JP2024520929A - Ｃａｍｋｋ２阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 - Google Patents

Ｃａｍｋｋ２阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般に癌の処置のための組成物および方法に関する。ここに提供されるのは、置換二環式ヘテロアリール誘導体化合物および該化合物を含む医薬組成物である。対象の化合物および組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２の阻害に有用である。さらに、対象の化合物および組成物は、癌の処置に有用である。

Description

技術分野
本発明は、癌の処置のための化合物および方法に関する。
発明の背景
腫瘍関連骨髄細胞は、腫瘍増殖および転移を制御する制御過程に重要な役割を有し、癌腫瘍におけるその蓄積は、重要な負の予後因子として同定されている。先行技術は、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２(ＣａＭＫＫ２)活性の枯渇が、腫瘍微小環境内の高レベルの主要組織適合分子クラスII分子Ｉ－Ａ(ＭＨＣ II Ｉ－Ａ)発現マクロファージおよびＣＤ８＋ Ｔ細胞の蓄積と関連することを示している。ＷＯ２０１８／０２７２２３参照。ＣａＭＫＫ２阻害剤での処置はまた腫瘍増殖を遮断し、微小環境の再プログラムを促進することも示されている。ＷＯ２０１８／０２７２２３参照。ヒト乳癌生検において、ＣａＭＫＫ２発現レベルは腫瘍グレードと相関し、高グレード腫瘍において、腫瘍細胞および腫瘍関連マクロファージ両方が高レベルのこの酵素を発現する。ＷＯ２０１８／０２７２２３参照。これらの発見は、ＣａＭＫＫ２をマクロファージ特異的チェックポイントとして関連づけ、ＣａＭＫＫ２阻害が腫瘍微小環境の再プログラムを介する癌処置の革新的治療戦略であることを示す。
癌処置に加えて、ＣａＭＫＫ２阻害は体重減少を治療的に促進することが示され、これは、医学的および社会的に相当な利益である。ＣａＭＫＫ２ヌルマウスは、高脂肪餌摂取の持続的な減少を示し、結果的にＷＴ同腹仔と比較して、低体重であり、低脂肪症であり、グルコース感受性が改善する(Anderson, K.A. et al. Cell Metab. 2008, 7, 377)。機構的観点から、ＣａＭＫＫ２ヌルマウスは、ＮＰＹ枯渇マウスと同様、グレリン誘導食物摂取に急性に抵抗性となり、絶食後の再給餌に際し、野生型(ＷＴ)カウンターパートより食べる量が少ない。これらの後者の観察は、ｉ.ｃ.ｖ.投与により送達したＳＴＯ－６０９を使用する(Anderson, K.A. et al. Cell Metab.. 2008, 7, 377)または経口投与により送達した２,４－ジアリール７－アザインドール類４ｔを使用する(Price, DJ et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018 Jun 1; 28(10): 1958-1963)、ＣａＭＫＫ２の薬理学的阻害により裏付けられる。
それ故に、ＣａＭＫＫ２は、癌および肥満の処置の魅力的な治療標的である。ＳＴ０－６０９およびＮ２８４６４－１３－Ａｌ(ＧＳＫｉと称する)またはその誘導体などの数種のＣａＭＫＫ２活性の小分子阻害剤が利用可能である。ＳＴ０－６０９は、例えば、ＵＳ特許公報２０１３／０２５３０３５に開示されている。ＳＴ０－６０９は、ＣａＭＫＫタンパク質の選択的、細胞透過性阻害剤である。ＳＴ０－６０９は、ＣａＭＫＫ２に対してＣａＭＫＫｌより約５倍高い親和性を有し、しばしばインビボまたはインビトロでＣａＭＫＫ２－ＡＭＰＫ経路抑制に使用される。ＳＴ０－６０９は商業的供給源から得ることができる(例えば、Torcis Biosciences)。ＧＳＫｉなどのＣａＭＫＫ２の他の選択的および標的化阻害剤は開発中であり、当業者に知られる。しかしながら、極めて強力かつ選択的ＣａＭＫＫ２阻害剤が有効かつ安全な治療剤の開発のためになお必要とされる。
発明の概要
本発明は、癌処置のために有用な強力かつ選択的ＣａＭＫＫ２阻害剤を提供する。ここに提供されるのは、置換二環式ヘテロアリール誘導体化合物および該化合物を含む医薬組成物である。対象の化合物および組成物はＣａＭＫＫ２阻害に有用である。さらに、対象の化合物および組成物は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、神経芽腫、小円形青色細胞腫瘍、神経膠芽腫、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および／または黒色腫などの癌の処置に有用である。ここに記載する置換二環式ヘテロアリール誘導体化合物は、中心ピロロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリダジン、キナゾリンまたはキノリン環系などに基づく。該ピロロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリダジン、キナゾリンまたはキノリン環系は、アリール基およびハロゲン基、カルボニル基、アリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアミン基などの付加的基でさらに置換される。
ある実施態様は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；そして
Ｒ２は所望により置換されているアリールである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１がＣ３シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルで置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりＣ３シクロアルキルで置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲンまたはアルキルで置換されているヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキル、カルボニル、アミン、－ＣＮ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－ＣＮまたは－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－ＳＯ２－ＣＦ３から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアミンで置換されているアリールであり、ここで、アミンが－ＮＨ－アルキル、－ＮＨシクロアルキル、－ＮＨシクロアルキルアルキルまたは－ＮＨ－ヘテロシクリルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりヘテロシクリルで置換されているアリールであり、ここで、ヘテロシクリルがＮ含有５～６員ヘテロシクリルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりヘテロアリールで置換されているアリールであり、ここで、ヘテロアリールがテトラゾールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(IIａ)
〔式中、
Ｒ１はアルコキシ、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１がメトキシまたはエトキシから選択されるアルコキシである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１がＣ３シクロアルキルである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲンおよびアルコキシで置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメトキシで置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望により－Ｏシクロアルキルアルキルで置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているヘテロアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１がメチルで置換されているピラゾールである、式(IIａ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたは－Ｃ(＝Ｏ)－アミンである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアルコキシで置換されているアリールであり、ここで、アルコキシがメトキシである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(IIａ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(IIｂ)
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲン、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ、－Ｏ－ＣＦ３またはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメトキシで置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりＣ３シクロアルキルで置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシ、アミンまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたは－Ｃ(＝Ｏ)－アミンから選択される、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアルコキシで置換されているアリールであり、ここで、アルコキシがメトキシである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアミンで置換されているアリールであり、ここで、アミンが－ＮＨシクロアルキルである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(IIｂ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(IIｃ)
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲンまたはアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｃ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりアルキルで置換されているアリールであり、ここで、アルキルがメチルである、式(IIｃ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｃ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、式(IIｃ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(IIｃ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(III)
〔式中、
Ｗは炭素または窒素であり；
Ｒ１はアルコキシ、シクリルアルコキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１がエトキシである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１がＣ３シクリルアルコキシである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が少なくとも１個の窒素を含むＣ５ヘテロシクリルである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が少なくとも１個の窒素を含むＣ５ヘテロアリールである、式(III)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりハロゲン、カルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ３－Ｃ５シクロアルキルである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりヘテロシクリルで置換されているアリールであり、ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個の窒素を含むＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルである、式(III)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(IIｃ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(Ｉ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(IIａ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(IIｂ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(IIｃ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(III)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。
ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(IIｃ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
発明の詳細な記載
本発明はここに記載される特定の方法、プロトコールおよび試薬などに限定されず、それらは変わり得ることは理解されるべきである。ここで使用する用語は特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、唯一特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定する意図はない。
同定される全ての特許および他の刊行物は、例えば、本発明と組み合わせて使用されるこのような刊行物に記載される方法を記載および開示する目的で、引用により本明細書に包含させるが、ここに提示するものと矛盾する用語の定義を提供するためではない。これらの刊行物は、本出願の出願日より前の開示のためにのみ提供される。この点に関するいかなるものも、本発明者らが先行発明のためにまたは何らかの他の理由で、このような開示を先行するものとする権利を有しないことを認めるものと解釈してはならない。これらの文献の日付または内容に関するすべての記述は、出願人が入手可能な情報に基づくものであり、これらの書類の日付または内容の正確性を認めるものではない。
ここでおよび請求の範囲で使用する単数形は、文脈から他のことが明らかに示されない限り、複数対象を含む。明細書をとおして、特に断らない限り、「含む」、「含み」および「含んで」は、記載する整数または整数の群が、記載されていない整数または整数の群を含み得るように、排他的にではなく、包括的に使用される。用語「または」は、例えば、「何れか」により修飾されていない限り、包括的である。故に、文脈から他のことが示されない限り、用語「または」は、特定の一覧の何れか１個のメンバーを意味し、またその一覧のメンバーのあらゆる組み合わせを含む。作業例における以外または他に示されない以外、ここで使用する成分または反応条件の量を表す全ての数は、全ての場合用語「約」により修飾されると理解されるべきである。
定義
本明細書および添付する特許請求の範囲で使用される限り、特に反する指示がない限り、次の用語は下に示す意味を有する。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルをいう。
「シアノ」は、ＣＮラジカルをいう。
「ニトロ」は、ＮＯ２ラジカルをいう。
「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルをいう。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルをいう。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルをいう。
「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルをいう。
「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルをいう。
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ－ＮＨ２ラジカルをいう。
「アルキル」は、１～１５個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル)を有する、不飽和がない、炭素および水素原子のみからなる直線状または分岐炭化水素鎖ラジカルをいう。ある実施態様において、アルキルは、１～１３個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ１３アルキル)を含む。ある実施態様において、アルキルは、１～８個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、１～５個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、１～４個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、１～３個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、１～２個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、１個の炭素原子(例えば、Ｃ１アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、５～１５個の炭素原子(例えば、Ｃ５－Ｃ１５アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、５～８個の炭素原子(例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、２～５個の炭素原子(例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキルは、３～５個の炭素原子(例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキル)を含む。他の実施態様において、アルキル基はメチル、エチル、１－プロピル(ｎ－プロピル)、１－メチルエチル(イソ－プロピル)、１－ブチル(ｎ－ブチル)、１－メチルプロピル(ｓｅｃ－ブチル)、２－メチルプロピル(イソ－ブチル)、１,１－ジメチルエチル(ｔｅｒｔ－ブチル)、１－ペンチル(ｎ－ペンチル)から選択される。アルキルは、分子の残りの部分に単結合により結合する。本明細書で他に特定されない限り、アルキル基は、所望により次の置換基の１以上で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)〔ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、カルボシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、カルボシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)である。〕。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合したラジカルであって、ここで、アルキルが上に定義したアルキル鎖であるものをいう。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直線状または分岐炭化水素鎖ラジカル基をいう。ある実施態様において、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、分子の残りの部分に単結合により結合する、例えば、エテニル(すなわち、ビニル)、プロプ－１－エニル(すなわち、アリル)、ブト－１－エニル、ペント－１－エニル、ペンタ－１,４－ジエニルなどである。本明細書で他に特定されない限り、アルケニル基は、所望により次の置換基の１以上で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)〔ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、カルボシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、カルボシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)である。〕。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直線状または分岐炭化水素鎖ラジカル基をいう。ある実施態様において、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキニルは、２～４個の炭素原子を有する。アルキニルは、分子の残りの部分に単結合により結合する、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど。本明細書で他に特定されない限り、アルキニル基は、所望により次の置換基の１以上で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)〔ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、カルボシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、カルボシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)である。〕。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子を有する炭素および水素のみからなる、分子の残りの部分をラジカル基に連結する直線状または分岐二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどをいう。アルキレン鎖は、分子の残りの部分に単結合を介しておよびラジカル基に単結合を介して結合する。アルキレン鎖の分子の残りの部分およびラジカル基への結合点は、アルキレン鎖の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介するものであり得る。ある実施態様において、アルキレンは、１～８個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、１～５個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、１～４個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、１～３個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、１～２個の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、１個の炭素原子(例えば、Ｃ１アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、５～８個の炭素原子(例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、２～５個の炭素原子(例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキレン)を含む。他の実施態様において、アルキレンは、３～５個の炭素原子(例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキレン)を含む。本明細書で他に特定されない限り、アルキレン鎖は、所望により次の置換基の１以上で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)〔ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、カルボシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、カルボシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)である。〕。
「アリール」は、環炭素原子からの１個の水素原子の除去により、芳香族単環式または多環式炭化水素環系からもたらされるラジカルをいう。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素および炭素からなり、５～１８個の炭素原子であり、ここで、環系の環の少なくとも１個は完全に不飽和である、すなわち、ヒュッケル理論に従う、環状、非局在化(４ｎ＋２)π電子系を含む。アリール基がもたらされる環系は、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基を含むが、これらに限定されない。本明細書で他に特定されない限り、用語「アリール」または接頭辞「アル」(例えば「アラルキル」における)は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているアラルケニル、所望により置換されているアラルキニル、所望により置換されているカルボシクリル、所望により置換されているカルボシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)から独立して選択される１以上の置換基で置換されているアリール基を含むことを意図し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、シクロアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、シクロアルキルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)であり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断らない限り非置換である。
「アラルキル」は、式Ｒｃアリールのラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義したアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどであるものをいう。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に定義したとおり所望により置換されている。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄアリールのラジカルであって、ここで、Ｒｄは上に定義したアルケニレン鎖であるものをいう。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上に定義したとおり所望により置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義したとおり所望により置換されている。
「アラルキニル」は、式Ｒｅアリールのラジカルであって、ここで、Ｒｅは上に定義したアルキニレン鎖であるものいう。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上に定義したとおり所望により置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。
「アラルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃアリールの酸素原子を介して結合したラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義したアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどであるものをいう。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に定義したとおり所望により置換されている。
「カルボシクリル」は、縮合または架橋環系を含む、３～１５個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施態様において、カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、分子の残りの部分に単結合により結合する。カルボシクリルは飽和(すなわち、単Ｃ－Ｃ結合のみを含む)または不飽和(すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む)であり得る。完全飽和カルボシクリル基は、「シクロアルキル」とも称する。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも称する。単環式シクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリル基は、例えば、アダマンチル、ノルボロニル(すなわち、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル、７,７－ジメチルビシクロ[２.２.１]ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に記載されない限り、用語「カルボシクリル」は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているアラルケニル、所望により置換されているアラルキニル、所望により置換されているカルボシクリル、所望により置換されているカルボシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールアルキル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)から独立して選択される１以上の置換基で置換されているカルボシクリル基を含むことを意図し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、シクロアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、シクロアルキルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)であり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断らない限り非置換である。
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｃカルボシクリルのラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義するアルキレン鎖であるものをいう。アルキレン鎖およびカルボシクリル基は上に定義するとおり所望により置換されている。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃカルボシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義するアルキレン鎖であるものをいう。アルキレン鎖およびカルボシクリル基は上に定義するとおり所望により置換されている。
「カルボシクリルアルキニル」は、式Ｒｃカルボシクリルのラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義したアルキニレン鎖であるものいう。カルボシクリルアルキニル基のカルボシクリル部分は、カルボシクリル基について上に定義したとおり所望により置換されている。ある実施態様において、カルボシクリル基はシクロアルキル基である。カルボシクリルアルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。
ここで使用する「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸部分と類似する物理的、生物学的および／または化学的性質を示す官能基または部分をいう。カルボン酸バイオアイソスターの例は、
などを含むが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基をいう。
「フルオロアルキル」は、上に定義する１以上のフルオロラジカルで置換された、上に定義するアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２,２,２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル２－フルオロエチルなどをいう。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義するとおり、所望により置換されていてよい。
「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子および１～６個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む、安定な３～１８員非芳香環ラジカルをいう。本明細書で他に特定されない限り、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式環系である。ヘテロシクリル基におけるヘテロ原子は、所望により酸化されていてよい。１以上の窒素原子は、存在するならば、所望により四級化されている。ヘテロシクリル基は、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合し得る。このようなヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、チエニル[１,３]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソチオモルホリニルおよび１,１－ジオキソチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。本明細書で他に特定されない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているアラルケニル、所望により置換されているアラルキニル、所望により置換されているカルボシクリル、所望により置換されているカルボシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)から選択される１以上の置換基で所望により置換されている上に定義したヘテロシクリル基を含むことを意図し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、シクロアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、シクロアルキルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)であり、各Ｒｂは独立して直接結合または直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断らない限り非置換である。
「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロシクリル基から分子の残りの部分への結合点がヘテロシクリル基における窒素原子を介する、上に定義したヘテロシクリル基をいう。Ｎヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記のとおり所望により置換されている。このようなＮ－ヘテロシクリル基の例は、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルを含むが、これらに限定されない。
「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリル基から分子の残りの部分への結合点がヘテロシクリル基における炭素原子を介する、ヘテロシクリル基をいう。Ｃヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記のとおり所望により置換されている。このようなＣ－ヘテロシクリル基の例は、２－モルホリニル、２－もしくは３－もしくは４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－または３－ピロリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒｃヘテロシクリルのラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義するアルキレン鎖であるものをいう。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるとき、ヘテロシクリルは、所望により窒素原子でアルキル基に結合する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義したとおり所望により置換されている。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃヘテロシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義するアルキレン鎖であるものをいう。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリルは、所望により窒素原子でアルキル基に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義したとおり所望により置換されている。
「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子および１～６個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む、３～１８員芳香環ラジカル由来のラジカルをいう。ここで使用するヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、ここで、環系の環の少なくとも１個は完全に不飽和である、すなわち、ヒュッケル理論に従う、環状、非局在化(４ｎ＋２)π電子系を含む。ヘテロアリールは縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリール基におけるヘテロ原子は所望により酸化されている。１以上の窒素原子は、存在するならば、所望により四級化されている。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合する。ヘテロアリールの例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、１,３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジニル、１,４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[３,２－ｄ]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２－ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[ｄ]ピリミジニル、６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[４,５]チエノ[２,３－ｄ]ピリミジニル、５,６－ジヒドロベンゾ[ｈ]キナゾリニル、５,６－ジヒドロベンゾ[ｈ]シンノリニル、６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ[６,７]シクロヘプタ[１,２－ｃ]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ[３,２－ｃ]ピリジニル、５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｄ]ピリミジニル、５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｄ]ピリダジニル、５,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｄ]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５,８－メタノ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１,６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５,６,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ－オクタヒドロベンゾ[ｈ]キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[３,２－ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４－ｄ]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリニル、５,６,７,８－テトラヒドロベンゾ[４,５]チエノ[２,３－ｄ]ピリミジニル、６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[４,５]チエノ[２,３－ｄ]ピリミジニル、５,６,７,８－テトラヒドロピリド[４,５－ｃ]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリａジニル、チエノ[２,３－ｄ]ピリミジニル、チエノ[３,２－ｄ]ピリミジニル、チエノ[２,３－ｃ]プリジニルおよびチオフェニル(すなわちチエニル)を含むが、これらに限定されない。本明細書で他に特定されない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているアラルケニル、所望により置換されているアラルキニル、所望により置換されているカルボシクリル、所望により置換されているカルボシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ(Ｏ)－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒａ)２、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ(Ｒａ)Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＲａ(ここで、ｔは１または２である)、－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＯＲａ(ここで、ｔは１または２である)および－Ｒｂ－Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒａ)２(ここで、ｔは１または２である)から選択される１以上の置換基で所望により置換されている上に定義したヘテロアリール基を含むことを意図し、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、フルオロアルキル、シクロアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、シクロアルキルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、アラルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロシクリルアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)またはヘテロアリールアルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されている)であり、各Ｒｂは独立して直接結合または直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状もしくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、特に断らない限り非置換である。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロアリール基の分子の残りの部分への結合点がヘテロアリール基における窒素原子を介する、上に定義したヘテロアリール基をいう。Ｎ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記のとおり、所望により置換されている。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の分子の残りの部分への結合点がヘテロアリール基における炭素原子を介する、上に定義したヘテロアリール基をいう。Ｃ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記のとおり、所望により置換されている。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃヘテロアリールのラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義するアルキレン鎖であるものをいう。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールであるならば、ヘテロアリールは、所望により窒素原子でアルキル基に結合する。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義したとおり所望により置換されている。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃヘテロアリールの酸素原子を介して結合したラジカルであって、ここで、Ｒｃは上に定義するアルキレン鎖であるものをいう。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールであるならば、ヘテロアリールは、所望により窒素原子でアルキル基に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義したとおり所望により置換されている。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義したとおり所望により置換されている。
ここに開示する化合物は、１以上の不斉中心を有し得て、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶体立体化学の観点で、(Ｒ)または(Ｓ)として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。特に断らない限り、ここに開示する化合物の全立体異性が本開示により企図されることは意図される。ここに記載する化合物がアルケン二重結合を含み、特に断らない限り、本発明は、ＥおよびＺ幾何異性体(例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体ならびにそのラセミおよび光学的に純粋なおよび全互変異性形態も包含されることが意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体(例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)をいう。用語「位置異性体」は、ベンゼン環周囲のオルト－、メタ－およびパラ－異性体などの中心環周囲の構造異性体をいう。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の他の原子へのプロトンシフトが可能である分子をいう。ここに示す化合物は、ある実施態様において、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能である状況において、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子による。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む。
「任意的」または「所望により」は、その後に記載する事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、この記載は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、「所望により置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、この記載は、置換アリール基および置換されていないアリール基両方を含む。
「薬学的に許容される塩は、酸および塩基両方の付加塩を含む。ここに記載する置換ヘテロ環式誘導体化合物の何れかの薬学的に許容される塩は、任意かつ全ての薬学的に適当な塩形態を含むことを意図する。ここに記載する化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸などの無機酸と形成される塩などをいう。また包含されるのは、脂肪族モノ－およびジカルボン酸、フェニル－置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。故に、塩の例は、硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、硝酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、イソ酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、フェニル酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸などと形成される塩である。また意図されるのは、アルギン酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸などのアミノ酸の塩である(例えば、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)参照)。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と、塩の産生に十分量の所望の酸を、当業者が熟知する方法および技術に従い、接触させることにより、製造できる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩をいう。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加により製造される。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと形成され得る。無機塩基由来の塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩は、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ,Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂を含む、１級、２級および３級アミン、置換アミンの塩などを含むが、これらに限定されない。Berge et al., supra参照。
ここで使用する「処置」または「処置する」または「緩和する」または「寛解する」は、ここでは相互交換可能に使用する。これらの用語は、治療利益および／または予防利益を含むが、これらに限定されない有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチをいう。「治療利益」は、処置する根柢の障害の根絶または改善を意味する。また、治療利益は、患者がなお根柢の障害に罹患している可能性があるか否かにかかわらず、患者で改善が観察されるような、根柢の障害と関連する生理学的症状の１以上の根絶または改善で達成される。予防利益について、組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある患者または疾患の生理学的症状の１以上を、この疾患の診断がなされていないかもしれないにしても、訴える患者に投与し得る。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によりここに記載する生物活性化合物に変換し得る、化合物を示すことを意味する。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される、生物活性化合物の前駆体をいう。プロドラッグは、対象に投与されたとき不活性であり得るが、インビボで、例えば、加水分解により、活性化合物に返還される。プロドラッグ化合物は、しばしば、溶解度、組織適合性または哺乳動物における放出遅延の利点を提供する(例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
プロドラッグの記載は、Higuchi, T., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供される。
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、インビボで活性化合物を放出する、何らかの共有結合で結合された担体を含むことも意味する。ここに記載する活性化合物のプロドラッグは、修飾が、日常的操作またはインビボで、親活性化合物に開裂するような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより、製造し得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、開裂されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を放出する、任意の基に結合された、化合物を含む。プロドラッグの例は、活性化合物のアルコールまたはアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、ここに記載する構造は、１以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる、化合物を含むことを意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素への置換以外、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
ここに記載する組成物の何れかを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物は、それがさらされる細胞または対象に、用いる投与量および濃度で非毒性である医薬担体、添加物または希釈剤を含み得る。しばしば医薬希釈剤は、水性ｐＨ緩衝化溶液中にある。医薬担体の例は、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０未満の残基)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成カウンターイオン；および／またはTWEENTMブランド界面活性剤、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびPLURONICSTM界面活性剤などの非イオン性界面活性剤を含む。
対象における癌を処置する方法も提供される。方法は、ここに記載する組成物または医薬組成物の何れかを、癌の処置に有効な量で対象に投与することを含み得る。ここで使用する「対象」は、あらゆる哺乳動物、好適にはヒトまたはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたはマウスまたはラットなどの飼育動物であり得る。本発明の癌の例は、原発および転移***、卵巣、リンパ腫、骨髄腫、膵臓、前立腺、膀胱、肺、骨肉腫、膵臓、胃、食道、結腸、皮膚癌(基底および扁平上皮癌；黒色腫)、精巣、結腸直腸、尿路上皮、腎細胞、肝細胞、白血病および中枢神経系癌または前癌状態を含むが、これらに限定されない。
癌の処置は、対象における癌細胞の数または腫瘍のサイズの低減、より癌の攻撃的な形態への進行の低減(すなわち癌の治療剤に感受性の形態の維持)、癌細胞の増殖低減または癌細胞の増殖速度低減、癌細胞の殺滅、癌細胞の転移の低減または対象における癌の再発の可能性の低減を含むが、これらに限定されない。ここで使用する対象の処置は、癌を有するまたは癌を発症するリスクにあるまたは癌再発に直面している対象に利益を与えるあらゆるタイプの処置をいう。処置は、対象の状態(例えば、１以上の症状)の改善、疾患進行の遅延、症状の発症の遅延または症状の進行の減速などを含む。
ここで使用する「有効量」または「治療有効量」は、状態、障害または状態の処置のために対象に投与したとき、処置(上に定義するとおり)するのに十分である、組成物の量を意味する。治療有効量は、化合物、製剤または組成物、疾患およびその重症度および処置する対象の年齢、体重、身体状態および応答性に依存して変わる。
任意のある症例において投与されるＣａＭＫＫ２阻害剤の具体的投与量は、当業者に周知のとおり、投与する１以上の組成物、投与部位に有効に送達され得る組成物の体積、処置または阻止すべき疾患、対象の状態および組成物の活性または対象の応答を修飾し得る他の関連する医学的因子により調節されることは認識される。例えば、特定の対象のためのＣａＭＫＫ２阻害剤の具体的用量は、年齢、体重、一般的健康状態、食習慣、投与のタイミングおよび方法、***速度、組み合わせて使用される医薬および治療が適用される特定の障害の重症度に依存する。ある患者についての投与量を、例えば、適切な慣用の薬理学的プロトコールによるなどの、ここに記載する組成物と既知薬剤の示差的活性の慣例による比較により、慣用の考察を使用して決定し得る。組成物は、単回投与スケジュールまたは複数投与スケジュールで与え得る。
対象に対するＣａＭＫＫ２阻害剤の最大投与量は、望ましくないまたは耐え難い副作用を引き起こさない最高投与量である。個々の処置レジメンに関する変数の数は多く、相当な範囲の用量が予測される。投与経路も必要投与量に影響する。組成物の投与は、癌を、例えば、無処置と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上腫瘍サイズを低減するまたは腫瘍増殖速度を低減することにより、処置すると推測される。
ここでのＣａＭＫＫ２阻害剤の有効投与量は、投与される総量をいい、すなわち、１を超える組成物が投与されるならば、ＣａＭＫＫ２阻害剤の有効投与量は、投与される総量に対応する。組成物は、単回投与または分割投与として投与され得る。例えば、組成物は、４時間、６時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、１週間、２週間または３週間またはそれ以上離れて、２回以上投与され得る。
本発明は、ここに示す成分の構成、配置または方法工程のここに示す具体的詳細に限定されない。ここに開示する組成物および方法は、次の開示に照らして、当業者には明らかである種々の方法で製造、実施、使用、実行および／または形成されることができる。ここで使用する表現および用語は、説明の目的のみであり、特許請求の範囲の範囲を限定するとみなしてはならない。明細書および特許請求の範囲で種々の構造または方法工程をいうために使用する第一、第二および第三などの順序の指標は、何らかの具体的構造または工程またはこのような構造または工程への何らかの順番または配置を示すものと解釈される意図はない。ここに記載する全ての方法は、ここで特に断らない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、二にの適当な順番で実施できる。ここに提供する任意かつ全ての例または例示的用語(例えば、「など」)は、単に開示を容易にするためであることを意図し、他に請求されていない限り、本発明の範囲に何ら限定を課しない。本発明におけるあらゆる用語および図面に示すあらゆる構造は、あらゆる請求していない要素が、本発明の主だいに必須であることを示すと解釈してはならない。ここでの用語「含む」、「包含する」または「有する」およびその変形は、その前に列記される要素およびその等価物ならびにさらなる要素を包含することを意味する。ある要素を「含む」、「包含する」または「有する」として記載される実施態様はまた、そのある要素「から本質的になる」および「からなる」としても解釈される。
ここでの値の範囲の記載は、特に断らない限り、該範囲内に入る各別個の値を個々にいう方法の省略として提供するとして単に意図され、各別々の値は、個々にここに記載されるかのように本明細書に包含される。例えば、濃度範囲が１％～５０％と記載されているとき、２％～４０％、１０％～３０％または１％～３％などの値が、本明細書に明示的に挙げられていることが意図される。これらは、具体的に意図するものの単なる例であり、挙げられている最低値と最高値の間およびそれらを含む数値の全ての可能な組み合わせが、本明細書に明示的に記載されると解釈される。特定の記載する量または量の範囲を述べるための用語「約」の使用は、測定値の作成における製作公差、装置および人的過誤などによるものであるまたは当然それによる値などの、記載する量に極めて近い値が、その量に含まれることを示すことを意味する。量をいう全てのパーセンテージは、特に断らない限り、重量である。
ここで使用する「約」、「おおよそ」、「実質的に」および「有意に」は当業者により理解され、使用される文脈によりある程度変わる。当業者に、それが使用される文脈を考慮しても明らかではないこれらの用語の使用があるとき、「約」および「おおよそ」は、特定の数値の±≦１０％ならびに「実質的に」および「有意に」は、特定の数値の±＞１０％を意味する。
哺乳動物ＣａＭＫＫ２タンパク質は、特有のＮおよびＣ末端ドメイン、中心Ｓｅｒ／Ｔｈｒ指向性キナーゼドメインならびに重複自己阻害性およびＣａＭ結合領域からなる制御性ドメインを含む、６６～６８kDaキナーゼである。ＣａＭＫＫ２タンパク質は、その触媒ドメインのすぐＣ末端に位置する配列により自己阻害され、Ｃａ２＋／ＣａＭ結合は、キナーゼ活性を刺激する立体構造変化を引き起こす。活性化すると、ＣａＭＫＫ２タンパク質はＣａＭＫＩＶをリン酸化でき、ＣａＭＫＩは酵素活性を増加させる。５’ ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼα(ＡＭＰＫα)は、ＣａＭＫＫ２タンパク質の付加的基質であり、哺乳動物細胞におけるＣａＭＫＫ２タンパク質のサイレンシングは、ＡＭＰＫ活性化をほぼ完全になくす。ＣａＭＫＫ２タンパク質は脳の多くの領域で検出され得るが、この臓器外で、ＣａＭＫＫ２タンパク質の発現はあまり明確ではない。免疫系において、ＣａＭＫＫ２タンパク質は、造血前駆細胞、腹膜マクロファージおよび骨髄由来マクロファージを含む骨髄細胞で排他的に見られる。ＣａＭＫＫ２タンパク質の遺伝的除去は、骨髄細胞の発達および機能を妨害し、ひいては、炎症性応答に重要な影響を有する。
本明細書に引用するあらゆる非特許または特許文献を含むあらゆる引用文献が、先行技術を構成することを認めるものではない。特に、特に断らない限り、ここでの何らかの文献の言及は、それらの文献の何れかが、米国または他国における技術常識の部分を構成することを認めるものではないことは理解される。文献の記載は、その著者が主張することを述べ、出願人は、ここに引用される文献の何れかの正確性および適切性について異議を申し立てる権利を保持する。ここに引用する全ての引用文献は、他のことが明示されない限り、全体として引用により本明細書に完全に包含させる。引用する文献間に何らかの定義および／または記載の矛盾があるならば、本明細書が優先する。
ある実施態様は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；そして
Ｒ２は所望により置換されているアリールである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１がＣ３シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルで置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりＣ３シクロアルキルで置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲンまたはアルキルで置換されているヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキル、カルボニル、アミン、－ＣＮ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－ＣＮまたは－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－ＳＯ２－ＣＦ３から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアミンで置換されているアリールであり、ここで、アミンが－ＮＨ－アルキル、－ＮＨシクロアルキル、－ＮＨシクロアルキルアルキルまたは－ＮＨ－ヘテロシクリルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりヘテロシクリルで置換されているアリールであり、ここで、ヘテロシクリルがＮ含有５～６員ヘテロシクリルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりヘテロアリールで置換されているアリールであり、ここで、ヘテロアリールがテトラゾールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(IIａ)
〔式中、
Ｒ１はアルコキシ、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１がメトキシまたはエトキシから選択されるアルコキシである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１がＣ３シクロアルキルである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲンおよびアルコキシで置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメトキシで置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望により－Ｏシクロアルキルアルキルで置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているヘテロアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１がメチルで置換されているピラゾールである、式(IIａ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたは－Ｃ(＝Ｏ)－アミンである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアルコキシで置換されているアリールであり、ここで、アルコキシがメトキシである、式(IIａ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(IIａ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(IIｂ)
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲン、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ、－Ｏ－ＣＦ３またはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメチルで置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりメトキシで置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりＣ３シクロアルキルで置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシ、アミンまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたは－Ｃ(＝Ｏ)－アミンから選択される、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアルコキシで置換されているアリールであり、ここで、アルコキシがメトキシである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりアミンで置換されているアリールであり、ここで、アミンが－ＮＨシクロアルキルである、式(IIｂ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(IIｂ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(IIｃ)
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１が所望によりハロゲンまたはアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｃ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が所望によりアルキルで置換されているアリールであり、ここで、アルキルがメチルである、式(IIｃ)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(IIｃ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、式(IIｃ)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、式(IIｃ)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(III)
〔式中、
Ｗは炭素または窒素であり；
Ｒ１はアルコキシ、シクリルアルコキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して水素またはハロゲンである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施態様は、Ｒ１がエトキシである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１がＣ３シクリルアルコキシである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が少なくとも１個の窒素を含むＣ５ヘテロシクリルである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ１が少なくとも１個の窒素を含むＣ５ヘテロアリールである、式(III)の化合物を提供する。
他の実施態様は、Ｒ２が所望によりハロゲン、カルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりカルボニルで置換されているアリールであり、ここで、カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりシクロアルキルで置換されているアリールであり、ここで、シクロアルキルがＣ３－Ｃ５シクロアルキルである、式(III)の化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ２が所望によりヘテロシクリルで置換されているアリールであり、ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個の窒素を含むＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルである、式(III)の化合物を提供する。
ある実施態様は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(IIｃ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様は、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(Ｉ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(IIａ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(IIｂ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(IIｃ)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。ある実施態様は、ＣａＭＫＫ２酵素を式(III)の化合物に曝すことによりＣａＭＫＫ２活性を阻害することを含む、細胞における遺伝子転写を制御する方法を提供する。
ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(IIｃ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様は、処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
ある実施態様において、ここに開示する置換ピロロピラジン誘導体化合物は、表１に示す構造を有する。
ある実施態様において、ここに開示する置換ピラゾロピリミジン誘導体化合物は、表２に提供する構造を有する。
ある実施態様において、ここに開示する置換ピラゾロピリジン誘導体化合物は、表３に提供する構造を有する。
ある実施態様において、ここに開示する置換ピロロピリダジン誘導体化合物は、表４に提供する構造を有する。
ある実施態様において、ここに開示する置換キナゾリンまたはキノリン誘導体化合物は、表５に提供する構造を有する。
次の実施例は、単なる例示を意味し、本発明または添付する特許請求の範囲の範囲の限定を意図しない。
Ｉ. 化学合成
特に断らない限り、試薬および溶媒を、商業的供給源から受領したまま使用した。無水溶媒およびオーブン乾燥ガラス器具を、湿気および／または酸素に感受性の合成的変換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化しなかった。カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、特に断らない限り、シリカゲル上で実施した。スペクトルはppm(δ)で示し、結合定数(Ｊ)はヘルツで記載する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルについて、溶媒ピークを参照ピークとして使用した。
実施例１：２－シクロペンチル－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中の３－クロロ－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(３ｇ、１９.５mmol)のＤＭＦ(３０mL)および水(６mL)溶液に、フェニルボロン酸(３.５７ｇ、２９.３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３００mg、０.４１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１４.１ｇ、３９.１mmol)を添加した。得られた混合物をＮ２でパージし、１００℃で３時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を連続的に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／Ａ＝４：１を溶離剤として)で精製して、３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジンを黄色固体(３.６ｇ、９４.３％)として得た。[M+H] C12H9N3の計算値196; 実測値196。
工程Ｂ. 撹拌中の３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(４００mg、２.１mmol)の１,４－ジオキサン(１５mL)溶液に、メチル４－ブロモ－２－シクロペンチル－ベンゾエート(６９６mg、２.５mmol)、ＣｕＩ(７８mg、０.４１mmol)、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(１１６mg、０.８２mmol)およびＫ３ＰＯ４(８６８mg、４.１mmol)を添加した。反応物をＮ２でパージし、１１０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの１０～１００％勾配)で精製して、メチル２－シクロペンチル－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(６００mg、７３.７％)を得た。[M+H] C25H23N3O2の計算値398; 実測値398。
工程Ｃ. 撹拌中のメチル２－シクロペンチル－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(２００mg、０.５０mmol)のメタノール(３mL)、ＴＨＦ(３mL)および水(１.２mL)溶液に、ＮａＯＨ(２００mg、５mmol)を添加した。反応物を、５０℃で一夜温めた。完了後、反応混合物を減圧下濃縮し、水に溶解した。ｐＨを約３に調節し、沈殿を濾過した。固体をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(５０.４mg、２６％)を白色固体として得た。[M+H] C24H21N3O2の計算値384; 実測値384。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 6.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、５μm、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：７.５分間で１０％Ｂ→６０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：４.９；６.０２分]
実施例２：２－シクロペンチル－４－[３－(３－シクロプロピルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]安息香酸
表題化合物を、実施例１の製造に従い、工程Ａで２－(３－シクロプロピルフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランを使用して、３４.３％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C27H25N3O2の計算値424; 実測値424。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H)
実施例３：４－[３－(３－クロロフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－シクロペンチル－安息香酸
表題化合物を、実施例１の製造に従い、工程Ａで２－(３－クロロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランを使用して、４％の全体的収率で、明黄色固体として得た。[M+H] C24H20ClN3O2の計算値418; 実測値418。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H)
実施例４：２－シクロペンチル－４－(３－(ｍ－トリル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例１の製造に従い、工程Ａで２－(３－クロロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランを使用して、１２.３％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C25H23N3O2の計算値398; 実測値398。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 4H)
実施例５：２－(エチルアミノ)－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中の３－クロロ－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(３ｇ、１９.５mmol)のＤＭＦ(３０mL)および水(６mL)溶液に、フェニルボロン酸(３.５７ｇ、２９.３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３００mg、０.４１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１４.１ｇ、３９.１mmol)を添加した。得られた混合物をＮ２でパージし、１００℃で３時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を連続的に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／Ａ＝４：１を溶離剤として)で精製して、３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジンを黄色固体(３.６ｇ、９４％収率)として得た。[M+H] C12H9N3の計算値196; 実測値196。
工程Ｂ. 撹拌中の３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(４００mg、２.１mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、メチル２－フルオロ－４－ヨード－ベンゾエート(６８９mg、２.４６mmol)、ＣｕＩ(８０mg、０.４１mmol)、Ｎ,Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(１２０mg、０.８２mmol)およびＫ３ＰＯ４(８７０mg、４.１mmol)を添加した。得られた混合物をＮ２でパージし、マイクロ波を、１１０℃で２時間照射した。完了後、反応物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥＡで抽出した。有機層を連続的に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝６：１を溶離剤として)で精製して、メチル２－フルオロ－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(４００mg、４５％収率)を黄色固体として得た。[M+H] C20H14FN3O2の計算値348; 実測値348。
工程Ｃ. 撹拌中の２－フルオロ－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(３５０mg、１.０１mmol)のＤＭＡ(５mL)溶液に、エチルアミン(９０mg、２.０２mmol)およびＤＩＥＡ(１３０mg、１.０１mmol)を添加した。反応物１００℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル(３×)で抽出した。有機層を連続的に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝５：１を溶離剤として)で精製して、メチル２－(エチルアミノ)－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(１１０mg、２６％収率)を黄色固体として得た。[M+H] C20H18N4O2の計算値373; 実測値373。
工程Ｄ. 撹拌中のメチル２－(エチルアミノ)－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(１００mg、０.２７mmol)のＴＨＦ(２mL)およびメタノール(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(５４mg、１.３４mmolの水(１mL)溶液を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下一部除去し、ｐＨを飽和クエン酸で調節した(約４)。沈殿を集め、ＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、２－(エチルアミノ)－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸(４８.４mg、４９.４％)を明黄色固体として得た。[M+H] C21H18N4O2の計算値359; 実測値359。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 -7.45 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.39 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：XBridge Shield RP18 OBDカラム１９＊２５０mm、１０μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：８分間で４０％Ｂ→５０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：７.５分]
実施例６：２－((シクロプロピルメチル)アミノ)－４－(３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ｃでシクロプロピルメタンアミンを使用して、７％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C23H20N4O2の計算値385; 実測値385。δ 1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.54 (s, 2H), 0.31 (d, J = 5.2 Hz, 2H)
実施例７：２－(シクロペンチルアミノ)－４－(３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ｃでシクロペンチルアミンを使用して、１７％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C24H22N4O2の計算値399; 実測値399。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 4 H)
実施例８：２－((シクロプロピルメチル)アミノ)－４－(３－(６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで６－フルオロ－１－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾールおよび工程Ｃでシクロプロピルメタンアミンを使用して、１７.５％の全体的収率で、黄色固体として得た。[M+H] C25H21FN6O2の計算値457; 実測値457。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.94 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 1.29-1.10 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H)
実施例９：４－(３－(２,４－ジフルオロフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(エチルアミノ)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで(２,４－ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用して、４.２％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C21H16F2N4O2の計算値395; 実測値395。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 11.6, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例１０：２－(シクロプロピルアミノ)－４－(３－(２,４－ジフルオロフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで(２,４－ジフルオロフェニル)ボロン酸および工程Ｃでシクロプロパンアミンを使用して、１６.６％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C21H16F2N4O2の計算値407; 実測値407。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (td, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 11.7, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 0.74 (td, J = 6.7, 4.6 Hz, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H)
実施例１１：２－((シクロプロピルメチル)アミノ)－４－(３－(４－フルオロフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで４－フルオロ－フェニルボロン酸および工程Ｃでシクロプロピルメタンアミンを使用して、５％の全体的収率で、黄色固体として得た。[M+H] C23H19FN4O2の計算値403; 実測値403。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 2H), 7.96 - 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.33 - 0.25 (m, 2H)
実施例１２：２－(シクロプロピルメチルアミノ)－４－(３－(２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで(２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)ボロン酸および工程Ｃでシクロプロピルメタンアミンを使用して、３６％の全体的収率で、黄色固体として得た。[M+H] C25H22N6O2の計算値439; 実測値439。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.25 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 0H), 0.59 - 0.45 (m, 2H), 0.35 - 0.24 (m, 2H)
実施例１３：２－(エチルアミノ)－４－(３－(２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで(２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)ボロン酸を使用して、３９％の全体的収率で、黄色固体として得た。[M+H] C23H20N6O2の計算値413; 実測値413。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例１４：２－(エチルアミノ)－４－(３－(１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで(１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)ボロン酸を使用して、９％の全体的収率で、明黄色固体として得た。[M+H] C23H20N6O2の計算値413; 実測値413。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例１５：２－(シクロプロピルアミノ)－４－(３－(４－フルオロフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで(４－フルオロ－フェニルボロン)酸および工程Ｃでシクロプロパンアミンを使用して、４％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C22H17FN4O2の計算値389; 実測値389。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.62 (tt, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 0.80 (h, J = 4.6 Hz, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)
実施例１６：２－(エチルアミノ)－４－(３－(２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで(２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル)ボロン酸を使用して、１０％の全体的収率で、明黄色固体として得た。[M+H] C23H20N6O2の計算値413; 実測値413。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例１７：２－((シクロプロピルメチル)アミノ)－４－(３－(２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例５の製造に従い、工程Ａで６－フルオロ－１－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾールおよび工程Ｃでシクロプロピルメタンアミンを使用して、８％の全体的収率で、明黄色固体として得た。[M+H] C25H22N6O2の計算値439; 実測値439。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.58 - 0.46 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H)
実施例１８：２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中の３－クロロ－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(５.００ｇ、３２.６mmol)のＭｅＣＮ(１００mL)溶液に、(Ｂｏｃ)２Ｏ(１０.５ｇ、４８.８mmol)およびＤＭＡＰ(７９５mg、６.５１mmol)を添加し、混合物をｒ.ｔ.で２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルパッドを通して、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－カルボキシラート(７.４ｇ、８９.６％)を灰白色固体として得た。[M+ H] C11H12ClN3O2の計算値254; 実測値254。
工程Ｂ. ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－カルボキシラート(７.０ｇ、２７.６mmol)のトルエン(１０mL)および水(１mL)溶液に、RuPhos Pd G3(４.６ｇ、５.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２７ｇ、８２.８mmol)を添加した。反応物をＮ２でパージし、１２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルパッドを通して、ｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－カルボキシラート(６.２ｇ、８７％)を灰白色固体として得た。[M+ H] C14H17N3O2の計算値260; 実測値260。
工程Ｃ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－カルボキシラート(６.５０ｇ、２５.１mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＴＦＡ(２０mL、２６１mmol)を０℃で添加した。反応物をｒ.ｔ.に温め、２時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(３.２ｇ、８０％)を白色固体として得た。[M+H] C9H9N3の計算値160; 実測値160。
工程Ｄ. ３－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(５００mg、３.１４mmol)の１,４－ジオキサン(３０mL)溶液に、メチル４－ブロモ－２－シクロペンチル－ベンゾエート(１.０７mg、３.７７mmol)、ＣｕＩ(１１９mg、０.６３mmol)、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(１７８mg、１.２６mmol)およびＫ３ＰＯ４(１.３３mg、６.３mmol)を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、１１０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルパッドを通して、メチル２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(６３０mg、５６％)を明半固体として得た。[M+H] C22H23N3O2の計算値362; 実測値362。
工程Ｅ. 撹拌中のメチル２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾエート(１２０mg、０.３３mmol)のメタノール(１.５mL)、ＴＨＦ(１.５mL)および水(０.６mL)溶液に、ＮａＯＨ(１２０mg、３mmol)を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、ｐＨを３～４に調節し、濾過した。沈殿を集め、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(３８.２mg、３３％収率)を白色固体として得た。[M+H] C21H21N3O2の計算値348; 実測値348。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (m, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.31 (m, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.63 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.11 - 0.96 (m, 4H)。[カラム：XBridge Shield RP18 OBDカラム１９＊２５０mm、１０μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：７.５分間で５％Ｂ→６０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.２分]
実施例１９：Ｎ－シアノ－２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンズアミド
撹拌中の２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸(７０mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＤＣＣ(６２mg、０.３０mmol)、ＤＭＡＰ(３７mg、０.３０mmol)およびシアナミド(２５mg、０.６０mmol)を０℃で添加した。反応物を４５℃で３時間静置した。水を反応物に添加し、ＤＣＭ(３×)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルパッドを通し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(３２.４mg、４３％収率)を黄色固体として得た。[M+H] C22H21N5Oの計算値372; 実測値372。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (m, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.34 (m, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.09 (m, J = 10.9, 7.6, 3.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.09 (m, J = 8.0, 5.7, 2.9 Hz, 2H), 1.01 (m, J = 4.5, 2.6 Hz, 2H)。[カラム：Sunfire Prep C18 OBDカラム、１０μm、１９＊２５０mm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：８分間で２０％Ｂ→６０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：７.６５分]
実施例２０：５－(３－シクロペンチル－４－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)フェニル)－３－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン
工程Ａ. ２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸(２５０mg、０.７２mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(１１４mg、２.１１mmol)およびＨＡＴＵ(４１０mg、１.０８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.６１mL、３.４８mmol)を０℃で滴下した。得られた溶液をｒ.ｔ.で２時間撹拌した。完了後、水を添加し、混合物をＤＣＭ(３×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１)で精製して、２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンズアミド(２２０mg、８８％収率)を灰白色固体として得た。[M+H] C21H22N4Oの計算値347; 実測値347。
工程Ｂ. ２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンズアミド(２６９mg、０.７８mmol)のＰＯＣｌ３(１０mL、１０７mmol)溶液を６５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３で８～９に調節した。得られた混合物をＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝１：１)で精製して、２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾニトリル(２００mg、７８％収率)を灰白色固体として得た。[M+H] C21H20N4の計算値329; 実測値329。
工程Ｃ. ２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾニトリル(１８０mg、０.５５mmol)、ＮａＮ３(１６０mg、２.４６mmol)およびＴＥＡ・ＨＣｌ(３００mg、２.１７mmol)のＮＭＰ(４mL)溶液を含む２０mL封管を１５０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を塩水に懸濁し、ＴＨＦ(３×)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、純粋フラクションを減圧下濃縮して、表題化合物(４９.９mg、２４.１％収率)を明黄色固体として得た。[M+H] C21H21N7の計算値372; 実測値372。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.15 - 1.01 (m, 4H)。分取ＨＰＬＣ[カラム：Sunfire Prep C18 OBDカラム、１０μm、１９＊２５０mm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：７分間で２０％Ｂ→５０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.９５分]。
実施例２１：２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－Ｎ－((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド
撹拌中の２－シクロペンチル－４－(３－シクロプロピルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸(６０mg、０.１７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＤＣＣ(５３mg、０.２６mmol)をｒ.ｔ.で添加し、反応物を３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ(３２mg、０.２６mmol)およびトリフルオロメタンスルホンアミド(７７.２mg、０.５２mmol)を０℃で添加し、混合物を４５℃で３時間撹拌した。水を添加し、内容物をＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルパッドを通し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(３２.５mg、３９％収率)を白色固体として得た。[M+H] C22H21F3N4O3Sの計算値479; 実測値479。1H NMR (300 MHz、MeOD) δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (m, J = 8.2, 3.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.74 (m, J = 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 4H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、５μm、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：７分間で１０％Ｂ→７０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.９５分]
実施例２２：２－シクロペンチル－４－(３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾニトリル
工程Ａ. ＤＭＦ(５mL)中に２－シクロペンチル－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸(２８０mg、０.７３mmol)、ＨＡＴＵ(５９５mg、１.５６mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(１２７mg、２.３５mmol)およびＤＩＥＡ(０.６８mL、３.９１mmol)を含む混合物をＮ２下、ｒ.ｔ.で３時間撹拌した。完了後、水(５０mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を連続的に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ(ＥＡ／ＰＥ＝２：１)で精製して、目的生成物(１２０mg、４３％収率)を黄色固体として得た。[M+H] C24H22N4Oの計算値383; 実測値383。
工程Ｂ. ＰＯＣｌ３(５mL、５３.６４mmol)中に２－シクロペンチル－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンズアミド(１８０mg、０.４７mmol)を含む混合物を６５℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下濃縮した。残渣を塩水(３mL)に懸濁し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３で約８に調節した。混合物にＴＨＦを添加し、有機層を連続的に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物(２７.５mg、１６％収率)を灰白色固体として得た。[M+H] C24H20N4の計算値365; 実測値365。
実施例２３：５－(３－シクロペンチル－４－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)フェニル)－３－フェニル－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン
撹拌中の２－シクロペンチル－４－(３－フェニルピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)ベンゾニトリル(６５mg、０.１８mmol)のＮＭＰ(４mL)溶液に、Ｎ,Ｎ－ジエチルエタナミン塩酸塩(１２３mg、０.８９mmol)およびＮａＮ３(５８mg、０.８９mmol)を添加した。混合物を１５０℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物をＴＨＦで希釈し、合わせた有機層を連続的に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、次いでさらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(３３.５mg、７２.７％収率)を明黄色固体として得た。[M+H] C24H21N7の計算値408; 実測値408。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.07 (m, J = 13.6, 7.8, 5.2, 2.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.61 (m, 4H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：８分間で８０％Ｂ→１００％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：７.６５分]。
実施例２４. ２－(アゼチジン－３－イルオキシ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中のメチル４－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンゾエート(２ｇ、８.７mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラート(４.５ｇ、２６mmol)およびＰＰｈ３(６.８ｇ、２６mmol)を、室温で窒素雰囲気下に添加した。ＤＩＡＤ(７.００１７ｇ、３４.６２６mmol)を、Ｎ２下、混合物に滴下した。得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェノキシ)アゼチジン－１－カルボキシラート(３ｇ)を桃色油状物として得た。[M+H] C15H18BrNO5の計算値372; 実測値372。
工程Ｂ. ４０mL封管に、３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(２００mg、０.９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェノキシ)アゼチジン－１－カルボキシラート(６２３mg、１.６mmol)、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(５１mg、０.３６mmol)、ＣｕＩ(３４mg、０.１８mmol)およびＫ３ＰＯ４(３８０mg、１.８mmol)の１,４－ジオキサン(１５mL)溶液を入れた。得られた混合物をＮ２で５分間バブリングした。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出し、合わせた有機層を連続的に水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－メトキシカルボニル－フェノキシ]アゼチジン－１－カルボキシラート(３３０mg)を黄色固体として得た。[M+H] C30H32N4O5の計算値529; 実測値529
工程Ｃ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－[５－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－メトキシカルボニル－フェノキシ]アゼチジン－１－カルボキシラート(３３０mg、０.６２mmol)のＴＨＦ(１０mL)およびメタノール(１０mL)溶液に、ＮａＯＨ(１２５mg、３.１mmol)の水(１０mL)溶液を室温で添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ｐＨを、クエン酸で約３～４に調節した。得られた混合物に塩水を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、２－(１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル)オキシ－４－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]安息香酸(３００mg)を黄色固体として得た。[M+H] C29H30N4O5の計算値515; 実測値515
工程Ｄ. 撹拌中の２－(１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル)オキシ－４－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]安息香酸(２９０mg、０.５６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(１０mL)を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下濃縮し、残渣分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４６.９mg、２０％)を黄色固体として得た。[M+H] C24H22N4O3の計算値415; 実測値415。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：８分間で２０％Ｂ→５０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：７.６５分]
実施例２５. ２－(アゼチジン－３－イルアミノ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中のＫ３ＰＯ４(１.１４ｇ、５.４mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ＣｕＩ(１０２mg、０.５４mmol)、(１Ｓ,２Ｓ)－Ｎ１,Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(１５３mg、１.１mmol)、３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(６００mg、２.７mmol)およびメチル４－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾエート(６２６mg、２.７mmol)を、Ｎ２下に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を連続的にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを通して、メチル４－[３－(３、５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－フルオロ－ベンゾエート(２７０mg、２６.８％収率)を明黄色固体として得た。MS: [M+H] = 376。
工程Ｂ. 撹拌中のメチル４－[３－(３、５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－フルオロ－ベンゾエート(６０mg、０.１６mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(２mL、１１.４８mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラート(０.２mL、０.１６mmol)を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を連続的にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた橙色粘性固体を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－[３－(３、５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－メトキシカルボニル－アニリノ]アゼチジン－１－カルボキシラート(７０mg、８４.３２８％収率)を明黄色固体として得た。MS: [M+H] = 528。
工程Ｃ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－[５－[３－(３、５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－メトキシカルボニル－アニリノ]アゼチジン－１－カルボキシラート(１００mg、０.１９mmol)のＴＨＦ(２mL)およびＭｅＯＨ(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(１７３mg、４.３mmol)の水(２mL)溶液を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣に１Ｍ ＨＣｌを添加して、ｐＨを約４に調節し、ＴＨＦで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１)で精製して、２－[(１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル)アミノ]－４－[３－(３、５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]安息香酸(８０mg、８２％収率)を明黄色固体として得た。MS: [M+H] = 514。
実施例２６. (Ｒ)および(Ｓ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピロリジン－３－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－２,５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート(５００mg、１.７mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)および水(２mL)溶液に、メチル４－ブロモ－２－ヨード－ベンゾエート(６３５.２６mg、１.８６mmol)およびＮａ２ＣＯ３(５３８mg、５.１mmol)を添加した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１２４mg、０.１７mmol)を、窒素雰囲気下に反応混合物に添加した。反応物を、８０℃で一夜温めた。完了後、混合物を水でクエンチし、ＥＡ(３×)で抽出した。有機層を連続的に塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)－２,５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート(５００mg。１.３mmol)を黄色油状物として得た。MS: [M+H] = 384。
工程Ｂ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)－２,５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート(５００mg、１.３mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、ＰｔＯ２(１１９mg、０.５２mmol)を窒素雰囲気下に添加し、次いで、混合物を減圧し、Ｈ２で戻し充填した。反応物を室温で一夜撹拌した。完了後、混合物を濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝５：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)ピロリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.３mmol)を灰白色油状物として得た。MS: [M+H] = 386。
工程Ｃ. 撹拌中の３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(３００mg、１.３４mmol)の１,４－ジオキサン(８mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)ピロリジン－１－カルボキシラート(５１６mg、１.３mmol)およびＫ３ＰＯ４(８５５mg、４.０mmol)を添加した。ＣｕＩ(５１mg、０.２７mmol)およびジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(７６mg、０.５４mmol)を、窒素雰囲気下に反応混合物に添加した。反応物を１００℃で一夜撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－メトキシカルボニル－フェニル]ピロリジン－１－カルボキシラートを黄色固体(５２２mg)として得た。固体をさらに分取ＨＰＬＣで精製し、Ａｎａｌ－ＳＦＣで分離した。光学的に純粋なフラクションを合わせ、減圧下濃縮して、ピークＡ(２０４mg)およびピークＢ(１６９mg)を固体として得た。MS: [M+H] = 527。
工程Ｄ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－[５－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]－ピラジン－５－イル]－２－メトキシカルボニル－フェニル]ピロリジン－１－カルボキシラート(ピークＡ、２０４mg、０.３９mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＴＦＡ(５mL、６１mmol)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示し、混合物を濃縮して、粗製生成物(１６５mg、１００％収率)を得た。粗製生成物をＴＨＦ(５mL)、メタノール(５mL)および水(２.５mL)の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ(６０mg、２.５mmol)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、４－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－ピロリジン－３－イル－安息香酸を、灰白色油状物(１６.４mg、１０.２％収率)として得た。MS: [M+H] C25H24N4O2の計算値413; 実測値413。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.52 (p, J = 9.9, 9.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 11.6, 8.2, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.3, 10.7, 7.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 7H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：XBridge Prep OBD C18カラム３０×１５０mm ５μm；移動相Ａ：水(１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：９分間で１７％Ｂ→３４％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：９分]
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－２－メトキシカルボニル－フェニル]ピロリジン－１－カルボキシラート(ピークＢ)を使用して、工程Ｃから２７％収率で製造した。[M+H] C25H24N4O2の計算値413; 実測値413
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.73(s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 12.0, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.1, 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 6H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Select CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：８分間で２０％Ｂ→４７％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.９３分]
実施例２７：２－(アゼチジン－３－イルメチル)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中のＤＭＡ(３mL)中Ｚｎ(４１４mg、６.３mmol)の混合物に、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ(０.１mL、１６.４mmol)およびＴＭＳＣｌ(０.２mL、１６.４mmol)のＤＭＡ(０.５０mL)溶液を４０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル３－(ヨードメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(９００mg、３.０３mmol)のＤＭＡ(１.０mL)溶液を反応混合物に添加し、４０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をシリンジで、ＴＨＦ(５mL)中のメチル４－ブロモ－２－ヨード－ベンゾエート(５００mg、１.４７mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５００mg、０.６８mmol)の混合物に移した。得られた溶液を６０℃で２時間、Ｎ２下に撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下濃縮し、残渣をＰＥ／ＥＡ(２０：１→１０：１)を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－[(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)メチル]アゼチジン－１－カルボキシラート(２００mg、３５.５％収率)を明黄色半固体として得た。MS: [M+H] = 384
工程Ｂ. 撹拌中の１,４－ジオキサン(１０mL)中の(１Ｒ,２Ｒ)－Ｎ１,Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(６０mg、０.４２mmol)の混合物に、Ｋ３ＰＯ４(０.１mL、２.１mmol)、ＣｕＩ(０.２mL、０.２１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル３－[(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)メチル]アゼチジン－１－カルボキシラート(２７０mg、０.７０mmol)および３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(１６０mg、０.７２mmol)を、Ｎ２下添加した。得られた混合物を１０５℃で２時間、Ｎ２下に撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦで希釈し、連続的に塩水、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１)で精製して、メチル２－(アゼチジン－３－イルメチル)－４－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]－ベンゾエート(２００mg、６６.８％収率)を灰白色半固体として得た。MS: [M+H] = 427。
工程Ｃ. 撹拌中のＴＨＦ(２mL)、メタノール(２mL)および水(１mL)中のメチル２－(アゼチジン－３－イルメチル)－４－[３－(３、５－ジメチルフェニル)－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]ベンゾエート(１９０mg、０.４５mmol)の混合物に、ＮａＯＨ(１５０mg、３.７５mmol)を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣にＨ２Ｏを添加し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に調節し、ＴＨＦで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２－(アゼチジン－３－イルメチル)－４－[３－(３,５－ジメチルフェニル)ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル]安息香酸(２３.２mg、１２.５％収率)を灰白色固体として得た。[M+H] C25H24N4O2の計算値413; 実測値413。1H NMR (400 MHz、CF3COOD) δ 9.05 (s, 1H), 8.54 - 8.63 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 4.47 (m, 4H), 3.73 -3.83 (m, 3H), 2.47 (s, 6H)。分取ＨＰＬＣ条件[(カラム：XBridge Prep OBD C18カラム３０×１５０mm ５μm；移動相Ａ：水(１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７.５分間で３５％Ｂ→９５％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：７.１分)。
実施例２８：(Ｒ)および(Ｓ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピペリジン－３－イル)安息香酸
工程Ａ. 撹拌中のメチル２－ブロモ－４－ニトロ－ベンゾエート(２.５ｇ、９.６１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(３ｇ、９.７０mmol)の１,４－ジオキサン(５０mL)および水(１０mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(３.１ｇ、２８.８mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.６６ｇ、０.９７mmol)を添加した。得られた混合物をＮ２で３回パージおよび戻し充填した。得られた混合物を８０℃で３時間、Ｎ２下に撹拌した。完了後、反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－(２－メトキシカルボニル－５－ニトロ－フェニル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(３.２ｇ、９１.８％収率)を明黄色固体として得た。MS: [M+H] = 363。
工程Ｂ. 良く撹拌しているｔｅｒｔ－ブチル５－(２－メトキシカルボニル－５－ニトリ－フェニル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(３.１ｇ、８.５５mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(３.１ｇ、２９mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＨ２でパージおよび戻し充填した。反応物を室温で一夜撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－(５－アミノ－２－メトキシカルボニル－フェニル)－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(２.５ｇ、８７.９％収率)を無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS: [M+H] = 333
工程Ｃ. 良く撹拌しているｔｅｒｔ－ブチル５－(５－アミノ－２－メトキシカルボニル－フェニル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(２.４ｇ、７.２２mmol)の酢酸エチル(５０mL)溶液に、ＰｔＯ２(１.２ｇ、５.２mmol)およびＨＯＡｃ(２mL、７.２２mmol)を、室温でＮ２下に添加した。反応混合物をＨ２でパージおよび戻し充填し、室温で一夜撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液ケーキをＥＡで洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－アミノ－２－メトキシカルボニル－フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートを灰白色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。MS: [M+H] = 335。
工程Ｄ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－(５－アミノ－２－メトキシカルボニル－フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２ｇ、５.８３mmol)のＭｅＣＮ溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(９７０mg、９.４６mmol)およびＣｕＢｒ(１.３ｇ、９.５２mmol)(３０mL)を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣に水を添加し、ＥＡで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ、５：１→１：１)を通して、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.６８ｇ、７２.３％収率)を無色油状物として得た。MS: [M+H] = 398。ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.６８ｇ、４.２mmol)を、次の条件の分取ＳＦＣにより精製した：カラム：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil(０２)、５cm＊２５cm(５μm)；移動相Ａ：ＣＯ２：７５、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ(０.１％ＤＥＡ)；流速：４０mL／分；２２０nm；ＲＴ１：４.８１；ＲＴ２：６.３８。光学的に純粋なフラクションを合わせ、蒸発させて、ピークＡ(５２０mg)およびピークＢ(６００mg)を無色油状物として得た。MS: [M+H] = 398。ピークA: 1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.98 (d, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。ピークB: 1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (m, J = 12.7, 4.0, 1.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.96 (d,1H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
工程Ｅ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、０.３８mmol、ピークＡ)のＤＭＡ(５mL)溶液に、ＣｕＩ(１４mg、０.０７mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２４５mg、０.７５mmol)、２－イソブチリルシクロヘキサン－１－オン(２５mg、０.１５mmol)および３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン(８５mg、０.３８mmol)を室温でＮ２下に添加した。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆祖クロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１２０mg、５８.９％収率)を黄色固体として得た。MS: [M+H] = 541。
工程Ｆ. 撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３－(５－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１２０mg、０.２２mmol)の水(２mL)、ＴＨＦ(５mL)およびＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＮａＯＨ(５０mg、１.２５mmol)を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下濃縮し、水(１mL)を添加した。溶液のｐＨを飽和クエン酸で約５に調節し、ＴＨＦで抽出した。有機層を連続的に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、光学的２－(１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－３－イル)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸(１１０mg、９４.１％収率)を黄色固体として得た。MS: [M+H] = 527。
工程Ｇ. 撹拌中の２－(１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－３－イル)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸(１５０mg、０.２８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL、１２.３mmol)を室温で添加し、得られた溶液を２０分間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(６５.７mg、５３.５％収率)を明黄色固体として得た。[M+H] C26H26N4O2の計算値427; 実測値427。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.16 －7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.24 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 1H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で３０％Ｂ→４０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.２分]。
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－ブロモ－２－メトキシカルボニル－フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(ピークＢ)を使用して、工程Ｄから出発して、２３％収率で製造した。[M+H] C26H26N4O2の計算値427; 実測値427。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.16 －7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.24 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 1H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で３０％Ｂ→４０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.２分]
実施例２９. ４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピペリジン－４－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２７の製造に従い、６.９％の全体的収率で、明黄色固体として製造した。MS: [M+H] C26H26N4O2の計算値427; 実測値427。1H NMR (400 MHz、MeOD) δ 9.04 (s, 1H), 8.26 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.00 - 4.15 (m, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.28 (m, 2H), 2.01- 2.13 (m, 2H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Sunfire prep C18カラム３０＊１５０、５μm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で２５％Ｂ→４５％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：５.３７分]
実施例３０. ２－((アゼチジン－３－イルメチル)アミノ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２５の製造に従い、２６.４％の全体的収率で、黄色固体として製造した。[M+H] C25H25N5O2の計算値428; 実測値428。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.41 (s, 6H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で３０％Ｂ→４０％Ｂ；２１０／２５４nm；Ｒｔ：５.７５分]
実施例３１. (Ｒ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピロリジン－３－イルアミノ)安息香酸
表題化合物を、実施例２５の製造に従い、１６％の全体的収率で、黄色固体として製造した。[M+H] C25H25N5O2の計算値428; 実測値428。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 4H), 2.48 (s, 8H), 2.25 (s, 1H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：XBridge Shield RP18 OBDカラム１９＊２５０mm、１０μm；移動相Ａ：水(１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０.１％ＮＨ３.Ｈ２Ｏ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：７分間で２４％Ｂ→５０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.８０分]
実施例３２. (Ｓ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピロリジン－３－イルアミノ)安息香酸
表題化合物を、実施例２５の製造に従い、２１.９％の全体的収率で、黄色固体として製造した。[M+H] C25H25N5O2の計算値428; 実測値428。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.69(s,1H), 2.73 (td, J = 10.4, 9.0, 5.7 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 12.6, 8.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 7H), 1.62 (s, 1H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で２５％Ｂ→４３％Ｂ；２１０／２５４nm；Ｒｔ：６.１７分]
実施例３３. (Ｒ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピペリジン－３－イルアミノ)安息香酸
表題化合物を、実施例２５の製造に従い、１０.３％の全体的収率で、明黄色固体として製造した。[M+H] C26H27N5O2の計算値442; 実測値442。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.30 (t, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H) 1.96-1.74 (m, 2H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：X select CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で２５％Ｂ→４６％Ｂ；２１０～２５４nm；Ｒｔ：６.２５分]
実施例３４. ４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピペリジン－４－イルアミノ)安息香酸
表題化合物を、実施例２５の製造に従い、５１.５％の全体的収率で、明黄色固体として製造した。[M+H] C26H27N5O2の計算値442; 実測値442。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 1.6, 0.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (tt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.82 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 8H), 1.80 (m, 2H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で３０％Ｂ→３８％Ｂ；２１０～２５４nm；Ｒｔ：５.８２分]
実施例３５. (Ｒ)－４－(３－(３,５－ジメチルフェニル)－５Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピラジン－５－イル)－２－(ピロリジン－３－イルオキシ)安息香酸
表題化合物を、実施例２４の製造に従い、３４.１％の全体的収率で、黄色固体として製造した。[M+H] C25H24N4O3の計算値429; 実測値429。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.34 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.41 (q, J = 3.4 Hz, 6H), 2.33 (s, 1H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Sunfire prep C18カラム３０＊１５０、５μm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：８分間で２０％Ｂ→４４％Ｂ；２５４nm；Ｒｔ：６.７０分]
実施例２.１：２－シクロペンチル－４－(２－シクロプロピルピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
製造２.１Ａ：４－ブロモ－２－シクロペンチル安息香酸
５００mL ３首丸底フラスコ中の撹拌中の４－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸(１０ｇ、４５.６６mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(１１４mL、１１４.１５mmol)を、０℃で、窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物を室温に温め、一夜撹拌した。混合物を０℃で水でクエンチし、減圧下濃縮した。混合物を濾過し、濾液を集めた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ(１mol／Ｌ)で３に調節した。混合物を濾過した。フィルターケーキを集め、減圧下濃縮して、４－ブロモ－２－シクロペンチル－安息香酸(７.２５ｇ、５９％)を灰白色固体として得た。[M-H] C12H13BO2の計算値268; 実測値267/269。
製造２.１Ｂ：２－シクロペンチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)安息香酸
撹拌中の４－ブロモ－２－シクロペンチル－安息香酸(７.２５ｇ、２６.９４mmol)、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(１０.２６ｇ、４０.４１mmol)およびＫＯＡｃ(７.９３ｇ、８０.８２mmol)の１,４－ジオキサン(１００mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１.９７ｇ、２.９０mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、一夜、８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を集め、減圧下濃縮した。得られた混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝９／１)で精製して、２－シクロペンチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)安息香酸(７.８ｇ、９２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58-7.59 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.60 -1.48 (m, 4H), 1.27 (s, 12H)。[M+H] C18H25BO4の計算値317; 実測値317。
製造２.１Ｃ：４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－シクロペンチル安息香酸
撹拌中の２－ブロモ－７－クロロ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン(２２００mg、９.４６mmol)の１,４－ジオキサン(５０mL)溶液に、２－シクロペンチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)安息香酸(４４９８mg、１４.１９mmol、製造２.１Ｂ)および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)に、窒素下、添加した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２５２mg、０.３４mmol)を、次いで、Ｎ２下に上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル(３×２００mL)で希釈し、水で洗浄した；合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで精製して、４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－シクロペンチル－安息香酸(２ｇ、５５％)を黄色固体として得た。[M+H] C18H16BrN3O2の計算値387; 実測値386/388。
撹拌中の４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－シクロペンチル－安息香酸(１５０mg、０.３９mmol、製造２.１Ｃ)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(５０mg、０.５８mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(２mL)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５７mg、０.０８mmol)に、窒素下、添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、逆相カラムで精製して、粗製生成物を得た。さらにＨＰＬＣ精製して、２－シクロペンチル－４－(２－シクロプロピルピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸(１２mg、９％)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.74-1.52 (m, 5H), 1.13 -0.98 (m, 2H), 0.98 -0.83 (m, 2H)。[M+H] C21H21N3O2の計算値348; 実測値348。
実施例２.２：２－シクロペンチル－４－(２－フェニルピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
撹拌中の４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－シクロペンチル－安息香酸(１５０mg、０.３９mmol、製造２.１Ｃ)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液に、フェニルボロン酸(７１mg、０.５８mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(２mL)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５７mg、０.０８mmol)に、窒素下、添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、逆相カラムで精製して、粗製生成物を得た。さらにＨＰＬＣ精製して、２－シクロペンチル－４－(２－フェニルピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸(３３mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 9.8, 9.1, 4.8 Hz, 4H)。[M+H] C24H21N3O2の計算値384; 実測値384。
実施例２.３：２－シクロペンチル－４－(２－メトキシピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
撹拌中の４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－シクロペンチル－安息香酸(１５０mg、０.３９mmol)の１,４－ジオキサン(５mL)およびＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＫＯＨ(６６mg、１.１６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(８１mg、０.０８mmol)およびｔ－Ｂｕ－Brettphos(３６mg、０.０８mmol)に、窒素下、添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌し、逆相カラムで精製して、粗製生成物を得た。さらにＨＰＬＣ精製して、２－シクロペンチル－４－(２－メトキシピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸(１７mg、１３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.64 (s, 4H)。[M+H] C19H19N3O3の計算値338; 実測値338。
実施例２.４：２－シクロペンチル－４－(２－エトキシピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.３の製造のための一般法に従い、エタノールを使用して、２４％収率で製造した。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.64 (s, 5H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。[M+H] C20H21N3O3の計算値352; 実測値352。
実施例２.５：２－シクロペンチル－４－(２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、(４－フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、５０％収率で製造した。1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6) δ = 8.61 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 3.81(m, 1H), 1.82(d, 2H), 1.76-1.77(d, 2H), 1.67-1.68(d, 4H)。[M+H] C24H20FN3O2の計算値402; 実測値402。
実施例２.６：２－シクロペンチル－４－(２－(２－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、(２－フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、４５％収率で製造した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ = 13.44 (s, 1H),8.67 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10-8.11 (m, 2H), 7.85 (d, 1H),7.31-7.36 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.09-2.11 (d, 2H), 1.75-1.83 (d, 6H)。[M+H] C24H20FN3O2の計算値402; 実測値402。
実施例２.７：２－シクロペンチル－４－(２－(３－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、(３－フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、５１％収率で製造した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ = 8.64 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (m, 1H),7.81-7.92 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.08-2.09 (d, 2H), 1.81-1.83 (d, 2H), 1.67-1.69 (d, 4H)。[M+H] C24H20FN3O2の計算値402; 実測値402。
実施例２.８：２－シクロペンチル－４－(２－(４－メトキシフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、(４－メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、１７％収率で製造した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.73-1.65 (m, 5H)。[M+H] C25H23N3O3の計算値414; 実測値414。
実施例２.９：２－シクロペンチル－４－(２－(３－メトキシフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、(３－メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、１７％収率で製造した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.69 (s, 5H)。[M+H] C25H23N3O3の計算値414; 実測値414。
実施例２.１０：２－シクロペンチル－４－(２－(３－エトキシフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、(３－エトキシフェニル)ボロン酸を使用して、２１％収率で製造した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87-3.76 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.71 (s, 5H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。[M+H] C26H25N3O3の計算値428; 実測値428。
実施例２.１１：２－シクロペンチル－４－(２－(３－(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
製造２.１１Ａ：１－ブロモ－３－(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン
撹拌中の３－ブロモフェノール(１０００mg、５.７８mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ブロモメチルシクロプロパン(１１７１mg、８.６７mmol)およびＫ２ＣＯ３(１８３８mg、１７.３４mmol)を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、１－ブロモ－３－(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(１２３０mg、９４％)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 7.30-7.18 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.95 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31-1.12 (m, 1H), 0.64-0.50 (m, 2H), 0.43-0.27 (m, 2H)。[M+H] C10H11BrOの計算値228; 実測値228。
製造２.１１Ｂ：２－(３－(シクロプロピルメトキシ)フェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン
撹拌中の１－ブロモ－３－(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(１２３０mg、５.４２mmol)溶液に、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(１６５０mg、６.５０mmol)の１,４－ジオキサン(２０mL)溶液を添加し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７９２mg、１.０８mmol)および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(４mL)を窒素下添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、２－シクロペンチル－４－(５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－４－イル)安息香酸(５３０mg、３６％)を黄色固体として得た。[M+H] C16H23BO3の計算値275; 実測値275。
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、２－[３－(シクロプロピルメトキシ)フェニル]－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(製造２.１１Ｂ)を使用して、１０％収率で製造した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.70 (s, 5H), 0.60 (dt, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 0.41 - 0.30 (m, 2H)。[M+H] C28H27N3O3の計算値454; 実測値454。
実施例２.１２：２－シクロペンチル－４－(２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例２.２の製造のための一般法に従い、１－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾールを使用して、４１％収率で製造した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 2.32-2.08 (d, 2H), 2.06-1.81 (d, 2H), 1.69-1.67 (m, 4H)。[M+H] C22H21N5O2の計算値388; 実測値388。
実施例２.１３：(Ｓ)－４－(２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル)－２－メトキシベンズアミド
製造２.１３Ａ：メチル４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－メトキシベンゾエート
撹拌中のメチル－２－メトキシ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾエート(２８３mg、０.９７mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)および水(２mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１３７mg、１.２９mmol)、７－ブロモ－２－クロロ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン(１５０mg、０.６５mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(９４mg、０.１３mmol)を室温でＮ２下に添加した。得られた混合物を１００℃で２.５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた黄色粘性固体をフラッシュカラムを通して、メチル４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－メトキシ－ベンゾエート(１００mg、４３％)を得た。[M+H] C15H12BrN3O3の計算値362; 実測値362。
製造２.１３Ｂ：メチル４－(２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－メトキシベンゾエート
撹拌中のメチル４－(２－ブロモピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－メトキシ－ベンゾエート(１２０mg、０.３３mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)および水(２mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４(２１７mg、０.９９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３６４mg、０.５０mmol)および(４－フルオロフェニル)ボロン酸(５６mg、０.４０mmol)を、室温で、Ｎ２下に添加した。得られた混合物を８０℃で２.５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた黄色粘性固体をシリカゲルを通して、メチル４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル]－２－メトキシ－ベンゾエート(１００mg、８０％)を得た。[M+H] C21H16FN3O3の計算値378; 実測値378。
製造２.１３Ｃ：４－(２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル)－２－メトキシ安息香酸
撹拌中のメチル４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル]－２－メトキシ－ベンゾエート(１００mg、０.２６mmol)のメタノール(９mL)および水(１mL)溶液に、ＮａＯＨ(１０６mg、２.６５mmol)を室温で添加し、得られた混合物を、５０℃で２.５時間温めた。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を逆相カラムで精製して、４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル]－２－メトキシ－安息香酸(７０mg、７３％)を得た。[M+H] C20H14FN3O3の計算値364; 実測値364。
撹拌中の４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル]－２－メトキシ－安息香酸(７０mg、０.１９mmol、製造２.１３Ｃ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、(２Ｓ)－２－アミノ－２－フェニル－エタノール(４０mg、０.２９mmol)、ＰｙＢｏｐ(１５０mg、０.２９mmol)およびＤＩＥＡ(０.０７mL、０.３９mmol)を添加した。得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を逆相カラムで精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－イル]－Ｎ－[(１Ｓ)－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル]－２－メトキシ－ベンズアミド(１７mg、１８％)を得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.78 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.11-8.13 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 2H), 6.97-7.42 (m, 10H), 5.07-5.11 (m, 1H), 3.92-4.05 (s, 3H), 3.66-3.75 (m, 2H)。[M+H] C28H23FN4O3の計算値483; 実測値483。
実施例３.１：２－シクロペンチル－４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]安息香酸
工程３.１Ａ：７－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－３－アミン
撹拌中の３－フルオロ－４－ヨード－ピリジン－２－カルボニトリル(８.５ｇ、３４.２７mmol)の１－ブタノール(２００mL)溶液に、ＮＨ２ＮＨ２(２mL)を０℃で添加した。反応物を、１０５℃で４時間温めた。完了後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を連続的に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、７－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－３－アミン(１０ｇ、＞９９％収率)を褐色固体として得た。[M+H] C6H5IN4の計算値261; 実測値261。
工程３.１Ｂ：７－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－３－ジアゾニウムアセテート
撹拌中の７－ヨード－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－３－アミン(１０ｇ、３８mmol)の酢酸(３.２mL、３８mmol)および水(２０mL)溶液に、ＮａＮＯ２(５.３ｇ、７７mmol)の水(２０mL)溶液を、０℃で滴下した。反応物をｒ.ｔ.で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下一部乾燥させて、粗製７－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－３－ジアゾニウムアセテート(１０.３ｇ、８０.２％収率)を得た。[M+] C6H3IN5 +の計算値272; 実測値272。
工程３.１Ｃ：７－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン
良く撹拌している７－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－３－ジアゾニウムアセテート(１０ｇ、３０.１mmol)のＤＭＥ(３００mL)／水(２５０mL)溶液に、Ｈ３ＰＯ３(２５ｇ、３０５mmol)をｒ.ｔ.で少しずつ添加した。得られた混合物を４５℃で３時間、Ｎ２下に撹拌した。完了後、ｐＨを、０℃で飽和Ｋ２ＣＯ３を注意深く添加することにより調節した(約９)。混合物を酢酸エチル(３×)で抽出し、合わせた有機層を連続的に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ、１０：１、７：１～５：１)で精製して、７－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン(６ｇ、８１.３％収率)を明黄色固体として得た。[M+H] C6H4IN3の計算値246; 実測値246。
工程３.１Ｄ：２－シクロペンチル－４－(１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエート
撹拌中の(３－シクロペンチル－４－メトキシカルボニル－フェニル)ボロン酸(３６４.５mg、１.４７mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液に、７－ヨード－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン(３００mg、１.２mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３(２mL)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２０mg、０.０３mmol)を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、８０℃で３時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を連続的に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの１０～１００％勾配)で精製して、メチル２－シクロペンチル－４－(２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエート(２１５mg、５４.６％収率)を得た。[M+H] C19H19N3O2の計算値322; 実測値322。
工程３.１Ｅ：２－シクロペンチル－４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]ベンゾエート
撹拌中のメチル２－シクロペンチル－４－(１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエート(２００mg、０.６２mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン(２７６mg、１.２４mmol)、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(５５mg、０.２４mmol)、Ｋ３ＰＯ４(９０９mg、１.２４mmol)およびＣｕＩ(２３mg、０.１２mmol)を添加した。得られた混合物をＮ２でパージし、１５０℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの１０～１００％勾配)で精製して、メチル２－シクロペンチル－４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]ベンゾエート(８０mg、３０.９％収率)を得た。[M+H] C25H22FN3O2の計算値416; 実測値416。
工程３.１Ｆ：２－シクロペンチル－４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]安息香酸
撹拌中のメチル２－シクロペンチル－４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]ベンゾエート(５０mg、０.１２mmol)のＴＨＦ(３mL)およびメタノール(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(５０mg、１.３mmol)の水(２mL)溶液を、ｒ.ｔ.で添加した。反応物を５０℃で一夜撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ｐＨを、クエン酸で約３～４に調節した。塩水を得られた混合物に添加し、ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１３.０mg、２５.７％)を黄色固体として得た。[M+H] C24H20FN3O2の計算値402; 実測値402。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 3.86 (m, J = 8.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.72 (m, J = 5.9, 5.1 Hz, 4H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、５μm、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：７分間で４４％Ｂ→６６％Ｂ；２２０／２５４nm；Ｒｔ：６.１８分]
実施例３.２：２－シクロペンチル－４－(２－フェニル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ｅでヨードベンゼンを使用して、５.４％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C24H21N3O2の計算値384; 実測値384。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 3.87 (q, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.73 (s, 4H)
実施例３.３：２－シクロペンチル－４－(２－(ｍ－トリル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ｅで３－メチル－ヨードベンゼンを使用して、１２.９％の全体的収率で、黄色固体として得た。[M+H] C25H23N3O2の計算値398; 実測値398。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 17.5, 6.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.2 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (s, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 4H)
実施例３.４：２－シクロペンチル－４－(２－(３－シクロプロピルフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ｅで３－シクロプロピルベンゼンを使用して、１３.７％の全体的収率で、黄色固体として得た。[M+H] C27H25N3O2の計算値424; 実測値424。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.68 (s, 2 H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 3.96 (s, 1 H), 2.28- 2.03 (m, 3H), 1.86 (br, 2 H), 1.86 - 1.61(m, 4H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H)
実施例３.５：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(４－フルオロフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａにおいて３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルを使用して、１４％の全体的収率で、白色固体として製造した。[M+H] C24H19F2N3O2の計算値420; 実測値420。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 3H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (t, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 4H)
実施例３.６：４－(２－(３－クロロフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)－２－シクロペンチル安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ｅで３－クロロ－ヨードベンゼンを使用して、６.１％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C24H20ClN3O2の計算値418; 実測値418。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 2H), 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (s, 2H), 1.8 - 1.6 (m, 4H)
実施例３.７：４－(２－(３－クロロ－５－メチルフェニル)－６－フルオロ－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)－２－シクロペンチル安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで３－クロロ－５－メチル－ヨードベンゼンを使用して、４.６％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C25H21ClFN3O2の計算値450; 実測値450。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 4H)
実施例３.８：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(３－メチル－５－(トリフルオロメチル)フェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－ヨード－３－メチル－５－(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、１５.２％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C26H21F4N3O2の計算値484; 実測値484。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.56 (s, 3 H), 2.13 - 2.05 (s, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.72 -1.62 (m, 4H)
実施例３.９：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(３－(トリフルオロメチル)フェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－ヨード－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、５.９％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C25H19F4N3O2の計算値470; 実測値470。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H)
実施例３.１０：４－(２－(３－クロロ－５－フルオロフェニル)－６－フルオロ－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)－２－シクロペンチル安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼンを使用して、６.９％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C24H18F2N3O2の計算値454; 実測値454。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 4H)
実施例３.１１：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(３－フルオロ－５－メチルフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－フルオロ－３－ヨード－５－メチルベンゼンを使用して、９.１％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C25H21F2N3O2の計算値434; 実測値434。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 11.8, 8.2 Hz, 4H), 7.19 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 4H)
実施例３.１２：２－シクロペンチル－４－(２－(３,５－ジフルオロフェニル)－６－フルオロ－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１,３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼンを使用して、５.５％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C24H18F3N3O2の計算値438; 実測値438。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 4H)
実施例３.１３：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(３－メトキシ－５－(トリフルオロメチル)フェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－ヨード－３－メトキシ－５－(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、２１.５％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C26H21F4N3O3の計算値500; 実測値500。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m 2H), 1.69 - 1.64 (m, 4H)
実施例３.１４：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(３－フルオロ－５－(トリフルオロメチル)フェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－フルオロ－３－ヨード－５－(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、２４.９％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C25H18F5N3O2の計算値488; 実測値488。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 2H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 4 H)
実施例３.１５：４－(２－(３－クロロ－５－(トリフルオロメチル)フェニル)－６－フルオロ－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)－２－シクロペンチル安息香
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－クロロ－３－ヨード－５－(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、１９％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C25H18ClF4N3O2の計算値504; 実測値504。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.70 -1.66 (s, 4H)
実施例３.１６：２－シクロペンチル－４－(２－(３,５－ジクロロフェニル)－６－フルオロ－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１,３－ジクロロ－５－ヨードベンゼンを使用して、３.９％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C24H18Cl2FN3O2の計算値470; 実測値470。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.27 (m, 3H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 2.10 (q, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 4H)
実施例３.１７：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－フルオロ－３－ヨード－５－メトキシベンゼンを使用して、２３.６％の全体的収率で、白色固体として得た。[M+H] C25H21F2N3O3の計算値500; 実測値500。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 4H)
実施例３.１８：２－シクロペンチル－４－(６－フルオロ－２－(３－メチル－５－(トリフルオロメトキシ)フェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
表題化合物を、実施例３.１の製造に従い、工程Ａで３,５－ジフルオロ－４－ヨードピコリノニトリルおよび工程Ｅで１－ヨード－３－メチル－５－(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用して、５％の全体的収率で、灰白色固体として得た。[M+H] C26H21F4N3O3の計算値500; 実測値500。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 - 7.7 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.72 -1.63 (m, 4H)
実施例３.１９：(Ｓ)－４－(２－(４－フルオロフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル)－２－メトキシベンズアミド
製造３.１９Ａ：メチル２－メトキシ－４－(２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエート
４０mL封管に、７－ヨード－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン(２００mg、０.８２mmol)、メチル２－メトキシ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾエート(２８６mg、０.９８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１１９mg、０.１６mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(２６０mg、２.４５mmol)、水(２mL)および１,４－ジオキサン(１０mL)を、Ｎ２雰囲気下に入れた。得られた混合物を３時間、８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルを通して、１６０mgのメチル２－メトキシ－４－(２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエートを灰白色固体として得た。[M+H] C15H13N3O3の計算値284; 実測値284。
製造３.１９Ｂ：メチル４－(２－(４－フルオロフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)－２－メトキシベンゾエート
４０mL封管に、メチル２－メトキシ－４－(２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエート(１５０mg、０.５３mmol)、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン(１４１mg、０.６４mmol)、ｒａｃ－(１Ｒ,２Ｒ)－Ｎ１,Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(７５mg、０.５３mmol)、ＣｕＩ(２０mg、０.１１mmol)、Ｋ３ＰＯ４(２２５mg、１.０６mmol)および１,４－ジオキサン(１０mL)を窒素雰囲気下に入れた。得られた混合物を一夜、１１０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルを通して、１３０mgのメチル４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]－２－メトキシ－ベンゾエートを灰白色固体として得た。[M+H] C21H16FN3O3の計算値378; 実測値378。
製造３.１９Ｃ：４－(２－(４－フルオロフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)－２－メトキシ安息香酸
１００mL丸底フラスコに、メチル４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]－２－メトキシ－ベンゾエート(１５０mg、０.４０mmol)、ＮａＯＨ(７９mg、１.９９mmol)、Ｈ２Ｏ(５mL)、ＴＨＦ(５mL)およびメタノール(５mL)を入れた。得られた混合物を３時間、５０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ(１mol／Ｌ)で３に調節しし、５０mL ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、その後濃縮乾固して、１１０mgの４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]－２－メトキシ－安息香酸を灰白色固体として得た。[M+H] C20H14FN3O3の計算値364; 実測値364。
４０mL封管に、４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]－２－メトキシ－安息香酸(１１０mg、０.３０mmol)、ｒａｃ－(２Ｓ)－２－アミノ－２－フェニル－エタノール(６２mg、０.４５mmol)、ＰｙＢＯＰ(１８９mg、０.３６mmol)、ＤＩＥＡ(５９mg、０.４５mmol)およびＤＣＭ(１０mL)を入れた。得られた混合物を一夜、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]－２－メトキシ－Ｎ－[ｒａｃ－(１Ｓ)－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル]ベンズアミドを黄色固体(８６mg、５８.３％)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25-8.21 (d, 2H), 8.16-8.08 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.22-4.20 (m, 3H), 3.97-3.94 (d, 2H). [M+H] C28H23FN4O3の計算値483; 実測値483。
実施例３.２０：Ｎ－シアノ－２－シクロペンチル－４－(２－(４－フルオロフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンズアミド
撹拌中の２－シクロペンチル－４－[２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]安息香酸(７０mg、０.１７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、シアナミド(１５mg、０.３５mmol)、ＤＣＣ(５４mg、０.２６mmol)およびＤＭＡＰ(３２mg、０.２６mmol)を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(５８.８mg、７８.９％)を黄色固体として得た。[M+H] C25H20FN5Oの計算値426; 実測値426。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (m, J = 8.2, 5.5, 3.2 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 4H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で２０％Ｂ→６０％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.９５分]。
実施例３.２１：２－(シクロプロピルアミノ)－４－(６－フルオロ－２－(４－フルオロフェニル)－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)安息香酸
工程３.２１Ａ. メチル４－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾエート(１ｇ、４.３mmol)、シクロプロパンアミン(４９０mg、８.６mmol)およびＤＩＥＡ(２.２４mL、１２.９mmol)のＮＭＰ(１０mL)溶液を１００℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を塩水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてＰＥを使用して精製して、粗製生成物４－ブロモ－２－(シクロプロピルアミノ)ベンゾエート(１.２ｇ)を黄色固体として得た。[M+ H] C11H12BrNO2の計算値270; 実測値270。
工程３.２１Ｂ. メチル４－ブロモ－２－(シクロプロピルアミノ)ベンゾエート(１.８ｇ、６.７mmol)、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(３.４ｇ、１３.３mmol)、カリウムアセテート(１.６８ｇ、２０.０mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４８８mg、０.６７mmol)の１,４－ジオキサン(３０mL)溶液をＮ２でパージし、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。有機層を連続的に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを通し、粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した(２.４ｇ)。[M+H] C17H24BNO4の計算値318; 実測値318。
工程３.２１Ｃ. ６－フルオロ－７－ヨード－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン(３００mg、１.１４mmol)、メチル－２－(シクロプロピルアミノ)－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾエート(５４３mg、１.７１mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(飽和)(１mL、１.１４mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８３.５mg、０.１１mmol)の１,４－ジオキサン(５mL)溶液をＮ２でパージし、８０℃で３時間撹拌した。完了後、反応を減圧下濃縮し、次いで水に溶解し(１０mL)および酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。固体を分取ＴＬＣで精製して、メチル２－(シクロプロピルアミノ)－４－(６－フルオロ－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエート(１３０mg)を得た。[M+H] C17H15FN4O2の計算値327; 実測値327。
工程３.２１Ｄ. １,４－ジオキサン(６mL)中のメチル２－(シクロプロピルアミノ)－４－(６－フルオロ－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル)ベンゾエート(１００mg、０.３１mmol)、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン(１３６mg、０.６１mmol)、Ｎ１,Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン(１７.４mg、０.１２mmol)、ＣｕＩ(１１.６４mg、０.０６mmol)およびＫ３ＰＯ４(１３０mg、０.６１mmol)の混合物をＮ２でパージし、１００℃で８時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、生成物(８０mg)を灰白色固体として得た。[M+H] C23H18F2N4O2の計算値421; 実測値421。
工程３.２１Ｅ. メチル２－(シクロプロピルアミノ)－４－[６－フルオロ－２－(４－フルオロフェニル)ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジン－７－イル]ベンゾエート(５０mg、０.１２mmol)および水(１mL)／ＴＨＦ(２mL)／メタノール(２mL)を有するＮａＯＨ(２４mg、０.６mmol)溶液を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下濃縮した。残渣を塩水に溶解し、ｐＨを５～６に調節し、ＴＨＦ(３×)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１９.２mg、３８.９％収率)を黄色固体として得た。[M+H] C22H16F2N4O2の計算値407; 実測値407。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 0.79 (m, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H)。分取ＨＰＬＣ条件[カラム：Xselect CSH OBDカラム３０＊１５０mm ５μm ｎ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で５０％Ｂ→８５％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：６.９５分]。
実施例４.１：２－シクロペンチル－４－(６－フェニルピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル)安息香酸
製造４.１Ａ：１－(４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル)エタノン
撹拌中の１－(１Ｈ－ピロール－２－イル)エタノン(３.ｇ、２７.５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＮＢＳ(４.９ｇ、２７.５mmol)およびAmberlyst 15(３.６mg、２７.４９mmol)を添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。残渣をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を濃縮して、１－(４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル)エタノン(４.７ｇ、９１％収率)を得た。MS: [M+H] C6H6BrNOの計算値188; 実測値188。
製造４.１Ｂ：(Ｅ)－１－(４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル)－３－(ジメチルアミノ)プロプ－２－エン－１－オン
撹拌中の１－(４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル)エタノン(２ｇ、１０.６mmol)のＴＨＦ溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ(２０mL、１０.６mmol)を、ｒ.ｔ.で、Ｎ２下に添加した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＰＥで洗浄して、(Ｅ)－１－(４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル)－３－(ジメチルアミノ)プロプ－２－エン－１－オン(８００mg、３１％収率)を褐色固体として得た。MS: [M+H] C9H11BrN2Oの計算値243; 実測値243。
製造４.１Ｃ：６－ブロモピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール
撹拌中の(Ｅ)－１－(４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル)－３－(ジメチルアミノ)プロプ－２－エン－１－オン(４００mg、１.６５mmol)のＮＭＰ(１２mL)溶液に、アミノ４－ニトロベンゾエート(４６０mg、２.５３mmol)およびｔ－ＢｕＯＫ(２８０mg、２.５mmol)を、０℃でＮ２下に添加した。得られた溶液をｒ.ｔ.で１時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸溶液でｐＨ＝３に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた橙色粘性固体を分取ＴＬＣで精製して、６－ブロモピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール(１３０mg、３１％収率)を得た。MS: [M+H] C7H5BrN2Oの計算値213; 実測値213。
製造４.１Ｄ：６－フェニルピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール
撹拌中の６－ブロモピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール(１００mg、０.４７mmol)の１,４－ジオキサン(６mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液(０.６mL)およびフェニルボロン酸(１１４.５mg、０.９４mmol)をｒ.ｔ.で添加した。得られた混合物を３サイクルの真空／窒素により脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８.９mg、０.０１０mmol)を、次いで、窒素雰囲気下、上記混合物に添加した。溶液を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、次いでＥＡおよび水で希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ溶液(２mol／Ｌ)で４～５に調節した。得られた混合物をＥＡで抽出し、連続的に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、６－フェニルピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール(１１０mg、定量的収率)を得た。MS: [M+H] C13H10N2Oの計算値211; 実測値211。
製造４.１Ｅ：(６－フェニルピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル)トリフルオロメタンスルホネート
撹拌中の６－フェニルピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール(１１０mg、０.５２mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に、ＴＥＡ(０.０８mL、０.６１mmol)を０℃で添加した。Ｔｆ２Ｏ(１７５mg、０.６２mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を上記混合物に、０℃でＮ２下に滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出し、連続的に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた橙色粘性固体を分取ＴＬＣで精製して、トリフルオロメタンスルホネート(５０mg、２８％収率)を得た。[M+H] C14H9F3N2O3Sの計算値343; 実測値343。
撹拌中の(６－フェニルピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル)トリフルオロメタンスルホネート(５０mg、０.１５mmol)の１,４－ジオキサン(１mL)溶液に、２－シクロペンチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)安息香酸(５５.４mg、０.１８mmol)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(０.２mL)を添加した。得られた混合物を３サイクルの真空／窒素により脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２ＣＨ２Ｃｌ２(１２mg、０.０１５mmol)を、次いで、窒素雰囲気下、上記混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、溶液のｐＨ値をＨＣｌ溶液(２mol／Ｌ)で４～５に調節した。得られた混合物を連続的に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して粗製生成物を得て、さらに分取ＨＰＬＣ(カラム：Sunfire Prep C18 OBDカラム、１０μm,１９＊２５０mm；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：８分間で７５％Ｂ→９５％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：７.９５分)で精製して、２－シクロペンチル－４－(６－フェニルピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル)安息香酸(１９.５mg、３５％収率)を黄色固体として得た。MS: [M+H] C25H22N2O2の計算値383; 実測値383。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 4H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 4H)
実施例４.２：２－シクロペンチル－４－[６－(ｍ－トリル)ピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル]安息香酸
表題化合物を、６－ブロモピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オールから、実施例４.１の製造に従い、製造３５Ｄにおいてｍ－トリルボロン酸を置き換えて、６.２％の全体的収率で、黄色固体として製造した。MS: [M+H] C26H24N2O2の計算値362; 実測値362。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.88-7.72 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.7, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H)
実施例４.３：２－シクロペンチル－４－[６－(２－フルオロフェニル)ピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル]安息香酸
製造４.３Ａ：６－(２－フルオロフェニル)ピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール
撹拌中の６－ブロモピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール(２００mg、０.９４mmol)のＤＭＦ(１０mL)および水(２.５mL)溶液に、(２－フルオロフェニル)ボロン酸(１９７mg、１.４１mmol)およびＫ３ＰＯ４(５９８mg、２.８２mmol)をｒ.ｔ.で添加した。得られた混合物を３サイクルの真空／窒素により脱気した。Ｓｐｈｏｓ(１５４mg、０.３８mmol)およびＳｐｈｏｓ.Ｐｄ.Ｇ３(１４６.５mg、０.１９mmol)を、窒素雰囲気下、上記混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で５時間、Ｎ２下に撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥＡ(２００mL)に溶解し、有機物を水で洗浄し、飽和塩水溶液。有機層を次いで分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を次いで分取ＴＬＣで精製して、６－(２－フルオロフェニル)ピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール(２００mg、９３％)を灰色固体として得た。MS: [M+H] C13H9FN2Oの計算値229; 実測値229。
製造４.３Ｂ：[６－(２－フルオロフェニル)－７ａＨ－シクロペンタ[ｂ]ピリジン－４－イル]トリフルオロメタンスルホネート
撹拌中の６－(２－フルオロフェニル)ピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－オール(１９５mg、０.８５mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(１.１９mL、８.５４mmol)を添加した。この溶液に、Ｔｆ２Ｏ(０.２９mL、１.７１mmol)を０℃で滴下した。溶液を、ｒ.ｔ.で３時間温めた。ＬＣＭＳは、出発物質の枯渇を示した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)で精製して、[６－(２－フルオロフェニル)－７ａＨ－シクロペンタ[ｂ]ピリジン－４－イル]トリフルオロメタンスルホネート(２１０mg、６８％)を緑色固体として得た。MS: [M+H] C15H9F4NO3Sの計算値360; 実測値360。
撹拌中の[６－(２－フルオロフェニル)ピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル]トリフルオロメタンスルホネート(１７０mg、０.４７mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(２mL)溶液に、２－シクロペンチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)安息香酸(２２４mg、０.７１mmol)およびＫ３ＰＯ４(３００mg、１.４２mmol)を添加した。得られた混合物を３サイクルの真空／窒素により脱気した。Xphos.Pd.G3(８０mg、０.０９mmol)を、次いで、窒素雰囲気下、上記混合物に添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で７時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消費および新規極性スポットの形成を示した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水。溶液のｐＨをＨＣｌ溶液(２mol／Ｌ)で４～５に調節し、次いで得られた混合物を連続的に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、粗製生成物を得た。次いで粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：XBridge Prep OBD C18カラム３０×１５０mm ５μm；移動相Ａ：水(１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０.１％ＮＨ３.Ｈ２Ｏ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０mL／分；勾配：７分間で２６％Ｂ→４５％Ｂ；２５４／２１０nm；Ｒｔ：５.８３分)で精製して、２－シクロペンチル－４－[６－(２－フルオロフェニル)ピロロ[１,２－ｂ]ピリダジン－４－イル]安息香酸(６２.８mg、３２.５％)を黄色固体として得た。MS: [M+H] C25H21FN2O2の計算値401; 実測値401。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.66 (s, 4H)
II. ＣａＭＫＫ２アッセイ
試験化合物が、ＣａＭＫＫ２に結合し、活性を阻害する能力を、次のアッセイ緩衝液を使用する、３８４ウェルプレート形式で、LanthaScreent(Thermofisher)検出試薬を使用する結合アッセイで決定した：５０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡおよび０.０１％Ｂｒｉｊ－３５。
アッセイ反応を、１nM ＣａＭＫＫ２、２nM Ｅｕ－抗ＧＳＴ抗体(Thermofisher)および５nMキナーゼトレーサー２３６と、Alexa Fluor647(Thermofisher)存在下、開始させた。０.５％ＤＭＳＯ中の阻害剤化合物の１０点連続希釈を、プレートの各ウェルに添加した。ウェルの最終アッセイ体積は１５μLであった。アッセイ混合物を２０分間、室温でインキュベートし、その後BMG Pherastarプレートリーダーで、ＴＲ－ＦＲＥＴモジュール(３３７nm励起、６１５nmおよび６６５nm放出)を用いて読んだ。２個の読み取り値から比を計算し、４パラメータフィットにフィッティングして、結合ＩＣ５０を決定した。表６参照。












III. 細胞ベースのリン酸化アッセイ
化合物による細胞ＣａＭＫＫ２阻害を、CISBIO Phospho-AMPK (Thr172) HTRFキットを使用して、Ａ５４９肺癌細胞(ＡＴＣＣ)におけるＴｈｒ１７２でのＣａＭＫＫ２基質ＡＭＰＫのリン酸化のモニタリングにより測定した。Ａ５４９細胞を、９６ウェルプレートに、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１×ペニシリン／ストレプトマイシン＋１×ＮＥＡＡ中８０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で一夜、ＣＯ２インキュベーターでインキュベートした。次いで、細胞を化合物で４時間処理した。細胞を３μMカルシウムイオノフォア(Sigma)で３７℃で３０分間刺激した後、細胞を洗浄し、次いで、細胞溶解緩衝液(CisBio)で３０分間溶解した。次いで、ライセートを小体積白色３８４アッセイプレートに移し、ＨＴＲＦ ｐＡＭＰＫ(Ｔｈｒ１７２)検出試薬を添加した。プレートを一夜インキュベートし、次いでBMG PHERAstarFSでＨＴＲＦモードを使用して、読んだ。
細胞増殖アッセイ
増殖を、代謝活性細胞の指標として、デヒドロゲナーゼ酵素の定量に基づき培養中の生存可能細胞数を決定する、CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay Kit(Promega)を使用して、測定した。Ａ５４９肺癌細胞を、９６ウェル組織培養処理プレート中、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１×ペニシリン／ストレプトマイシン＋１×ＮＥＡＡ中２,０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で一夜、ＣＯ２インキュベーターでインキュベートした。細胞を化合物で４８時間処理した。次いで生存能を、CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay Kit(Promega)を使用して、測定した。Biotek Cytation 5 Cell Imaging Multi Modeプレートリーダーを使用して、検出を実施した。表７参照。




IV. キナゾリン／キノリンベースのＣａＭＫＫ２阻害剤の評価
一連のキナゾリン／キノリンベースのＣａＭＫＫ２阻害剤の、ＣａＭＫＫ２に結合し、活性を阻害する能力を含む、性質を表８に示す。これらの試験化合物は、強いｐＡＭＰＫ活性と共に、ＣａＭＫＫ２の強力かつ選択的阻害を示す。これらの試験化合物は、好ましい吸収、分布、代謝および***(ＡＤＭＥ)および物理化学的性質を示す。これら化合物のインビボ有効性をＥ０７７１同系モデルで示す。

番号付実施態様
１. 式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；そして
Ｒ２は所望により置換されているアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２. Ｒ１がＣ３シクロアルキルである、項１の化合物。
３. Ｒ１が所望によりハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルで置換されているアリールである、項１の化合物。
４. Ｒ１が所望によりメチルで置換されているアリールである、項１の化合物。
５. Ｒ１が所望によりＣ３シクロアルキルで置換されているアリールである、項１の化合物。
６. Ｒ１が所望によりハロゲンまたはアルキルで置換されているヘテロアリールである、項１の化合物。
７. Ｒ１が所望によりメチルで置換されているヘテロアリールである、項１の化合物。
８. Ｒ１が二環式ヘテロアリールである、項１の化合物。
９. Ｒ２が所望によりシクロアルキル、カルボニル、アミン、－ＣＮ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、項１の化合物。
１０. シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、項９の化合物。
１１. カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－ＣＮまたは－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ－ＳＯ２－ＣＦ３から選択される、項９の化合物。
１２. アミンが－ＮＨ－アルキル、－ＮＨシクロアルキル、－ＮＨシクロアルキルアルキルまたは－ＮＨ－ヘテロシクリルから選択される、項９の化合物。
１３. ヘテロシクリルがＮ含有５～６員ヘテロシクリル、項９の化合物。
１４. ヘテロアリールがテトラゾールである、項９の化合物。
１５. 式(IIａ)
〔式中、
Ｒ１はアルコキシ、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１６. Ｒ１がメトキシまたはエトキシから選択されるアルコキシである、項１５の化合物。
１７. Ｒ１がＣ３シクロアルキルである、項１５の化合物。
１８. Ｒ１が所望によりハロゲンおよびアルコキシで置換されているアリールである、項１５の化合物。
１９. Ｒ１が所望によりメトキシで置換されているアリールである、項１５の化合物。
２０. Ｒ１が所望により－Ｏシクロアルキルアルキルで置換されているアリールである、項１５の化合物。
２１. Ｒ１が所望によりメチルで置換されているヘテロアリールである、項１５の化合物。
２２. Ｒ１がメチルで置換されているピラゾールである、項１５の化合物。
２３. Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、項１５の化合物。
２４. カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたは－Ｃ(＝Ｏ)－アミンである、項２３の化合物。
２５. アルコキシルがメトキシである、項２３の化合物。
２６. シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、項２３の化合物。
２７. 式(IIｂ)
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２８. Ｒ１が所望によりハロゲン、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ、－Ｏ－ＣＦ３またはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、項２７の化合物。
２９. Ｒ１が所望によりメチルで置換されているアリールである、項２７の化合物。
３０. Ｒ１が所望によりメトキシで置換されているアリールである、項２７の化合物。
３１. Ｒ１が所望によりＣ３シクロアルキルで置換されているアリールである、項２７の化合物。
３２. Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシ、アミンまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、項２７の化合物。
３３. カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨまたは－Ｃ(＝Ｏ)－アミンから選択される、項３２の化合物。
３４. アルコキシがメトキシである、項３２の化合物。
３５. アミンが－ＮＨシクロアルキルである、項３２の化合物。
３６. シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、項３２の化合物。
３７. 式(IIｃ)
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘは水素またはハロゲンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３８. Ｒ１が所望によりハロゲンまたはアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、項３７の化合物。
３９. Ｒ１が所望によりメチルで置換されているアリールである、項３７の化合物。
４０. Ｒ２が所望によりカルボニルまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、項３７の化合物。
４１. カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、項４０の化合物。
４２. シクロアルキルがＣ５シクロアルキルである、項４０の化合物。
４３. 式(III)
〔式中、
Ｗは炭素または窒素であり；
Ｒ１はアルコキシ、シクリルアルコキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して水素またはハロゲンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
４４. Ｒ１がエトキシである、項４３の化合物。
４５. Ｒ１がＣ３シクリルアルコキシである、項４３の化合物。
４６. Ｒ１が少なくとも１個の窒素を含むＣ５ヘテロシクリルである、項４３の化合物。
４７. Ｒ１が少なくとも１個の窒素を含むＣ５ヘテロアリールである、項４３の化合物。
４８. Ｒ２が所望によりハロゲン、カルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、項４３の化合物。
４９. カルボニルが－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、項４８の化合物。
５０. シクロアルキルがＣ３－Ｃ５シクロアルキルである、項４８の化合物。
５１. ヘテロシクリルが少なくとも１個の窒素を含むＣ３－Ｃ６ヘテロシクリルである、項４８の化合物。
５２. 項１の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
５３. 項１５の式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
５４. 項２７の式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
５５. 項３７の式(IIｃ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
５６. 項４３の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
５７. 細胞における遺伝子転写を制御する方法であって、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２酵素を項１の式(Ｉ)の化合物に曝すことにより、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２活性を阻害することを含む、方法。
５８. 細胞における遺伝子転写を制御する方法であって、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２酵素を項１５の式(IIａ)の化合物に曝すことにより、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２活性を阻害することを含む、方法。
５９. 細胞における遺伝子転写を制御する方法であって、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２酵素を項２７の式(IIｂ)の化合物に曝すことにより、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２活性を阻害することを含む、方法。
６０. 細胞における遺伝子転写を制御する方法であって、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２酵素を項３７の式(IIｃ)の化合物に曝すことにより、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２活性を阻害することを含む、方法。
６１. 細胞における遺伝子転写を制御する方法であって、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２酵素を項４３の式(III)の化合物に曝すことにより、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２活性を阻害することを含む、方法。
６２. 処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の項１の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
６３. 処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の項１５の式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
６４. 処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の項２７の式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
６５. 処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の項３７の式(IIｃ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
６６. 処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の項４３の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；そして
    Ｒ２は所望により置換されているアリールである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２が所望によりシクロアルキル、カルボニル、アミン、－ＣＮ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、請求項１の化合物。
  3. 式(IIａ)
    〔式中、
    Ｒ１はアルコキシ、シクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリールまたはアミンであり；
    Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
    Ｘは水素またはハロゲンである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、請求項１５の化合物。
  5. 式(IIｂ)
    〔式中、
    Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
    Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
    Ｘは水素またはハロゲンである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が所望によりハロゲン、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ、－Ｏ－ＣＦ３またはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、請求項５の化合物。
  7. Ｒ２が所望によりカルボニル、アルコキシ、アミンまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、請求項５の化合物。
  8. 式(IIｃ)
    〔式中、
    Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；
    Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
    Ｘは水素またはハロゲンである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が所望によりハロゲンまたはアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、請求項８の化合物。
  10. Ｒ２が所望によりカルボニルまたはシクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、請求項８の化合物。
  11. 式(III)
    〔式中、
    Ｗは炭素または窒素であり；
    Ｒ１はアルコキシ、シクリルアルコキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は所望により置換されているアリールであり；そして
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して水素またはハロゲンである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が所望によりハロゲン、カルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアリールである、請求項１１の化合物。
  13. 請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
  14. 細胞における遺伝子転写を制御する方法であって、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２酵素を請求項１～１２の何れかの化合物に曝すことにより、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２活性を阻害することを含む、方法。
  15. 処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
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