 시스템에서, 접착제는 50 내지 99.75%wt, 바람직하게는 70 내지 99.5%wt의 양으로 존재할 수 있다. 증강제는 또한 접착제 매트릭스에 균질하게 용해되거나 또는 현탁될 수 있고, 이는 0.25 내지 50%wt, 바람직하게는 0.5 내지 30%wt, 가장 바람직하게는 0.5 내지 15wt%로 존재한다.
매트릭스 시스템에서, 담체는 주로 압력 감응성 접착제가 되는데, 증강제와 활성 침투물질 또는 약물의 효과량이 균질하게 복합되어 있다.
적절한 압력 감응성 접착제에는 아크릴성 혼성중합 접착제 또는 "아크릴성 접착제"(National Starch Durotak 80-1196, National Starch Nacor 72-9965 and Monsanto Gelva 737), 고무 계 접착제 또는 "고무 접착제" 가령, 폴리이소부틸렌 또는 "PIB 접착제"(가령 Adhesive Research MA-24), 에틸렌-비닐아세테이트 혼성 중합체 또는 "EVA 접착제"(National starch EVA-TACK 33-4060), 스티렌 부타디엔 고무 접착제 또는 "SBR 접착제"(National Starch Nacor 72-8725), 실리콘 계 접착제 또는 "실리콘 접착제"(Dow Bio-PSA)등을 포함한다. 그러나, 활성 침투제와 증강제와 적응성이 있는 임의 다른 적절한 압력 감응성 접착제를 이용할 수 있다.
부차적인 증강제로써 세포 외피 혼란 화합물이 상기 지적한 전반적인 증강제 함량에 첨가하지 않고 증강제/담체에 존재할 수 있다. 일차 증강제로써 글리콜산 지방산 에스테르 또는 이의 염 일부를 부차 증강제로 대체할 수 있는데, 이때 1차 증강제에 대한 2차 증강제의 비율은 5:1 내지 1:3, 바람직하게는 약 2:1 내지 1:2, 가장 바람직하게는 1:1의 비율이 된다.
적절한 2차 증강제 또는 세포 외피 혼란 화합물은 메틸 라우레이트, 올레일 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레인산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 디라우레이트, 글리세롤 트리라우레이트 및 이의 혼합물에서 선택된 것이 될 수 있다.
물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이외의 또는 물에 추가하여 적절한 용매로는 프로필렌 글리콜, 글리세롤과 같은 디올; C4-C10모노-알코올; DMSO, 디메틸포름아미드; 2-피롤리돈; N-(2-하이드록시에틸)피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 다른 n-치환된-알킬-아자사이클로알킬-2-온(아존)등을 포함한다.
적절한 용매는 C3또는 C4디올, DMSO, DMF, DMA, 1-n-도데실-사이클아자사이클로헵탄-2-온, N-메틸-피롤리돈, N-(2-하이드록시에틸)피롤리돈 및 이의 혼합물에서 선택된 것이다.
조제물의 기능에 부작용이 없는 한, 약물 수송 조성물에는 추가로 하나이상의 담체, 운반체 또는 부형제 및 피부 및 화장용 겔, 크림, 연고 또는 다른 조성물에 흔히 이용되는 다양한 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 향료, 조정물질, 보존제, 항-산화제, 에몰리언트, 오일, 안정제, 색제등을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
당업자는 이들 조성물에 대해 다른 성분의 상대적인 양을 다양하게 할 수 있음을 인지할 것이다. 가령, 주어진 조성물에 존재하는 약물의 양은 치료할 질병의 상태, 약물의 성질, 약물의 활성, 가능한 부작용, 사용 부위, 약물의 비용 및 이용도, 약물의 용해도, 환자 및 의사의 특정 지식 범위내에 있는 다른 인자등을 포함하나 이에 국한되지 않은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 사용 방법은 제한된 범위 내에서 다양하나, 제약학적 또는 생물학적 반응을 제공하기 위해 충분한 시간동안 상대적으로 지속된 속도로 수송되는 피부 또는 다른 조직에 선택된 약물 조성물을 제공하는 것과 연관된다. "치료 부위"에 사용을 할 경우에, 방법은 겔, 로션, 크림, 연고 등이 관계한다. "전신"용으로 사용 부위에 제공할 경우에 방법은 미국 특허 3,742,951; 3,797,494; 4,568,343; 4,849,224 또는 4,983,395에서 상술된 것과 같이 약물 운반 시스템 장치의 이용과 관계한다. 또는, 적절한 상태에서, 약물 수송 시스템 장치 또한 "상처 부위"에 제공할 수 있다.
저장기 또는 매트릭스 장치의 경우에, 사용 부위에서 피부와 접촉을 시킬 수 있고, 이는 적절한 접착제에 의해 사용 부위에서 피부에 유지시킬 수 있다. 저장기 장치의 경우에, 약물 증강제 조성물은 피부와 확산 접촉되는 저장기 플로어를 형성하는 침투 가능한 막을 통하여 피부에 제공할 수 있다.
본 발명은 다음의 적절한 구체예와 연결하여 설명을 하는데, 이는 본 발명을 설명하기 위함이고, 본 발명을 이에 국한시키고자 함은 아니다.
다음의 실험은 제약학적 활성 물질과 글리콜레이트와 같은 지방산 에스테르 복합물에 관계하는 것인데, 이때 활성 물질의 경피 침투는 글리콜레이트 지방산 에스테르 존재 하에 실제 증가되는 것으로 나타난다. 하기의 실시예는 산성, 염기성 및 비-이온성 약물에 이들 증강제의 경피 침투 증강 효과를 설명하는데, 단 본 발명은 이들 실시예에 포함된 약물에 국한하지는 않는다.
접착제 매트릭스 준비
압력 감응성 접착 매트릭스 시스템은 다음과 같이 준비한다. 우선, 선택된 (수계 또는 용매계) 접착제 용액에서 고체의 함량은 무게를 잰 알루미늄 접시에 양을 아는 용액을 얹고, 70℃ 대류 오븐에서 하룻밤 동안 용매를 기화시켜 결정을 할 수 있다. 용액에 있는 고체 접착제의 양은 건조후에 접착제 고체 중량을 초기 총 용액 무게로 나누어 계산을 할 수 있다. 다음, 중량을 아는 접착제 용액을 유기 병에 첨가하고, 주어진 접착제 용액의 양을 아는 고체 부분으로부터 계산을 한다. 약물(친수성 염 또는 자유 산 또는 자유 염기)의 무게를 재고, 선택된 건조 매트릭스 필름 조성물을 얻는데 필수적인 양의 접착제 용액에 첨가한다. 그 다음 접착제 고분자, 약물 및 다른 부형제를 필수적으로 포함하는 용액을 하루 밤 동안 혼합한다. 혼합한 후에, 약 8㎖의 용액을 실란처리된 폴리에스테르 방출 라이너에 분배하고, 최종 약 0.05㎜ 두께를 얻기 위해 알맞는 크기의 주형 나이프를 이용하여 필름 주형를 한다. 주형 필름은 15분(유기용매계 접착제의 경우) 또는 30분(수계 예멸젼 접착제의 경우) 70℃ 대류 오븐에서 건조시킨다. 최종적으로 건조된 매트릭스를 얻는데, 약 0.08㎜ 두께의 폴리에틸렌 받침층이 적층되어 있다. 이와 같은 매트릭스 시스템을 이용하여 하기에서 설명하는 in vitro 피부 유동 실험을 실시한다.
저장기 또는 자유형 하이드로알코올성 겔 준비물
다음과 같이 10㎖ 규모로 하이드로알코올성 겔을 준비할 수 있다. 에틸 알코올(190 proof 에탄올), 물, 글리세린, 증강제 및 약물은 적절한 비율로 복합시켜 몇 시간동안 혼합한다. 겔형성제(가령 카르보머)를 첨가하여, 용액은 고전단에서 간단하게 혼합하고, 그 다음 겔이 형성될 때까지 저 전단에서 혼합한다.
피부 유동 연구
in vitro 피부 유동 연구는 변형된 Franz 자켓이 없는 확산 쎌에서 사람 시체의 상피 막을 이용하여 실행한다. 상피 막(각질층 및 상피)은 Kligman & Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702 (1963)의 열 분리 방법을 이용하여 전체 피부(상피 막 및 진피)로부터 분리한다. 이 방법은 60초간 60℃ 물에 전체 두께의 피부를 노출시키는 것이다. 이 기간 후에, 상피 막은 진피로부터 부드럽게 벗겨내고, -5℃에서 알루미늄 호일에 보관을 한다.
피부 침투 실험을 실행하기 전에, 실란처리된 방출 라이너를 제거하고, 매트릭스 시스템은 0.7㎠ 원형으로 절단한다.
적절한 크기로 절단하여 제공 격실을 향하고 있는 각질층이 확산 셀의 두개 절반사이에 두게 한다. 접착제는 적절한 크기로 절단된 해동된 상피 말의 각질층 측면에 고정시키고, 그 다음 제공 격실에 마주하는 각질층과 함께 확산쎌의 두 개 절반부에 고정시킨다. 수용 격실은 물 또는 수용성 완충액으로 채워서 약물이 젖은 상태를 유지하도록 한다. 모든 수용 배지에는 살균제로 아지드 나트륨(NaN3) 0.02%를 포함하는 정제수를 붇는다. 확산 쎌은 눈금이 있는 순환 수조에 두고, 피부 표면의 온도를 32℃로 유지시킨다. 수용 격실은 수조아래에 위치한 자석 교반 모듈에 의해 항상 교반을 시킨다.
하이드로알코올성 겔을 이용한 침투 실험은 제한된 흡장 약량과 얇은 흡장안된 필름을 이용하여 실행하였다. 흡장된 약량은 액체 또는 겔 저장기를 포함하는 경피 패취 약물 수송 시스템을 이용하는 in vitro 모델에 적합하고, 얇은 흡장안된 필름은 자유형 국소 이용을 위한 in vitro 모델에 적합하다.
흡장된 약량 실험은 다음의 과정에 따라 실시한다. 피부 침투 실험 전에, 상피 막은 적절한 크기로 절단하고, 상피 측면이 수용 격실에 마주하도록 하여 확산 쎌의 두 개 절반사이에 배치한다. 수용 격실은 적절한 용액으로 채우고, 확산 쎌은 눈금이 있는 순환하는 수조에 두어, 피부 표면 온도가 32℃로 유지시키고, 하룻밤동안 수화되도록 한다. 수화 후에, 겔 샘플(75㎕)을 피펫팅하여 각질층 표면에 있는 폴리에틸렌 워셔를 배치하여 만들어진 공동으로 넣는다. 이 공동은 고정된 폐색 받침층으로 덮는다.
하이드로알코올성 겔을 이용한 얇은 흡장안된 약량 실험은 다음의 과정을 이용하여(Chiang et al., Int J. Pharm 49:109-114(1989) 실시한다. 상피 막의 각질 층 측면은 중앙에 0.64㎠의 원형 구멍이 있는 접착제 피복된 금속 쐐기의 한쪽 측면에 부착한다. 막-금속 쐐기의 상피 측면은 막을 수화시키기 위해 적절한 수용 용액으로 포화시킨 Whatman 필터-페이퍼에서 하룻밤동안 유지시킨다.
수화후에, 막-쐐기 어셈블리는 편평한 유리 표면아래에 있는 상피 측에 둔다. 테스트할 조성물 소량(약 20㎕) 샘플을 쐐기의 중앙 공동에 분배하고, 편평한 유리 플레이트를 이용하여 쐐기 중앙에 있는 원형 공간에 고르게 겔을 바르고, 나머지 겔을 제거한다. 이 과정 후에 피부에 남아 있는 겔은 0.64㎠ 피부 표면에 총 용적 7㎕의 얇은 필름을 형성한다(이는 자유형 국소 사용의 적용 경우의 11㎕/㎠약량과 동일함). 막-쐐기 어셈블리는 상기에서 설명하는 것과 같이 수용 격실에 마주하는 막의 상피 측에 온도-조절된 확산 쎌에 고정한다.
다음의 샘플링 과정은 모든 약형에 사용할 수 있다. 예정된 샘플링 시간대에서, 저장기 격실의 전체 함량은 약물 적량화를 위해 수득하고, 수용 격실은 새로운 용액으로 채우고, 이때, 피부/용액사이에 임의 기포를 제거해야 한다. 임의 시간 t(Qt, ㎍/㎠)에서 단위 면적당 침투한 약물의 누적 량은 다음의 식으로 계산한다;
이때, Cn은 상응하는 샘플링 시간에 수용 샘플에 있는 약물의 농도(㎍/㎖)이고; V는 수용 챔버에 있는 유체의 용적(∼6.3㎤)이고; A는 쎌의 확산 면적(0.64㎠)이다.
실시예 1
라우릴 글리콜산과 에스트라디올의 침투 증강은 국제 특허 96/37231에서 설명을 하고 있는 공지의 침투 증강제인 라우릴 락틸린산을 이용한 침투 증강 실험과 비교를 하였다. 에스트라디올 1.5% (w/w)은 아크릴성 압력 감응성 접착제(Duro-Tak 87-2979; National Starch and Chemical, Bridgewater, NJ) 98.5% (w/w) (Formula 1-A)에 결합을 시킨다. 비교 조성물로 1.5% 에스트라디올 및 96% 접착제 조성물은 2.5% 라우릴 락틸산(Formula 1-B) 또는 라우릴 글리콜산(Formula 1-C)으로 준비하는데, 이는 모두 R.I.T.A. Corp.(Woodstock, IL)사에서 구할 수 있다. 이들 시스템을 이용한 in vitro의 결과는 표 1a에 나타내었다.
In Vitro 피부 침투 실험은 더 높은 증강제 농도를 이용하여 실행한다. 에스트라디올 1.5%(w/w)은 압력 감응성 접착제(Duro-Tak 87-2979) 98.5% (w/w) (Formula 1-D)에 결합을 시킨다. 비교 조성물로 1.5% 에스트라디올 및 96% 접착제 조성물은 2.5% 라우릴 락틸산(Formula 1-E) 또는 라우릴 글리콜산(Formula 1-F)으로 준비한다. 이들 시스템을 이용한 in vitro의 결과는 표 1b에 나타내었다.
피부 Formula 1-A보강안됨 Formula 1-B라우릴 락틸레이트산 Formula 1-C라우릴 글리코릭산
Q24*㎍/㎠/24h Q24*㎍/㎠/24h E† Q24*㎍/㎠/24h E†
1-I 5.3±0.9(n=5) 7.4±0.7(n=5) 1.4 10.9±2.9(n=5) 2.1
1-II 8.1±2.2(n=5) 11.5±1.5(n=5) 1.4 13.5±1.5(n=5) 1.7
1-III 5.7±0.6(n=5) 9.5±1.4(n=5) 1.7 11.8±2.3(n=5) 2.1
1-IV 4.6±0.9(n=5) 6.0±1.5(n=5) 1.3 7.9±1.2(n=5) 1.7
All Skins(mean) 5.9±1.5 8.6±2.4 1.4±0.1 11.0±2.3 1.9±0.2
*Q24=24시간에 운반된 누적된 약물, ㎍/㎠/24h
†E=증강 비율=Q24enhanced/Q24unenhanced
피부 Formula 1-D보강안됨 Formula 1-E라우릴 락틸레이트산 Formula 1-F라우릴 글리코릭산
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E Q24㎍/㎠/24h E
1-V 1.7±0.4(n=5) 4.8±0.9(n=5) 2.9 7.6±1.4(n=5) 4.5
1-VI 7.1±0.6(n=5) 12.1±3.2(n=5) 1.7 17.1±2.9(n=5) 2.4
1-VII 2.9±1.0(n=5) 5.3±0.7(n=5) 1.9 10.3±1.0(n=5) 3.6
1-VIII 6.3±2.3(n=5) 13.3±1.8(n=5) 2.1 15.4±1.8(n=5) 2.4
All Skins(mean) 4.5±2.6 8.9±4.5 2.1±0.5 12.6±4.4 3.2±1.0
상기 표 1a에서 볼 수 있는 것과 같이, 평균 증강 속도를 비교하면, 에스트라디올의 in vitro 침투는 2.5% 라우릴 글리콜산(Formula 1-C)를 추가함으로써 평균 약 2배 증가되었고, 이에 비교하여 2.5% 라우릴 락틸산(Formula 1-B)을 추가하면 단지 1.4배만 증가되었다.
다시, 상기 표 1b에서 볼 수 있는 것과 같이, 평균 증강 속도를 비교하면, 에스트라디올의 in vitro 침투는 5.0% 라우릴 글리콜산(Formula 1-F)를 추가함으로써 평균 약 3배 이상 증가되었고, 이에 비교하여 5.0% 라우릴 락틸산(Formula 1-E)을 추가하면 단지 2배만 증가되었다. 이 결과에서 라우릴 글리콜산은 이와 상당히 유사한 α-하이드록시산 유사체, 라우릴 락틸산과 비교를 하였을 때, 상당한 효과적인 침투 증강제라는 것을 설명한다.
실시예 2
라우릴 글리콜산과 에스트라디올의 침투 증강은 공지의 침투 증강제인 라우릴 락틸린산을 이용해 다른 접착제 형태로 침투 증강 실험과 비교를 하였다. 에스트라디올 1.5% (w/w)은 압력 감응성 접착제(Duro-Tak 2516; National Starch and Chemical, Bridgewater, NJ) 98.5%(w/w) (Formula 2-A)에 결합을 시킨다. 비교 조성물로 1.5% 에스트라디올 및 96.5% 접착제 조성물은 2.0% 라우릴 락틸산(Formula 2-B) 또는 라우릴 글리콜산(Formula 2-C)으로 준비한다. 이들 시스템을 이용한 in vitro 피부 침투 실험의 결과는 표 2에 나타내었다.
피부 Formula 2-A보강안됨 Formula 2-B라우릴 락틸레이트산 Formula 2-C라우릴 글리코릭산
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E Q24㎍/㎠/24h E
2-I 5.0±1.0(n=4) 7.9±1.9(n=4) 1.6 16.6±8.2(n=4) 3.3
2-II 4.7±0.7(n=4) 10.0±1.6(n=4) 2.1 13.4±1.3(n=4) 2.8
2-III 5.0±1.1(n=4) 7.2±1.1(n=4) 1.5 11.5±1.0(n=4) 2.3
All Skins(mean) 4.9±0.2 8.4±1.5 1.7±0.4 13.8±2.6 2.8±0.5
이 결과에서 라우릴 글리콜산은 이와 상당히 유사한 α-하이드록시산 유사체, 라우릴 락틸산과 비교를 하였을 때, 상당한 효과적인 침투 증강제라는 것을 설명한다.
실시예 3
침투 증강제로 자유 산형태의 글리콜산 지방산 에스테르를 이용한 침투 증강을 모델 화합물로 비-이온성 산틴 유도체인 프로펜토필렌을 이용하여 평가하였다. 프로펜토필렌 10.0% (w/w)은 압력 감응성 접착제(TSR, Sekisui Chemical Company, Osaka, Japan) 90.0%(w/w)(Formula 3-A)에 결합을 시킨다. 비교 조성물로 10.0% 프로펜토필렌 및 85.0% 접착제 조성물은 5.0% 라우릴 락틸산(Formula 3-B) 또는 5.0% 라우릴 글리콜산(Formula 3-C)으로 준비한다. 이들 시스템을 이용한 in vitro 피부 침투 실험의 결과는 표 3에 나타내었다.
피부 Formula 3-A보강안됨 Formula 3-B라우릴 락틸레이트산 Formula 3-C라우릴 글리코릭산
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E Q24㎍/㎠/24h E
3-I 94.1±13.5(n=5) 139.8±23.2(n=5) 1.5 199.3±26.3(n=5) 2.1
3-II 175.9±37.9(n=5) 272.7±29.7(n=5) 1.6 495.1±53.5(n=5) 2.8
3-III 440.5±92.1(n=5) 541.0±69.8(n=5) 1.2 731.0±117.3(n=5) 1.7
3-IV 118.4±20.2(n=5) 162.3±23.8(n=5) 1.4 260.8±76.0(n=5) 2.2
All Skins(mean) 207.2±159.3 278.9±184.1 1.4±0.1 421.5±242.5 2.2±0.5
다시, 상기 표 3의 평균 E값에서 볼 수 있는 것과 같이, 평균 증강 속도를 비교하면, 프로펜토필렌의 in vitro 침투는 5.0% 라우릴 글리콜산(Formula 3-C)를 추가함으로써 평균 약 2배이상 증가되었고, 이에 비교하여 5.0% 라우릴 락틸산(Formula 1-E)을 추가하면 단지 약 1.4배만 증가되었다. 이 결과에서 라우릴 글리콜산 에스테르는 비-이온성, 비-스테로이드성 약물 류의 효과적인 침투 증강제라는 것을 설명한다.
실시예 4
라우릴 글리콜산 염, 라우릴 글리콜레이트 나트륨과 에스트라디올의 침투 증강은 라우릴 락틸레이트 나트륨을 이용한 침투 증강 실험과 비교를 하였다. 에스트라디올 1.5% (w/w)은 압력 감응성 접착제(National Starch 2516) 98.5% (w/w) (Formula 4-A)에 결합을 시킨다. 비교 조성물로 1.5% 에스트라디올 및 96.5% 접착제 조성물은 2.0% 라우릴 락틸레이트 나트륨(Formula 4-B) 또는 라우릴 글리콜레이트 나트륨(Formula 4-C)으로 준비하는데, 이는 모두 R.I.T.A. Corp.(Woodstock, IL)사에서 구할 수 있다. 이들 시스템을 이용한 in vitro의 결과는 표 4에 나타내었다.
피부 Formula 4-A보강안됨 Formula 4-B라우릴 락틸레이트 나트륨 Formula 4-C라우릴 글리코레이트 나트륨
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E Q24㎍/㎠/24h E
4-I 5.0±1.0(n=4) 5.4±0.9(n=4) 1.1 11.22±5.0(n=4) 2.3
4-II 4.7±0.7(n=4) 6.5±0.8(n=4) 1.4 10.1±1.1(n=4) 2.1
4-III 5.0±1.1(n=4) 8.2±0.8(n=4) 1.6 6.3±0.4(n=4) 1.3
All Skins(mean) 4.9±0.2 6.7±1.4 1.4±0.3 9.2±2.6 1.9±0.5
상기 표 4의 평균 E값에서 볼 수 있는 것과 같이, 평균 증강 속도를 비교하면, 에스트라디올의 in vitro 침투는 2.0% 라우릴 글리콜레이트 나트륨(Formula 4-C)를 추가함으로써 평균 약 2배 증가되었고, 이에 비교하여 2.0% 라우릴 락틸레이트 나트륨(Formula 4-B)을 추가하면 단지 약1.4배만 증가되었다.
실시예 5
라우릴 글리콜레이트 나트륨 염을 이용한 침투 증강은 모델 시스템으로써 수용성 에멸젼계 아크릴성 접착제 매트릭스에 부스피론 HCl을 이용하여 검사한다. 부스피론 HCl은 불안 질환을 치료하는데 처방되는 염기성 약물로 승인된 염이다. 침투 증강제(Formulation 5-A)없는 매트릭스 시스템은 아크릴성 혼성중합체(Nacor 72-9965, National Starch and Chemical, Bridgewater, NJ)와 부스피론 HCl 1% (w/w)농도에서 준비한다. 증강된 조성물은 2.5%(w/w) 라우릴 글리콜레이트 나트륨(Formulation 5-B)(R.I.T.A. Corporation(Woodstock, IL))를 포함하는 것으로 만들고, 폴리비닐피롤리돈(Kollidon 90, BASF, Parsippanny, NJ) 5%(w/w)을 매트릭스 필름 주조를 돕기위해 농후제로써 첨가한다.
이들 시스템을 이용한 in vitro 피부 침투실험의 결과는 표 5에 나타내었다.
피부 Formula 5-A보강안됨 Formula 5-B라우릴 글리코레이트 나트륨
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E
5-I 19±5 (n=5) 29±3 (n=5) 1.5
5-II 7±1 (n=5) 10±2 (n=5) 1.5
All Skins(mean) 13±7 (n=10) 19±10 (n=10) 1.5±0.04
상기 표 5의 평균 E값에서 볼 수 있는 것과 같이, 라우릴 글리콜레이트 나트륨은 증강안된 시스템과 비교를 하였을 때, 약 50%정도 매트릭스 시스템으로부터 부스피론의 침투를 증강시켰다. 이 실시예의 데이터로부터 라우릴 글리콜레이트 나트륨은 수용성 에멸젼계 아크릴성 압력 감응성 접착제에 있는 염기성 약물의 효과적인 침투 증강제라는 것을 설명한다.
실시예 6
모델 화합물로써 디클로페낙 나트륨을 포함하는 하이드로알콜성 겔을 이용하여 침투 증강제로써 자유산형태의 아실 글리콜산 에스테르를 이용하여 침투 증강을 평가하였다. 디클로페낙 나트륨 7.5㎎/㎖을 65% (v/v) 에탄올(190 proof, USP; Quantum, Cincinnati, OH), 35% (v/v) H2O, 2% (w/v) 카르보머(Pemulen TR-1, B.F. Goodrich, Cleveland, OH)(Formulation 6-A)를 포함하는 하이드로알코올 겔에 결합시킨다. 비교할만한 증강 조성물은 7.5㎎/㎖ 디클로페낙 나트륨, 65% 에탄올(EtOH), 33% H2O, 2% 라우릴 글리콜산(v/v), 2% 카르보머(w/v) (Formulation 6-B)을 이용하여 준비한다. 이들 겔의 흡장 약량을 이용하여 in vitro실험의 결과는 표 6에 나타내었다.
피부 Formula 6-A보강안됨 Formula 6-B라우릴 글리코릭산
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E
6-I 55.8±21.9 (n=5) 340.78±95.1 (n=5) 6.1
6-II 75.5±50.7 (n=5) 255.9±56.8 (n=4) 3.4
6-III 92.5±25.0 (n=5) 191.8±41.8 (n=5) 2.1
All Skins(mean) 74.6±18.4 262.8±74.7 3.9±2.0
표 6에 있는 평균 E값에서 볼 수 있는 것과 같이, 디클로페낙 나트륨의 in vitro 침투는 증강안된 시스템에 비교하여 2.0% 라우릴 글리콜산(Formula 6-B)를 첨가하면 평균 약 4배 증가되었다. 이는 아실 글리콜산 에스테르가 산성 약물의 효과적인 침투 증강제가는 것을 설명하는 것이다. 이 실시예에서는 또한 아실 글리콜산 에스테르가 저장기 패취(흡장형)에 또는 국소적으로 제공할 수 있는 자유형 겔에 적합한 겔 형태의 조제물로 조제될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 7
모델 화합물로써 테스토스테론을 포함하는 하이드로알콜성 겔을 이용하여 침투 증강제로써 자유산형태의 아실 글리콜산 에스테르를 이용하여 침투 증강을 평가하였다. 테스토스테론 15㎎/㎖을 65% (v/v) 에탄올, 35% (v/v) H2O, 2% (w/v) 카르보머(Pemulen TR-1, B.F. Goodrich, Cleveland, OH)(Formulation 7-A)를 포함하는 하이드로알코올 겔에 결합시킨다. 비교할만한 증강 조성물은 15㎎/㎖ 테스토스테론, 65% 에탄올(EtOH), 33% H2O, 2% 라우릴 글리콜산(v/v), 2% 카르보머(w/v) (Formulation 7-B)을 이용하여 준비한다. 이들 시스템으로 실행한 침투 실험의 결과는 표 7에 나타내었다.
피부 Formula 7-A보강안됨 Formula 7-B라우릴 글리코릭산
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E
7-I 103.8±18.2 (n=5) 360.5±54.0 (n=5) 3.5
7-II 76.2±14.7 (n=5) 346±59.9 (n=5) 4.5
7-III 62.9±25.2 (n=5) 318.6±56.8 (n=5) 5.1
All Skins 81.0±20.9 341.8±21.3 4.4±0.8
표 7에 있는 평균 E값에서 볼 수 있는 것과 같이, 디클로페낙 나트륨의 in vitro 침투는 증강안된 시스템에 비교하여 2.0% 라우릴 글리콜산(Formula 7-B)를 첨가하면 평균 약 4배 이상 증가되었다. 이는 흡장된 약량 조건하에서 하이드로알코올성 겔에 있는 스테로이드에 대해 효과적인 침투 증강제라는 것을 설명한다.
실시예 8
피부에 적하된 하이드로알코올 겔에 있는 모델 화합물로써 테스토스테론을 이용하여 침투 증강제로써 자유산 형태의 아실 글리콜산 에스테르를 이용하여 침투 증강을 평가하였다. 이와 같은 적하 기술은 겔 또는 크림의 자유형 국소 적용을 위한 in vitro 모델이다. 흡장안된 박층 필름을 이용하여 이들 시스템으로 실시한 침투 실험은 표 8에 요약하였다.
피부 Formula 8-A보강안됨 Formula 8-B라우릴 글리코릭산
Q24㎍/㎠/24h Q24㎍/㎠/24h E
8-I 1.6±0.5 (n=5) 3.5±1.4 (n=5) 2.2
8-II 4.4±1.8 (n=5) 9.0±2.3 (n=3) 2.0
8-III 6.7±1.4 (n=4) 12.8±3.7 (n=5) 1.9
All Skins(mean) 4.2±2.6 8.4±4.7 2.0±0.2
표 8에 있는 평균 E값에서 볼 수 있는 것과 같이, 테스토스테론의 in vitro 침투는 증강안된 시스템에 비교하여 2.0% 라우릴 글리콜산(Formula 8-B)를 첨가하면 평균 약 2배 이상 증가되었다. 이는 겔 또는 크림과 같은 자유형 국소 약형을 이용하였을 경우에, 아실 글리콜산 에스테르가 효과적인 침투 증강제라는 것을 설명한다.
상기 실시예는 본 발명에서 이용되는 약물 또는 경피 조성물을 설명하기 위함이다. 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염을 이용하면 공지의 통상적인 증강제를 사용하여 또는 강화안된 조성물과 비교를 할 때, 수송되는 약물의 누적 양이 증가된다는 발견에 기초한 것이다. 설명을 목적으로 특정 지방산 및 이의 글리콜산 염을 이용하였으나, 다른 글리콜산 염을 이용하여도 유사한 결과를 얻을 수 있다. 따라서, 이들이 여기에서 설명하는 것과 같은 글리콜산 지방산 에스트르 및 이의 염과 적합성만 있다면, 특정 약물 또는 조제물은 중요하지 않다. 여기에서 제시한 가이드라인 범주내에서, 최적의 조성물을 얻기 위한 특정 실험양은 당업자가 용이하게 인지할 수 있다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구범위 및 이의 등가의 범위에 국한한다.

Claims (40)

  1. 침투-증강 성질을 가지는 경피에 사용할 수 있는 제약학적 조성물에 있어서,
    (a) 침투-증강 시스템에는 안전하고 효과적인 약량의 활성 제약학적 침투물이 포함되어 있고;
    (b) 침투-증강 시스템에는 i)다음의 화학식으로 나타낼 수 있는 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염으로 구성되는 증강제가 약 0.25 내지 50wt% 및 ii) 제약학적 수용가능한 운반체 담체로 구성되고, 이때 화학식은 [RCO-(O-CH2-CO)aO]bM이고, R은 C5내지 C21알킬 또는 알케닐 기로 직쇄 또는 분지쇄로써, 하이드록시 치환체를 포함할 수 있고; a는 1 내지 4의 정수이고; b는 1 또는 2이고; M은 H 또는 1 또는 2의 원자가를 가지는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 운반체 담체는 생체접합성이 있는 압력 감응성 접착제와 점성이 조절된 유체에서 선택되고, 이때 활성 침투물과 증강제가 균질하게 포함된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, M은 H, Na, K, Ca, Mg, 암모니움 또는 아민 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 운반체 담체는 압력 감응성 점착제로 구성되고, 이때 증강제는 0.25 내지 30wt%범위로 침투 증강 시스템에 포함되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 압력 감응성 접착제는 아크릴, 고무, SBR, EVA, 실리콘 접착제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 흡장 받침층을 가지는 매트릭스 시스템의 형태가 되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜산인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜레이트 나트륨인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서, 증강제에는 추가로 2차 증강제를 포함하고, 이때 글리콜산 지방산 에스테르 또는 산염에 대한 2차 증강제의 중량 비율은 약 5:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 2차 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레인산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 제 3 항에 있어서, 운반체 담체는 연속상으로 점성이 조절된 유체로 구성되고, 증강제는 0.25 내지 30wt% 범위로 침투 증강 시스템에 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 점성이 조절된 운반체 담체 유체는 연속상으로써 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 겔형성제, 글리세린 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 점성이 조절된 운반체 담체 유체는 용액, 현탁액 또는 에멸젼으로 존재하고, 이때 침투 증강 시스템은 투여를 위해 피부 표면에 대해 조성물을 유지하는 것을 목적으로 저장기 형태의 시스템에 흡장 장치에 포함된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜산인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜레이트 나트륨인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 제 12 항에 있어서, 점성이 조절된 운반체 담체는 상처 부위에 바르기 위해 겔, 로션, 크림, 고약 또는 연고의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜산인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜레이트 나트륨인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 제 11 항에 있어서, 증강제에는 추가로 2차 증강제를 포함하고, 이때 글리콜산 지방산 에스테르 또는 산염에 대한 2차 증강제의 중량 비율은 약 5:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 2차 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레인산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  21. 사람 또는 온혈동물의 피부를 통하여 제약학적 활성 침투물질의 침투를 증강시키는 방법에 있어서, 다음의 조성물을 피부에 제공하는 것으로 구성되는데, 이때 제약학적 조성물은
    (a) 침투-증강 시스템에는 안전하고 효과적인 약량의 활성 제약학적 침투물이 포함되어 있고;
    (b) 침투-증강 시스템에는 i)다음의 화학식으로 나타낼 수 있는 글리콜산 지방산 에스테르 및 이의 염으로 구성되는 증강제가 약 0.25 내지 50wt% 및 ii) 제약학적 수용가능한 운반체 담체로 구성되고, 이때 화학식은 [RCO-(O-CH2-CO)aO]bM이고, R은 C5내지 C21알킬 또는 알케닐 기로 직쇄 또는 분지쇄로써, 하이드록시 치환체를 포함할 수 있고; a는 1 내지 4의 정수이고; b는 1 또는 2이고; M은 H 또는 1 또는 2의 원자가를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 운반체 담체는 생체접합성이 있는 압력 감응성 접착제와 점성이 조절된 유체에서 선택되고, 이때 활성 침투물과 증강제가 균질하게 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, M은 H, Na, K, Ca, Mg, 암모니움 또는 아민 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 운반체 담체는 압력 감응성 점착제로 구성되고, 이때 증강제는 0.25 내지 30wt%범위로 침투 증강 시스템에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 압력 감응성 접착제는 아크릴, 고무, SBR, EVA, 실리콘 접착제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 흡장 받침층을 가지는 매트릭스 시스템의 형태가 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜산인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜레이트 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 24 항에 있어서, 증강제에는 추가로 2차 증강제를 포함하고, 이때 글리콜산 지방산 에스테르 또는 산염에 대한 2차 증강제의 중량 비율은 약 5:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 2차 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레인산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 23 항에 있어서, 운반체 담체는 연속상으로 점성이 조절된 유체로 구성되고, 증강제는 0.25 내지 30wt% 범위로 침투 증강 시스템에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 점성이 조절된 운반체 담체 유체는 연속상으로써 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 겔형성제, 글리세린 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 점성이 조절된 운반체 담체 유체는 용액, 현탁액 또는 에멸젼으로 존재하고, 이때 침투 증강 시스템은 투여를 위해 피부 표면에 대해 조성물을 유지하는 것을 목적으로 저장기 형태의 시스템에 흡장 장치에 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜산인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜레이트 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 점성이 조절된 운반체 담체는 상처 부위에 바르기 위해 겔, 로션, 크림, 고약 또는 연고의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜산인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 증강제는 라우릴 글리콜레이트 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 31 항에 있어서, 증강제에는 추가로 2차 증강제를 포함하고, 이때 글리콜산 지방산 에스테르 또는 산염에 대한 2차 증강제의 중량 비율은 약 5:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 2차 증강제는 메틸 라우레이트, 라우릴 알코올, 글리세롤 모노라우레이트, 올레인산, 올레일 알코올, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 디올레이트, 글리세롤 트리올레이트 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019997001408A 1996-10-30 1997-10-29 침투증강제로써글리콜산지방산에스테르및이의염 KR20000035800A (ko)

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