JP2021509398A - 二重作用ｆｋｂｐ１２およびｆｋｂｐ５２阻害剤 - Google Patents

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Abstract

二重ＦＫＢＰ１２／ＦＫＡＢＰ阻害剤として有用な式（Ｉ）および（ＩＩ）の新規化合物、その薬学的に許容し得る塩、およびその医薬組成物が提供される。式（Ｉ）および（ＩＩ）の新規化合物を含む医薬組成物、およびパーキンソン病の治療におけるそれらの使用も提供される。【選択図】図６Ｃ−Ｄ

Description

二重作用ＦＫＢＰ１２／ＦＫＡＢＰ阻害剤として有用な新規化合物、その薬学的に許容し得る塩、およびその医薬組成物に関する。また、当該新規化合物を含む医薬組成物、およびパーキンソン病の治療におけるそれらの使用に関する。
関連出願への相互参照
この出願は、以下の２件のいずれも２０１７年８月２１日に出願された「二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体」と題された米国特許出願番号６２／５４７，９７６号、および「二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害剤」と題された米国仮特許出願番号６２／５４７，９７７号の３５条ＵＳＣ§１１９に基づく利益を主張する。これらの出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
パーキンソン病（ＰＤ）は、アルツハイマー病に次いで２番目に多い神経変性疾患である。米国だけでも、現在ＰＤを抱えて生活している約１００万人の患者に加えて、毎年５０，０００〜６０，０００のＰＤの新しい症例が診断されている。重要なことに、ＰＤの神経変性を停止または回復させる治療法は現在利用できていない。
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性によって特徴付けられる。ＰＤ神経変性の特徴は、α−シヌクレイン（ａ−ＳＹＮ）の異常な凝集である。ＰＤでは、タンパク質はレビー小体と呼ばれる細胞質内封入体の内部に線維状の凝集した形で存在する。ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）ファミリーの酵素は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで組換えａ−ＳＹＮの凝集を促進し、特定のＦＫＢＰ阻害剤であるＦＫ５０６はこの効果を無効にする（Gerard et al. 2006, 2008）。
ＦＫＢＰは、タンパク質のイムノフィリンファミリーのメンバーである。これらのタンパク質は、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ（ＰＰｌａｓｅ）活性を持つ酵素で、ＦＫ５０６などの免疫抑制剤に結合する（Gothel and Marahiel, 1999）。ＰＰｌａｓｅ酵素は、Ｘ−Ｐｒｏペプチド結合のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化を触媒し、これは、タンパク質のフォールディングの過程で不可欠で律速段階である。ヒトＦＫＢＰファミリーには、さまざまな機能を持つ１５の主要メンバーが含まれている（Galat, 2003; Rulten et al, 2006）。これらのうち、４つのメンバー、すなわちＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ３８、ＦＫＢＰ５２、およびＦＫＢＰ６５は、ヒトの脳で濃縮されている（Steiner et al.、1992; Charters et al., 1994 a, b）。重要なことに、数多くの臨床および前臨床研究により、２つのＦＫＰＢ、ＦＫＢＰ１２およびＦＫＰＢ５２がＰＤ病理に関与していることが実証されている。最近の実験研究により、ＦＫＢＰ １２およびＦＫＢＰ５２は、ＰＤ病理の特徴であるレビー小体（ＬＢ）に存在するａ−ＳＹＮ凝集体の形成を強力に促進することが示されている（Deleersnijder, A. et al., 2011 ; and Gerard, M. et al., 2011）。ＦＫＢＰ ３８、ＦＫＢＰ ５１、およびＦＫＢＰ ６５を含むＦＫＢＰ １２／５２以外のイムノフィリンも脳内で濃縮され、ａ−ＳＹＮ凝集を加速するが、程度は低い（Chattopadhaya, S. et al., 2012）。シヌクレイノパシーの神経モデルでは、ＦＫＢＰ １２／５２ノックダウンまたはＦＫ５０６（ＦＫＢＰの強力な免疫抑制剤）による阻害は、酸化ストレスの影響に対抗できるが、その過剰発現はａ-ＳＹＮ凝集を促進していた（Deleersnijder, A. et al., 2011 ; Gerard, M. 2010）。
それらの調節は、スペアのドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロンの再生を促進するだけでなく、既存のニューロンをさらなる神経変性から保護する。ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２のＦＫ５０６結合ドメインの相同性に基づく配列アラインメントは、５３％の全体的な同一性を示している。興味深いことに、構造の重ね合わせに基づいた詳細な分析により、リガンド結合部位の８Ａ半径内で８２％の同一性があることが明らかになっている。
現在、ＰＤの神経変性を停止または回復させる治療法がないため、このような変性を防ぐことができる新しい治療薬を開発する必要がある。
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る組成物は、ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２の効果的な二重作用阻害剤であることが今や見出された。そのような化合物には、以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）のもの
Figure 2021509398
 または、その薬学的に活性な塩が含まれ、式中、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、および式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義されるとおりである。
提供される化合物およびその薬学的に許容し得る組成物は、ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２の二重作用阻害剤であり、パーキンソン病の治療に有用である。
提供される化合物は、単独で（すなわち、単独療法として）、またはパーキンソン病の治療に有効な１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。
本発明の詳細は以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下のいくつかの実施態様の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
図１Ａは、二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１６８７の、パーキンソン病を誘発する６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）のモデルにおけるＰＣ１２ラットクロム親和性細胞腫細胞ＰＣ１２への投与から生じる神経保護を示す１つの棒グラフである。 図１Ｂは、二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１６９３のパーキンソン病を誘発する６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）のモデルにおけるＰＣ１２ラットクロム親和性細胞腫細胞ＰＣ１２への投与から生じる神経保護を示すもう１つの棒グラフで図１Ａのそれとのセットである。 図２は、二重作用性ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１６８７による神経突起伸長の促進を示す棒グラフである。 図３Ａは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイにより測定された、ＢＥ（２）−Ｍ１７細胞を過剰発現する野生型α−シヌクレインへの二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示化合物ＣＡＰ０１６８７の投与から生じる神経保護を示す棒グラフである。 図３Ｂは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイでまた測定した、ＢＥ（２）−Ｍ１７細胞（Ｍ３．２）を過剰発現するＡ５３Ｔ変異体α−シヌクレインへの二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的化合物ＣＡＰ０１６８７の投与から生じる神経保護を示す棒グラフである。 図４Ａは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイによって測定される、二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１５５１で細胞を処理することから生じる野生型α−シヌクレイン過剰発現細胞（ＷＴ２１）における神経保護を示す棒グラフである。 図４Ｂは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイにより測定される、二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的化合物ＣＡＰ０１５５９で細胞を処理することから生じるＷＴ２１細胞における神経保護を示す棒グラフである。 図５は、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイで測定された、二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１５５９で細胞を処理することから生じる、ＢＥ（２）−Ｍ１７細胞（Ｍ３．２）を過剰発現するＡ５３Ｔ変異α−シヌクレインにおける神経保護を示す棒グラフである。 図６Ａは、例示的な化合物ＣＡＰ０１３２４が、ＭＴＳテトラゾリウム色素の減少時の吸光度の観察された相対変化により決定される５０μＭ未満の濃度でＷＴ２１細胞に対して細胞毒性ではないことを示す棒グラフである。 図６Ｂは、ＭＴＳテトラゾリウム色素の還元時の吸光度の観察された相対変化により決定される、ＣＡＰ０１３２４（１００ ｎＭ）によって付与されたＡ５３Ｔ変異細胞における神経保護を示す棒グラフである。 図６Ｃは、対照（ＤＭＳＯ）ならびにＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１５１０で処理されたＰＣ１２細胞の神経突起伸長の光学顕微鏡画像を示す。 図６Ｄは、二重作用性ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的なＣＡＰ０１５１０による神経突起伸長の用量依存的促進を示す棒グラフである。
詳細な説明
１．化合物の一般的な説明特定の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021509398
 またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中、Ｒ１は、Ｒ４から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル; （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル；（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ; （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシカルボニル;アミノカルボニル；Ｈ２ＮＳＯ２；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１ −Ｃ３）アルキルアミノカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル;ヘテロシクリルスルホニル；（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ；アミノ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルヒドロキシカルボニル；（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル；｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル；ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル；｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル；ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル；シアノ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル；アミノカルボニル（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル；（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ジ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；［Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；およびジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｒ５から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたシクロアルキルまたは芳香環であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はハロ；シアノ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシ；カルボキシ； （Ｃ１ −Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルスルフィニル；（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；ハロゲン、ＯＨ、またはＮＨ２で置換されていてもよいアリール；アリールオキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；およびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基から独立して選択され、
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＸはＯまたはＮＨであり、
ＺはＣＨ２またはＣ＝０であり、
ｎは０〜４の数値であり、
ｐは１〜５の数値であり、
ＢおよびＹは、独立してＣＨまたはＮである。
特定の他の実施態様において、本開示は、式
Figure 2021509398
 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、
式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；カルボキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルチオ；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルチオ；（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルフィニル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルホニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルホニル；ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；関連するフェニル環、いずれか１つの環はハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはアリールアミンで任意に置換されている、に融合したアリール環からなる群より独立して選択され、
Ｘ−ＹはＣ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｎであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され;そしてｍは０〜４である。
２．化合物と定義
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
単独でまたは「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子を有する飽和一価の直鎖または分岐炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。「一価」とは、ある１点で残りの分子に結合していることを意味する。
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、３から１０個の炭素環原子を有する、本明細書に記載の飽和環状脂肪族単環式、二環式または三環式環系をいう。単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキル基には、例えば、デカリンまたはテトラヒドロナフタレニル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンなどのアリール基（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基と縮合したシクロアルキル基などの別のシクロアルキル基と縮合したシクロアルキル基が含まれる。三環系の例はアダマンタンである。二環式シクロアルキル基の結合点は、シクロアルキル部分、またはアリール基（例えば、フェニル）または安定な構造をもたらすヘテロアリール基のいずれか１つにあり得ることが理解されよう。さらに、特定される場合、シクロアルキル上の任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在してもよく、例えば、シクロアルキルが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４、５、６および７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を意味する。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」 、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、および「ヘテロ環式ラジカル」は、交換可能に使用され得る。ヘテロシクリル環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。このような飽和または部分不飽和ヘテロ環式ラジカルの例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、およびテトラヒドロピリミジニルを含む。ヘテロシクリル基は単環式でも二環式でもよい。特に明記しない限り、二環式ヘテロシクリル基には、例えば、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ ［１，４］ジオキシニル、テトラヒドロナフチリジニル、インドリノニル、ジヒドロピロロトリアゾリル、イミダゾピリミジニル、キノリノニル、ジオキサスピロデカニルなど、別の不飽和ヘテロ環式ラジカルまたは芳香環またはヘテロアリール環に縮合した不飽和または飽和ヘテロ環式ラジカルが含まれる。二環式ヘテロシクリル基の結合点は、安定な構造をもたらすヘテロシクリル基または芳香環上にあり得ることが理解されよう。また、特定される場合、ヘテロシクリル基上の任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在してもよく、例えば、ヘテロシクリルが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
単独で、または「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」、または「ヘテロアリールアミノアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香族ラジカルを言い、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチジニル、およびプテリジニルを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。本明細書で使用される「ヘテロアリールおよび「ヘテロアロ」という用語には、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール環に縮合している基も含まれ、ラジカルまたは結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例には、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、およびキノキサリニルが含まれる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってもよい。特定される場合、ヘテロアリール基上の任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロアリールが結合する位置を含むことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、環炭素原子のみを含む６〜１４員の芳香環を言う。アリール環は、単環式、二環式、または三環式であってもよい。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニルなどが含まれる。また、特定された場合、アリール基上の５つの任意の置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得ることも理解されよう。一実施態様において、アリール基は非置換であるか、一置換または二置換されている。
本明細書で使用する「対象」および「患者」という用語は互換的に使用でき、治療を必要とする哺乳動物、例えばコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコなど）、家畜（例えばウシ、ブタ、馬、羊、山羊など）、および実験動物（例、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、対象は治療を必要とするヒトである。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。医薬での使用に関して、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容し得る塩」を言う。 薬学的に許容し得る塩形態には、薬学的に許容し得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる。薬学的に許容し得る塩基性／カチオン性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン、およびトリエタノールアミン塩が含まれる。薬学的に許容し得る酸性／アニオン塩には、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、およびトシレートが含まれる。
鏡像異性体型およびジアステレオマー型を含む、本化合物のすべての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在する可能性があるもの）は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく（例えば、特定の活性を有する純なまたは実質的に純な光学異性体として）、または例えばラセミ体としてまたは他のすべて、または他の選択された立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、国際純粋化学および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４年勧告により定義されるＳまたはＲ配置を有し得る。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学的に活性な酸との塩形成とそれに続く結晶化などの従来の方法を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望まれる場合、それは不斉合成により、またはキラル補助剤による誘導体化により調製することができ、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋な望ましい鏡像異性体が提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸または塩基でジアステレオマー塩が形成され、その後、分別結晶、または当技術分野で周知のクロマトグラフィー手段により、形成されたジアステレオマーが分割され、その後の純粋な鏡像異性体の回収となる。
本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基または官能的部分で置換され得ることが理解されよう。一般に、「任意に」という用語が先行するか否かの「置換された」という用語、、および本発明の式に含まれる置換基は、特定の置換基のラジカルによる所与の構造の水素ラジカルの置換を言う。所定の構造の複数の位置が特定のグループから選択された複数の置換基で置換される場合、その置換基はすべての位置で同じでも異なっていてもよい。本明細書で使用される「置換」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むと考えられる。広い側面において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。
さらに、本発明は、有機化合物の許容可能な置換基によっていかなる形でも限定されることを意図していない。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、好ましくは、例えば神経変性障害の治療に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定」という用語は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な期間、好ましくはここに詳述されている目的のために有用な十分な期間、本化合物の完全性を維持する。
３．例示的な化合物の説明
第１の実施態様において、本開示は式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021509398
 またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、ここで変数は上記の通りである。
第２の実施態様において、ｎが０、１または２である実施態様１の化合物が提供される。
第３の実施態様において、ｎが０、１、または２であり、ｐが２または３である、実施態様１の化合物が提供される。
第４の実施態様において、ＢおよびＹがＣＨである、実施態様３の化合物が提供される。
第５の実施態様において、Ｒ２がシクロアルキル基である実施態様４の化合物が提供される。
第６の実施態様において、シクロアルキル基が５または６個の環炭素原子を有する実施態様５の化合物が提供される。
第７の実施態様において、Ｒ２がアリール基である実施態様４の化合物が提供される。
第８の実施態様において、アリール基がフェニル基である、実施態様７の化合物が提供される。
第９の実施態様において、ｎが１または２である実施態様８の化合物が提供される。
第１０の実施態様において、Ｒ５がハロゲンである、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第１１の実施態様において、Ｒ１がシクロアルキル基である、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第１２の実施態様において、シクロアルキル基がアダマンタンである、実施態様１１の化合物が提供される。
第１３の実施態様において、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供され、式中、Ｒ１はアリール基である。
第１４の実施態様において、アリール基がナフチル基である、実施態様１３の化合物が提供される。
第１５の実施態様において、Ｒ４がハロゲンである、実施態様１３の化合物が提供される。
第１６の実施態様において、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がハロゲンである、実施態様１３の化合物が提供される。
第１７の実施態様において、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、実施態様１３の化合物が提供される。
第１８の実施態様において、Ｒ４がメトキシ基である、実施態様１７の化合物が提供される。
第１９の実施態様において、Ｒ１がインダゾール基である、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第２０の実施態様において、Ｒ４がアリール基である、実施態様１９の化合物が提供される。
第２１の実施態様において、Ｒ１がインドール基である、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第２２の実施態様において、Ｒ１がフェニル置換アリール基である、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第２３の実施態様において、Ｒ１がフェノキシ置換アリール基である、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第２４の実施態様において、Ｒ１がベンズイミダゾール基である、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第２５の実施態様において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、実施態様１〜９のいずれか１つの化合物が提供される。
第２６の実施態様において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、実施態様１９の化合物が提供される。
第２７の実施態様において、実施態様２１の化合物が提供され、式中、
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５はハロゲンである。
第２８の実施態様において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、実施態様２２の化合物が提供される。
第２９の実施態様において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、実施態様２３の化合物が提供される。
第３０の実施態様において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、実施態様２４の化合物が提供される。
第３１の実施態様において、ＢがＣＨであり、ＹがＮである、実施態様１〜３のいずれか１つの化合物が提供される。
第３２の実施態様において、Ｒ１がアリール基である、実施態様３１の化合物が提供される。
第３３の実施態様において、アリール基がナフチルである、実施態様３２の化合物が提供される。
第３４の実施態様において、Ｒ２がアリール基である、実施態様３３の化合物が提供される。
第３５の実施態様において、Ｒ４がハロゲンである、実施態様３４の化合物が提供される。
第３６の実施態様において、Ｒ５がハロゲンである、実施態様３４の化合物が提供される。
第３７の実施態様において、Ｒ４およびＲ５のそれぞれがハロゲンである、実施態様３６の化合物が提供される。
第３８の実施態様において、Ｒ２がシクロアルキル基である、実施態様３１の化合物が提供される。
第３９の実施態様において、シクロアルキル基が５または６個の環炭素原子を有する、実施態様３８の化合物が提供される。
第４０の実施態様において、ＸがＯであり、Ｒ１が分岐した５個の炭素のアルキル基である、実施態様３１の化合物が提供される。
第４１の実施態様において、以下から選択される式を有する化合物；
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398


または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
第４２の実施態様において、本開示は、実施態様１〜４１のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
第４３の実施態様において、本開示は、対象のパーキンソン病を治療する方法を提供し、方法は、対象に実施態様１〜４１のいずれか１つに記載の、またはその薬学的に許容し得る１つの化合物の治療有効量を投与することを含む。
第４４の実施態様において、本開示は、脂質および非イオン性界面活性剤および当該化合物の薬理学的有効量の鼻吸収を可能にする促進剤の有効量の吸収と組み合わせた、実施態様１〜４１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用の医薬組成物を提供する。
第４５の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様４４に記載の組成物が提供される。
第４６の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様４５による組成物が提供される。
第４７の実施態様において、対象のパーキンソン病を治療する方法が提供され、この方法は、実施態様１〜４１のいずれか、またはその薬学的に許容される塩による化合物を含む経鼻投与用の治療有効量の医薬組成物を、脂質および非イオン性界面活性剤および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組み合わせて、対象に投与することを含む。
第４８の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様４７による方法が提供される。
第４９の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様４８による方法が提供される。
第５０の実施態様において、本開示は式（ＩＩ）
Figure 2021509398
 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
第５１の実施態様において、本開示は、実施態様１の化合物を提供し、式１において、式中、Ｘ−ＹはＣ＝Ｃであり、ｍは０〜３であり、Ｒ２はハロゲンで置換されていてもよいアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルコキシである。
第５２の実施態様において、実施態様５１に記載の化合物が提供され、アリールは、任意にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルである。
第５３の実施態様において、Ｘ−ＹがＣ＝Ｃであり、ｍが１であり、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６）アルキニルである、実施態様５０による化合物が提供される。
第５４の実施態様において、本開示は、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、実施態様５３の化合物を提供する。
第５５の実施態様において、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである、実施態様５３による化合物が提供される。
第５６の実施態様において、本開示は、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである、実施態様５１の化合物を提供する。
第５７の実施態様において、Ｒ３がジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである、実施態様５６に記載の化合物が提供される。
第５８の実施態様において、本開示は、Ｒ３がＮ（ＣＨ３）２である、実施態様５７の化合物を提供する。
第５９の実施態様において、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施態様５６の化合物が提供される。
第６０の実施態様において、ｍが０〜２であり、Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、実施態様５１に記載の化合物が提供される。
第６１の実施態様において、Ｒ１が水素である、実施態様５１に記載の化合物が提供される。
第６２の実施態様において、Ｒ２がハロゲンで任意に置換されたフェニルである、実施態様６１に記載の化合物が提供される。
第６３の実施態様において、Ｒ１が水素である、実施態様５３による化合物が提供される。
第６４の実施態様において、Ｒ２が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、実施態様６３による化合物が提供される。
第６５の実施態様において、Ｒ１が水素である実施態様５６に記載の化合物が提供される。
第６６の実施態様において、Ｒ３がジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである、実施態様６５による化合物が提供される。
第６７の実施態様において、Ｒ１が水素である、実施態様６０による化合物が提供される。
第６８の実施態様において、以下から選択される式を有する化合物：
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
第６９の実施態様において、本開示は、実施態様５０〜６８のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
第７０の実施態様において、対象のパーキンソン病を治療する方法が提供され、該方法は、対象に実施態様５０〜６８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を投与することを含む。
第７１の実施態様において、本開示は、脂質および非イオン界面活性剤および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする吸収促進剤の有効量と組み合わせて、実施態様５０〜６８のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用の医薬組成物を提供する。
第７２の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様７１に記載の組成物が提供される。
第７３の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様７２の組成物が提供される。
第７４の実施態様において、対象のパーキンソン病を治療する方法は、脂質、非イオン性界面活性剤および化合物の薬理学的有効量の鼻吸収を可能にする吸収促進剤の有効量と組み合わせて、実施態様５０〜６８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を対象に投与することを含む。
第７５の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様７４の方法が提供される。
第７６の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様７５の方法が提供される。
特定の実施態様において、提供される組成物中の式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の量は、生体試料または対象におけるＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２の二重阻害剤として有効であるような量である。特定の実施態様において、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与のために処方される。
いくつかの実施態様において、提供される組成物は、対象への経口投与用に処方される。特定の実施態様において、提供される組成物は、対象への経鼻投与用に処方される。
４．用途、処方物、および投与
薬学的に許容し得る組成物：
「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、処方される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本開示の組成物に使用できる薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂肪が含まれるが、これらに限定されない。
Remington's Pharmaceutical Sciences Ed. by Gennaro, Mack Publishing, Easton, Pa., 1995 （その内容は参照により本明細書に組み込まれる）は、医薬組成物の処方に使用される様々な担体およびその調製のための既知の技術を開示している。
本明細書に記載の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸的、鼻腔的、頬的、膣的、または埋め込みリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含むことができる。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、米国薬局方のリンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる無菌性の固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な処方物の調製に使用される。注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過により、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
提供される化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度の低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することで達成できる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成される。化合物とポリマーの比率および使用する特定のポリマーの性質に応じて、 化合物の放出速度を制御できる。
他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射処方物は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、アカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑剤などの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェル、および医薬処方物の技術分野で周知の他のコーティングで調製することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意に遅延様式で活性成分を放出する組成物であってもよい。使用できる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
提供される化合物は、上記の１つ以上の賦形剤でマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬処方物技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは、任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意に遅延様式で活性成分を放出する組成物であってもよい。使用できる埋め込み組成物の例には、高分子物質とワックスが含まれる。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および必要に応じて必要な防腐剤または緩衝液と混合される。眼科用処方物、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。
さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を予想している。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することにより作成できる。吸収促進剤は、皮膚を横断する化合物の流れを増加させるためにも使用できる。速度は、速度制御膜を設けるか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御できる。
本明細書で提供される薬学的に許容し得る組成物は、経口投与用に処方することができる。そのような処方物は、食物と共にまたはなしに投与されてもよい。いくつかの実施態様では、本開示の薬学的に許容し得る組成物は、食物なしで投与される。他の実施態様において、本開示の薬学的に許容し得る組成物は食物と共に投与される。
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成することができる提供される化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて異なる。
特定の患者の特定の投与量および治療計画は、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、***率、薬物の組み合わせ、治療医の判断、および治療されている特定の病気の重症度などのさまざまな要因に依存することも理解されたい。組成物中に提供される化合物の量も、組成物中の化合物に依存するであろう。
本発明の範囲内に含まれるのは、当該化合物の薬理学的有効量の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組み合わせた、上記の実施態様１〜４１または５０〜６８のいずれかによる化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用の医薬組成物である。
鼻腔内送達は、酵素または酸性分解、初回通過肝代謝の影響を受けやすい薬物および生体分子の投与の代替経路として、また血液脳関門による低脳生体利用性の問題を克服するための魅力的な方法である。そのようなものとして、当該組成物は、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、ならびに脳の癌、例えば、膠芽腫、原発性悪性脳腫瘍、および悪性神経膠腫の治療に有用である。
経鼻投与された薬物は、浸透のための比較的大きな表面積（鼻腔に存在する多数の微絨毛によってもたらされる）、多孔性内皮膜、および高度に血管新生された上皮へのアクセスという利点を有する。粘液膜への吸収を促進する薬剤を含む脂質および非イオン性界面活性剤ベースの弾性小胞送達システム（例えば、キトサンベースのハイブリッド小胞システム）は、従来の投与形態（溶液、懸濁液、スプレー、嗅ぎ薬、エマルジョン、およびゲル）と比べて増強された浸透性を示す。これらの小胞送達システムは、単一の二重層壁内に安定化分子と不安定化分子の両方を含み、弾性を提供し、システムがバリア調節剤として作用することも可能にする。鼻腔内経路は、これらの送達システムを使用するための有望な手段であることが証明されており、薬物担体と粘膜との密接かつ長期の接触を可能にする。浸透性の向上に加えて、脂質および非イオン性界面活性剤ベースの弾性小胞送達システムの小胞は非常に安定しており、薬物負荷および制御放出プロファイルの高い能力を有し、これらすべてを考慮に入れると、それらは親水性および親油性薬物分子の両方のキャリアとしての良好な選択となる。
本明細書に記載の経鼻投与用組成物において使用することが考えられる吸収促進剤には、カチオン性ポリマー、界面活性剤、キレート剤、粘液溶解剤、シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせが含まれる。さらに、使用できるカチオン性ポリマーには、キトサンの無機塩または有機塩およびキトサンの修飾形態（特により正に帯電したもの）などのその他のポリカチオン性炭水化物、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリ四級化合物、プロタミン、ポリアミン、ＤＥＡＥ−イミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチル−アミノメチルエチレン（Ｐ（ＴＤＡＥ））、ポリヒスチジン、ＤＥＡＥ−メタクリレート、ＤＥＡＥ−アクリルアミド、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリオキセタン、コポリメタクリレート（ＨＰＭＡ、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体など）、GAFQUAT (U. S. Pat. No. 3,910,862）およびポリアミドアミンなどが含まれる。本発明で使用されるポリカチオン性物質は、典型的には１０，０００以上の分子量を有する。キトサン（またはその塩）は、好ましくは少なくとも４００ｍｌ／ｇ、より好ましくは少なくとも５００、７５０または１０００ｍｌ／ｇの固有粘度を有する。
５．化合物および薬学的に許容し得る組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、パーキンソン病の病理の特徴であるレビー小体（ＬＢ）に存在するａ−ＳＹＮ凝集体の形成を強力に促進する、ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２の二重阻害に一般的に有用である。したがって、いくつかの実施態様において、本開示は、提供される化合物または組成物を投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
本明細書で使用される「治療」、「治療する」、および「治療する〜」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害、またはその１つ以上の症状の進行を逆転、緩和、開始を遅延、または阻害することを言う。いくつかの実施態様では、１つ以上の症状が現れた後に治療、すなわち治療的処置を施すことができる。他の実施態様では、症状のない場合に治療を施してもよい。例えば、症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、および／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）感受性のある個人に治療、すなわち予防的治療を施すことができる。治療は、症状が解消した後、たとえば再発を予防または遅延させるために継続することもできる。
本開示は、パーキンソン病に罹患しているヒトなどの対象を治療する方法をさらに提供する。
本開示はさらに、パーキンソン病の治療および／または予防および／または改善に使用される医薬組成物の製造のために提供される化合物の使用に関する。
本明細書に記載の化合物または組成物は、パーキンソン病の治療または重症度の緩和に有効な任意の量および投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の種、年齢、および一般的な症状、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。提供される化合物は、投与の容易さおよび用量の均一性のために、単位用量形態で処方されることが好ましい。
本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を言う。しかし、本開示の化合物および組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物の特定の有効用量レベルは、治療中の障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性；採用された特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の化合物の***速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、および医療分野でよく知られている同様の要因を含むさまざまな要因に依存する。
本開示の薬学的に許容し得る組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療中の感染の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップによるように）、頬、経口または鼻スプレーなどとして投与することができる。特定の実施態様において、提供される化合物は、望ましい治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの対象の体重／日の用量レベルで１日に複数回、経口または非経口投与されてもよい。
本明細書で使用される「生物学的サンプル」という用語は、細胞培養物またはその抽出物、哺乳類またはその抽出物から得られた生検材料、および血液、唾液、尿、糞便、***、涙、または他の体液またはその抽出物を含むが、これらに限定されない。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる提供される化合物および追加の治療薬（上記の追加の治療薬を含むこれら組成物）の両方の量は、治療される宿主および特定の投与様式によって異なる。
追加の治療薬を含むこれらの組成物において、その追加の治療薬と提供された化合物は相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなります。本開示の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与される量以下である。
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施態様において、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、および当業者に知られている他の方法は、すべての化合物および本明細書に記載のこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用できることが理解されるであろう。
全般：
特に明記しない限り、すべての無水溶媒は商業的に入手し、窒素下でＳｕｒｅ−ｓｅａｌボトルに保存した。他のすべての試薬および溶媒は、入手可能な最高グレードとして購入し、さらに精製することなく使用した。反応混合物の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４ ＴＬＣプレートを使用して実行し、紫外線を使用して視覚化した。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ５００ ＭＨｚ機器で記録された。化学シフト（Ｓ）は、１Ｈ（０．００でのＭｅ４Ｓｉ）を基準とする１００万分の１（ｐｐｍ）で報告される。結合定数（Ｊ）は、一貫してＨｚで報告されている。質量分析データは、低解像度の場合はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶで、高解像度または低解像度の場合はＡｇｉｌｅｎｔ ＥＳＩ−ＴＯＦで得た。すべての化合物の純度は、Atlantis T33μm4.6x150 mm逆相カラムを使用して、Waters Co.のHPLC Breezeで得た。溶離液は、１５分間で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂに１ｍｌ／分の流速で、その後１００％Ｂにて５分間追随する、直線勾配であった（溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ ；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）。化合物は、λ＝２５４ｎｍまたは２１４ｎｍで検出された。主要な化合物の純度は、Perkin Elmer シリーズII-2400で行われた元素分析によって確立された。燃焼解析は、米国カリフォルニア州サンディエゴのNuMega Resonance Labsによって実施された。
合成：
式（Ｉ）による化合物は、当該技術分野で認識されている技術により調製することができる。以下の実施例１〜１４に示されるのは、１４個の例示的な式（Ｉ）の化合物の構造およびそれらの調製方法である。このように調製された化合物の分析データも実施例１〜１４に記載されており、これらの化合物を試験する手順は以下の実施例１５〜１７に記載されている。
式（ＩＩ）による化合物は、以下の合成スキームを使用する当該技術分野で認められた技術により調製することができる：
スキーム１
Figure 2021509398
 試薬と条件：（ａ）ＨＣｌ、１２５〜１３０℃、エチレングリコール、４時間；（ｂ）４−メチルベンジルクロリド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃、６時間。
スキーム２：
Figure 2021509398
 試薬と条件：（ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ｂｏｃ−無水物、ＣＨ３ＣＮ、室温、１６時間。（ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｃｕｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、７８℃、１６時間；（ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、３時間；（ｄ）Ｒ１−Ｂｒ、Ｋ２Ｃ０３、ＤＭＦ、１１０℃、８時間。
スキーム３：
Figure 2021509398
試薬と条件：（ａ）ＨＣｌ、エチレングリコール、１２５〜１３０℃；（ｂ）４−メチルベンジルクロリド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃。
スキーム４：
Figure 2021509398
 試薬と条件：（ａ）、ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、０℃、次にＮａ２ＣＯ３、ベンズイミダゾール誘導体。（Ｂ）ＮａＨ、Ｒ１０−Ｉ、ＴＨＦ。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、例えば、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ；（（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、例えばＯＭｅ、ＯＥｔ、またはハロゲン化物のいずれかであり得る。。Ｒ１０は、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、およびイソプロピルであり、または（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンである。
実施例１８〜１９は、式（ＩＩ）の２つの例示的な化合物の構造およびそれらの調製方法である。このように調製された化合物の分析データも実施例１８〜１９に記載されており、これらの化合物を試験する手順は以下の実施例２０〜２２に記載されている。
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）−ホルムアミド−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド（ＣＡＰ０１６８７；化合物４）の合成
Figure 2021509398
 ＣＡＰ０１６８７を作成するための以下に示す合成スキーム（スキーム４）は、式（Ｉ）のすべての化合物の合成の例である。
Figure 2021509398
中間体化合物２，ｔｅｒｔ−ブチルＮ［（１Ｓ）−２（４−クロロフェニル）−１−［（３−フェニル）カルバモイル］エチル］カルバメートの合成
Ｂｏｃ−Ｌ−４−クロロフェニルアラニン（９２３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロピルアミン（４１７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ；７０５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；４９８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；１．３３ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌｘ３）、ブライン（１００ｍｌｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２（９６０ｍｇ、７５％）を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 1.30 (s, 9 H), 1.62-1.67 (m, 2 H), 2.51-2.54 (, 2 H), 2.71-2.74 (m, 1 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 3.02-3.07 (m, 2 H), 4.01 -4.12 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.15-7.19 (m, 3 H), 7.25-7.29 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.91 (t, J = 5 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 439 (M+Na)+, 417 (M+H)+.
中間体化合物３の合成、（２Ｓ）−２−アミノ−３（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−プロパンアミド（化合物３）
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、真空ポンプで乾燥させた。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
最終化合物４の合成
化合物３（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−ナフトエ酸（２２ ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチルシステムを使用してシリカゲルカラムで精製して、化合物４を提供した（３７ｍｇ、７０％）。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 1.66-1.72 (m, 2 H), 2.53-2.57 (m, 2 H), 3.01 -3.14 (, 4 H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 7.14-7.18 (m, 3 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz,2 H), 7.48-7.52 (m, 1 H), 7.75-7.78 (m, 1 H), 7.93-7.97 (m, 2 H), 8.01 -8.12 (m, 1 H), 8.15 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, NH), 8.47 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 511 (M+Na)+, 489 (M+H)+.
上記の手順に従って、スキーム４に示すように、適当な化学薬品と試薬を使用して他の化合物を合成した。
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ナフタレン−１−イルホルムアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド（ＣＡＰ０１６７８）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.26 (m, 7 H), 1.62-1.83 (m, 6 H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.09-3.19 (m, 2 H), 4.35-4.39 (m, 1 H), 7.16-7.29 (m, 5 H), 7.47-7.60 (m, 4 H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, NH), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 451 (M+Na)+, 429 (M+H)+.
（２Ｓ）−２−（アダマンタン−１−イル）ホルムアミド−２−シクロヘキシル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド（ＣＡＰ０１６８０）
Figure 2021509398

1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 -1.77 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.88-2.91 (m, 1 H), 3.01 -3.16 (m, 3 H), 4.9-4.84 (m, 1 H), 7.16-7.29 (m, 5 H), 7.31 -7.42 (m, 5 H), 7.47-7.53 (m, 3 H), 7.76 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H, NH), 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 493 (M+Na)+, 471 (M+H)+.
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−１−イルホルムアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロピルプロパンアミド（ＣＡＰ ０１６８１）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 -1.77 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.88-2.91 (m, 1 H), 3.01 -3.16 (m, 3 H), 4.9-4.84 (m, 1 H), 7.16-7.29 (m, 5 H), 7.31 -7.42 (m, 5 H), 7.47-7.53 (m, 3 H), 7.76 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H, NH), 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 493 (M+Na)+, 471 (M+H)+.
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルホルムアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロピルプロパンアミド（ＣＡＰ０１６８４）：
Figure 2021509398
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.72 (, 2 H), 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.01-3.14 (m, 4 H), 4.71 -4.76 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 3 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.57-7.62 (m, 2 H), 7.88-8.01 (m, 4 H), 8.15 (t, J =5.6 Hz, 1 H, NH), 8.43 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 493 (M+Na)+, 471 (M+H)+.
（２Ｓ）−２−（アダマンタン−１−イルホルムアミド）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド（ＣＡＰ０１ ６８５）：

Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.68 (m, 15 H), 1.90-1.92 (m, 3 H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.86-3.09 (m, 4 H), 4.43-4.48 (m, 1 H), 7.14-7.32 (m, 10 H), 7.88 (t, J = 5.7 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 502 (M+Na)+, 480 (M+H)+.
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（キノリン−３−イル）ホルムアミドプロパンアミド（ＣＡＰ０１ ６８６）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.71 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.98-3.14 (m, 4 H), 4.72-4.78 (m, 1 H), 7.14-7.39 (m, 9 H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 8.19 (t, J = 6.3 Hz, IH, NH), 8.80 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 6.2 Hz, 1 H, NH), 9.21 (s, 1 H); ESI-MS m/z 494 (M+Na)+, 472 (M+H)+.
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルホルムアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド（ＣＡＰ ０１６８８）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.72 (m, 2 H), 2.55 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.00-3.12 (m, 4 H), 4.67-4.72 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 3 H), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.12-8.14 (m, 2 H), 8.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 13.35 (br s, 1 H, NH); ESI-MS m/z 483 (M+Na)+, 461 (M+H)+.
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）-ホルムアミド］Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）プロピルプロパンアミド（ＣＡＰ０１ ６９３）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.71 (m, 2 H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.01 -3.14 (m, 4 H), 4.70-4.74 (m, 1 H), 7.31 -7.38 (m, 5 H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.92-7.98 (m, 2 H), 8.1 1 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, NH), 8.40-8.48 (m, 3 H), 8.75 (d, J = 8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 512 (M+Na)+, 490 (M+H)+.
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（３−フェニル−１Ｈインダゾール−６−イル）ホルムアミド］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド（ＣＡＰ０１７１７）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.73 (m, 2 H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.02-3.14 (m, 4 H), 4.69-4.74 (m, 1 H), 7.15-7.19 (m, 3 H), 7.25-7.32 (m, 4 H), 7.38-7.43 (m, 3 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J = 8 and 1.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.07-8.11 (m, 2 H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1 Η,ΝΗ), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 13.54 (br s, 1 H, NH); ESI-MS m/z 560 (M+Na)+, 538 (M+H)+.
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルホルムアミド）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド（ＣＡＰ０１７２１）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.72 (m, 2 H), 2.55 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.02-3.14 (m, 4 H), 4.71 -4.75 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 3 H), 7.24-7.34 (m, 8 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, NH), 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, NH), 13.20 (br s, 1 H, NH); ESI-MS m/z 483 (M+Na)+, 461 (M+H)+.
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈインダゾール−３−イルホルムアミド）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド（ＣＡＰ０１７２２）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.71 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.01 - 3.12 (m, 4 H), 4.73-4.78 (m, 1 H), 7.1 1 -7.29 (m, 10 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.01 -8.14 (m, 2 H), 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, NH), 13.66 (br s, 1 H, NH); ESI-MS m/z 483 (M+Na)+, 461 (M+H)+.
（２Ｓ）−２−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）ホルムアミド］−２−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド（ＣＡＰ０１７２３）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.71 (m, 2 H), 2.47-2.51 (m, 2 H), 3.08-3.14 (m, 2 H), 5.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.10-7.25 (m, 3 H), 7.31 -7.57 (m, 8 H), 7.78 (dd, J = 8 and 1.4 Hz, 1 H), 7.96=8.03 (m, 2 H), 8.12-8.15 (m, 1 H), 8.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, NH), 8.62 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 463 (M+Na)+, 441 (M+H)+.
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）ホルムアミド］Ｎ−［３−ピリジン−３−イル）プロピル］アセトアミド（ＳＫＤ−ＩＩ−１３）：
Figure 2021509398
 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.72 (m, 2 H), 2.52-2.54 (m, 2 H), 3.10-3.12 (m, 2 H), 5.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.27-7.28 (m, 1 H), 7.44-7.60 (m, 6 H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.96-8.03 (m, 2 H), 8.1 1 -8.14 (m, 1 H), 8.42-8.44 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 498 (M+Na)+, 476 (M+H)+.
Ki推定
リガンド結合は、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識プローブの蛍光偏光（Bollini et al 2002に記載）を組換え全長ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２と組み合わせて測定した。
GraphPadソフトウェアを使用して、ＦＫＢＰ１２またはＦＫＢＰ５２のプローブＫｄを決定するために、結合飽和実験を実施した。ＦＫＢＰ１２またはＦＫＢＰ５２からのリガンド置換は、さまざまな化合物濃度の存在下で蛍光偏光によって測定された。GraphPadソフトウェアを使用して、各化合物のＩＣ５０を決定した。Nikolovska-Coleska、et al 2004 に記載されている式を使用して、各化合物のＩＣ５０値を使用してＫｉを推定した。以下の表１を参照されたい。
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
神経保護
ＢＥ（２）−Ｍ１７ヒト神経芽腫細胞は、野生型またはＡ５３Ｔ変異ａ−シヌクレイン、ＰＣ１２ラットクロム親和性細胞腫、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞のいずれかを安定して発現するように設計され、３７℃、５％ＣＯ２下の加湿インキュベーターで９６ウェル細胞培養皿で培養された。増殖培地に、０．１％ジメチルスルホキシド（ビヒクル対照）またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を補充した。
化合物への２時間の暴露後、増殖培地に６−ヒドロキシドーパミン（または０．１％アスコルビン酸ビヒクル対照）をさらに補充し、さらに２４〜４８時間インキュベートした。細胞生存率はＷＳＴ−８またはＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｒ）の減少によって測定され、６−ヒドロキシドーパミンからの相対的保護は、化合物の非存在下で６−ヒドロキシドーパミン処理細胞に対して正規化された生存細胞の割合を計算することによって測定された。
ＷＳＴ−８アッセイを使用して測定された二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性例示化合物ＣＡＰ０１６８７（図１Ａ）およびＣＡＰＯ １６９３（図１Ｂ）で処理されたＰＣ１２細胞で観察された神経保護について図１Ａおよび図１Ｂを参照されたい。
具体的には、図１Ａおよび図１Ｂは、６−ＯＨＤＡからの相対的な保護率を示し、ビヒクル対照は０％の相対的保護に設定されている。また、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイで測定した、二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１６８７で細胞を処理した結果、ＢＥ（２）−Ｍ１７を過剰発現する野生型ａ−シヌクレインの神経保護の実証については、図３Ａを参照されたい。ＣＡＰ０１６８７で処理したＢＥ（２）−Ｍ１７細胞（Ｍ３．２）を過剰発現するＡ５３Ｔ変異α−シヌクレインでも神経保護が観察された（図３Ｂ）。図３Ａおよび図３Ｂのバーは、細胞生存率に比例する相対パーセント蛍光を示し、ビヒクル対照は１００％である。
神経突起伸長
ＰＣ１２ラットクロム親和性細胞腫またはＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内の２４ウェル細胞培養皿のカバーガラス上で成長させた。２４時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、増殖培地の血清濃度を０．２％に低下させた。減少血清培地で１６時間後、０．１％ジメチルスルホキシド（ビヒクル対照）またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を増殖培地に加えた。化合物への２時間の曝露後、増殖培地は、０．１％ジメチルスルホキシド（ビヒクル対照）またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物に加えて、神経増殖因子（またはリン酸塩緩衝生理食塩水ビヒクル対照）の６−ヒドロキシドーパミン（または０．１％アスコルビン酸ビヒクル対照）が補充された。２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、氷冷メタノールで置換し、細胞を−２０℃で１０分間インキュベートした。細胞をリン酸塩緩衝生理食塩水で２回洗浄し、光学顕微鏡用のスライドに載せた。位相差画像を２０倍の倍率で捕捉し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、各条件で約２００個の細胞について２０μｍより長い神経突起を有する細胞の割合を記録した。二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１６８７による神経突起伸長の促進については、図３Ａおよび３Ｂを参照されたい。
２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＣＡＰ０１５５１）の調製
２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製（１）（スキーム１）
１，２−フェニレンジアミン４．３２ｇ（４０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を、エチレングリコール（４０ｍＬ）中の４−フルオロケイ皮酸４．９８ｇ（３０ミリモル）の溶液に加えた。混合物を１２５〜１３５℃に４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にした。得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノール／水から再結晶させた。 収量： ６．２２ｇ（８７％）。
２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
（ＣＡＰ０１５５１）２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３．４５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の無水Ｋ２ＣＯ３の存在下で４−メチルベンジルクロリド（３．１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃に加熱し、６時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物を水で洗浄し、ヘキサンから再結晶させた。（白色結晶として収量４．６５ｇ（６８％））。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 2.25 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 7.02-7.38 (m, 8 H), 7.50-7.64 (m, 3 H), 7.81 -7.89 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 343 (M+H)+.
１−［（４−メチルフェニル）メチル］−２−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−Ｌ３−ベンゾジアゾール（３、ＳＫＤ−ＩＩ−３５）の調製
２−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−１，２−ベンゾジアゾールの合成（２）
この化合物は、スキーム３を使用して合成された。
混合物１，２−フェニレンジアミン（１．１５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、フェニルプロピオル酸（１．１０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（８ｍｌ）を１３０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濃ＮＨ４０Ｈで塩基性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル系を使用してシリカゲルカラムで精製して、化合物２を得た（６０％）。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 7.23-7.25 (m, 2 H), 7.48-7.54 (m, 3 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 7.84-7.86 (m, 2 H), 12.43 ( br s, 1 H, NH).
１−［（４−メチルフェニル）メチル］−２−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（３、ＳＫＤ−１１−３５）の合成
２（６４ｍｇ。０．２９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルクロリド（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブライン（６ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。残渣をヘキサンから再結晶させた。 収率：７５％。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 2.23 (s, 3 H, CH3), 5.62 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.50-7.53 (m, 3 H), 7.62-7.70 (m, 4 H), ESI-MS: m/z 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+.
Ｋi推定
リガンド結合は、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識プローブの蛍光偏光（Bollini et al 2002に記載）によって組換え全長ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２と組み合わせて測定した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して、ＦＫＢＰ１２またはＦＫＢＰ５２のプローブＫｄを決定するために、結合飽和実験を実施した。ＦＫＢＰ１２またはＦＫＢＰ５２からのリガンド置換は、さまざまな化合物濃度の存在下で蛍光偏光によって測定され、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して各化合物のＩＣ５０が決定された。各化合物のＩＣ５０値は、Nikolovska-Coleska, et al. 2004 によって記載された式を使用してＫｊを推定するために使用された。Nikolovska-Coleska, et al. 2004に記載されている式を使用して、各化合物のＩＣ５０値を使用してＫｊを推定した。
以下の表２および表３を参照されたい。
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398


Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
Figure 2021509398
神経保護
野生型またはＡ５３Ｔ変異α−シヌクレイン、ＰＣ１２ラットクロム親和性細胞腫、またはＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞のいずれかを安定して発現するように設計されたＢＥ（２）−Ｍ１７ヒト神経芽腫細胞は、９６ウェル細胞培養皿で３７℃、および５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで培養された。増殖培地に０．１％ジメチルスルホキシド （媒体対照）またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を補充した。化合物への２時間の曝露後、増殖培地に６−ヒドロキシドーパミン（ＯＨＤＡ）または０．１％アスコルビン酸（媒体対照）をさらに補充し、さらに２４〜４８時間インキュベートした。細胞生存率はＷＳＴ−８またはａｌａｍａｒＢｌｕｅ(R)の減少によって測定され、６−ヒドロキシドーパミンからの相対的保護は、化合物の非存在下で６−ヒドロキシドーパミン処理細胞に対して正規化された生存細胞の割合を計算することによって測定された。野生型α−シヌクレイン過剰発現細胞（ＷＴ２１）細胞を二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性例示化合物ＣＡＰ０１５５１（図４Ａ）およびＣＡＰ０１５５９（図４Ｂ）で処理することにより得られた神経保護については図４Ａおよび４Ｂを参照されたい。神経保護は、Ａ５３Ｔ変異α−シヌクレイン過剰発現細胞（Ｍ３．２）をＣＡＰ０１５５９で処理した結果を示す図５でも見ることができます。
神経突起伸長
ＰＣ１２ラットクロム親和性細胞腫またはＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内の２４ウェル細胞培養皿のカバーガラス上で成長させた。２４時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、増殖培地の血清濃度を０．２％に低下させた。低下血清培地で１６時間後、０．１％ジメチルスルホキシド（媒体対照）、またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を増殖培地に加えた。化合物への２時間の暴露後、０．１％ジメチルスルホキシド（媒体対照）またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物に加えて、増殖培地は、６−ヒドロキシドーパミン（ＯＨＤＡ）または神経増殖因子の０．１％アスコルビン酸媒体対照（またはリン酸塩緩衝生理食塩水対照）で補充した。２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、氷冷メタノールで置換し、細胞を−２０℃で１０分間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、光学顕微鏡用のスライドに載せた。位相差画像を２０倍の倍率で捕捉し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、各条件で約２００個の細胞について２０μｍより長い神経突起を有する細胞の割合を記録した。二重作用ＦＫＢＰ１２およびＦＫＢＰ５２阻害性の例示的な化合物ＣＡＰ０１５１０による神経突起伸長の促進については、図６Ｃおよび６Ｄを参照されたい。
血漿および脳における阻害剤の分布
阻害剤をマウスに静脈内投与した後、血漿および脳組織における阻害剤の分布を調べた。実験条件は次のとおりであった。マウス：オス 約８週齢のＣＤ１。体重：約２５グラム。グループ数：１。グループあたりの動物の数：５。静脈内投与用の媒体：
ＤＭＳＯ；投与量：１ｍｇ／ｋｇ。以下の表４に示す時点でサンプルを回収した。
Figure 2021509398
 抗凝固剤としてＫ２−ＥＤＴＡの存在下で遠心分離することにより、血漿サンプルを分離した。脳組織をリン酸塩緩衝生理食塩水で均質化し、標準的な慣行に従って生物分析のために処理した。サンプルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用した発見グレードのバイオ分析法によって分析された。得られた結果を以下に示す。
Figure 2021509398
 注：結果は平均±ＳＤで表され、ｎ＝５匹の動物／時間／ポイント。離散法サンプリング１時間後の血液サンプリング後、動物の首を切り、ＬＣ−ＭＳ分析のために脳サンプルを回収した。
Figure 2021509398
Figure 2021509398
ミクロソーム安定性分析
ミクロソームの安定性測定は、クリントアッセイにより実施された。試験化合物を肝臓ミクロソームとインキュベートし、代謝安定性を４５分間にわたって測定した。実験条件は以下の通りであった。化合物濃度：１μＭ；アッセイ条件：１ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ ７．４；インキュベーション時間：３７℃で０、５、１０、１５、３０、および４５分。種：ラット（雄ＳＤ）およびヒト（プールされた混合性別）；アッセイ中のタンパク質濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ；分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ；ＱＣ化合物：ベラパミル（高クリアランス）、アテノロール（低クリアランス）；および結果： クリント（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）、半減期（分）。測定結果を以下の表７に示す
Figure 2021509398
参照：
Bollini S, Herbst JJ, Gaughan GT, Verdoorn TA, Ditta J, Dubowchik GM, Vinitsky A. (2002) J Biomol Screen. Dec;7(6):526-30.
Deleersnijder A, Van Rompuy AS, Desender L, Pottel H, Buee L, Debyser Z, Baekelandt V, Gerard M. (2011). J Biol Chem. 286(30):26687-26701.
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その他の実施態様
本明細書に開示されているすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書で開示されている各特性は、同じ、同等の、または同様の目的を果たす代替特性に置き換えることができる。したがって、特に明記しない限り、開示されている各特性は、同等または類似の特性の一般的なシリーズの例にすぎない。
上記の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正を行い、様々な用途および条件に適合させることができる。したがって、他の実施態様も添付の特許請求の範囲内にある。

Claims (76)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物
    Figure 2021509398
     またはその薬学的に許容し得る塩であって、
    式中、Ｒ１は、Ｒ４から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、 Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル; （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ; （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル;アミノカルボニル；Ｈ２ＮＳＯ２；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１ −Ｃ３）アルキルアミノカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル;ヘテロシクリルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル；｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル；ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル；｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル；ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル；シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル}アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；［Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ４−Ｃ６）ヘテロシクリル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル;およびジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなり；
    Ｒ２は、Ｒ５から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたシクロアルキルまたは芳香環であり；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はハロ；シアノ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシ；カルボキシ； （Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；（ＣＨ２）１−３ＣＯＯＨ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２で置換されていてもよいアリール；アリールオキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ；ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；およびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基から独立して選択され、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルであり、
    ＸはＯまたはＨであり、
    ＺはＣＨ２またはＣ＝０であり、
    ｎは０〜４の数であり、
    ｐは１〜５の数であり、
    ＢおよびＹは、独立してＣＨまたはＮである。
  2. ｎが０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが０、１または２であり、ｐが２または３である、請求項１に記載の化合物。
  4. ＢおよびＹがＣＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２がシクロアルキル基である、請求項４に記載の化合物。
  6. シクロアルキル基が５または６個の環炭素原子を有する、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２がアリール基である、請求項４に記載の化合物。
  8. アリール基がフェニル基である、請求項７に記載の化合物。
  9. ｎが１または２である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１がシクロアルキル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. シクロアルキル基がアダマンタンである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１がアリール基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. アリール基がナフチル基である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ４がハロゲンである、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がハロゲンである、請求項１３に記載の化合物。
  17. Ｒ４がＣ１ −Ｃ６アルコキシ基である、請求項１３に記載の化合物。
  18. Ｒ４がメトキシ基である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１がインダゾール基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ４がアリール基である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１がインドール基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１がフェニル置換アリール基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１がフェノキシ置換アリール基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１がベンズイミダゾール基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ １〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
  27. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、請求項２１に記載の化合物。
  28. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ ５がハロゲンである、請求項２２に記載の化合物。
  29. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ １〜Ｃ ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、請求項２３に記載の化合物。
  30. Ｒ３がＨであり、Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５がハロゲンである、請求項２４に記載の化合物。
  31. ＢがＣＨであり、ＹがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１がアリール基である、請求項３１に記載の化合物。
  33. アリール基がナフチルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ２がアリール基である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ４がハロゲンである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ５がハロゲンである、請求項３４記載の化合物。
  37. Ｒ４およびＲ５のそれぞれがハロゲンである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ２がシクロアルキル基である、請求項３１に記載の化合物。
  39. 前記シクロアルキル基が５または６個の環炭素原子を有する、請求項３８に記載の化合物。
  40. ＸがＯであり、Ｒ１が分岐した５個の炭素アルキル基である、請求項３１に記載の化合物。
  41. 以下から選択される式を有する化合物
    Figure 2021509398






    Figure 2021509398

    Figure 2021509398
    Figure 2021509398
    またはその薬学的に許容し得る塩。
  42. 請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
  43. 対象におけるパーキンソン病を治療する方法であって、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、、または請求項４２に記載の医薬組成物の治療的有効量を対象に投与すること
    を含む前記方法。
  44. 脂質および非イオン性界面活性剤、および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組み合わされた、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用医薬組成物。
  45. 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項４５に記載の組成物。
  47. 対象のパーキンソン病を治療する方法であって、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用の医薬組成物の治療的有効量を、脂質および非イオン性界面活性剤、および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組合せて対象に投与することを含む前記方法。
  48. 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項４８に記載の方法。
  50. 式ＩＩ）で表される化合物：
    Figure 2021509398
     またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アミノ；ヒドロキシ；カルボキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル; （Ｃ１−Ｃ６ ）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルチオ；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルチオ；（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルスルフィニル；（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルスルホニル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルフィニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルフィニル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルホニル；ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルスルホニル;ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアミン、またはヘテロシクリル、および関連するフェニル環に融合したアリール環、いずれかの環はハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはアリールアミンで任意に置換されており、からなる群から独立して選択され；
    Ｘ−ＹはＣ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｎであり、
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル;
    ハロ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで任意に置換されてもよく；そして
    ｍは０〜４である。
  51. Ｘ−ＹがＣ＝Ｃであり、ｍが０〜３であり、Ｒ ２がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、 （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで任意に置換されたアリールである、請求項５０に記載の化合物。
  52. 前記アリールが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｘ−ＹがＣ≡Ｃであり、 ｍが１、Ｒ２は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである、請求項５０に記載の化合物。
  54. Ｒ２が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、請求項５３に記載の化合物。
  55. Ｒ２が（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである、請求項５３に記載の化合物。
  56. Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、請求項５０に記載の化合物。
  57. Ｒ３がジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、請求項５６に記載の化合物。
  58. Ｒ３がＮ（ＣＨ３）２である、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項５６に記載の化合物。
  60. ｍが０〜２であり、Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
  61. Ｒ１が水素である、請求項５１に記載の化合物。
  62. Ｒ２がハロゲンで任意に置換されたフェニルである、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｒ１が水素である、請求項５３に記載の化合物。
  64. Ｒ２が（Ｃ２−Ｃ６ ）アルケニルである、請求項６３に記載の化合物。
  65. Ｒ１が水素である、請求項５６に記載の化合物。
  66. Ｒ３がジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｒ１が水素である、請求項６０に記載の化合物。
  68. 以下からなる群から選択される式を有する、請求項５０に記載の化合物：
    Figure 2021509398
    Figure 2021509398
    Figure 2021509398
    Figure 2021509398
    Figure 2021509398
    またはその薬学的に許容し得る塩。
  69. 請求項５０〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
  70. 請求項５０〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項６９に記載の医薬組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象におけるパーキンソン病を治療する方法。
  71. 脂質および非イオン性界面活性剤および薬理学的に有効な量の鼻吸収を可能にする吸収促進剤の有効量と組み合わせて、請求項５０〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む鼻投与用医薬組成物。
  72. 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項７１に記載の組成物。
  73. 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項７２に記載の組成物。
  74. 脂質および非イオン性界面活性剤、および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする吸収促進剤の有効量と組み合わせた、請求項５０〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象のパーキンソン病を治療する方法。
  75. 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項７５に記載の方法。
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