【発明の詳細な説明】
新規な複素環式化合物
発明の分野
本発明は、置換されているアルキル鎖がＮ−置換基またはその塩の一部を形成
している新規なＮ−置換アザ複素環式カルボン酸およびそのエステル、それらの
合成方法、それらを含む組成物、並びに、痛みを伴う、痛覚過敏の、および／ま
たは、炎症性の状況（ここでは、神経性の痛みまたは炎症を導き出すことによっ
てＣ線維が病態生理学的な役割を演じる）の臨床治療のためのそれらの使用に関
する。本発明は、また、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)または加齢に伴うイ
ンスリン耐性の治療のためのこの化合物の使用に関する。この化合物は神経ペプ
チドを含むＣ線維を妨害し、よってCGRPまたはアミリンのようなインスリン拮抗
性ペプチドの分泌および循環を妨げることが知られている。
発明の背景
神経系は炎症性応答に著しい影響を及ぼす。知覚神経の逆行性の刺激作用は、
結果として、局所的な血管拡張を生じ、血管の透過性を高め(Janecso et al.Br.
J.Pharmacol.1967,31,138-151)、知覚神経中に存在することが知られているペプ
チドの注射により同様な応答が観察される。このことおよび他のデータから、知
覚神経終末から放出されるペプチドは、皮膚、関節、尿路、眼、髄膜、胃腸管お
よび気道のような組織において、多くの炎症性応答を媒介すると仮定される。よ
って、知覚神経ペプチドの放出および／または活性の抑制が、例えば、関節炎、
皮膚炎、鼻炎、喘息、膀胱炎、歯肉炎、
血栓性静脈炎、緑内障、胃腸疾患または偏頭痛などの治療において有用であるか
もしれない。
さらに、このペプチドが神経興奮により神経筋接合部から放出されるという見
解といっしょにすると、骨格筋グリコゲン合成酵素活性および筋グルコース代謝
に対するCGRPの有効な作用は、CGRPがリン酸化グルコースをグリコゲン貯蔵から
分離して、解糖および酸化経路に差し向けることにより、骨格筋グルコース代謝
において生理学的な役割を演じることができるということを示唆している（Ross
etti他，Am．J．Physiol．264, El-E10，1993）。このペプチドは運動のような
生理学的な状況における細胞内のグルコース輸送の重要な生理学的なモデュレー
ターを演ずることができ、かつ、NIDDM または加齢に伴う肥満症のようなCGRPの
循環血漿濃度が著しく上昇する病態生理学的な状況におけるインスリン作用およ
び骨格筋グリコゲン合成酵素の減少に対して寄与することができる（Melnyk他，
Obesity Res．3，337-344，1995）。よって、神経ペプチドCGRPの放出および／
または活性の抑制は、II型糖尿病または加齢に関連するインスリン耐性の治療に
おいて有用であるかもしれない。
米国特許第 4,383,999号および第 4,514,414号、並びに、欧州特許第236342号
および欧州特許第231996号において、Ｎ−（４，４−二置換−３−ブテニル）ア
ザ複素環式カルボン酸がGABA摂取の抑制剤として特許請求されている。欧州特許
第342635号および欧州特許第374801号において、オキシムエーテル基およびビニ
ルエーテル基が各々Ｎ−置換基の一部を形成しているＮ−置換アザ複素環式カル
ボン酸がGABA摂取の抑制剤として特許請求されている。さらに、WO 9107389およ
びWO 9220658において、Ｎ−置換アザ環状カルボン酸がGABA摂取抑制剤として特
許請求されている。欧州特許第221572号は１−アリロキシリルキルピリジン−３
−カルボン酸がGABA摂取の
抑制剤であると特許請求している。
発明の説明
本発明は、式Ｉの新規なＮ−置換アザ複素環式カルボン酸およびそのエステル
、または、医薬上許容できるそれらの塩に関する。
ここで、Ｒ1およびＲ2は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、Ｃ1-6−アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり、かつ、
Ｙは、−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−ＣＨ2
−、−ＣＨ2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ2−
、−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ
Ｈ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ−Ｓ−（ここで下線を引いた原子のみが環系に加わ
っている）であり、かつ
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ2
−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−
Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒ9）−または−（Ｓ＝Ｏ）−（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は独立
に水素またはＣ1-6−アルキルである）であり、かつ、
ｑは０または１であり、かつ、
ｐは０または１であり、かつ、
ｒは１、２、または３であり、かつ、
ｍは１または２であり、かつ、
ｎはｍが１の場合は１、ｍが２の場合には０であり、かつ、
Ｒ3およびＲ4は各々水素を示すか、ｍが２の場合にはいっしょになって結合を示
し、かつ、
Ｒ5は−ＯＨまたはＣ1-6−アルコキシである。
式Ｉの化合物は幾何異性体および光学異性体として存在することができ、すべ
ての異性体およびそれらの混合物はここに含まれる。異性体はクロマトグラフィ
ー技術または適切な塩の分別結晶のような標準的な方法を使って分離することが
できる。
好ましくは、式Ｉの化合物は個々の幾何異性体または光学異性体として存在す
る。
本発明に係る化合物は、医薬上許容できる酸付加塩として、または、（カルボ
ン酸がエステル化されていない場合には）医薬上許容できる金属塩として、また
は、（任意にアルキル化されている場合には）アンモニウム塩として存在するこ
とができる。
このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩のような
無機または有機酸付加塩または同様の医薬上許容できる無機または有機酸付加塩
を含み、かつ、Journal of
Pharmaceutical Science, 66, 2(1997)（これは参考文献として本明細書中に組
み込まれる）に記載されている医薬上許容できる塩を含む。
ここで、単独で、または組み合わせて使用されている「Ｃ1-6−アルキル」と
いう用語は、、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブ
チル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、
ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピルおよび１
，２，２−トリメチルプロピルのような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分岐している飽和炭化水素鎖を意味している。
ここで、単独で、または組み合わせて使用されている「Ｃ1-6 −アルコキシ」
という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ペントキシのように、エーテル酸素からの自由原子価結合を有している
エーテル酸素を介して結合されていて、かつ、１〜６個の炭素原子を有する「Ｃ1-6
−アルキル」基を含む、直鎖状または分岐している１価の置換基を意味して
いる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味している
。
本発明によって包含されている化合物の実例は下記のものを含む。
（Ｒ）−１−（３−（６，１１−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン
酸、
（Ｒ）−１−（３−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカル
ボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］ジアゼピン−１０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０
−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１
０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−
１１−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジチエピン−１１
−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサチエピン−
１０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１
，５］オキサゾシン−１１−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン
酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１
，５］チアゾシン−１１−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸
、
１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５−
イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸
、
１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン
−５−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
１−（３−（６−オキソ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゾシン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
１−（３−（７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロオクテン−
６−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
１−（３−（５−メチル−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−
１０−イリデン）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
１−（３−（６−オキソ−５，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジ
ンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（６−オキソ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］アゾシン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オ
キサゼピン−１０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（５，６，１１，１２−テトラヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
アゾシン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリ
ジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｅ］アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−イル）
−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，５］
オキサゾシン−６−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
（Ｒ）−１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテ
ン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸、
または、医薬上許容できるそれらの塩。
ここで使用されているように、「患者」という用語は、神経性の痛みもしくは
炎症、または、NIDDM におけるインスリン耐性の治療に恩恵を受けることのでき
るあらゆる哺乳類を含む。この用語は特に人間の患者をさすけれども、それだけ
に限定されるように解釈されるものではない。
式Ｉの新規な化合物が、感覚Ｃ線維の末梢および中枢終末からの神経ペプチド
の放出を含む神経性の炎症を抑制するということが明らかにされている。このこ
とは、ホルマリンによって誘発される痛みまたは脚水腫の動物モデル（Wheeler
および Cowan，Agents Actions 1991，34，264-269）において実験的に実証する
ことができ、ここで、式Ｉの新規な化合物は有効な抑制効果を示す。式Ｉの化合
物は、神経性の痛みまたは炎症を導き出すことによってＣ線維が病態生理学的な
役割を演じるような、痛みを伴う、痛覚過敏の、および／または、炎症性のあら
ゆる状況、すなわち、偏頭痛、術後痛、
熱傷、挫傷、ヘルペス後の痛み（帯状ヘルペス）、および、一般に急性炎症に伴
う痛みによって典型的に示される急性の痛みを伴う状況、さまざまな種類の（糖
尿病性の、外傷後の、毒性の）神経障害、神経痛、リウマチ様の関節炎、脊椎炎
、痛風、炎症性の腸疾患、前立腺炎、癌の痛み、慢性頭痛、咳、喘息、慢性膵臓
炎、乾癬および自己免疫皮膚症を含む炎症性の皮膚疾患、骨粗鬆症の痛みによっ
て典型的に示される、痛みを伴うおよび／または炎症性の慢性的な状況を治療す
るために使用することができる。
さらに、一般式Ｉの化合物が糖尿病ob/ob マウスにおけるグルコース耐性を改
善すること、および、このことは末梢神経終末からのCGRPの放出の減少に起因し
うるということが明らかにされている。よって、加齢に伴う肥満と同様にNIDDM
の治療にも一般式Ｉの化合物を使用することができる。このことは、一般式Ｉの
化合物をあらかじめ経口投与されている、または、されていないob/ob マウスへ
のグルコースの皮下投与によって実験的に実証されている。
式Ｉの化合物は下記の方法によって合成することができる。
式IIの化合物（ここでＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは前に定義した通り
であり、Ｗは、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホネートまたはメシレートのような
適切な脱離基である）を式III のアザ
複素環式化合物（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは前に定義した通りであ
る）と反応させる。このアルキル化反応は、アセトン、ジブチルエーテル、２−
ブタノン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ま
たはトルエンのような溶媒中で、例えば炭酸カルシウムのような塩基および例え
ばアルカリ金属のヨウ化物のような触媒の存在下、使用する溶媒の還流温度まで
の温度で、例えば 1〜 120時間にわたって行うことができる。もしもＲ5がアル
コキシであるエステルが合成されている場合には、好ましくは室温において、ア
ルカリ金属の水酸化物の水溶液と（メタノールまたはエタノールのような）アル
コールとの混合物中で、例えば約 0.5〜 6時間にわたって、このエステル基を加
水分解することにより、Ｒ5がＯＨである式Ｉの化合物を合成することができる
。
式IIおよびIII の化合物は当該分野に公知な方法によって容易に合成すること
ができる。
ある環境下では、上述の方法における中間体、例えば、式III の化合物を保護
基によって保護する必要があることもある。例えば、カルボン酸基をエステル化
することができる。このような基の導入および除去は、”Protective Groups in
Organic Chemistry”J.F.W．McOrnie 編（New York，1973）に記載されている
。薬理学的方法 ホルマリンによって誘発される痛みまたは脚水腫
実質的にはWheeler-Aceto および Cowanの方法（Agents Action 1991，34，26
5-269）により、マウスにおいて、ホルマリンによって誘発される痛みまたは脚
水腫の生体内での抑制を表す値を、本発明の化合物について評価した。
体重約20g のNMRI雌マウスの左後脚に20mlの1%ホルマリンを注射
した。続いて、この動物を加熱されている（31℃）テーブルの上に置き、痛み応
答を記録した。１時間後、これらを殺し、採血した。左右の後脚を切除し、ホル
マリンを注射した脚の水腫応答の指標として、両脚の重量差を使用した。CGRP の放出の減少
16週齢のob/ob 雌マウスにグルコース（2g/kg）を皮下注射した。以後、時々
、グルコースオキシダーゼ法により、尾静脈血における血中グルコースを測定し
た。実験の最後に、これらの動物を断頭し、体幹血を集めた。放射免疫測定法に
より血漿中の免疫反応性CGRPを測定した。２つの群の動物を使用した。１つの群
には賦形剤のみを投与し、他の群には試験前の５日間にわたって飲用水を介して
式Ｉ（100mg/l）の化合物を与えた。
いくつかの同様な化合物による、ホルマリンによって誘発される痛みの抑制を
表す値を表１に示す。
用いる式Ｉの化合物、投与の様式および望まれる療法によって、上記の示度を
得るための投薬量は変動する。しかしながら、一般には、便利よく 1日に 1〜 5
回与え、随意に持続放出性の形態におい
て、約 0.5mg〜約1000mg、好ましくは約 1mg〜約 500mgの式Ｉの化合物の投薬量
で、満足のいく結果が得られる。通常、経口投与に適する剤形は、医薬担体また
は希釈剤と混合されている式Ｉの化合物を約 0.5mg〜約1000mg、好ましくは約 1
mg〜約 500mg含む。
式Ｉの化合物は、医薬上許容できる酸付加塩の形態、または、可能な場合には
、金属もしくは低級アルキルアンモニウムの塩として投与する。このような塩の
形態は、遊離塩基の形態とほぼ同じ程度の活性を示す。
本発明は、式Ｉの化合物または医薬上許容できるそれらの塩を含む医薬組成物
にも関し、かつ、通常は、このような組成物は、医薬担体または希釈剤も含む。
本発明の化合物を含むこの組成物は、従来からある方法によって合成され、例え
ば、カプセル、錠剤、溶液または懸濁液のような従来からある形態で存在する。
用いられる医薬担体は従来からある固形または液状担体である。固形担体の例
には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ス
テアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸がある。液状担体の例には、シロッ
プ、落花生油、オリーブ油および水がある。
同様に、担体または希釈剤は、当該分野に公知のあらゆる遅延物質、例えば、
単独のまたはワックスと混合されているグリセリルモノステアレートまたはグリ
セリルジステアレートを含むことができる。
経口投与に固形担体を使用する場合、その製剤は錠剤、硬質ゼラチンのカプセ
ル中に入れられた粉末もしくは顆粒の形態とすることができ、または、トローチ
もしくはロゼンジの形態とすることができる。固形担体の量は大幅に変化するけ
れども、通常は約25mg〜約 1g である。液状担体を使用する場合、その製剤は、
シロップ、乳
剤、軟質ゼラチンのカプセルまたは滅菌注射用液、例えば、水性もしくは非水性
の懸濁液もしくは溶液の形態とすることができる。
一般的に、本発明の化合物は、医薬上許容できる担体の中またはそれといっし
よに、単位投薬量あたり50〜 200mgの活性成分を含む単位投薬剤形において投薬
する。
本発明にかかる化合物の投薬量は、患者、例えば人間、に対して薬として投与
する場合、 1〜 500mg／日、例えば１投薬量あたりで約 100mg、である。
従来からある錠剤成形技術によって製剤される典型的な錠剤は、下記のものを
含む。コア：
活性化合物
（遊離化合物またはその塩として）
ステアリン酸マグネシウムコーティング：
HPMC
* 塗布層の可塑剤として使用されるアクリル化モノグリセリド
投与経路は、経口または非経口（例えば、直腸、経皮、皮下、鼻内、筋肉内、
局所、静脈内、尿道内、眼用の溶液または軟膏）の、適正なまたは望まれる作用
部位に活性化合物を効果的に移送するあらゆる経路であってよいけれども、経口
経路が好ましい。
実施例
式Ｉの化合物の合成方法およびそれらを含む製剤は、下記の実施例においてさ
らに説明されるけれども、限定として解釈されるべきものではない。
以後、TLC は薄層クロマトグラフィー、CDCl3はジュウテリオクロロホルムお
よびDMSO-d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドである。化合物の構造
は元素分析またはNMR（表題の化合物における特徴的なプロトンに帰属されるピ
ークは適正な位置に現れる）のいずれかによって確認する。1H-NMRシフト（δH
）は百万分率(ppm)で示す。m.p.は融点であり、℃で示し、補正はしない。カラ
ムクロマトグラフィーは、W.C．Still他，J．Org．Chem．(1978)，43，2923-292
5 に記載されている技術を使用して、Merck シリカゲル60（物品番号9385）上で
実施した。出発原料として使用する化合物は、公知の化合物または本質的に公知
の方法によって容易に合成できる化合物のいずれかである。
実施例１
（Ｒ）−１−（３−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］
ジアゼピン（12.1g 、0.058モル、Synthesis, 1985，
550に記載されているように合成される）を窒素雰囲気下に保たれている乾燥Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解した溶液中に、水素化ナトリウム
（2.8g 、 0.069モル、油中に60% 分散）を添加し、この反応混合物を１時間に
わたって攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（10.9g 、 0.069モル）を
ゆっくりと添加し、この混合物を夜通し攪拌した。この反応混合物を水（200ml
）で失活させ、ジエチルエーテル（250mlで 2回）で抽出した。この合わせた有
機抽出液を水（300mlで 3回）で洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧留去した。
固体をヘプタン（100ml）で洗い、濾過および乾燥し、11.1g（67%）の１０−（
３−クロロプロピル）−５，１０−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−１１−オンを得た。
m.p.127 〜131 ℃1
H-NMR(200MHz,CDCl3)δH2.15(m,2H)，3.61(t,2H)，4.25(t,2H)，5.50(bs,1H,NH
)，6.81(d,1H)，6.91〜7.13(m,4H)，7.20〜7.26(m,2H)，7.82(dd,1H)
上記塩化物（4.0g 、 0.014モル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル酒石酸塩（8.6g 、 0.028モル）、炭酸カリウム（11.7g 、 0.084モ
ル）ヨウ化カリウム（4.6g 、 0.028モル）およびメチルエチルケトン（100ml）
を窒素雰囲気下で18時間にわたって還流温度において加熱した。冷却したこの反
応混合物を水（100ml）で失活させ、ジエチルエーテル（100ml）で抽出した。有
機抽出液を水（80mlで 2回）で洗い、塩化アンモニウム（80ml）で飽和し、乾燥
（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去した。シリカゲル（600ml）上で酢酸
エチルを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物（7g
）を精製した。これにより、3.1g（55%）の（Ｒ）−１−（３−（１１−オキソ
−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０
−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油とし
て得た。
TLC: Rf=0.24(SiO2: 酢酸エチル)1
H-NMR(200MHz,CDCl3)δH1.24(t,3H)，1.40(m,2H)，1.61(m,2H)，1.85(m,4H)，2
.17(d,1H)，2.39(m,4H)，2.62(bd,1H)，2.82(bd,1H)，4.10(q,2H)，5.59(bs,1H,
NH)，6.81(d,1H)，6.91〜7.10(m,4H)，7.19〜7.30(m,2H)，7.81(dd,1H)
上記エチルエステル（2.9g 、 7ミリモル）をエタノール（50ml）および水（3
0ml）の混合物に溶解した。水酸化ナトリウム（0.34g 、 9ミリモル）を添加し
、この反応混合物を室温において40時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧留去し
、水（150ml）を添加した。この水性混合物をジエチルエーテル（100mlで 2回）
で洗い、濃塩化水素酸で酸性にし、ジクロロメタン（100mlで 3回）で洗った。
この水性相を減圧留去した。この残渣を、２−プロパノール（10ml）およびジエ
チルエーテル（50ml）の混合物中に懸濁し、室温において60時間にわたって攪拌
した。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥した。1.57g（5
3%）の表題の化合物を非晶性粉末として得た。
HPLC滞留時間＝5.65分（5μm C18 4x250mm カラムで、リン酸を含み、トリエチ
ルアミンでpH=3に緩衝した水およびアセトニトリル（7:3）の混合物で35℃にお
いて20分以上溶離した）1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH1.27(m,1H)，1.50(d,1H)，1.59〜1.78(m,5H)，1.91(
m,1H)，2.22(t,2H)，2.57(d,1H)，2.85(d,1H)，3.38(m,1H)，4.00(t,2H)，6.94(
t,1H)，7.10(m,3H)，7.20(m,1H)，7.32(m,2H)，7.59(d,1H)，8.02(s,1H,NH)
実施例１に記載されているものと同様な方法により下記の化合物
を合成する。
実施例２
（Ｒ）−１−（３−（６−オキソ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］アゾシン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸
塩
表題の化合物を実施例１に記載されているものと同様な方法により合成した。
HPLC滞留時間＝7.84分（5μm C18 4x250mm カラムで、リン酸を含み、トリエチ
ルアミンでpH=3に緩衝した水およびアセトニトリル（7:3）の混合物で30℃にお
いて20分にわたって溶離した）
m.p.223 〜225 ℃
MS(EI) 392.2（M + -HCl，10%）
実施例３
（Ｒ）−１−（３−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
電磁撹拌機、温度計、還流凝縮器および添加漏斗を備えている 100mlの丸底フ
ラスコ中、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（1.0g 、
5.1ミリモル、Coll ．Czech．Chem．Commun.，23，1958，1330に記載されている
ものと同様な方法により合成した）を乾燥トルエン（25ml）に溶解した。３−ク
ロロプロピオニルクロライド（0.78g 、 6.1ミリモル）をゆっくりと添加した。
添加完了時、この反応混合物を95℃において30分間にわたって加熱し、続いて室
温まで放冷した。攪拌しながら、 0.2規定の水酸化ナトリウム（2.5ml）を添加
した。さらなるトルエン（50ml）を添加し、相を分離した。pH＞10になるまで有
機相を 0.2規定の水酸化ナトリウム（10ml）で洗い、続いて、水（10mlで 3回）
およびブライン（10ml）で洗った。乾燥（MgSO4）後、溶媒を減圧留去し、３−
クロロ−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル
）−１−プロパンを油として定量的収率で得た。これは精製せずに次の反応に使
用した。
乾燥した 100mlの三口の丸底フラスコに、 1.0M の水素化アルミニウムリチウ
ムのテトラヒドロフラン溶液（9.8ml）を、窒素雰囲気下でシリンジを使用して
導入した。アイスバス中における冷却下、濃硫酸（0.264ml）を慎重に添加し、
この溶液を室温において 1.5時間にわたって攪拌した。上記アミドを乾燥テトラ
ヒドロフラン
（9.8ml）に溶解し、ゆっくりと添加した。この反応混合物を夜通し攪拌した。
水（0.4ml）、 4N の水酸化ナトリウム（0.4ml）および水（1.2ml）を連続的に
添加して、この反応を停止した。この反応混合物を濾過(hyflo)し、濾過ケーク
をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗った。この溶媒を留去し、５−（３−
クロロプロピル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを
得た。これは精製せずに次の反応に使用した。
ヨウ化カリウム（4.5g 、 0.027モル）をメチルエチルケトン（75ml）に溶解
した溶液を還流温度において 1時間にわたって加熱した。上記塩化物（1.2g 、
4.2ミリモル）をメチルエチルケトン（25ml）に溶解した溶液を添加し、この反
応混合物を還流温度において2.75時間にわたって加熱した。（Ｒ）−３−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（1.87g 、 6.2ミリモル）および炭酸カ
リウム（1.44g 、 0.01モル）を添加し、この混合物を還流温度において24時間
にわたって加熱し、室温において48時間にわたって攪拌放置した。濾過助剤（シ
ーライト）上での濾過の後、この溶媒を減圧留去した。シリカゲル（125g）上で
ヘプタンおよび酢酸エチル（1:1）の混合物を溶離剤として使用するカラムクロ
マトグラフィーによって、この残渣を精製した。これにより、 0.7g（42%）の（
Ｒ）−１−（３−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−
５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油と
して得た。
TLC: Rf=0.19(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=1:1)
上記のエステル（0.66g 、 1.7ミリモル）をエタノール（10ml）に溶解し、水
酸化ナトリウム（0.25g）を水（2ml）に溶解した溶液を添加した。この混合物を
室温において 2時間にわたって攪拌し、濃塩化水素酸（0.8ml）を添加した。ジ
クロロメタン（100ml）
に続けて水（50ml）を添加し、相を分離した。この有機相を乾燥（MgSO4）し、
溶媒を減圧留去した。この残渣をアセトンで溶媒抽出し、酢酸イソプロピル中に
懸濁し、濾過した。これにより、乾燥後 0.5g（74%）の表題の化合物を非晶性の
固体として得た。
HPLC滞留時間＝ 20.41分（5μm C18 4x250mm カラムで、 0.1% トリフルオロ酢
酸／アセトニトリルおよび 0.1% トリフルオロ酢酸／水の20〜80% の勾配で35℃
において30分以上にわたって溶離した）Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2，ＨＣｌ，0.25Ｈ2Ｏに
対する
計算値： C，68.14%; H，7.28%; N，6.91%;
測定値： C，68.08%; H，7.44%; N，6.61%;
実施例４
（Ｒ）−１−（３−（６，１１−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン
酸塩酸塩
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン（3.0g 、 0.013モル
）を窒素雰囲気下に保たれている乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25ml）に
溶解した溶液中に、水素化ナトリウム（0.7g 、 0.027モル、鉱物油中に60% 分
散）を分割して添加し、この反応混合物を 1.5時間にわたって攪拌した。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶解した１−ブロモ−３−クロロプロパン（5.0g 、
0.031モル）をゆっくりと添加し、この混合物を夜通し攪拌した。塩化アンモニ
ウム（2.0g 、 0.04モル）を添加し、攪拌を30分間にわたって続けた。この溶液
を水（300ml）上に注ぎ、この混合物をジクロロメタン（200mlで 2回）で抽出し
た。この合わせた有機抽出液を乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去
した。シリカゲル（150g）上でヘプタンおよび酢酸エチル（4:1）の混合物を溶
離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、3.1g
（79%）の５−（３−クロロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−
６，１１−ジオンを油として得た。
TLC: Rf=0.48(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=1:1)
ヨウ化カリウム（10.0g 、 0.06モル）をメチルエチルケトン（180ml）に溶解
した溶液を還流温度において１時間にわたって加熱した。上記塩化物（3.09g 、
0.01モル）をメチルエチルケトン（20ml）に溶解した溶液を添加し、この反応
混合物を還流温度において 2時間にわたって加熱した。約60℃まで放冷した後、
（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（4.50g 、 0.015モ
ル）を添加し、この混合物を還流温度において48時間にわたって加熱した。冷却
および濾過助剤（シーライト）上での濾過の後、この溶媒を減圧留去した。シリ
カゲル（125g）上でヘプタンおよび酢酸エチル（1:1）の混合物を使用して先頭
成分を溶離し、続いてヘプタンおよび酢酸エチル（2:3）の混合物を溶離剤とし
て使用してするカラムクロマトグラフィーによって、この残渣を精製した。これ
により、1.21g（29%）の（Ｒ）−１−（３−（６，１１−ジオキソ−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−
３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油として得た。
TLC: Rf=0.05(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=2:3)
上記のエステル（0.60g 、 1.4ミリモル）をエタノール（10ml）に溶解し、水
酸化ナトリウム（0.35g）を水（2ml）に溶解した溶液を添加した。この混合物を
室温において 2時間にわたって攪拌し、続いて濃塩化水素酸（1ml）を添加した
。ジクロロメタン（100ml）に続けて水（50ml）を添加し、相を分離した。この
有機相を乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧留去した。引き続きアセトンによる再留
去を実施し、酢酸イソプロピルを添加し、濾過乾燥後0.2g（23%）の表題の化合 物
を固体として得た。
HPLC滞留時間＝ 16.76分（5μm C18 4x250mm カラムで、 0.1% トリフルオロ酢
酸／アセトニトリルおよび 0.1% トリフルオロ酢酸／水の20〜80% の勾配で35℃
において30分以上にわたって溶離した）1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 1.35(m,1H)，1.50(m,1H)，1.61(m,1H)，1.80(m,3H)
，2.19(m,1H)，2.33(m,1H)，2.54(m,3H)，2.78(d,1H)，2.93(d,1H)，3.39(m,2H)
，4.50(bs,1H)，6.40(t,1H)，6.81(d,1H)，6.93(d,1H)，7.27〜7.34(m,2H)，7.5
3(t,1H)，7.60(t,1H)，7.94(d,1H)，8.70(bs,1H)
実施例５
（Ｒ）−１−（３−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オ
キサゼピン−１０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
還流凝縮器および温度計を備えている乾燥した 250mlの三口フラスコ中で、水
素化アルミニウムリチウム（1.8g 、 0.047モル）を乾燥ジエチルエーテル（75m
l）中に窒素雰囲気下で懸濁した。１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］オキサゼピン−１１−オン（5.0g 、 0.024モル）を分割して添加し
た。この混合物を還流温度において 5時間にわたって加熱し、室温にまで冷却し
、夜通し攪拌した。水（1.8ml）、 4Nの水酸化ナトリウム（1.8ml）および水（5
.4ml）を慎重に添加してこの反応混合物を失活させた。ジエチルエーテルおよび
トルエンを添加し、この混合物を濾過した。この濾過ケークをジエチルエーテル
、トルエンおよび酢酸エチルで連続的に洗った。この濾液を乾燥するまで留去し
、4.555g（96%）の１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゼピンを得た。
上記の三環物（4.0g 、0.02モル）をトルエン（100ml）に溶解し、３−クロロ
プロピオニルクロライド（3.12g 、 0.025モル）を添加した。この反応混合物を
95℃において30分間にわたって加熱し、 1時間にわたり攪拌を続けた。0.2Nの水
酸化ナトリウム（10ml）を添加し、相を分離した。トルエン（200ml）を添加し
、この有機相を0.2Nの水酸化ナトリウム（50ml）、水（50mlで 3回）およびブラ
イン（50ml）で洗った。この有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を留
去した。これにより、３−クロロ−１−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−１−プロパノンを定量的収率で
得た。
1.0M の水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（38.4ml、0.
0384モル）を乾燥した 500mlの三口の丸底フラスコ中に導入した。アイスバス上
で冷却しながら、濃硫酸（1.84ml、 0.019mOl）を慎重に滴下添加し、続いて、
この混合物を室温において
1.5時間にわたって攪拌した。上記塩化物を乾燥テトラヒドロフラン（38.4ml）
に溶解した溶液を滴下添加し、この反応混合物を 1.5時間にわたって攪拌した。
水（1.5ml）、 4N の水酸化ナトリウム（1.5ml）および最後に水（4.5ml）を連
続的に慎重に添加して、この反応混合物を失活させ、その結果として生じた懸濁
液を夜通し攪拌した。沈殿した塩を濾過し、ジエチルエーテル、トルエンおよび
酢酸エチルで洗った。この濾液を乾燥するまで留去し、 4.8g の粗１０−（３−
クロロプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゾピンを得た。
ヨウ化カリウム（16.0g 、 0.1モル）をメチルエチルケトン（180ml）に溶解
した溶液を還流温度において 1時間にわたって加熱した。上記塩化物（3.14g 、
0.012モル）をメチルエチルケトン（20ml）に溶解した溶液を添加し、この反応
混合物を還流温度において 2.5時間にわたって加熱した。（Ｒ）−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（7.2g 、 0.024モル）および炭酸カリウ
ム（5.53g 、 0.04モル）を添加し、この混合物を還流温度において72時間にわ
たって加熱した。冷却および濾過助剤（シーライト）上での濾過の後、この溶媒
を減圧留去した。シリカゲル（200g）上でヘプタンおよび酢酸エチル（1:1）の
混合物を溶離剤として使用してするカラムクロマトグラフィーによって、この残
渣を精製した。これにより、4.5g（99%）の（Ｒ）−１−（３−（１０，１１−
ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−１−プ
ロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油として得た。
TLC: Rf=0.18(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=1:1)
上記のエステル（1.0g 、0.0025モル）をエタノール（15ml）に溶解し、水酸
化ナトリウム（0.38g）を水（3ml）に溶解した溶液
を添加した。この混合物を室温において 2時間にわたって攪拌し、濃塩化水素酸
（1.2ml）を添加した。ジクロロメタン（150ml）に続けて水（50ml）を添加し、
相を分離した。この有機相を乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧留去した。引き続き
アセトンによる再留去を実施し、少量のアセトンに続けて酢酸イソプロピルを添
加し、濾過乾燥後 0.2g（21%）の表題の化合物を固体として得た。
m.p.185 〜188 ℃
Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3，ＨＣｌ，0.75Ｈ2Ｏに対する
計算値: C，63.46%; H，6.85%; N，6.73%;
測定値: C，63.06%; H，6.74%; N，6.47%;
実施例６
（Ｒ）−１−（３−（５，６，１１，１２−テトラヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
アゾシン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸二塩酸塩
５，６，１１，１２−テトラヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン塩酸塩（7.
0g 、 0.029モル）を窒素雰囲気下に保たれている乾燥テトラヒドロフラン（100
ml）に溶解した溶液中に、ｎ−ブチルリチウム（22.2ml、0.06モル、2.7M ｎ−
ヘキサン溶液）を 0℃において滴下添加した。この反応混合物を室温において0.
75時間にわたって攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（5.4g 、 0.0
34モル）を乾燥テトラヒドロフラン（100ml）に溶解した溶液を 0℃において滴
下添加し、この反応混合物を水（100ml）で失活させ、ジエチルエーテル（100ml
）で抽出した。この有機抽出液をブライン（80ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、
濾過し、この溶媒を減圧留去した。 7.7g の粗５−（３−クロロプロピル）−５
，６，１１，１２−テトラヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシンを得た。
上記塩化物（4.7g 、 0.027モル）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル酒石酸塩（16.6g 、 0.054モル）、乾燥炭酸カリウム（22.3g 、 0.1
62モル）、ヨウ化カリウム（8.9g 、 0.054ミリモル）およびメチルエチルケト
ン（250ml）の混合物を還流温度において66時間にわたって窒素雰囲気下で加熱
した。この反応混合物を冷却し、水（250ml）で失活させ、ジエチルエーテル（2
50ml）で抽出した。この有機抽出液を水（80ml で 2回）、ブライン（80ml）で
洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去した。シリカゲル（800g
）上で酢酸エチルおよびヘプタン（1:2）の混合物を溶離剤として使用してする
カラムクロマトグラフィーによって、この粗生成物（12.4g）を精製した。これ
により、 3.3g（30%）の（Ｒ）−１−（３−（５，６，１１，１２−テトラヒド
ロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステルを油として得た。
TLC: Rf=0.35(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=1:1)
上記のエチルエステル（3.0g 、7.38ミリモル）をエタノール（30ml）および
水（30ml）の混合物に溶解した。水酸化ナトリウム（0.35g 、8.85ミリモル）添
加し、この反応混合物を室温において18時間にわたって攪拌した。この溶媒を減
圧留去し、水（100ml）を添加した。この水性混合物をジエチルエーテル（100ml
で 2回）で洗い、濃塩化水素酸を添加して酸性にした。この水性相を減圧留去
し、この残渣を２−プロパノール（25ml）中に懸濁し、濾過した。この濾液を減
圧留去し、この残渣をアセトン（20ml）に溶解し、減圧留去した。この残渣をジ
クロロメタン（100ml）に溶解し、濾過した。この濾液を減圧留去し、この残渣
をアセトン（10ml）およびジエチルエーテル（5ml）の混合物中に懸濁し、室温
において18時間にわたって攪拌した。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで
洗い、乾燥し、 1.1g（36%）の表題の化合物を固体として得た。
m.p.200 〜203 ℃
Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ2，２ＨＣｌ，Ｈ2Ｏに対する
計算値: C，61.40%; H，7.30%; N，5.97%;
測定値: C，61.26%; H，7.60%; N，5.85%;
実施例７
（Ｒ）−１−（３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｅ］アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸
塩
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン（5.0g 、22.4ミリモ
ル）、エチレングリコール（12.5ml、 0.224モル）およびニトロメタン（60ml）
の混合物を窒素雰囲気下に保たれている乾燥トルエン（100ml）に溶解した溶液
中に、トリフル酸（triflic acid）（0.4ml、 4.5ミリモル）を滴下添加した。
この反応混合
物を還流温度において３日間にわたって水分離器をつけて加熱した。この反応混
合物を冷却し、水（100ml）で失活させ、酢酸エチル（80ml）で抽出した。この
有機抽出液を水（80mlで 3回）で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を
減圧留去した。これにより、5.16g（86%）の５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
−６，１１−ジオン１１−エチレンケタールを固体として得た。
TLC: Rf=0.32(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=1:1)1
H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δH 3.75(m,2H)，4.17(t,2H)，7.06〜7.80(m,8H)，10.5
8(s,1H)
上記ケタール（4.5g 、0.0168モル）を窒素雰囲気下に保たれている乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（75ml）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（0.8g
、0.02モル、鉱物油中に60% 分散）を分割して添加し、この反応混合物を 0.5
時間にわたって攪拌した。２−（３−ブロモ−１−プロピロキシ）テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン（4.5g 、0.02モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をゆ
っくりと添加し、この反応混合物を６日間にわたって攪拌した。この反応混合物
を水（100ml）中に注ぎ、この混合物をジエチルエーテル（100mlで 2回）で抽出
した。この合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム（100mlで 3回）で洗い
、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去した。得られた残渣（6.7g）
をシリカゲル（800ml）上でヘプタンおよび酢酸エチル（2:1）の混合物を溶離剤
として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、4.4g
（64%）の５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）−１−プ
ロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン１１エチレン
ケタールを油として得た。
TLC: Rf=0.39(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=1:1)
還流凝縮器および温度計を備えている乾燥した 100mlの三口フラスコ中で、水
素化アルミニウムリチウム（0.4g 、10.5ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（5
0ml）中に窒素雰囲気下で懸濁した。５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イロキシ）−１−プロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，
１１−ジオン１１エチレンケタール（3.9g）をジエチルエーテル（30ml）に溶解
した溶液を慎重に滴下添加した。この混合物を還流温度において 3時間にわたっ
て加熱し、室温にまで冷却し、水（0.5ml）および50% 水酸化ナトリウム（0.5ml
）を慎重に添加して失活させ、濾過した。この濾液を乾燥するまで留去し、得ら
れた 3.9g の油をシリカゲル（600ml）上でヘプタンおよび酢酸エチル（4:1）の
混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。こ
れにより、1.9g（50%）の５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロ
キシ）−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１
１−オン１１エチレンケタールを油として得た。
TLC: Rf=0.43(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=2:1)
上記ケタール（1.8g 、4.55ミリモル）を85% エタノール（20ml）に溶解し、
濃塩化水素酸（1ml）を添加した。この反応混合物を還流温度において 3.5時間
にわたって攪拌した。水（100ml）を添加し、この混合物をジエチルエーテル（1
00mlで 2回）で抽出した。この合わせた有機抽出液を水（100ml）およびブライ
ン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過した。この溶媒を減圧留去し、５−
（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピン−１１−オンを定量的収率で得た。
m.p.113 〜115 ℃
上記アルコール（1.0g 、 3.7ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（1ml）のジクロロメタン（30ml）中の混合物に、ジクロロメタン（10ml）に
溶解されているメタンスルホニルクロライド（0.64g 、5.61ミリモル）を15℃に
おいて滴下添加した。この反応混合物を室温において２時間にわたって攪拌し、
水で失活させた。この有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧留去し
た。これにより、メタンスルホン酸３−（１１−オキソ−５，６−ジヒドロ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）−１−プロピルエステルを油として得た
。
TLC: Rf=0.22(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=1:1)
上記のメタンスルホン酸エステル（1.3g 、 3.8ミリモル）、（Ｒ）−３−ピ
ペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（2.3g 、 7.5ミリモル）、乾燥炭
酸カリウム（3.1g 、23ミリモル）、およびメチルエチルケトン（50ml）の混合
物を、窒素雰囲気下で還流温度において18時間にわたって加熱した。ヨウ化カリ
ウム（0.2g 、 1.2ミリモル）を添加し、この混合物を、還流温度において 7時
間にわたって加熱した。冷却後、この反応混合物を水（50ml）で失活させ、酢酸
エチル（50ml）で抽出した。この有機抽出液を水（80mlで 2回）、ブライン（80
ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去した。この粗生成
物（1.4g）をシリカゲル（400ml）上でまず酢酸エチルおよびヘプタン（1:3）の
混合物、次に酢酸エチルおよびトリエチルアミン（96:4）の混合物を溶離剤とし
て使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、 0.9g（5
9%）の（Ｒ）−１−（３−（１１−オキソ−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸
エチルエステルを油として得た。
TLC: Rf=0.12(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=2:1)
エタノール（25ml）に溶解されている上記エステル（0.8g 、 2.0ミリモル）
に、水酸化ナトリウム（94mg、 2.4ミリモル）を水（15ml）に溶解した溶液を添
加し、この混合物を室温において18時間にわたって攪拌した。この溶媒を留去し
、この残渣に水（75ml）を添加した。この水性相をジエチルエーテル（75mlで 2
回）で洗い、濃塩化水素酸でpH 1まで酸性化し、ジクロロメタン（100mlで 3回
）で洗った。この水性相を減圧留去し、この残渣にジクロロメタン（400ml）を
添加した。この混合物を18時間にわたって攪拌し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、
減圧留去した。この残渣をアセトン（20ml）に懸濁し、18時間にわたって攪拌し
た。この固体を濾過し、アセトンで洗い、乾燥した。これにより、0.31g（38%）
の表題の化合物を固体として得た。
m.p.221 〜223 ℃
Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3，ＨＣｌ，0.5 Ｈ2Ｏに対する
計算値: C，65.16%; H，6.66%; N，6.61%;
測定値: C，65.05%; H，6.73%; N，6.42%;
実施例８
（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−イル）
−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（40.7g 、
0.182モル、スイス国特許第 389,619号に記載されているように合成した）を窒
素雰囲気下に保たれている乾燥テトラヒドロフラン（400ml）に溶解した溶液中
に、ｎ−ブチルリチウム（80ml、 0.216モル、 2.7M ｎ−ヘキサン溶液）を -30
℃において滴下添加した。この反応混合物を 0.5時間にわたって攪拌した。乾燥
テトラヒドロフラン（50ml）に溶解したヨウ化メタン（13.3ml、 0.214モル）を
-20℃において滴下添加した。この反応混合物を 0℃までの温度において水（30
0ml）で失活させ、ジエチルエーテル（250mlで 2回）で抽出した。この合わせた
有機抽出液を水（500ml）、飽和ブライン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、
濾過し、この溶媒を減圧留去した。43.5g（100%）の５−メチル−１０−メトキ
シ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンを得た。
５−メチル−１０−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（43g 、 0.181モ
ル）を2Nの塩化水素酸（800ml）に溶解し、還流温度において 1.5時間にわたっ
て加熱した。この反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（400mlで 2回）で抽
出した。この合わせた有機抽出液を水（500ml）、飽和ブライン（100ml）で洗い
、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去した。この粗生成物（39.5g）
をシリカゲル（900mlを 2本）上で酢酸エチルおよびヘプタン（10:1）の混合物
を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによ
り、21.5g（53%）の１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−１０−オンを得た。
m.p.92〜93℃
アイスバス上で冷却されている臭化エチルマグネシウム溶液（マグネシウム（
2.3g 、 0.094モル）および臭化エチル（8.1ml、 0.103モル）および乾燥テトラ
ヒドロフラン（50ml）から合成した）
に、３−クロロ−１−プロパノール（7.9ml、 0.094モル）を乾燥テトラヒドロ
フラン（50ml）に溶解した溶液を攪拌しながら滴下添加した。添加完了後、この
混合物を 0.5時間にわたって攪拌した。マグネシウム（2.3g 、 0.094モル）お
よびヨウ素の結晶を添加した。還流温度において 1.5時間にわたって攪拌を続け
た。この混合物に、１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−１０−オン（7.0g 、 0.031モル）を乾燥テトラヒドロフラン（75ml）
に溶解した溶液を滴下添加し、この反応混合物を還流温度において 2時間にわた
って攪拌した。この反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（50ml）、水（
50ml）で失活させ、酢酸エチル（100mlで 2回）抽出した。この合わせた有機抽
出相を水（100mlで 2回）、飽和ブライン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、
濾過し、この溶媒を減圧留去した。この粗生成物（7g）をシリカゲル（700ml）
上で酢酸エチルおよびヘプタン（1:2）の混合物を溶離剤として使用するカラム
クロマトグラフィーによって精製した。0.9g（11%）の３−（５−メチル−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−イル）−１−プロパノールを得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)δH 1.90(bs,1H)，2.09(dp,2H)，3.32(s,3H)，3.88(t,2H)
，4.16(t,2H)，6.04(s,1H)，6.91〜7.34(m,7H)，7.45(dd,1H)
３−（５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−イル）−１−プロパ
ノール（0.8g 、3.01ミリモル）およびトリエチルアミン（0.8ml）をジクロロメ
タン（25ml）に溶解した溶液に、ジクロロメタン（5ml）に溶解したメタンスル
ホニルクロライド（0.5g 、4.52ミリモル）を15℃において滴下添加した。この
反応混合物を室温において 2時間にわたって攪拌し、水（25ml）で失活させた。
この有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧留去した
。これにより、1.0g（97%）のメタンスルホン酸３−（５−メチル−ジベンゾ［
ｂ，ｆ］アゼピン−１０−イル）−１−プロピルエステルを油として得た。
TLC: Rf=0.49(SiO2: ヘプタン／酢酸エチル=1:1)
上記メタンスルホン酸エステル（1.0g 、2.91ミリモル）、（Ｒ）−３−ピペ
リジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（1.8g 、5.82ミリモル）、乾燥炭酸
カリウム（2.4g 、17.5ミリモル）、およびメチルエチルケトン（50ml）の混合
物を、窒素雰囲気下で還流温度において18時間にわたって加熱した。ヨウ化カリ
ウム（0.2g、 1.205ミリモル）を添加し、この混合物を還流温度において18時間
にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、水（50ml）で失活させ、酢酸エ
チル（50ml）で抽出した。この有機相を水（80mlで 2回）、飽和ブライン（80ml
）で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去した。この粗生成物
（1.3g）をシリカゲル（500ml）上で酢酸エチルおよびヘプタン（2:1）の混合物
を溶離剤とし、後に酢酸エチルおよびトリエチルアミン（96:4）の混合物を溶離
剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、0.
87g（74%）の（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−
１０−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを油
として得た。
TLC: Rf=0.25(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=2:1)
上記エステル（0.7g 、1.73ミリモル）をエタノール（25ml）および水（15ml
）の混合物に溶解し、水酸化ナトリウム（83mg、2.08ミリモル）を添加し、この
混合物を室温において60時間にわたって攪拌した。この溶媒を減圧留去し、この
残渣を水（50ml）に溶解し、ジエチルエーテル（50ml）で洗った。この水性相を
濃塩化水素酸でpH=1になるまで酸性化し、ジクロロメタン（100mlで 3回）で抽
出する。この合わせたジクロロメタン相を乾燥（MgSO4）し、この溶媒を減圧留
去した。この残渣をジエチルエーテル（10ml）およびアセトン（10ml）の混合物
中に懸濁し、室温において18時間にわたって攪拌した。この固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗い、乾燥した。これにより、0.15g（20%）の表題の化合物を固
体として得た。
m.p.222 〜224 ℃
Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ2，ＨＣｌ，1.25Ｈ2Ｏに対する
計算値: C，66.19%; H，7.29%; N，6.43%;
測定値: C，66.01%; H，7.00%; N，6.15%;
実施例９
（Ｒ）−１−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，５］
オキサゾシン−６−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸二塩酸
塩
３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，５］オキサゾシン
−６−イル）−１−プロパノール（0.60g 、 2.2ミリモル、この化合物はドイツ 国特許
第DE 2044508号に記載されており、類似のアゾシンについてJ ．Med．Chem .
, 11, 1968，97に記載されているものと同様な方法によって合成した）を乾燥
トルエン（20ml）中に懸濁した。アイスバス上で、かつ、窒素雰囲気下で、トリ
エチルアミン（0.9ml）を添加し、続けてメタンスルホニルクロライド（0.3ml）
を滴下添加した。この結果として生じる混合物を室温において 2時間にわたって
攪拌した。水（25ml）に続けてトルエン（50ml）およびジクロロメタン（50ml）
を添加した。相が分離した。この水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。この
合わせた有機相を減圧留去した。この残渣にメチルエチルケトン（75ml）を添加
し、続けて、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（1.00
g 、 3.3ミリモル）、ヨウ化カリウム（0.36g 、 2.2ミリモル）、および炭酸カ
リウム（0.76g 、 5.5ミリモル）を添加した。この混合物を還流温度において 2
16時間にわたって加熱した。濾過助剤（hyflo）上での濾過の後、この溶媒を減
圧留去した。この残渣をシリカゲル（150g）上で酢酸エチルを溶離剤として使用
するカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、0.33g（37%）の
（Ｒ）−１−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，５］
オキサゾシン−６−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステルを油として得た。
TLC: Rf=0.10(SiO2: 酢酸エチル)
上記エステル（0.19g 、0.46ミリモル）を96% エタノール（20ml）に溶解し、
水酸化ナトリウム（0.57g）を水（3ml）に溶解した溶液を添加した。この混合物
を室温において 2時間にわたって攪拌し、濃塩化水素酸（0.4ml）を添加した。
ジクロロメタン（100ml）に続けて水（50ml）を添加し、相分離させた。この水
性相をジクロロメタン（75mlで 2回）で洗い、減圧留去した。この残渣にイソプ
ロパノールを添加し、この混合物を濾過した。この濾液を減圧留去した。結果と
して生じた固体をイソプロパノールに再溶解し、酢酸イソプロピルを添加した。
結果として生じた沈殿を濾過した。こ
れにより、乾燥後で0.16g（78%）の表題の化合物を非晶性の固体として得た。分
析のために、まずジクロロメタンで洗い、次にアセトンで洗うことにより、この
生成物を精製した。
m.p.非晶性
Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ3， 2ＨＣｌ， 1.1Ｈ2Ｏに対する
計算値: C，58.31%; H，6.80%; N，5.91%;
測定値: C，58.78%; H，7.26%; N，5.53%;
実施例１０
（Ｒ）−１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテ
ン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
水素化ナトリウム（2.7g 、 0.066モル、油中に60% 分散）をエタノール（200
ml）に溶解した溶液に、トリエチルホスホノアセテート（triethyl phosphonoac
etate）（14.9g 、 0.066モル）を添加し、この反応混合物を室温において 0.5
時間にわたって攪拌した。この反応混合物に５，６，１１，１２−テトラヒドロ
−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−オン（12.3g 、 0.055モル、J．Am
．Chem．Soc., 77, 1955，5078 に記載されているように合成した）を添加し、
この反応混合物を還流温度において18時間にわたって加熱した。この溶媒を減圧
留去し、この残渣を水（200ml）中に懸
濁し、ジエチルエーテル（200mlで 2回）抽出した。この合わせた有機抽出相を
水（80mlで 2回）、飽和塩化アンモニウム（80ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、
濾過し、この溶媒を減圧留去した。この粗生成物（15.7g）をシリカゲル（800ml
）上で酢酸エチルおよびヘプタン（1:10）の混合物を溶離剤として使用するカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、7.7g（48%）の１１，１
２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−酢酸エチルエステルを
油として得た。
TLC: Rf=0.21(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=1:10)
水素化アルミニウムリチウム（1.9g 、 0.050モル）の乾燥ジエチルエーテル
溶液中に、上記エステル（7.3g 、 0.025モル）を乾燥ジエチルエーテル（50ml
）に溶解した溶液を添加した。この反応混合物を還流温度において 1.5時間にわ
たって加熱した。この反応混合物をアイスバス上で冷却し、水（2ml）、20% 水
酸化ナトリウム（2ml）、MgSO4を連続的に添加して失活させた。結果として生じ
た混合物を濾過し、濾過ケークジエチルエーテル（100mlで 2回）で洗った。相
が分離し、この有機相を減圧留去し、6.3g（100%）の２−（１１，１２−ジヒド
ロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−イル）−エタノールを得た。
TLC: Rf=0.16(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=1:4)
上記アルコール（6.0g 、 0.024モル）およびトリエチルアミン（6ml）をジク
ロロメタン（100ml）に溶解した溶液に、ジクロロメタン（25ml）に溶解したメ
タンスルホニルクロライド（4.1g 、 0.036モル）を15℃において滴下添加した
。この反応混合物を室温において 2時間にわたって攪拌し、水（50ml）で失活さ
せた。この有機抽出液を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧留去した。これにより
、7.7g（98%）のメタンスルホン酸２−（１１，１２−ジヒド
ロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−イル）−１−エチルエステルを油
として得た。
上記メタンスルホン酸エステル（7.7g）、シアン化カリウム（2.0g 、 0.031
モル）、および乾燥ジメチルスルホキシド（100ml）を、窒素雰囲気下で60℃に
おいて 1.5時間にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、水（100ml）で
失活させ、ジエチルエーテル（100mlで 2回）で抽出した。この有機抽出相を水
（80mlで 2回）、ブライン（80ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶
媒を減圧留去し、4.7g（76%）の３−（１１，１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，
ｅ］シクロオクテン−５−イル）−プロピオニトリルを油として得た。
TLC: Rf=0.72(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=1:2)
上記プロピオニトリル（3.6g 、 0.014モル）および50% 水酸化カリウムを還
流温度において42時間にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、水（300m
l）を添加し、この混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗った。この水性相を
濃塩化水素酸でpH=1になるまで酸性化し、ジエチルエーテル（200mlで 2回）で
抽出した。この合わせた有機抽出相を水（100ml）、ブライン（80ml）で洗い、
乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去し、2.9g（75%）の３−（１１，
１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−イル）−プロピオン
酸を油として得た。
水素化アルミニウムリチウム（0.7g 、18ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（30ml）に溶解した溶液に、上記プロピオン酸（2.6g 、 9.3ミリモル）を乾
燥ジエチルエーテル（30ml）に溶解したものを添加した。この反応混合物を還流
温度において 1.5時間にわたって攪拌した。この反応をアイスバス上で冷却し、
水（0.7ml）および20% 水酸化ナトリウム（0.7ml）を連続的に添加して失活さ
せた。この結果として生じる混合物を濾過し、濾過ケークをジエチルエーテル（
100mlで 2回）で洗った。相が分離し、この有機相を減圧留去し、 2.6g（100%）
の３−（１１，１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−イル
）−プロパノールを油として得た。
TLC: Rf=0.34(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=1:2)
上記アルコール（2.0g 、7.56ミリモル）およびトリエチルアミン（2ml）をジ
クロロメタン（50ml）に溶解されている混合物に、ジクロロメタン（10ml）に溶
解されているメタンスルホニルクロライド（1.3g 、11.4ミリモル）を10℃にお
いて滴下添加した。この反応混合物を室温において 2時間にわたって攪拌し、水
（50ml）で失活させた。この有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧
留去した。これにより、 2.5g のメタンスルホン酸３−（１１，１２−ジヒドロ
−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−イル）−プロピルエステルを油とし
て得た。
上記メタンスルホン酸エステル（2.5g）、（Ｒ）−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル酒石酸塩（4.6g 、15.1ミリモル）、乾燥炭酸カリウム（6.3g 、45.4
ミリモル）、およびメチルエチルケトン（100ml）を窒素雰囲気下で還流温度に
おいて48時間にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、水（100ml）で失
活させ、ジエチルエーテル（100ml）で抽出した。この有機相は飽和ブライン（8
0ml）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去した。この粗生
成物（3.1g）をシリカゲル（600ml）上で酢酸エチルおよびヘプタン（1:2）の混
合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。これ
により、 1.9g の粗（Ｒ）−１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ
，ｅ］シクロオクテン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステルを得た。このエチルエステルを水（150ml）に懸濁し
、pH=1になるまで濃塩化水素酸を添加した。この水性相をジエチルエーテル（10
0ml）で洗い、20% 水酸化ナトリウムでpH=8にまでアルカリ性化し、ジエチルエ
ーテル（100mlで 2回）で抽出する。この合わせた有機抽出相をブライン（80ml
）で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、この溶媒を減圧留去し、 1.1g（36%）の
（Ｒ）−１−（３−（１１，１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテ
ン−５−イル）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを
油として得た。
TLC: Rf=0.42(SiO2: 酢酸エチル／ヘプタン=1:1)
水酸化ナトリウム（120mg、 3.0ミリモル）を水（10ml）に溶解した溶液を、
エタノール（25ml）に溶解している上記エステル（1.0g 、 2.5ミリモル）に添
加し、この混合物を室温において60時間にわたって攪拌した。この溶媒を減圧留
去し、この残渣に水（100ml）を添加した。この水性の混合物をジエチルエーテ
ル（50mlで 2回）で洗い、濃塩化水素酸でpH=1になるまで酸性化し、ジクロロメ
タン（75mlで 3回）で抽出した。この合わせた有機抽出相を乾燥（MgSO4）し、
濾過し、減圧留去した。これにより、0.67g（66%）の表題の化合物を固体として
得た。
Ｃ25Ｈ29ＮＯ2，ＨＣｌ，0.25Ｈ2Ｏに対する
計算値: C，72.10%; H，7.38%; N，3.36%;
測定値: C，71.88%; H，7.67%; N，3.09%;
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ
Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４３ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４３
２４５ ２４５
413/06 ２１１ 413/06 ２１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 アンデルセン，ヘンリック スーネ
デンマーク国，デーコー−2100 ケベンハ
ウン エー，カステルスバイ 24 エステ
ー．テーホー
(72)発明者 ホールベク，ロルフ
デンマーク国，デーコー−3490 クビスト
ガールト，ニュボバイ ６
(72)発明者 マズセン，ペーテル
デンマーク国，デーコー−2880 バグスバ
エルト，ウルベビイェルク ７
(72)発明者 オルセン，ウーフェ バング
デンマーク国，デーコー−2625 バレンス
バエク，ホルスブレド 111