JP2024514095A - 炎症によって誘発される疾患を治療するための長時間作用型成長ホルモンの使用 - Google Patents

炎症によって誘発される疾患を治療するための長時間作用型成長ホルモンの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型成長ホルモン(GH)に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型成長ホルモン(GH)に関する。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、米国で3～5人に1人の成人、及び10人に1人の子供もの多くに影響を及ぼす障害であり、アルコールをほとんど飲まない又は全く飲まない人々の肝臓に過剰な脂肪の蓄積がある状態を指す。NAFLDを患う一部の人々は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれるより重篤な状態を発症し得る:成人のアメリカ人の約2～5%、及び肥満者の最大20%がNASHに罹患し得る。NASHでは、肝臓における脂肪の蓄積が、炎症及び様々な程度の瘢痕化/線維症に関連している。NASHは、末期肝疾患、肝硬変及び肝細胞がんに進行する重大なリスクを伴う潜在的に重篤な状態である。肝硬変を発症する一部の患者は、肝不全のリスクがあり、最終的には肝移植を必要とし得る。
肝臓には豊富なマクロファージがあり、マクロファージは、活性化されると、広範な炎症経路によってNASHの発症を加速する。肝臓組織に存在するマクロファージの大部分は、自己再生する常在性貪食性クッパー細胞であり、これはM1(炎症促進性)表現型とM2(免疫調節性)表現型とに分けることができる。健康な肝臓では、M1及びM2の機能の均衡が取れており、炎症を制御する。NASHでは、M1への不均衡が、過剰な炎症を引き起こすことに関与している。
歴史的には、いくつかの薬理学的介入がNAFLD/NASHに試みられてきたが、恩恵は全体的に限定的であった。酸化防止剤は、脂質の過酸化を阻止する可能性があり、細胞保護剤は、リン脂質膜を安定化させる可能性があるが、これまでに試みられた薬剤、例えば、ウルソデオキシコール酸、ビタミンE(α-トコフェロール)及びビタミンC、並びにペントキシフィリンは、恩恵を示さないか、又はわずかしか示さなかった。NAFLD/NASHにおけるほとんどの体重減少研究は、短期間の、限定的な成功のパイロット研究であり、壊死性炎症又は線維症の改善は全く報告されていないか、又はわずかな改善しか報告されていない。チアゾリジンジオンペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)-γアゴニストでありインスリン感受性改善薬であるピオグリタゾン(pioglitazone)に対する体重減少単独の無作為化、二重盲検、プラセボ対照の6ヶ月試験では、体重減少単独について改善は実証されなかったが、ピオグリタゾンによる処置は、NASH及び耐糖能障害又は2型糖尿病を有する患者における、血糖コントロール、インスリン感受性、全身性炎症の指標(高感度C反応性タンパク質、腫瘍壊死因子-α、及びトランスフォーミング増殖因子-βを含む)、及び肝組織学を改善した。残念ながら、ピオグリタゾンはまた、女性と男性の両方において、体重増加、浮腫、うっ血性心不全、及び骨粗鬆症性骨折のリスクの著しい増加と関連している。執筆時点では、甲状腺ホルモン受容体-β(THR-β)アゴニストであるレスメチロム(resmetirom)、C-Cケモカイン受容体2/5型(CCR2/CCR5)阻害剤であるセニクリビロック(cenicriviroc)、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD1)モジュレーターであるアラムコール(aramchol)、ガレクチン3阻害剤であるベラペクチン(belapectin)、及び選択的ナトリウムグルコース共輸送体-2(SGLT-2)阻害剤であるダパグリフロジン(dapagliflozin)について、NASHに対する第III相試験が進行中である。ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストであるオベチコール酸は、「NASH臨床研究ネットワーク(CRN)線維症スコアを使用した肝線維症の1ステージ以上の改善及びNASHの悪化なし」又は「NASHの解消及びNASH CRN線維症スコアを使用した肝線維症の悪化なし」というFDAが提案した2つのプライマリーエンドポイントのうちの1つを達成することによって、NASHに対する第III相試験を完了した。しかし、結果は、規制当局の承認を得るのに十分ではなく、このことは、代用の組織病理学エンドポイントに基づいて予測される恩恵が、依然として不確実であり、NASHによる肝線維症を有する患者の治療に対する潜在的リスクを十分に上回らないことを示した。NASHに対する2つの必要とされるプライマリーエンドポイントのうちの1つを達成できなかった3つの第III相試験があった。アポトーシスシグナル調節キナーゼ1ASK1阻害剤であるセロンセルチブ(Selonsertib)は、STELLAR3試験及びSTELLAR4試験において、NASHの悪化なしで線維症の1ステージ以上の改善というプライマリーエンドポイントを満たさなかった。PPARα/δアゴニストであるエラフィブラノール(Elafibranor)も、線維症の悪化なしでNASH解消というプライマリーエンドポイントを満たさなかった。
現在、初期の臨床開発段階にあり、NAFLD/NASHを治療する可能性を示している他の薬物がある。これらとしては、とりわけ、線維芽細胞増殖因子(FGF)-21アゴニストであるエフルキシフェルミン(Efruxifermin)及びペグベルフェルミン(Pegbelfermin)、FGF-19アゴニストであるアルダフェルミン(Aldafermin)、線維芽細胞増殖因子受容体1-βクロトー(FGFR1-KLB)抗体であるBFKB8488A及びNGM313、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)受容体アゴニストであるセマグルチド(Semaglutide)、GLP-1及びグルカゴン活性を有する二重受容体アゴニストであるコタデュチド(Cotadutide)及びエフィノペグデュチド(Efinopegdutide)、胃抑制ポリペプチド(GIP)及びGLP-1を有する二重受容体アゴニストであるチルゼパチド(Tirzepatide)、及びPPARα/δ/γアゴニストであるラニフィブラノール(Lanifibranor)が挙げられる。
要するに、炎症によって誘発される疾患、特にNAFLD/NASHのより効果的な治療に対する必要性がある。本発明の目的は、現在の治療選択肢の制限を少なくとも部分的に克服することである。
第1の態様では、本発明は、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型成長ホルモン(GH)に関する。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患は、炎症によって誘発される肝臓の疾患である。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患は、NAFLDである。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患は、NASHである。
驚くべきことに、患者に長時間作用型成長ホルモンを投与することから得られるような、安定したレベルの成長ホルモンが、M1とM2との間のマクロファージ表現型の再均衡を引き起こすことが見出された。マクロファージ表現型のそのような再均衡は、ある特定の実施形態では、M1の減少を通じて達成される。ある特定の実施形態では、マクロファージ表現型のそのような再均衡は、M2の誘導を通じて達成される。
長時間作用型成長ホルモンを使用すると投与頻度が減少し、これにより患者のコンプライアンスが高まり、その結果、治療アウトカムが改善され得る。
本発明において、用語は、以下の意味で使用される。
本明細書で使用される場合、用語「成長ホルモン」又は「GH」は、好ましくは哺乳動物種、より好ましくはヒト及び哺乳動物種、より好ましくはヒト及びマウス種に由来する、全ての成長ホルモンタンパク質配列を指し、ある特定の実施形態では、それらのバリアント、類似体、オルソログ、相同体、並びにこれらの誘導体及び断片も含む。成長ホルモンは、成長期における成長を促進することを特徴とし、正常な体組成、同化作用、及び脂質代謝を維持する。ある特定の実施形態では、用語「ヒト成長ホルモン」又は「hGH」は、配列番号1のhGHポリペプチドを指し、本質的に同じ生物学的活性を示す、すなわち成長期における成長を促進し、正常な体組成、同化作用、及び脂質代謝を維持するそのバリアント、相同体及び誘導体を含む。ある特定の実施形態では、用語「hGH」は、配列番号1の配列を指す。
配列番号1は、以下の配列を有する:
Figure 2024514095000001
Figure 2024514095000002
本明細書で使用される場合、用語「GHバリアント」は、配列番号1のhGHなどの参照GHタンパク質とは異なる、同じ種に由来するGHタンパク質を指す。ある特定の実施形態では、そのようなGHバリアントは、参照GH、例えば配列番号1のhGHに対して少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%同一である。クエリーアミノ酸配列に対して少なくとも例えば95%「同一である」アミノ酸配列を有するタンパク質によって、対象タンパク質配列がクエリーアミノ酸配列の各100個のアミノ酸あたり最大5個のアミノ酸変更を含み得ることを除いて、対象タンパク質のアミノ酸配列が、クエリー配列と同一であることが意図される。参照配列のこれらの変更は、参照アミノ酸配列のアミノ(N末端)若しくはカルボキシ末端(C末端)位置、又はそれらの末端位置の間の任意の位置、又はそれらの任意の組合せで起こり得る。参照配列のこれらの変更は、参照配列における残基の中に点在していてもよく、又は参照配列内の1つ以上の連続した群にあってもよい。そのようなGHバリアントは、天然に存在するバリアント、例えば、染色体又は生物上の所与の座位を占めるGHのいくつかの代替形態のうちの1つによってコードされる天然に存在するアレルバリアント、又は単一の一次転写物に由来する天然に存在するスプライスバリアントによってコードされるアイソフォームであってもよい。あるいは、GHバリアントは、天然に存在することが知られておらず、当技術分野で公知の突然変異誘発技術によって作製され得るバリアントであってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「GH類似体」は、各生物において同じ機能を実行するが、生物の祖先が共通に有していた祖先構造に由来しない、異なる関連のない生物のGHを指す。代わりに、類似したGHは、別々に発生し、後に同じ又は類似の機能を実行するように進化した。言い換えれば、類似したGHタンパク質は、全く異なるアミノ酸配列を有するが、同じ生物学的活性を実行する、すなわち成長期における成長を促進し、正常な体組成、同化作用、及び脂質代謝を維持するタンパク質である。
本明細書で使用される場合、用語「GHオルソログ」は、配列が祖先種における共通の相同なGHを介して互いに関連しているが、互いに異なるように進化した、2つの異なる種内のGHを指す。
本明細書で使用される場合、用語「GH相同体」は、各生物において同じ機能を実行し、生物の祖先が共通に有していた祖先構造に由来する、異なる生物のGHを指す。言い換えれば、相同なGHタンパク質は、同じ生物学的活性を実行し、すなわち成長期における成長を促進し、正常な体組成、同化作用、及び脂質代謝を維持する、非常に類似したアミノ酸配列を有するタンパク質である。ある特定の実施形態では、そのようなGH相同体は、参照GH配列、例えば配列番号1のhGHに対して少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を示すタンパク質と定義され得る。
したがって、本発明によるGHは、例えば、(i)アミノ酸残基の少なくとも1つが保存的又は非保存的アミノ酸残基、ある特定の実施形態では保存的アミノ酸残基で置換されており、そのような置換されたアミノ酸残基が、遺伝暗号によってコードされたものであっても、又はそうでないものであってもよいGH、及び/又は(ii)アミノ酸残基の少なくとも1つが置換基を含むGH、及び/又は(iii)GHが、別の化合物、例えばポリペプチドの半減期を増加させる化合物(例えば、ポリエチレングリコール)と融合されているGH、及び/又は(iv)IgG Fc融合領域ペプチド又はリーダー若しくは分泌配列、又はタンパク質若しくはプレタンパク質配列の上記形態の精製に用いられる配列などの、追加のアミノ酸がhGHポリペプチドに融合されているGHであってもよい。
GHタンパク質は、単量体であっても又は多量体であってもよい。多量体は、二量体、三量体、四量体、又は少なくとも5個の単量体ポリペプチド単位を含む多量体であってもよい。多量体はまた、ホモ二量体であっても又はヘテロ二量体であってもよい。本発明の多量体は、疎水性、親水性、イオン性及び/又は共有結合性会合の結果であってもよく、且つ/又は例えばリポソーム形成によって、間接的に連結されてもよい。ある特定の実施形態では、GHは、単量体、特にhGH単量体、例えば配列番号1のhGH単量体である。
本明細書で使用される場合、用語「GH断片」は、GHタンパク質、例えば配列番号1のhGHのアミノ酸配列の一部の連続したスパンを含む任意のペプチド又はタンパク質を指す。より具体的には、GH断片は、GH、例えば配列番号1のhGHの少なくとも6個、好ましくは少なくとも8又は10個、より好ましくは少なくとも12、15、20、25、30、35、40、50、60、75、100、125、150、175、191個の連続したアミノ酸を含む。
本明細書で使用される場合、用語「長時間作用型成長ホルモン」は、結晶化された形態でGHを含むか、又は少なくとも1つの他の化学化合物又は部分、例えばポリマー、脂肪酸又は脂肪酸バリアント部分に埋め込まれ、融合され、又は共有結合的にコンジュゲートされたGHを含み、且つ非改変GHと比較して患者の体内で増加したクリアランス半減期を有する、例えば、対応する非改変GHのクリアランス半減期よりも少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍又は少なくとも200倍高いクリアランス半減期を有する化合物を指す。ある特定の実施形態では、GHは、hGH、例えば配列番号1のhGHである。本明細書で使用される場合、用語「クリアランス半減期」は、患者に投与された全分子の半分が体から取り除かれるまでの時間を指す。
本明細書で使用される場合、第1の部分の第2の部分への結合に関する用語「可逆的」、「可逆的に」、「分解性」又は「分解性に」は、前記第1及び第2の部分を連結する結合が、pH 7.4、37℃の水性緩衝液という生理的条件下で切断可能であり、半減期が1時間～3ヶ月間、例えば、12時間～2ヶ月間、1日間～1ヶ月間の範囲であることを意味する。切断は酵素的でも又は非酵素的でもあってよく、ある特定の実施形態では非酵素的である。したがって、第1の部分の第2の部分との結合に関する用語「安定な」又は「永続的」は、前記第1の部分と第2の部分とを連結する結合が、生理的条件下で3ヶ月より長い半減期で切断可能であることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「試薬」は、別の化学化合物又は薬物の官能基との反応のために少なくとも1つの官能基を含む化学化合物を意味する。官能基(例えば、一級若しくは二級アミン、又はヒドロキシル官能基)を含む薬物もまた、試薬であると理解される。
本明細書で使用される場合、用語「部分」は、対応する試薬と比較して1つ以上の原子が欠如している分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が、別の試薬と反応して反応生成物の一部となる場合、反応生成物の対応する部分は、構造「H-X-」又は「-X-」を有し、各々の「-」は、別の部分に対する結合を示す。したがって、薬物部分は、可逆的結合から薬物として放出される。
2つの部分に結合しているか又は部分に割り込んでいる原子群の配列又は化学構造が提供されている場合、前記配列又は化学構造は、他に明白に述べていない限り、いずれの方向でもこの2つの部分に結合させることができると理解される。例えば、部分「-C(O)N(R1)-」は、「-C(O)N(R1)-」若しくは「-N(R1)C(O)-」のいずれかとして2つの部分に結合することができ、又は部分に割り込むことができる。同様に、部分
は、
若しくは
のいずれかとして2つの部分に結合することができ、又は部分に割り込むことができる。
本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、分子又は部分の1つ以上の-H原子が、「置換基」と呼ばれる異なる原子又は原子群に置き換えられていることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「置換基」は、ある特定の実施形態では、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択される部分を指し、ここで、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、-H、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-;-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
各々のT0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各々のT0は、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2によって独立して任意選択で置換され、
各々の-Rx2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され、
各々の-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換される。
ある特定の実施形態では、場合により置換されている分子の最大6個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、例えば、5個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、4個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、3個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、2個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、又は1個の-H原子が置換基によって置き換えられる。
本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」は、4～28個の炭素原子を含み得る、脂肪族テールを有する飽和又は不飽和モノカルボン酸を指す。脂肪酸は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐したものであり得る。用語「脂肪酸バリアント」は、置換されていてもよく、ある特定の炭素原子が他の原子又は原子群によって置き換えられてもよい、改変脂肪酸を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ペプチド」は、ペプチド(アミド)結合によって連結された少なくとも2個及び50個以内のアミノ酸モノマー部分の鎖を指す。用語「ペプチド」はまた、ペプチド模倣体、例えばD-ペプチド、ペプトイド、又はベータ-ペプチドを含み、50個以内のモノマー部分を有するそのようなペプチド模倣鎖を範囲に含む。環状ペプチド、例えばラッソペプチドも含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「タンパク質」は、ペプチド結合によって連結された、50個より多くのアミノ酸モノマー部分(「アミノ酸残基」とも呼ばれ得る)の鎖を指し、ある特定の実施形態では、12000個以下のアミノ酸モノマー、例えば、10000個以下のアミノ酸モノマー部分、8000個以下のアミノ酸モノマー部分、5000個以下のアミノ酸モノマー部分、又は2000個以下のアミノ酸モノマー部分が、ペプチド結合によって連結される。
本明細書で使用される場合、数値と組み合わせて使用される用語「約」は、前記数値プラス/マイナス前記数値の25%以下、ある特定の実施形態ではプラス/マイナス前記数値の20%以下、ある特定の実施形態ではプラス/マイナス前記数値の10%以下の範囲(両端を含む)を示すために使用される。例えば、語句「約200」は、200+/-25%の範囲(両端を含む)、すなわち、150～250の範囲(両端を含む)、ある特定の実施形態では200+/-20%の範囲(両端を含む)、すなわち、160～240の範囲(両端を含む)、ある特定の実施形態では200+/-10%の範囲(両端を含む)、すなわち、180～220の範囲(両端を含む)を意味するために使用される。「約50%」として示される百分率は、「50%+/-25%」、すなわち25～75%の範囲(両端を含む)であることを意味するのではなく、「約50%」は、37.5～62.5%、すなわち、50である数値のプラス/マイナス25%の範囲(両端を含む)であることを意味することが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、化学結合によって直鎖状、環状、分岐型、架橋型若しくはデンドリマー状に又はこれらの組合せで連結されている反復構造単位、すなわちモノマーを含む分子であって、合成起源であっても、生体起源であっても、又は両方の組合せであってもよい分子を意味する。ポリマーは、例えば1つ以上の官能基などの、1つ以上の他の化学基及び/又は部分も含み得ることが理解される。同様に、ペプチド又はタンパク質もまた、個々のアミノ酸残基の側鎖は異なり得るが、ポリマーであることが理解される。ある特定の実施形態では、可溶性ポリマーは、少なくとも0.5kDaの分子量、例えば、少なくとも1kDaの分子量、少なくとも2kDaの分子量、少なくとも3kDaの分子量、又は少なくとも5kDaの分子量を有する。ポリマーが可溶性である場合、ある特定の実施形態では、ポリマーは、最大で1000kDa、例えば最大で750kDa、例えば最大で500kDa、例えば最大で300kDa、例えば最大で200kDa、例えば最大で100kDaの分子量を有する。ハイドロゲルのような不溶性ポリマーについては、意味のある分子量範囲は提供することができないことが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマー(の)」は、1つ以上のポリマー又はポリマー部分/部分(複数)を含む試薬又は部分を意味する。ポリマー試薬又は部分は、1つ以上の他の部分/部分(複数)も任意選択で含んでもよく、ある特定の実施形態では、それらは、以下からなる群から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下を含む群から選択される結合:
［式中、
破線は、部分又は試薬の残部に対する結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択される］。
当業者には、重合反応から得られる重合生成物は、全て同じ分子量を有するのではなく、むしろ分子量分布を示すことが理解される。それ故、本明細書において使用する分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマー数平均を指し、すなわち、ポリマー又はポリマー部分の分子量の算術平均、及びポリマー又はポリマー部分のモノマー数の算術平均を指す。
したがって、「x」個のモノマー単位を含むポリマー部分において、「x」に当てはめられるいずれの整数もモノマーの算術平均数に相当する。「x」に当てはめられる整数のいずれの範囲も、モノマーの算術平均数が存在する整数範囲を提供する。「約x」として示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数が、x+/-25%、好ましくはx+/-20%、より好ましくはx+/-10%の整数範囲内にあることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「数平均分子量」は、個々のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。
本明細書で使用される場合、部分又は試薬に関する用語「PEG系」は、前記部分又は試薬がPEGを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、PEG系部分又は試薬は、少なくとも10%(w/w)PEG、例えば少なくとも20%(w/w)PEG、例えば少なくとも30%(w/w)PEG、例えば少なくとも40%(w/w)PEG、例えば少なくとも50%(w/w)PEG、例えば少なくとも60%(w/w)PEG、例えば少なくとも70%(w/w)PEG、例えば少なくとも80%(w/w)PEG、例えば少なくとも90%(w/w)PEG、例えば少なくとも95%(w/w)PEGを含む。PEG系部分又は試薬の残りの重量百分率は、他の部分であり、ある特定の実施形態では、以下の部分及び連結から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
［式中、
破線は、部分又は試薬の残部に対する結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択される］。
用語「ヒアルロン酸系」はそれに応じて使用される。
本明細書で使用される場合、部分又は試薬に関する用語「少なくともX% PEGを含むPEG系」は、前記部分又は試薬が少なくともX%(w/w)エチレングリコール単位(-CH2CH2O-)を含むことを意味し、前記エチレングリコール単位は、交互にブロック状に配置されていてもよく、又は前記部分若しくは試薬内にランダムに分布していてもよく、ある特定の実施形態では、前記部分又は試薬の全てのエチレングリコール単位が1つのブロック内に存在し、そのPEG系部分又は試薬の残りの重量百分率は、他の部分であり、ある特定の実施形態では、以下の部分及び連結から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
［式中、
破線は、部分又は試薬の残部に対する結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択される］。
用語「少なくともX%ヒアルロン酸を含むヒアルロン酸系」はそれに応じて使用される。
本明細書で使用される場合、用語「ハイドロゲル」は、ホモポリマー又はコポリマーから構成される親水性又は両親媒性ポリマーネットワークを意味し、それは、疎水性相互作用、水素結合、イオン性相互作用、共有結合性化学架橋又はこれらの任意の組合せの存在のために不溶性である。ある特定の実施形態では、ハイドロゲルは、共有結合性化学架橋の存在のために不溶性である。一般に、架橋はネットワーク構造及び物理的完全性を提供する。
用語「中断される」は、ある部分が、2個の炭素原子間に挿入されているか、又は挿入がその部分の末端の一方にある場合、炭素又はヘテロ原子と水素原子との間に挿入されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「C1-4アルキル」は、単独で又は組合せで、1～4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分がC1-4アルキルによって結合されている場合には、そのようなC1-4アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-である。C1-4アルキル炭素の各水素は、上で定義したような置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。任意選択で、C1-4アルキルは、下で定義するような1つ以上の部分によって中断されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「C1-6アルキル」は、単独で又は組合せで、1～6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐C1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分がC1-6アルキル基によって結合されている場合には、そのようなC1-6アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-及び-C(CH3)2-である。C1-6炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。任意選択で、C1-6アルキルは、下で定義するような1つ以上の部分によって中断されてもよい。
したがって、「C1-10アルキル」、「C1-20アルキル」又は「C1-50アルキル」は、それぞれ、1～10、1～20、又は1～50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C1-10、C1-20又はC1-50炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。任意選択で、C1-10又はC1-50アルキルは、下で定義するような1つ以上の部分によって中断されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「C2-6アルケニル」は、単独で又は組合せで、2～6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CHCH2-CH3及び-CH=CH-CH=CH2である。分子の2つの部分がC2-6アルケニル基によって結合されている場合には、そのようなC2-6アルケニルの例は、-CH=CH-である。C2-6アルケニル部分の各水素原子は、上で定義したような置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。任意選択で、C2-6アルケニルは、下で定義するような1つ以上の部分によって中断されてもよい。
したがって、用語「C2-10アルケニル」、「C2-20アルケニル」又は「C2-50アルケニル」は、単独で又は組合せで、2～10、2～20、又は2～50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。任意選択で、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニルは、下で定義するような1つ以上の部分によって中断されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「C2-6アルキニル」は、単独で又は組合せで、2～6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH2-C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH及びCH2-C≡C-CH3である。分子の2つの部分がアルキニル基によって結合されている場合には、例は、-C≡C-である。C2-6アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。任意選択で、1つ以上の二重結合が存在してもよい。任意選択で、C2-6アルキニルは、下で定義するような1つ以上の部分によって中断されてもよい。
したがって、本明細書で使用される場合、用語「C2-10アルキニル」、「C2-20アルキニル」及び「C2-50アルキニル」は、単独で又は組合せで、それぞれ2～10、2～20、又は2～50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。任意選択で、1つ以上の二重結合が存在してもよい。任意選択で、C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニルは、下で定義するような1つ以上の部分によって中断されてもよい。
上で述べたように、C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-10アルキル、C1-20アルキル、C1-50アルキル、C2-6アルケニル、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル、C2-50アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10アルキニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルキニルは、任意選択で、1つ以上の部分によって中断されてもよく、前記1つ以上の部分は、好ましくは、
［式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部に対する結合を示し、
-R及び-Raは、-H、並びにメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から互いに独立して選択される］
からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「C3-10シクロアルキル」は、飽和されていてもよく、又は不飽和であってもよい、3～10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを意味する。C3-10シクロアルキル炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって置き換えられてもよい。用語「C3-10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋された二環も含む。
用語「8～30員カルボポリシクリル」又は「8～30員炭素多環(carbopolycycle)」は、8～30個の環原子を有し、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有している、2環以上の環状部分であって、最大数までの二重結合を含有し得る環状部分(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を意味する。ある特定の実施形態では、8～30員カルボポリシクリルは、2、3、4又は5環、より好ましくは2、3又は4環の環状部分を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「3～10員ヘテロシクリル」又は「3～10員複素環」は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環原子を有し、最大数までの二重結合を含有し得る環(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)であって、少なくとも1個の環原子、最大で4個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、環が炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、環を意味する。3～10員複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。3～10員ヘテロシクリル又は3～10員複素環式基の各水素原子は、下で定義するような置換基によって置き換えられてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「8～11員ヘテロビシクリル」又は「8～11員複素二環(heterobicycle)」は、8～11個の環原子を有し、最大数までの二重結合を含有し得る、2環の複素環式部分(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)であって、少なくとも1個の環原子が、両方の環によって共有されており、少なくとも1個の環原子、最大で6個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分を意味する。8～11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンザゼピン、プリン及びプテリジンである。用語8～11員複素二環は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造、又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。8～11員ヘテロビシクリル又は8～11員複素二環炭素の各水素原子は、下で定義するような置換基によって置き換えられてもよい。
同様に、用語「8～30員ヘテロポリシクリル」又は「8～30員複素多環(heteropolycycle)」は、8～30個の環原子を有し、最大数までの二重結合を含有し得る、2つより多くの環、好ましくは3、4又は5環の複素環式部分(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)であって、2つの隣接する環が、少なくとも1個の環原子を共有しており、少なくとも1個の環原子、最大で10個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)の群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分を意味する。
構造:
の部分に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成する」という語句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することが理解される:
［式中、Rは、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルである］。
構造:
の部分に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成する」という語句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することも理解される:
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが一般に好ましい。
本明細書で使用される場合、用語「官能基」は、他の原子群と反応することができる原子群を意味する。例示的な官能基は、例えばカルボン酸(-(C=O)OH)、一級又は二級アミン(-NH2、-NH-)、マレイミド、チオール(-SH)、スルホン酸(-(O=S=O)OH)、カーボネート、カルバメート(-O(C=O)N<)、ヒドロキシル(-OH)、アルデヒド(-(C=O)H)、ケトン(-(C=O)-)、ヒドラジン(>N-N<)、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸(-O(P=O)OHOH)、ホスホン酸(-O(P=O)OHH)、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、硫酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、及びアジリジンである。
長時間作用型GHが1つ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、その対応する薬学的又は毒性学的に許容される塩、特にその薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む長時間作用型GHを、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用してもよい。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、若しくはアミノ酸との塩が挙げられる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含む長時間作用型GHは、本発明に従って無機酸又は有機酸とのその付加塩の形態で存在することができ、使用することができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。当業者においては、正電荷を持つアンモニウム基及び塩の適切な対イオンをもたらすアミン基のアルキル化のような、塩基性基を陽イオンに変換する更なる方法が公知である。長時間作用型GHが、酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた、言及した塩の形態に加えて、分子内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、当業者に公知である通例の方法によって、例えばこれらの化合物を溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させるステップ、又は他の塩との陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理的適合性により、医薬品に使用するためには直接適していないが、例えば化学反応の中間体として、又は薬学的に許容される塩を調製するために使用することができる長時間作用型GHの全ての塩も含む。
用語「薬学的に許容される」は、患者に投与した場合に害を引き起こさない物質を意味し、好ましくは動物での使用、例えばヒトでの使用に関して規制当局、例えばEMA(ヨーロッパ)及び/又はFDA(US)及び/又は他の任意の国の規制当局によって承認されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、それと共に治療剤、例えば薬物若しくはプロドラッグが投与される希釈剤、アジュバント、又はビヒクルを指す。そのような薬学的賦形剤は、滅菌液、例えば水及び油、例えば石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、限定されないが、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などであり得る。水は、医薬組成物を経口投与する場合の好ましい賦形剤である。食塩水及び水性デキストロースは、医薬組成物を静脈内投与する場合の好ましい賦形剤である。食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は好ましくは、注射用溶液のための液体賦形剤として使用される。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望の場合、医薬組成物はまた、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸塩、コハク酸塩、トリス、炭酸塩、リン酸塩、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)も含有し得るか、又は界面活性剤、例えばTween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepal、若しくはアミノ酸、例えばグリシン、リジン、若しくはヒスチジンを含有し得る。これらの医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態を取り得る。医薬組成物は、通常の結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドと共に坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば薬学等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含み得る。そのような組成物は、患者に適切に投与するための形態を提供するための適切な量の賦形剤と共に、治療有効量の薬物又は生物活性部分を含有する。製剤は、投与様式に適合すべきである。
一般的に、用語「含む(comprise)」又は「含む(comprising)」はまた、「からなる(consist of)」又は「からなる(consisting of)」も包含する。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、炎症の部位への炎症性単球の動員を阻害する。炎症によって誘発される疾患がNAFLD、特にNASHである場合、そのような炎症の部位は、肝臓である。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患がNAFLD、特にNASHである場合、長時間作用型成長ホルモンの投与は、肝臓におけるHLA-Gの増加をもたらす。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンの投与は、IGF-1レベルの増加をもたらす。動物研究が行われる場合には、そのような動物種からの対応する遺伝子が使用されることが理解され、例えば、HLA-GのマウスオルソログはH2/B1である。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンの投与は、サイトカイン、ケモカイン並びに他の転写マーカー及び組織学マーカーからなる群から選択される肝炎症の1つ以上のマーカーの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患、例えばNAFLD、特にNASHの治療に使用するための長時間作用型成長ホルモンは、線維症の転写マーカー又は組織学マーカーの改善をもたらす。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンの投与は、脂肪症の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患が、炎症によって誘発される肝臓の疾患である場合、長時間作用型成長ホルモンは、肝臓の再生をもたらす。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、週に1回患者に投与される。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、2週間に1回患者に投与される。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、4週間に1回患者に投与される。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、月に1回患者に投与される。
別の態様では、本発明は、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型GHであって、治療が、
(a)炎症によって誘発される疾患を有する患者に長時間作用型GHの少なくとも初回用量を投与するステップ、
(b)インスリン様増殖因子-1(IGF-1)レベルを測定するステップ、及び
(c)IGF-1レベルが+3の標準偏差スコアを上回る場合には、長時間作用型GHの用量を少なくとも5%減少させ、IGF-1レベルが0の標準偏差スコアを下回る場合には、長時間作用型GHの用量を少なくとも5%増加させるステップ
を含む、長時間作用型GHに関する。
IGF-1レベルが0～+3の範囲の標準偏差スコアに入る場合には、ステップ(c)において用量調整は必要とされないことが理解される。ある特定の実施形態では、ステップ(a)～(c)は、IGF-1レベルが0～+3の標準偏差スコアの範囲で安定するまで繰り返される。
ある特定の実施形態では、長時間作用型GHの用量は、IGF-1レベルが+2の標準偏差スコアを上回る場合には、ステップ(c)において少なくとも5%減少させ、IGF-1レベルが+0.5の標準偏差スコアを下回る場合には、少なくとも5%増加させる。したがって、そのような実施形態では、IGF-1レベルが+0.5～+2の範囲の標準偏差スコアに入る場合には、ステップ(c)において用量調整は必要とされない。ある特定の実施形態では、ステップ(a)～(c)は、IGF-1レベルが+0.5～+2の標準偏差スコアの範囲で安定するまで繰り返される。
炎症によって誘発される疾患、投与頻度及び長時間作用型成長ホルモンについての実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載される通りである。
ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、5%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、6%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、7%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、8%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、9%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、10%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、11%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、12%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、13%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、14%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、15%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、16%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、17%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、18%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、19%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量減少は、20%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、5%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、6%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、7%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、8%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、9%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、10%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、11%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、12%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、13%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、14%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、15%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、16%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、17%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、18%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、19%である。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量増加は、20%である。
別の態様では、本発明は、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型GHであって、治療が、
(a)炎症によって誘発される疾患を有する患者に長時間作用型GHの少なくとも初回用量を投与するステップ、
(b)M1及びM2マクロファージを示すバイオマーカーを測定するステップ、
(c)前記バイオマーカーによって示されるM1減少又はM2誘導によるマクロファージ表現型変化に基づいて、長時間作用型GHの用量を調整するステップ
を含む、長時間作用型GHに関する。
炎症によって誘発される疾患、投与頻度及び長時間作用型成長ホルモンについての実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載される通りである。
ある特定の実施形態では、M1及びM2マクロファージを示すバイオマーカーは、長時間作用型GHによる治療の開始前に測定される。
ある特定の実施形態では、M1マクロファージを示すバイオマーカーは、インターロイキン(IL)-1β、IL-6、IL-12、IL-23、IL-27、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターフェロンγ(IFN-y)、単球走化性タンパク質(MCP)-1、CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL1、CXCL16、CCR2、CCR7、IL1R1、TLR2、TLR4、MARCO、CD11c、CD38及びiNOSからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、M1マクロファージを示すバイオマーカーは、IL-6、TNF-α、CD11c及びiNOSからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、M2マクロファージを示すバイオマーカーは、IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、CCL17、CCL18、CCL22、CCL24、CCL13、CCL16、CXCR1、CXCR2、CD14、CD23、CD36、CD163、マンノース受容体(CD206)、スカベンジャー受容体A、Chi3l3/Ym1、Retnla/Fizz-1及びアルギナーゼ-1からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、M2マクロファージを示すバイオマーカーは、IL-10、CD36、CD206、Retnla/Fizz-1及びアルギナーゼ-1からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、M1対M2マクロファージの比が不均衡である場合、例えば、M1型のマクロファージを示すバイオマーカーが、M2マクロファージを示すバイオマーカーと比較して依然として増加している又は優勢である場合、ステップ(c)において長時間作用型成長ホルモンの用量を増加させる。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、5%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、6%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、7%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、8%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、9%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、10%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、11%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、12%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、13%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、14%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、15%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、16%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、17%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、18%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、19%の増加である。ある特定の実施形態では、そのような用量増加は、20%の増加である。ステップ(c)において、M1対M2マクロファージの比の均衡が取れている場合、例えば、M1及びM2を示すバイオマーカーが定常状態に達している場合、用量は、ある特定の実施形態では、調整されないが、一定のままである。
ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量調整は、IGF-1レベルの測定を伴い、長時間作用型GHの用量の調整は、IGF-1レベルが0～+3の標準偏差スコアの範囲にあるようなものである。ある特定の実施形態では、ステップ(c)における用量調整は、IGF-1レベルの測定を伴い、長時間作用型GHの用量の調整は、IGF-1レベルが+0.5～+2の標準偏差スコアの範囲にあるようなものである。
ある特定の実施形態では、ステップ(b)及び(c)は、マクロファージ再均衡が達成されるまで繰り返される。
別の態様では、本発明は、炎症によって誘発される疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の長時間作用型成長ホルモンを投与するステップを含む、方法に関する。長時間作用型成長ホルモン及び炎症によって誘発される疾患の実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載されている。
別の態様では、本発明は、
(a)炎症によって誘発される疾患を有する患者に長時間作用型GHの少なくとも初回用量を投与するステップ、
(b)インスリン様増殖因子-1(IGF-1)レベルを測定するステップ、及び
(c)IGF-1レベルが+3の標準偏差スコアを上回る場合には、長時間作用型GHの用量を少なくとも5%減少させ、IGF-1レベルが0の標準偏差スコアを下回る場合には、長時間作用型GHの用量を少なくとも5%増加させるステップ
を含む、方法に関する。
IGF-1レベルが0～+3の範囲の標準偏差スコアに入る場合には、ステップ(c)において用量調整は必要とされないことが理解される。ある特定の実施形態では、ステップ(a)～(c)は、IGF-1レベルが0～+3の標準偏差スコアの範囲で安定するまで繰り返される。
ある特定の実施形態では、長時間作用型GHの用量は、IGF-1レベルが+2の標準偏差スコアを上回る場合には、ステップ(c)において少なくとも5%減少させ、IGF-1レベルが+0.5の標準偏差スコアを下回る場合には、少なくとも5%増加させる。したがって、そのような実施形態では、IGF-1レベルが+0.5～+2の範囲の標準偏差スコアに入る場合には、ステップ(c)において用量調整は必要とされない。ある特定の実施形態では、ステップ(a)～(c)は、IGF-1レベルが+0.5～+2の標準偏差スコアの範囲で安定するまで繰り返される。
ステップ(c)の用量調整についての実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載される通りである。
別の態様では、本発明は、
(a)炎症によって誘発される疾患を有する患者に長時間作用型GHの少なくとも初回用量を投与するステップ、
(b)M1及びM2マクロファージを示すバイオマーカーを測定するステップ、
(c)前記バイオマーカーによって示されるM1減少又はM2誘導によるマクロファージ表現型変化に基づいて、長時間作用型GHの用量を調整するステップ
を含む、方法に関する。
ある特定の実施形態では、ステップ(b)及び(c)は、マクロファージ再均衡が達成されるまで繰り返される。
ステップ(b)のバイオマーカー及びステップ(c)の用量調整についての実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載されている。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、少なくとも1つのヒト成長ホルモン(hGH)を含む。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも92%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも94%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも95%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも96%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも97%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも98%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、hGHは、配列番号1の配列に対して少なくとも99%の同一性を有する配列を有する。
一実施形態では、長時間作用型GHは、ポリマー又は脂質含有マトリックス中に非共有結合的に埋め込まれた又はカプセル化された成長ホルモンを含む。ある特定の実施形態では、長時間作用型GHは、ポリマー中に非共有結合的に埋め込まれた又はカプセル化された成長ホルモンを含む。好ましいポリマーマトリックスは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリル(phosphoyl)コリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルタミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びに他の炭水化物系のポリマー、キシラン、及びそのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、ポリマーは、PEG、ポリラクチド-co-グリコリド(PLGA)及びヒアルロン酸からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ポリマーはPEGである。ある特定の実施形態では、ポリマーはPLGAである。ある特定の実施形態では、ポリマーはヒアルロン酸である。
ある特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリル(phosphoyl)コリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルタミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びに他の炭水化物系のポリマー、キシラン、及びそのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含むハイドロゲルである。ある特定の実施形態では、ハイドロゲルは、PEG、ポリラクチド-co-グリコリド(PLGA)及びヒアルロン酸からなる群から選択されるポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ハイドロゲルはPEG系ハイドロゲルである。ある特定の実施形態では、ハイドロゲルはPLGAを含む。ある特定の実施形態では、ハイドロゲルはヒアルロン酸を含む。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、結晶成長ホルモンである。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、少なくとも1つの天然又は非天然アミノ酸配列に融合された成長ホルモン部分を含む。そのようなアミノ酸配列は、1つ以上のアミノ酸残基を含むことが理解される。ある特定の実施形態では、そのような成長ホルモン融合タンパク質は、成長ホルモン部分と天然又は非天然アミノ酸配列との間の酵素的切断のための認識配列を含む。ある特定の実施形態では、成長ホルモン融合タンパク質は、成長ホルモン部分と天然又は非天然アミノ酸配列との間に化学的切断部位を含む。ある特定の実施形態では、アミノ酸配列は、US 2012/0035101に記載の絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ペプチド、アルブミン、WO2011123813A2に記載のXTEN配列、WO2011/144756A1に記載のプロリン/アラニンランダムコイル配列、WO2008/155134に記載のプロリン/アラニン/セリンランダムコイル配列、及びFc融合タンパク質からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、hGH-CTP融合タンパク質を含む。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、hGH-XTEN融合タンパク質を含む。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、hGH-HSA融合タンパク質を含む。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、hGH-Fc融合タンパク質を含む。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、1つ以上の化学部分に共有結合的にコンジュゲートされた成長ホルモン部分を含む。ある特定の実施形態では、化学部分は、ポリマー部分、例えば、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリル(phosphoyl)コリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルタミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びに他の炭水化物系のポリマー、キシラン、及びそのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含むポリマー部分である。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、PEG系ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、ヒアルロン酸系ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、直鎖状、分岐状、デンドリマー状若しくは環状ポリマー又はこれらの任意の組合せを含む。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、直鎖状ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、分岐状ポリマー、例えば、1、2、3、4又は5個の分岐点を有するポリマーを含み、この分岐点は、ある特定の実施形態では、-N<、-CRb1<及び>C<からなる群から選択されてもよく、-Rb1は、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rb2によって任意選択で置換され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rb3)-、-S(O)2N(b3)-、-S(O)N(Rb3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rb3)S(O)2N(Rb3a)-、-S-、-N(Rb3)-、-OC(ORb3)(Rb3a)-、-N(Rb3)C(O)N(Rb3a)-、及び-OC(O)N(Rb3)-によって任意選択で中断され、-Rb2、-Rb3及び-Rb3aは、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、デンドリマー状ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、環状ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、化学部分は、任意選択で置換されていてもよい、脂肪酸又は脂肪酸バリアント部分である。ある特定の実施形態では、そのような脂肪酸又は脂肪酸バリアント部分は、WO2005/027978A2及びWO2014/060512A1に開示される構造を有する。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、成長ホルモン-脂肪酸コンジュゲートである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、成長ホルモン-脂肪酸バリアントコンジュゲートである。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、式(F):
Figure 2024514095000014
 ［式中、
破線は、長時間作用型成長ホルモンの残部に対する結合を示す］
の部分を含む。
ある特定の実施形態では、式(F)中の破線は、成長ホルモン部分に対する結合を示す。ある特定の実施形態では、式(F)中の破線は、成長ホルモン部分のシステイン側鎖のチオールの硫黄に対する結合を示す。ある特定の実施形態では、成長ホルモン部分は、101位のロイシンがシステインに変異されている、配列番号1のものであり、式(F)の破線は、101位のこのシステインに対する結合を示す。「このシステインに対する結合」は、システインのチオールの硫黄に対する結合を意味することが理解される。
ある特定の実施形態では、脂肪酸又は脂肪酸バリアント部分は、式(F-i):
Figure 2024514095000015
 ［式中、
破線は、長時間作用型成長ホルモンの残部に対する結合を示す］
の構造を有する。
ある特定の実施形態では、式(F-i)中の破線は、成長ホルモン部分に対する結合を示す。ある特定の実施形態では、式(F-i)中の破線は、成長ホルモン部分のシステイン側鎖のチオールの硫黄に対する結合を示す。ある特定の実施形態では、成長ホルモン部分は、101位のロイシンがシステインに変異されている、配列番号1のものであり、式(F-i)の破線は、101位のこのシステインに対する結合を示す。「このシステインに対する結合」は、システインのチオールの硫黄に対する結合を意味することが理解される。
長時間作用型GHが式(F-i)のものであり、成長ホルモン部分が配列番号1の配列を有し、101位のロイシンがシステインによって置き換えられており、破線がこのシステインに対するそのチオールの硫黄を介した結合を示す場合、長時間作用型GHは、Sogroya(登録商標)として販売されている、ソマパシタン(somapacitan)である。
ある特定の実施形態では、成長ホルモン部分と化学部分との間の結合は、安定な共有結合である。ある特定の実施形態では、成長ホルモン部分と化学部分との間の結合は、可逆的共有結合である。成長ホルモン部分が、1つ以上の化学部分に可逆的にコンジュゲートされる場合、そのようなコンジュゲートは、プロドラッグとも呼ばれ得る。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、式(Ia)又は(Ib)
［式中、
各-Dは、独立して、成長ホルモン部分であり、
各-L1-は、独立して、-Dに共有結合的に且つ可逆的に結合したリンカー部分であり、
各-L2-は、独立して、化学結合であるか、又はスペーサー部分であり、
各-Zは、独立して、任意選択で置換されている、ポリマー部分又は脂肪酸部分であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される整数であり、
yは、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である］
の成長ホルモンコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、成長ホルモンコンジュゲートは、式(Ia)のものである。ある特定の実施形態では、xは1である。ある特定の実施形態では、成長ホルモンコンジュゲートは、式(Ib)のものである。ある特定の実施形態では、yは2である。ある特定の実施形態では、yは3である。ある特定の実施形態では、yは4である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートの全ての部分-Dは、同一である。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、2つ以上のタイプの-D、例えば、2、3、4又は5個の異なるタイプの部分-Dを含み、但し、コンジュゲート中に2つ以上の部分-Dが存在する。
ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも92%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも94%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも95%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも96%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも97%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも98%の同一性を有する配列を有する。ある特定の実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Dは、配列番号1の配列に対して少なくとも99%の同一性を有する配列を有する。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートの全ての部分-L1-は、同一であり、但し、コンジュゲート中に2つ以上の部分-L1-が存在する。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、2つ以上のタイプの-L1-、例えば、2、3、4又は5個の異なる部分-L1-を含む。
部分-L1-は、-Dの可逆的結合を可能にするいずれの部分であってもよい。ある特定の実施形態では、-L1-は、トレースレスリンカーであり、すなわち、薬物D-Hからのリンカーは、遊離形態とも呼ばれ得る、その非改変形態で放出される。
部分-L1-は、-Dのタンパク質原性又は非タンパク質原性アミノ酸残基に結合し得る。ある特定の実施形態では、-L1-は、非タンパク質原性アミノ酸残基に結合している。ある特定の実施形態では、-L1-の結合は、タンパク質原性アミノ酸残基に対するものである。結合がタンパク質原性アミノ酸残基で起こる場合、前記タンパク質原性アミノ酸残基は、ある特定の実施形態では、システイン、メチオニン、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、及びアルギニンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸残基は、システイン、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びアルギニンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、システインである。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、ヒスチジンである。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、リジンである。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、トリプトファンである。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、セリンである。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、トレオニンである。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、アスパラギン酸である。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、グルタミン酸である。ある特定の実施形態では、そのようなタンパク質原性アミノ酸は、アルギニンである。
部分-L1-は、可逆的である限り、任意のタイプの結合を通して-Dに連結されてよく、結合のために選択される-Dの官能基は、-L1-と-Dとの間の結合に影響を与えることが理解される。ある特定の実施形態では、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド、及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合を通して-Dに連結される。ある特定の実施形態では、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合を通して-Dに連結される。これらの結合は、それ自体可逆的でなくてもよいが、可逆性は、-L1-に存在する特定の原子群又は部分の作用であり得ることが理解される。ある特定の実施形態では、-L1-は、エステル結合を通して-Dに連結される。ある特定の実施形態では、-L1-は、カルバメート結合を通して-Dに連結される。ある特定の実施形態では、-L1-は、アシルグアニジンを通して-Dに連結される。ある特定の実施形態では、-L1-は、アミド結合を通して-Dに連結される。
ある特定の実施形態では、-Dは、-Dのアミン官能基の窒素を介して-L1-にコンジュゲートされる。そのようなアミン官能基は、-DのN末端アミン官能基であってもよいし、又はリジン残基の側鎖からのアミン官能基であってもよい。ある特定の実施形態では、-Dは、N末端アミン官能基の窒素を介して-L1-にコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、-Dは、リジン残基の側鎖からのアミン官能基の窒素を介して-L1-にコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、-L1-は、-Dのリジン残基の側鎖のアミン官能基の窒素を介して-Dに連結され、-Dと-L1-との間で形成される結合は、カルバメートである。ある特定の実施形態では、-L1-は、-Dのリジン残基の側鎖のアミン官能基の窒素を介して-Dに連結され、-Dと-L1-との間で形成される結合は、アミドである。
ある特定の実施形態では、-L1-は、WO 2009/095479 A2に開示されている構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、部分-L1-は、式(II):
［式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、-Dの窒素に対する結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S及び=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
-R3、-R3aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、但し、-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子を通して連結され、
-R7は、-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
任意選択で、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
任意選択で、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
任意選択で、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される］
のものであり、
-L1-は、少なくとも1つの-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換され、但し式(II)中の星印を付けた水素は、-L2-Z又は置換基によって置き換えられない。
ある特定の実施形態では、式(II)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
ある特定の実施形態では、式(II)の-L1-は、更に置換されない。
式(II)の-R3/-R3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する場合、窒素に直接結合している原子がsp3混成炭素原子である、そのような3～10員複素環のみが形成され得ることが理解される。言い換えると、-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成されるそのような3～10員複素環は、以下の構造を有する:
［式中、
破線は、-L1-の残部に対する結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素原子を含む、3～10個の原子を含み、並びに
R#及びR##は、sp3混成炭素原子を表す］。
3～10員複素環が更に置換されてもよいことも理解される。
式(II)の-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成される適切な3～10員複素環の例示的実施形態は、下記のものである:
［式中、
破線は、分子の残部に対する結合を示し、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される］。
式(II)の部分-L1-は、任意選択で、更に置換されてもよい。一般に、切断の原則に影響を与えない限りいずれの置換基を使用してもよく、すなわち、式(II)中の星印を付けた水素は置き換えられず、式(II)の部分
の窒素は、一級、二級又は三級アミンの一部のままであり、すなわち、-R3及び-R3aは、互いに独立して-Hであるか、又はsp3混成炭素原子を通して-N<に連結されている。
一実施形態では、式(II)の-R1又は-R1aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R2又は-R2aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R3又は-R3aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R4は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R5又は-R5aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R6は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R7又は-R7aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R8又は-R8aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。別の実施形態では、式(II)の-R9又は-R9aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換される。
ある特定の実施形態では、-L1-は、国際公開第2016/020373号A1に開示されている構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、部分-L1-は、式(III):
［式中、
破線は、それぞれ、-Dの一級若しくは二級アミン又はヒドロキシルへのアミド又はエステル結合を形成することによる結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から互いに独立して選択され、
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11によって任意選択で置換され、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
各-R10、-R10a、-R10bは、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から独立して選択され、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11によって任意選択で置換され、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から互いに独立して選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R11によって任意選択で置換され、
各-R11は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1-6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され、
任意選択で、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
任意選択で、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される］のものであり、
-L1-は、少なくとも1つの-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換される。
式(III)の-L1-の任意選択の更なる置換基は、好ましくは、上に記載した通りである。
好ましくは、式(III)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
一実施形態では、式(III)の-L1-は、更に置換されない。
別の実施形態では、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第1536334号B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2、及び米国特許第8,618,124号B2に開示されている構造を有する。
ある特定の実施形態では、-L1-は、米国特許第8,946,405号B2及び米国特許第8,754,190号B2に開示されている構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IV):
［式中、
破線は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基を通した-Dに対する結合を示し、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、-CN、-NO2、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、及び-SR4からなる群から互いに独立して選択され、
-R1及び-R2の一方及び一方のみは、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリールアルキル、及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニルアルキル、任意選択で置換されているアルキニルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
-R9は、-H及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-が存在せず、-X-が-O-及び-S-からなる群から選択されるか、又は
-Y-が-N(Q)CH2-であり、-X-が-O-であり、
Qは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1と-R2が一緒になって、3～8員環を形成してもよく、
任意選択で、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する］
のものであり、
-L1-は、-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換される。
式(IV)との関連でのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
ここで使用される用語「アルキル」は、炭素1～8個、又は一部の実施形態では炭素原子1～6個又は1～4個の直鎖、分岐又は環状飽和炭化水素基を含む。
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ及びこれらに類するものをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を含む。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
場合によっては、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は、アルキレン結合を通して分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下では置換基はアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと称され、これらは、アルキレン部分が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。
用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
用語「複素環式環」は、3～7個の炭素原子と少なくとも1個のN、O又はS原子とを含む、4～8員芳香族又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した例示的な基である。
環系が任意選択で置換されているとき、適切な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル又は更なる環からなる群から選択され、これらの各々は、任意選択で更に置換されている。上記のものを含むいずれかの基に対する任意選択の置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2が挙げられ、ここで各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR基は、それらが結合している原子と協働して環を形成する。
ある特定の実施形態では、式(IV)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換されている。
ある特定の実施形態では、式(IV)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、WO2013/036857A1に開示されている構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(V):
［式中、
破線は、-Dのアミン官能基を通した-Dに対する結合を示し、
-R1は、任意選択で置換されているC1-C6直鎖、分岐又は環状アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、アルコキシ、及び-NR5 2からなる群から選択され、
-R2は、-H、任意選択で置換されているC1-C6アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、任意選択で置換されているC1-C6アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、任意選択で置換されているC1-C6アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、-H、任意選択で置換されているC1-C6アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択され、又は協働する場合、2つの-R5がシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルになり得る］
のものであり、
-L1-は、-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換される。
式(V)との関連でのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、炭素1～8個、又は炭素1～6個、又は炭素1～4個の直鎖、分岐又は環状炭化水素基を含み、ここで、アルキルは飽和炭化水素であり、アルケニルは1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、アルキニルは1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。他に明記していない限り、これらは1～6個のCを含む。
「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニンなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(thiszolyl)、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、芳香族環を含む。
用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、ハロゲン(F、Cl、Br及びIを含む)、低級アルキル(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、低級ハロアルキル(フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む)、OH、低級アルコキシ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、SH、低級アルキルチオ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル(アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含む)、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル、アミノアシル、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオ尿素、ケトン(ketne)、スルホン、スルホンアミド、アリール(フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む)、ヘテロアリール(ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールをはじめとする5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンをはじめとする6員ヘテロアリール、並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールをはじめとする縮合ヘテロアリールを含む)から選択され得る。
ある特定の実施形態では、式(V)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
ある特定の実施形態では、式(V)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、米国特許第7,585,837号B2に開示されている構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(VI):
［式中、
破線は、-Dのアミン官能基を通した-Dに対する結合を示し、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から独立して選択され、
R3、R4及びR5は、水素、アルキル及びアリールからなる群から独立して選択される］
のものであり、
-L1-は、-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換される。
式(VI)の適切な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4～7員複素環)又はハロゲン部分である。
式(VI)との関連でのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は、炭素原子1～8個、好ましくは1～4個のアルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに炭素原子6～10個のアリールラジカル、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
ある特定の実施形態では、式(VI)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換されている。
ある特定の実施形態では、式(VI)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、WO2002/089789A1に開示されている構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(VII):
［式中、
破線は、-Dのアミン官能基を通した-Dに対する結合を示し、
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Arは、式(VII)に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分であり、
Xは、化学結合、又は標的細胞に能動輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組合せであり、
yは、0又は1である］
のものであり、
-L1-は、-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換される。
式(VII)との関連でのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、例えば、アルコキシ、C3-8シクロアルキル又は置換シクロアルキルなどをはじめとする直鎖、分岐、置換C1-12アルキルを含むことが理解されるものとする。
用語「置換されている」は、1個以上の異なる原子を付加すること、又は1個以上の異なる原子で官能基又は化合物に含まれる1個以上の原子を置き換えることを含むことが理解されるものとする。
置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルを含み、置換シクロアルキルは、4-クロロシクロヘキシルなどの部分を含み、アリールは、ナフチルなどの部分を含み、置換アリールは、3-ブロモ-フェニルなどの部分を含み、アラルキルは、トルイルなどの部分を含み、ヘテロアルキルは、エチルチオフェンなどの部分を含み、置換ヘテロアルキルは、3-メトキシチオフェン(methoxythiophone)などの部分を含み、アルコキシは、メトキシなどの部分を含み、及びフェノキシは、3-ニトロフェノキシなどの部分を含む。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むことが理解されるものとする。
ある特定の実施形態では、式(VII)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換されている。
ある特定の実施形態では、式(VII)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(VIII)のサブ構造
［式中、
星印を付けた破線は、アミド結合を形成することによる、-Dの窒素に対する結合を示し、印の付いていない破線は、-L1-の残部に対する結合を示す］
を含み、
-L1-は、-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換される。
ある特定の実施形態では、式(VIII)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
ある特定の実施形態では、式(VIII)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX)のサブ構造
［式中、
星印を付けた破線は、-Dの窒素へのカルバメート結合を形成することによる結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部に対する結合を示す］
を含み、
-L1-は、-L2-Zで置換され、任意選択で、-L1-は更に置換される。
ある特定の実施形態では、式(IX)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
ある特定の実施形態では、式(IX)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX-a):
［式中、
星印を付けた破線は、-Dの窒素に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-L2-Zに対する結合を示し、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
=Y1及び=Y5は、=O及び=Sからなる群から独立して選択され、
-Y2-及び-Y3-は、-O-及び-S-からなる群から独立して選択され、
-Y4-は、-O-、-NR5-、及び-C(R6R6a)-からなる群から選択され、
-R3、-R5、-R6、及び-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C3-10シクロアルキル、8～30員カルボポリシクリル、3～10員ヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-、及び-N(R7)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されるC1-20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R7R7a)、-N(R7OH)、-N(R7)-N(R7aR7b)、-S(R7)、-COOH、
からなる群から選択される求核剤であり、
-Ar-は、
Figure 2024514095000030
Figure 2024514095000031
 （式中、
破線は、-L1-の残部に対する結合を示し、
-Z1-は、-O-、-S-、及び-N(R7)-からなる群から選択され、
-Z2-は、-N(R7)-である）
からなる群から選択され、
-R7、-R7a、及び-R7bは、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される］
のものであり、
-L1-は、任意選択で更に置換される。
ある特定の実施形態では、-Dは、-Dのアミン官能基の窒素を通して、例えば、-Dのリジン側鎖のアミン官能基の窒素を通して、式(IX-a)の-L1-に結合している。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX-b):
［式中、
星印を付けた破線は、-Dの窒素に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-L2-Zに対する結合を示し、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
=Y1及び=Y5は、=O及び=Sからなる群から独立して選択され、
-Y2-及び-Y3-は、-O-及び-S-からなる群から独立して選択され、
-Y4-は、-O-、-NR5-、及び-C(R6R6a)-からなる群から選択され、
-R2、-R3、-R5、-R6、-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C3-10シクロアルキル、8～30員カルボポリシクリル、3～10員ヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-、及び-N(R7)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されるC1-20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R7R7a)、-N(R7OH)、-N(R7)-N(R7aR7b)、-S(R7)、-COOH、
からなる群から選択される求核剤であり、
-Ar-は、
Figure 2024514095000034
 （式中、
破線は、-L1-の残部に対する結合を示し、
-Z1-は、-O-、-S-、及び-N(R7)-からなる群から選択され、
-Z2-は、-N(R7)-である）
からなる群から選択され、
-R7、-R7a、-R7bは、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルからなる群から互いに独立して選択される］
のものであり、
-L1-は、任意選択で更に置換される。
ある特定の実施形態では、-Dは、-Dのアミン官能基の窒素を通して、例えば、-Dのリジン側鎖のアミン官能基の窒素を通して、式(IX-b)の-L1-に結合している。
ある特定の実施形態では、式(IX-b)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
ある特定の実施形態では、式(IX-b)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の=Y1は=Oである。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-Y2-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-Y3-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-Y4-は-NR5-である。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の=Y5は=Oである。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のnは0又は1である。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のnは0である。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のnは1である。
ある特定の実施形態では、式(IX-b)の-R2は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-b)の-R2は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-b)の-R2は、-H、メチル、及びエチルから選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-b)の-R2は-Hである。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R3は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R3は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R3は、-H、メチル、及びエチルから選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R3は-Hである。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の各々の-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R4は、メチル及びエチルから選択される。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R5は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R5は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R5は、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R5は、メチルである。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R6及び-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R6及び-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R6及び-R6aは、-H、メチル、及びエチルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R6及び-R6aは、いずれも-Hである。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のArはフェニルである。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のArは、
［式中、破線は、式(IX-a)及び(IX-b)の部分の残部に対する結合を示す］
である。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のWは、C3-10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-、及び-N(R7)-によって任意選択で中断されるC1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のWは、C3-10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-、及び-N(R7)-によって任意選択で中断されるC1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のWは、C3-10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-、及び-N(R7)-によって任意選択で中断されるC1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)のWは、
［式中、
破線は、それぞれ、式(IX-a)又は(IX-b)の部分の残部に対する結合を示す］
である。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-Nuは、-N(R7R7a)である。
ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R7、-R7a、及び-R7bは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルからなる群から互いに独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R7、-R7a、及び-R7bは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルから互いに独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R7、-R7a、及び-R7bは、メチル又はエチルから互いに独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(IX-a)及び(IX-b)の-R7、-R7a、及び-R7bは、いずれもメチルである。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX-c)
［式中、
星印を付けた破線は、-Dの窒素に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、-L2-Zに対する結合を示し、
s1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10からなる群から選択される整数である］
のものである。
ある特定の実施形態では、-Dは、-Dのアミン官能基の窒素を通して、例えば、-Dのリジン側鎖のアミン官能基の窒素を通して、式(IX-c)の-L1-に結合している。
ある特定の実施形態では、式(IX-c)のs1は、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(IX-c)のs1は1である。ある特定の実施形態では、式(IX-c)のs1は2である。ある特定の実施形態では、式(IX-c)のs1は3である。ある特定の実施形態では、式(IX-c)のs1は4である。ある特定の実施形態では、式(IX-c)のs1は5である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX-d)
［式中、
星印を付けた破線は、-Dの窒素に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、-L2-Zに対する結合を示す］
のものである。
ある特定の実施形態では、-Dは、-Dのアミン官能基の窒素を通して、例えば、-Dのリジン側鎖のアミン官能基の窒素を通して、式(IX-d)の-L1-に結合している。
ある特定の実施形態では、-L1-は、国際公開第2020/206358号A1に開示の構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、部分-L1-は、式(X):
［式中、
印を付けていない破線は、-Dに対する結合を示し、
星印を付けた破線は、-L2-Z又は-L2-Z'に対する結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される整数であり、
-R1及び-R2は、独立して、電子求引基、アルキル、又は-Hであり、-R1又は-R2の少なくとも一方は電子求引基であり、
各々の-R4は、独立して、C1-C3アルキルであるか、又は2つの-R4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって3～6員環を形成し、
-Y-は、-Dがアミンを介して連結された薬物部分である場合には、存在せず、又は、-Dがフェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール、若しくは非塩基性アミンを介して連結された薬物部分である場合には、-Y-は、-N(R6)CH2-であり、ここで、-R6は、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールである］
のものである。
ある特定の実施形態では、式(X)の-L1-は、1つの部分-L2-Zで置換される。
ある特定の実施形態では、式(X)の-L1-は、更に置換されない。
ある特定の実施形態では、式(X)のnは、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(X)のnは、1、2、及び3から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(X)のnは、0、1、2、及び3からの整数である。ある特定の実施形態では、式(X)のnは1である。ある特定の実施形態では、式(X)のnは2である。ある特定の実施形態では、式(X)のnは3である。
ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-COR3、-SOR3、若しくは-SO2R3(ここで-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)、-OR8若しくは-NR8 2(ここで各々の-R8は、独立して、-H、若しくは場合により置換されているアルキルであるか、又は両方の-R8基が、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式環を形成する)、又は-SR9(ここで-R9は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、-NO2である。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、炭素6～10個を含む、場合により置換されているアリールである。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、場合により置換されているフェニル、ナフチル、又はアントラセニルである。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、炭素3～7個を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、場合により置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、場合により置換されているピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、又はインデニルである。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、2～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルケニルである。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、2～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキニルである。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、-COR3、-SOR3、又は-SO2R3(ここで-R3は、-H、1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)、-OR8又は-NR8 2(ここで各々の-R8は、独立して、-H、又は1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキルであるか、又は両方の-R8基が、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式環を形成する)である。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、-SR9であり、ここで-R9は、1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換さ
れているヘテロアリールアルキルである。
ある特定の実施形態では、式(X)の-R1又は-R2の少なくとも一方は、-CN、-SOR3、又は-SO2R3である。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、又は-SO2R3である。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、又は-SO2R3であり、ここで-R3は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、又は-NR8 2である。ある特定の実施形態では、式(X)の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2で置換されたフェニル、-SO2及び-Clで置換されたフェニル、-SO2N(CH2CH2)2O、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、又は-SO2N(CH2CH2OCH3)2である。
ある特定の実施形態では、式(X)の各々の-R4は、独立して、C1-C3アルキルである。ある特定の実施形態では、両方の-R4は、メチルである。
ある特定の実施形態では、式(X)の-Y-は存在しない。ある特定の実施形態では、式(X)の-Y-は、-N(R6)CH2-である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-CNであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2N(CH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1はSO2CH3であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2N(CH2CH2)2CHCH3であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2によって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2及び-Clによって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2N(CH2CH2)2Oであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2CH(CH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2N(CH3)(CH2CH3)であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2N(CH2CH2OCH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは1であり、-R1は-SO2及び-CH3によって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-CNであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2N(CH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1はSO2CH3であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2N(CH2CH2)2CHCH3であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2によって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2及び-Clによって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2N(CH2CH2)2Oであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2CH(CH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2N(CH3)(CH2CH3)であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2N(CH2CH2OCH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは2であり、-R1は-SO2及び-CH3によって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-CNであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2N(CH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1はSO2CH3であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2N(CH2CH2)2CHCH3であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2によって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2及び-Clによって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2N(CH2CH2)2Oであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2CH(CH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2N(CH3)(CH2CH3)であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2N(CH2CH2OCH3)2であり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X)のものであり、式中、nは3であり、-R1は-SO2及び-CH3によって置換されたフェニルであり、-R2は-Hであり、-R4は-CH3である。
式(X)との関連でのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、炭素原子1～20個、1～12個、1～8個、1～6個又は1～4個の直鎖、分岐又は環状飽和炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、アルキルは、直鎖又は分岐状である。直鎖又は分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル及びn-デシルが挙げられる。ある特定の実施形態では、アルキルは環状である。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキシルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ及びシクロブトキシをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合、及び2～20個、2～12個、2～8個、2～6個又は2～4個の炭素原子を有する非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合、及び2～20個、2～12個、2～8個、2～6個又は2～4個の炭素原子を有する非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を指す。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル及びインデニルなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、芳香族環を指す。
ある特定の実施形態では、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は、アルキル結合を通して分子の残部に結合していることもある。これらの状況下では置換基はアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと称され、これらは、アルキレン部分が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールが結合している分子との間にあることを示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを指す。
用語「複素環式環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、3員～15員芳香族又は非芳香族環を指す。例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した例示的な基が挙げられる。ある特定の実施形態では、複素環式環又はヘテロシクリルは非芳香族である。ある特定の実施形態では、複素環式環又はヘテロシクリルは芳香族である。
用語「任意選択で置換された」は、置換されていなくてもよく、又は同じであっても異なっていてもよい1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ)の置換基によって置換されていてもよい基を指す。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CN、-ORaa、-SRaa、-NRaaRbb、-NO2、-C=NH(ORaa)、-C(O)Raa、-OC(O)Raa、-C(O)ORaa、-C(O)NRaaRbb、-OC(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)ORbb、-S(O)Raa、-S(O)2Raa、-NRaaS(O)Rbb、-C(O)NRaaS(O)Rbb、-NRaaS(O)2Rbb、-C(O)NRaaS(O)2Rbb、-S(O)NRaaRbb、-S(O)2NRaaRbb、-P(O)(ORaa)(ORbb)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールが挙げられ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールはそれぞれ独立して-Rccによって任意選択で置換されており、-Raa及び-Rbbはそれぞれ独立して-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は-Raa及び-Rbbはそれらが結合している窒素原子と協働してヘテロシクリルを形成し、それはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又は-CNによって任意選択で置換されており、各-Rccは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、-CN又は-NO2である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートの全ての部分-L2-は、同一であり、但し、コンジュゲート中に2つ以上の部分-L2-が存在する。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、2つ以上のタイプの-L2-、例えば、2、3、4又は5個の異なる部分-L2-を含む。そのような2つ以上のタイプの-L2-は、1つのみのタイプの-L1-に連結されてもよく、又は2つ以上のタイプの-L1-に連結されてもよい。
ある特定の実施形態では、-L2-は、化学結合である。ある特定の実施形態では、-L2-は、スペーサー部分である。
ある特定の実施形態では、-L2-は、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、-T'-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T'、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、-T'、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
各々のT'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各々のT'は、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって独立して任意選択で置換され、
各々の-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(＝O)、-C(O)ORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5)(Ry5a)、-S(O)2N(Ry5)(Ry5a)、-S(O)N(Ry5)(Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5)(Ry5a)、-SRy5、-N(Ry5)(Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5)(Ry5a)、-OC(O)N(Ry5)(Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され、
各々の-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換される。
ある特定の実施形態では、-L2-は、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、-T'-、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T'、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、-T'、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
各々のT'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各々のT'は、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって独立して任意選択で置換され、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(＝O)、-C(O)ORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5)(Ry5a)、-S(O)2N(Ry5)(Ry5a)、-S(O)N(Ry5)(Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5a)(Ry5b)、-SRy5、-N(Ry5)(Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5a)(Ry5b)、-OC(O)N(Ry5)(Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され、
各々の-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換される。
ある特定の実施形態では、-L2-は、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、-T'-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T'、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され、
各々のT'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、
各-Ry2は、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換される。
ある特定の実施形態では、-L2-はC1-20アルキル鎖であり、それは-O-、-T'-及び-C(O)N(Ry1)-からなる群から独立して選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、そのC1-20アルキル鎖は、-OH、-T'及び-C(O)N(Ry6Ry6a)からなる群から独立して選択される1つ以上の基によって任意選択で置換され、ここで、-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、H及びC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、T'はフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、-L2-は、14g/mol～750g/molの範囲の分子量を有する。
ある特定の実施形態では、-L2-は、
Figure 2024514095000040
 ［式中、
破線は、それぞれ、-L1-、-L2-の残部又はZに対する結合を示し;-R及び-Raは、独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル(buty)、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択される］
からなる群から選択される部分を含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートの全ての部分Zは、同一であり、但し、コンジュゲート中に2つ以上の部分Zが存在する。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、2つ以上のタイプのZ、例えば、2、3、4又は5個の異なる部分Zを含む。そのような2つ以上のタイプのZは、1つのみのタイプの-L2-に連結されてもよく、又は2つ以上のタイプの-L2-に連結されてもよい。
ある特定の実施形態では、Zは、任意選択で置換されている、脂肪酸部分である。ある特定の実施形態では、Zは、WO 2005/027978 A2及びWO 2014/060512 A1に開示される、任意選択で置換されている脂肪酸部分である。
ある特定の実施形態では、Zは、ポリマー部分、すなわち、少なくとも1つのポリマー、例えば、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリル(phosphoyl)コリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルタミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びに他の炭水化物系のポリマー、キシラン、及びそのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む部分である。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、PEG系ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ポリマー部分は、ヒアルロン酸系ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、Zは、水不溶性である。
ある特定の実施形態では、Zは、ハイドロゲルを含む。そのようなハイドロゲルは、分解性であっても、又は非分解性、すなわち安定であってもよい。ある特定の実施形態では、そのようなハイドロゲルは、分解性である。ある特定の実施形態では、そのようなハイドロゲルは、非分解性である。ある特定の実施形態では、そのようなハイドロゲルは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリル(phosphoyl)コリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルタミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びに他の炭水化物系のポリマー、キシラン、及びそのコポリマーからなる群から選択される1つ以上のポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ハイドロゲルは、PEG系又はヒアルロン酸系ハイドロゲルを含む。ある特定の実施形態では、Zは、PEG系ハイドロゲルを含む。ある特定の実施形態では、Zは、ヒアルロン酸系ハイドロゲルを含む。
ある特定の実施形態では、Zは、WO2006/003014、WO2011/012715A1、WO2014/056926A1又はWO2020/064846A1に開示されるハイドロゲルである。
ある特定の実施形態では、Zは、WO2013/036847 A1に開示されるハイドロゲルである。特に、ある特定の実施形態では、Zは、少なくとも第1の反応性ポリマーを、切断可能な架橋剤化合物と反応させるステップを含む方法によって生成されるハイドロゲルであり、前記切断可能な架橋剤化合物は、第1の反応性ポリマーと反応する第1の官能基-Y1を含み、生理的条件下で脱離によって切断される部分を更に含み、前記部分は第2の反応性ポリマーと反応する第2の官能基-Y2を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な架橋剤化合物は式(PL-1)
［式中、
mは、0又は1であり、
-Xは、生理的条件下で脱離の対象となる反応性ポリマーに連結可能な官能基、及び前記第2の官能基-Y2を含み、
-R1、-R2及び-R5のうちの少なくとも1つは、ポリマーに連結可能な前記第1の官能基-Y1を含み、
-R1及び-R2のうちの1つであって1つのみは、-H、アルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
任意選択で、-R1及び-R2は、結合して3～8員環を形成してもよく、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、-CN、-NO2、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、-COR3、-SOR3、-SO2R3、及び-SR4からなる群から独立して選択され、
-R3は、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR9、及び-NR9 2からなる群から選択され、
-R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各々の-R5は、-H、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、pが1～1000の範囲の整数である(OCH2CH2)pO-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各々の-R9は、-H及びアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成し、
式(PL-1)の部分は、更に置換されてもよい］
のものである。
ある特定の実施形態では、式(PL-1)の-Xは、スクシンイミジルカーボネート、スルホスクシンイミジルカーボネートハライド、チオエーテル、エステル、ニトロフェニルカーボネート、クロロホルメート、フルオロホルメート、場合により置換されているフェノール、及び式(PL-2)
［式中、
破線は、式(PL-1)の残部に対する結合を示し、
-T*-は、-O-、-S-、及び-NR6-からなる群から選択され、
zは、1、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される整数であり、
-X'-は、存在しないか、又は-OR7-及び-SR7-からなる群から選択され、
-Y2は、反応性ポリマーと連結され得る官能基であり、
-R6は、-H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R7は、アルキレン、フェニレン、及びpが1～1000の範囲の整数である(OCH2CH2)pからなる群から選択される］
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(PL-1)の-Xは、スクシンイミジルカーボネート、スルホスクシンイミジルカーボネート、又はニトロフェニルカーボネートなどの活性化カーボネートを含む。ある特定の実施形態では、式(PL-1)の-Xは、カルボニルハライド、例えば、O(C=O)Cl又はO(C=O)Fを含む。ある特定の実施形態では、式(PL-1)の-Xは、式(PL-2)を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-1)の-Xは、OR7又はSR7であり、ここでR7は、場合により置換されているアルキレン、場合により置換されているフェニレン又は(OCH2CH2)pであり、pは1～1000である。
ある特定の実施形態では、式(PL-2)のpは、1～100の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、式(PL-2)のpは、1～10の範囲の整数である。
ある特定の実施形態では、式(PL-1)の-Y1、及び式(PL-2)の-Y2は、独立して、N3、NH2、NH-CO2 tBu、SH、StBu、マレイミド、CO2H、CO2 tBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート、又はアクリルアミドを含み、ここでtBuはtert-ブチルであり、-Y1又は-Y2の一方がN3を含む場合、他方はアルキン又はシクロオクチンを含まず、-Y1又は-Y2の一方がSHを含む場合、他方はマレイミド、アクリレート、又はアクリルアミドを含まず、-Y1又は-Y2の一方がNH2を含む場合、他方はCO2Hを含まず、-Y1又は-Y2の一方が1,3-ジエン又はシクロペンタジエンを含む場合、他方はフランを含まない。
ある特定の実施形態では、切断可能な架橋剤化合物は、式(PL-3)
［式中、
mは、0又は1であり、
nは、1～1000から選択される整数であり、
sは、0、1又は2であり、
tは、2、4、8、16、及び32からなる群から選択され、
-W-は、-O(C=O)O-、-O(C=O)NH-、-O(C=O)S-、-O(C=O)NR6CH2O-、及び-O(C=O)NR6S-からなる群から選択され、
-Qは、結合価=tを有するコア基であり、切断可能な架橋化合物の複数のアームを連結し、
tは、2、4、8、16、及び32から選択される整数であり、
-R1、-R2、及び-R5は、式(PL-1)中のように定義される］
のものである。
ある特定の実施形態では、式(PL-3)のtは2である。ある特定の実施形態では、式(PL-3)のtは4である。ある特定の実施形態では、式(PL-3)のtは8である。ある特定の実施形態では、式(PL-3)のtは16である。ある特定の実施形態では、式(PL-3)のtは32である。
ある特定の実施形態では、式(PL-3)の-Qは、
からなる群から選択される構造を有し、
式中、破線は、切断可能な架橋剤化合物の残部に対する結合を示す。
ある特定の実施形態では、式(PL-3)の-Qは、(PL-3-i)の構造を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-3)の-Qは、(PL-3-ii)の構造を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-3)の-Qは、(PL-3-iii)の構造を有する。
ある特定の実施形態では、切断可能な架橋剤化合物は、式(PL-3)のものであり、式中、mは0であり、nはおよそ100であり、sは0であり、tは4であり、-W-は-O(C=O)NH-であり、-Qは(PL-3i)の構造を有し、-R2はHであり、一方の-R5は-Hであり、他方の-R5は(CH2)5N3であり、-R1は、(4-クロロフェニル)SO2、-SO2で置換されたフェニル、モルホリノ-SO2、又は-CNである。
ある特定の実施形態では、式(PL-3)の-Y1は、N3、NH2、NH-CO2 tBu、SH、StBu、マレイミド、CO2H、CO2 tBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート、又はアクリルアミドを含み、ここでtBuはtert-ブチルである。
ある特定の実施形態では、式(PL-1)又は(PL-3)の各々の-Y1、及び式(PL-2)の-Y2は、独立して、N3、NH2、NH-CO2 tBu、SH、StBu、マレイミド、CO2H、CO2 tBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート、又はアクリルアミドを含む。
ある特定の実施形態では、-Y1及び-Y2の一方はアジドであり、他方は、アセチレン、シクロオクチン、及びマレイミドからなる群から選択される反応性官能基である。ある特定の実施形態では、-Y1及び-Y2の一方はチオールであり、他方は、マレイミド、アクリレート、アクリルアミド、ビニルスルホン、ビニルスルホンアミド、及びハロカルボニルからなる群から選択される反応性官能基である。ある特定の実施形態では、-Y1及び-Y2の一方はアミンであり、他方は、カルボン酸及び活性化カルボン酸から選択される選択的な反応性官能基である。ある特定の実施形態では、-Y1及び-Y2の一方はマレイミドであり、他方は、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、及びフランからなる群から選択される選択的な反応性官能基である。
ある特定の実施形態では、第1のポリマー及び任意の第2のポリマーは、適切な反応性官能基を含むか、又は式[Y3-(CH2)s(CH2CH2O)n]tQのものである(式中、-Y3は反応性官能基であり、sは0、1、又は2であり、nは、10～1000の範囲の群から選択される整数であり、-Qは、結合価tを有するコア基であり、tは、2、4、8、16、及び32からなる群から選択される整数である)、ホモポリマー性又はコポリマー性のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリメタクリレート、ポリホスファゼン、ポリラクチド、ポリアクリルアミド、ポリグリコレート、ポリエチレンイミン、アガロース、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリジン、キトサン、アルギネート、ヒアルロナン、ペクチン及びカラギーナンからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、マルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、少なくとも3つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、少なくとも4つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、少なくとも5つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、少なくとも6つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、少なくとも7つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、少なくとも8つのアームを含む。
ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、マルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、少なくとも3つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、少なくとも4つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、少なくとも5つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、少なくとも6つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、少なくとも7つのアームを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、少なくとも8つのアームを含む。
ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、2アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、4アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、8アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、16アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第1のポリマーは、32アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、2アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、4アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、8アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、16アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態では、第2のポリマーは、32アームのポリエチレングリコールポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、第1及び第2の反応性ポリマーを、順次又は同時に、前記切断可能な架橋剤化合物と反応させる。
ある特定の実施形態では、第1の官能基及び第2の官能基は、同じである。
式(PL-1)、(PL-2)及び(PL-3)との関連でのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「生理的条件下で脱離によって切断可能な部分」は、基H-C-(CH=CH)m-C-X'(ここでmは0又は1であり、X'は脱離基である)を含む構造を指し、HX'の要素を除去する上記の脱離反応は、pH及び温度の生理的条件下での反応の半減期が1～10,000時間となる速度で起こり得る。好ましくは、反応の半減期は、pH及び温度の生理的条件下で、1～5,000時間、より好ましくは1～1,000時間である。pH及び温度の生理的条件とは、pHが7～8、温度が30～40℃を意味する。
「反応性ポリマー及び反応性オリゴマー」という用語は、最も好ましくはペプチド、タンパク質、及び他の生体分子の安定性要件に適合する穏やかな条件下で、他の官能基に対して反応性である官能基を含むポリマー又はオリゴマーを指す。反応性ポリマーに見出される適切な官能基としては、マレイミド、チオール若しくは保護されたチオール、アルコール、アクリレート、アクリルアミド、アミン若しくは保護されたアミン、カルボン酸又は保護されたカルボン酸、アジド、シクロアルキンを含むアルキン、シクロペンタジエン及びフランを含む1,3-ジエン、α-ハロカルボニル、並びにN-ヒドロキシスクシンイミジル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル、又はニトロフェニルエステル若しくはカーボネートが挙げられる。
用語「反応性ポリマーに連結され得る官能基」は、反応性ポリマーの対応する官能基と反応して、ポリマーに対する共有結合を形成する官能基を指す。反応性ポリマーに連結され得る適切な官能基としては、マレイミド、チオール若しくは保護されたチオール、アクリレート、アクリルアミド、アミン若しくは保護されたアミン、カルボン酸若しくは保護されたカルボン酸、アジド、シクロアルキンを含むアルキン、シクロペンタジエン及びフランを含む1,3-ジエン、α-ハロカルボニル、並びにN-ヒドロキシスクシンイミジル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル、又はニトロフェニルエステル若しくはカーボネートが挙げられる。
用語「置換されている」は、1つ以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、ハロゲン(F、CI、Br、及びIを含む)、低級アルキル(直鎖状、分岐状、及び環状のものを含む)、低級ハロアルキル(フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル、及びヨードアルキルを含む)、OH、低級アルコキシ(直鎖状、分岐状、及び環状のものを含む)、SH、低級アルキルチオ(直鎖状、分岐状、及び環状のものを含む)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル(アルキルシリル、アルコキシシリル、及びアリールシリルを含む)、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル、アミノアシル、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオ尿素、ケトン、スルホン、スルホンアミド、アリール(フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを含む)、ヘテロアリール(ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、及びテトラゾールをはじめとする5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンをはじめとする6員ヘテロアリール、並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、及びベンゾイソチアゾールをはじめとする縮合ヘテロアリールを含む)から選択され得る。
R1及びR2の特性は、電子供与性又は電子求引性の置換基の任意選択的な付加によって調節することができる。用語「電子供与基」は、R1R2CHの酸性度の低下をもたらす置換基を意味し、電子供与基は、典型的には負のハメットσ(Hammett σ)又はタフトσ*(Taft σ*)定数を伴い、物理有機化学の技術分野では周知である(ハメット定数はアリール/ヘテロアリール置換基を指し、タフト定数は非芳香族部分上の置換基を指す)。適切な電子供与性置換基の例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びシリルが挙げられる。
用語「電子求引基」は、R1R2CH基の酸性度の増加をもたらす置換基を指し、電子求引基は典型的には正のハメットσ又はタフトσ*定数を伴い、物理有機化学の技術分野では周知である。適切な電子求引性置換基の例としては、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C(=O)-Rxが挙げられ、ここで-Rxは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアミノ、又はS(O)mRYであり、mは1又は2であり、-RYは低級アルキル、アリール又はヘテロアリールである。当技術分野において周知であるように、置換基の電子的影響は置換基の位置に依存し得る。例えば、アリール環のオルト位又はパラ位のアルコキシ置換基は電子供与性であり、負のハメットσ定数によって特徴付けられ、一方、アリール環のメタ位のアルコキシ置換基は電子求引性であり、正のハメットσ定数によって特徴付けられる。
用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、炭素1～8個又は炭素1～6個又は炭素1～4個の直鎖、分岐又は環状の炭化水素基を含み、アルキルは飽和炭化水素であり、アルケニルは1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、アルキニルは1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。他に明記していない限り、これらは1～6個の炭素を含有する。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
用語「マレイミド」は、式
の基である。
ある特定の実施形態では、Zは、国際公開第2020/206358号A1に開示されているハイドロゲルである。特に、ある特定の実施形態では、Zは、
(a)マルチアームポリマー-P2を含む第1のプレポリマーを提供するステップであって、前記第1のプレポリマーが、式(PL-4)
［式中、
nは、0、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
rは、2より大きい整数であり、
-Yは、前記第1のプレポリマーを第2のプレポリマーに連結するための反応性官能基であり、
-R1及び-R2は、独立して、電子求引基、アルキル、又は-Hであり、ここで-R1及び-R2の少なくとも1つは電子求引基であり、
各々の-R4は、独立してC1-C3アルキルであるか、又は2つの-R4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、
-W-は、存在しないか、又は
(式中、
星印を付けた破線は、-NH-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-P2に対する結合を示し、
x、y、及びzの各々は、独立して、0、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、-B'は、-NH2、-ONH2、ケトン、アルデヒド、-SH、-OH、-CO2H、カルボキサミド基、又はシクロオクチン若しくはビシクロノニンを含む基であり、
-C*は、カルボキサミド、チオエーテル、チオスクシンイミジル、トリアゾール、又はオキシムである)
である］
のものである、ステップ、
(b)マルチアームポリマー-P1を含む第2のプレポリマーを提供するステップであって、各々のアームが、ステップ(a)の-Yと反応する反応性官能基-Y''によって終結している、ステップ、
(c)ステップ(a)及び(b)の2つのプレポリマーを、-Yと-Y''が反応して結合-Y*-を形成する条件下で混合するステップ、並びに任意選択で、
(d)得られたハイドロゲルを単離するステップ、
を含む方法によって生成されるハイドロゲルである。
したがって、Zは、上記の方法から得ることができるハイドロゲルである。ある特定の実施形態では、前述の方法によって生成されるハイドロゲルは分解性である。
ある特定の実施形態では、-Y及び-Y''は、ステップ(c)の下で反応して、式(PL-4')
の架橋を含む不溶性ハイドロゲルマトリックスを形成し、式中、n、r、-P1、-Y*-、-R4、-R1、-R2、-W-、及び-P2は、上記に定義された通りである。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、1、2、及び3から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、0、1、2、及び3から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のnは1である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)のnは2である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のnは3である。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のマルチアーム-P2は、rアームのポリマーであり、rは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び12から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、2、3、4、5、6、7、及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、2、4、6、及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のrは2である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のrは4である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のrは6である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')のrは8である。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、少なくとも1kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～100kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～80kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～10kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、約20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、約40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、約60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、約80kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、rアームのポリマーであり、rは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12から選択される整数である。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、rアームのポリマーであり、rは、2、3、4、5、6、7、及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、rアームのポリマーであり、rは、2、4、6、及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、rアームのポリマーであり、rは2である。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、rアームのポリマーであり、rは4である。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、rアームのポリマーであり、rは6である。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、rアームのポリマーであり、rは8である。
ある特定の実施形態では、ステップ(b)の-P1は少なくとも1kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～100kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～80kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～10kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約80kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態では、ステップ(b)の-P1、及び式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、ポリ(エチレンイミン)(PEI)、デキストラン、ヒアルロン酸又はそれらのコポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ステップ(b)の-P1、及び式(PL-4)又は(PL-4')のP2は、PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、ステップ(b)の-P1、及び式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、ヒアルロン酸系ポリマーである。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2は、独立して、電子求引基、アルキル、又は-Hであり、-R1及び-R2の少なくとも一方は、電子求引基である。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-COR3、-SOR3又は-SO2R3(ここで、-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)、-OR8若しくは-NR8 2(ここで、各々の-R8は、独立して-H、若しくは場合により置換されているアルキルであるか、又は両方の-R8基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式環を形成する)、又は-SR9(ここで、-R9は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)である。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、-NO2である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、炭素6～10個の、場合により置換されているアリールである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、場合により置換されているフェニル、ナフチル、又はアントラセニルである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、炭素3～7個を含み、少なくとも1つのN、O、又はS原子を含有する場合により置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、場合により置換されているピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、又はインデニルである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、2～20個の炭素原子を含有する場合により置換されているアルケニルである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、2～20個の炭素原子を含有する場合により置換されているアルキニルである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、-COR3、-SOR3、又は-SO2R3であり、ここでR3は、-H、1～20個の炭素原子を含有する場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR8又は-NR8 2であり、ここで各々の-R8は、独立して-H、若しくは1～20個の炭素原子を含有する場合により置換されているアルキルであるか、又は両方の-R8基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式環を形成する。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、-SR9であり、ここで-R9は、1～20個の炭素原子を含有する場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである。ある特定の実施形態では、-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3である。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、-SOR3又は-SO2R3である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3であり、ここで-R3は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、又は-NR8 2である。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2で置換されたフェニル、-SO2及び-Clで置換されたフェニル、-SO2N(CH2CH2)2O、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、又は-SO2N(CH2CH2OCH3)2である。
ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の各々の-R4は、独立してC1-C3アルキルであるか、又は一緒になって3～6員環を形成してもよい。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の各々の-R4は、独立して、C1-C3アルキルである。ある特定の実施形態では、式(PL-4)又は(PL-4')の-R4は両方ともメチルである。
ある特定の実施形態では、-Y及び-Y''は、独立して、アミン、アミノオキシ、ケトン、アルデヒド、マレイミジル、チオール、アルコール、アジド、1,2,4,6-テトラジニル、trans-シクロオクテニル、ビシクロノニニル、シクロオクチニル、及びそれらの保護されたバリアントからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Y及びY''は、互いに、例えば、選択的に反応し得る。例えば、-Yがアミンである場合、-Y''はカルボン酸、活性エステル、又は活性カーボネートであり、アミド又はカルバメートである残留連結官能基-Y*-が生じる。別の例として、-Yがアジドである場合、-Y''はアルキニル、ビシクロノニニル、又はシクロオクチニルであり、1,2,3-トリアゾールである残留連結官能基-Y*-が生じる。別の例として、-YがNH2Oである場合、-Y''はケトン又はアルデヒドであり、オキシムである残留連結官能基-Y*-が生じる。別の例として、-YがSHである場合、-Y''はマレイミド又はハロカルボニルであり、チオスクシンイミジル又はチオエーテルである残留連結官能基-Y*-が生じる。同様に、-Y及び-Y''のこれらの役割を逆にして、反対の向きの-Y*-を生じさせることもできる。
ある特定の実施形態では、-Y*-は、アミド、オキシム、1,2,3-トリアゾール、チオエーテル、チオスクシンイミド、又はエーテルを含む。ある特定の実施形態では、-Y*-は-L2-である。
これらのコンジュゲーション反応は、当技術分野で公知の条件下で行うことができ、例えば、-Yがアジドであり、-Y''がシクロオクチンである場合、コンジュゲーションは、両方の成分が適切な溶解性を示す任意の溶媒中で起こるが、水溶液が、より好都合な反応速度を示すことが公知である。適切な溶媒中で、典型的には、-Y及び-Y''がアジド/シクロオクチンである場合はpH2～7、-Y及び-Y''が活性化エステル及びアミンである場合はpH6～9の水性緩衝液中で混合すると、-Y及び-Y''基が反応して、式(PL-4')の架橋を含む不溶性ハイドロゲルマトリックスを形成する。この過程は、バルク相で、又は、注射に適した微粒子懸濁液、例えばミクロスフェアを形成するように、有機/水性混合系において乳化条件下で実施することができる。
ある特定の実施形態では、ハイドロゲルZを含むコンジュゲートは、
(a)式(PL-4)の第1のプレポリマーを提供するステップ、
(b)式(PL-5)
［式中、
n、-R1、-R2、-R4、及び-Yは、式(PL-4)中で定義された通りであり、
-Dは、薬物部分であり、
-X-は、-Dがアミンを介して連結された薬物部分である場合には、存在せず、又は、-Dがフェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール、若しくは非塩基性アミンを介して連結された薬物部分である場合には、-X-は、-N(R6)CH2-であり、ここで、-R6は、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールである］
の-Yが式(PL-4)の-B'と反応するように、式(PL-4)のプレポリマーを式(PL-5)のリンカー薬物と反応させるステップ、
(c)マルチアームポリマー-P1を含む第2のプレポリマーを提供するステップであって、各々のアームが、ステップ(a)の-Yと反応する反応性官能基-Y''で終結しており、-P1に関する実施形態が上記の通りである、ステップ、
(d)ステップ(a)及び(b)の2つのプレポリマーを、-Yと-Y''が反応して、残留連結官能基-Y*-を形成する条件下で混合するステップ、並びに任意選択で、
(e)得られたハイドロゲルを単離するステップ、
を含む方法によって生成される。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、ハイドロゲルZを式(PL-5)のリンカー薬物と反応させるステップを含む方法によって得られ、ここでハイドロゲルZ上の-B'は、式(PL-5)の-Yと反応する。
式(PL-4)、(PL-4')及び(PL-5)との関連でのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、炭素原子1～20個、1～12個、1～8個、1～6個又は1～4個の直鎖、分岐又は環状飽和炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、アルキルは、直鎖又は分岐状である。直鎖又は分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル及びn-デシルが挙げられる。ある特定の実施形態では、アルキルは環状である。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキシルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ及びシクロブトキシをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合、及び2～20個、2～12個、2～8個、2～6個又は2～4個の炭素原子を有する非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合、及び2～20個、2～12個、2～8個、2～6個又は2～4個の炭素原子を有する非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を指す。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル及びインデニルなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、芳香族環を指す。
ある特定の実施形態では、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は、アルキル結合を通して分子の残部に結合していることもある。これらの状況下では置換基はアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと称され、これらは、アルキレン部分が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールが結合している分子との間にあることを示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを指す。
用語「複素環式環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、3員～15員芳香族又は非芳香族環を指す。例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した例示的な基が挙げられる。ある特定の実施形態では、複素環式環又はヘテロシクリルは非芳香族である。ある特定の実施形態では、複素環式環又はヘテロシクリルは芳香族である。
用語「任意選択で置換された」は、置換されていなくてもよく、又は同じであっても異なっていてもよい1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ)の置換基によって置換されていてもよい基を指す。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CN、-ORaa、-SRaa、-NRaaRbb、-NO2、-C=NH(ORaa)、-C(O)Raa、-OC(O)Raa、-C(O)ORaa、-C(O)NRaaRbb、-OC(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)ORbb、-S(O)Raa、-S(O)2Raa、-NRaaS(O)Rbb、-C(O)NRaaS(O)Rbb、-NRaaS(O)2Rbb、-C(O)NRaaS(O)2Rbb、-S(O)NRaaRbb、-S(O)2NRaaRbb、-P(O)(ORaa)(ORbb)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールが挙げられ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールはそれぞれ独立して-Rccによって任意選択で置換されており、-Raa及び-Rbbはそれぞれ独立して-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は-Raa及び-Rbbはそれらが結合している窒素原子と協働してヘテロシクリルを形成し、それはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又は-CNによって任意選択で置換されており、各-Rccは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、-CN又は-NO2である。
ある特定の実施形態では、Zは、WO2018/175788A1に開示されるヒアルロン酸系ハイドロゲルである。ある特定の実施形態では、Zは、WO2020/064847A1に開示されるヒアルロン酸系ハイドロゲルである。
ある特定の実施形態では、Zは、水溶性ポリマー部分である。
ある特定の実施形態では、Zは、直鎖状、分岐状、樹状、マルチアーム若しくは環状ポリマー又はこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、直鎖状ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、分岐状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、Zは、1、2、3、4、5又は6個の分岐点を有する分岐状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、Zは、1、2又は3個の分岐点を有する分岐状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、Zは、1個の分岐点を有する分岐状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、Zは、2個の分岐点を有する分岐状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、Zは、3個の分岐点を有する分岐状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、Zは、4個の分岐点を有する分岐状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態では、分岐点は、-N<、-CH<及び>C<からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Zは、樹状ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、マルチアームポリマー、例えば、3、4、5、6、7、又は8個のアームを含むポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、3個のアームを含むマルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、4個のアームを含むマルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、5個のアームを含むマルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、6個のアームを含むマルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、7個のアームを含むマルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、8個のアームを含むマルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、環状ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、直鎖状、分岐状、樹状、マルチアーム又は環状ポリマーからなる群から選択されるポリマーの任意の組合せを含むポリマーを含む。
Zが水溶性ポリマー部分である場合、そのようなポリマー部分は、1kDa～1000kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有し得る。ある特定の実施形態では、Zは、5kDa～1000kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、6kDa～500kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、7kDa～250kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、10kDa～150kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、12kDa～100kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、15kDa～80kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、10kDa～80kDaの範囲(両端を含む)の分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約80kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約70kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約50kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約30kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約10kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、Zは、約5kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態では、Zは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリル(phosphoyl)コリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルタミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びに他の炭水化物系のポリマー、キシラン、及びそのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む水溶性ポリマー部分である。
ある特定の実施形態では、Zは、US 2012/0035101 A1に記載の絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ペプチド、アルブミン、WO 2011123813 A2に記載のXTEN配列、WO 2011/144756 A1に記載のプロリン/アラニンランダムコイル配列、WO 2008/155134 A1及びWO 2013/024049 A1に記載のプロリン/アラニン/セリンランダムコイル配列、及びFc-融合タンパク質からなる群から選択されるタンパク質などのタンパク質を含む水溶性ポリマー部分である。
ある特定の実施形態では、Zは、ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80%、ある特定の実施形態では少なくとも85%、ある特定の実施形態では少なくとも90%、ある特定の実施形態では少なくとも95%、ある特定の実施形態では少なくとも98%及びある特定の実施形態では少なくとも99%がアラニン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。ある特定の実施形態では、そのようなランダムコイルタンパク質部分のアミノ酸残基の総数の少なくとも10%であるが75%未満、ある特定の実施形態では65%未満がプロリン残基である。ある特定の実施形態では、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、WO 2011/144756 A1に記載されている通りである。ある特定の実施形態では、Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO2011/144756に開示される配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号51及び配列番号61からなる群から選択される少なくとも1つの部分を含む。アラニン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質を含む部分は、「PA」又は「PA部分」と称される。したがって、ある特定の実施形態では、Zは、PA部分を含む。
ある特定の実施形態では、Zは、ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80%、ある特定の実施形態では少なくとも85%、ある特定の実施形態では少なくとも90%、ある特定の実施形態では少なくとも95%、ある特定の実施形態では少なくとも98%及びある特定の実施形態では少なくとも99%がアラニン、セリン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。ある特定の実施形態では、そのようなランダムコイルタンパク質部分のアミノ酸残基の総数の少なくとも4%であるが40%未満がプロリン残基である。ある特定の実施形態では、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、WO 2008/155134 A1に記載されている通りである。ある特定の実施形態では、Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2008/155134 A1に開示される配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号50、配列番号52、配列番号54及び配列番号56からなる群から選択される少なくとも1つの部分を含む。アラニン、セリン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、「PAS」又は「PAS部分」と称される。したがって、ある特定の実施形態では、Zは、PAS部分を含む。
ある特定の実施形態では、Zは、ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80%、ある特定の実施形態では少なくとも85%、ある特定の実施形態では少なくとも90%、ある特定の実施形態では少なくとも95%、ある特定の実施形態では少なくとも98%及びある特定の実施形態では99%が、アラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタミン酸及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。ある特定の実施形態では、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、WO 2010/091122 A1に記載されている通りである。ある特定の実施形態では、Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO2010/091122A1に開示される配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号186、配列番号187、配列番号188、配列番号189、配列番号190、配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204、配列番号205、配列番号206、配列番号207、配列番号208、配列番号209、配列番号210、配列番号211、配列番号212、配列番号213、配列番号214、配列番号215、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号220、配列番号221、配列番号759、配列番号760、配列番号761、配列番号762、配列番号763、配列番号764、配列番号765、配列番号766、配列番号767、配列番号768、配列番号769、配列番号770、配列番号771、配列番号772、配列番号773、配列番号774、配列番号775、配列番号776、配列番号777、配列番号778、配列番号779、配列番号1715、配列番号1716、配列番号1718、配列番号1719、配列番号1720、配列番号1721及び配列番号1722からなる群から選択される少なくとも1つの部分を含む。アラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタミン酸及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、WO 2010/091122 A1におけるその名称と一致して、「XTEN」又は「XTEN部分」を称される。したがって、ある特定の実施形態では、Zは、XTEN部分を含む。
ある特定の実施形態では、Zは、WO2021/030196の配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12及び配列番号13のいずれか1つから選択される少なくとも60個、例えば少なくとも90個又は少なくとも120個のエラスチン様ペプチド構造単位を含む。ある特定の実施形態では、Zは、WO2021/030196の配列番号34のタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、Zは、WO2021/030196の配列番号35のタンパク質を含む。
ある特定の実施形態では、Zは、ヒアルロン酸系ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、Zは、WO 2013/024047 A1に開示されるポリマー部分を含む。ある特定の実施形態では、Zは、WO 2013/024048 A1に開示されるポリマー部分を含む。
ある特定の実施形態では、Zは、マルチアームPEG系ポリマーを含む。ある特定の実施形態では、Zは、少なくとも2個のPEG系アーム、例えば2、3、4、5、6、7又は8個のPEG系アームを有するマルチアームPEG系ポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、Zは、式(Z-i)
Figure 2024514095000050
 ［式中、
-BP1<、-BP2<、-BP3<が、-N<及び-C(R8)<からなる群から互いに独立して選択され、
R8が、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
-P1、-P2、-P3、-P4が、互いに独立して、少なくとも40%PEGを含み、2～45kDaの範囲の分子量を有するPEG系の鎖であり、
-C1-、-C2-が、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルが、同じ又は異なる1つ以上のR9によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルが、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-S(O)N(R10)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R10)S(O)2N(R10a)-、-S-、-N(R10)-、-OC(OR10)(R10a)-、-N(R10)C(O)N(R10a)-、及び-OC(O)N(R10)-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断され、
各々のTが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各々のTが、同じ又は異なる1つ以上のR9によって独立して任意選択で置換され、
各々のR9が、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)N(R11R11a)、-S(O)2N(R11R11a)、-S(O)N(R11R11a)、-S(O)2R11、-S(O)R11、-N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、-SR11、-N(R11R11a)、-NO2、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)R11a、-N(R11)S(O)2R11a、-N(R11)S(O)R11a、-N(R11)C(O)OR11a、-N(R11)C(O)N(R11aR11b)、-OC(O)N(R11R11a)、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され、
各々のR10、R10a、R11、R11a、及びR11bが、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換される］
の分岐部分を含む。
ある特定の実施形態では、式(Z-i)のBP1は、-N<である。ある特定の実施形態では、式(Z-i)のBP2及びBP2は、両方とも-CH<である。第1の分岐点BP1と、-L1-に対するZの結合部位とが、ある特定の数以下の原子だけ離れている場合に有利である。したがって、ある特定の実施形態では、臨界距離は、60個未満の原子、例えば50個未満の原子、例えば40個未満の原子、例えば30個未満の原子、例えば20個未満の原子又は10個未満の原子である。用語「臨界距離」は、第1の分岐点BP1と、-L1-に対するZの結合部位との間の原子の数として測定される最短距離を指す。
ある特定の実施形態では、式(Z-i)のC1及びC2は、-O-、-C(O)N(R10)-及び3～10員ヘテロシクリルからなる群から選択される基の1つ以上によって中断されるC1-50アルキルであり、ここで、3～10員ヘテロシクリルは、少なくとも1つのオキソ(=O)によって置換されている。
ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、約5～約40kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、約8～約25kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、約9～約22kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、約9～約15kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、10～12kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、約10kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、15～22kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、18～21kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態では、P1、P2、P3及びP4は、それぞれ互いに独立して、約20kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態では、式(Z-i)のC1及びC2は、式(Z-ia)
Figure 2024514095000051
 ［式中、
星印を付けた破線は、BP1に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、それぞれ、BP2又はBP3に対する結合を示し、
q1は、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり、
q2は、1、2、3、4、又は5であり、
q3は、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり、
q4は、1、2、又は3である］
のものである。
ある特定の実施形態では、式(Z-ia)のq1は、4、5、6、7、又は8である。ある特定の実施形態では、式(Z-ia)のq1は、5、6又は7である。ある特定の実施形態では、式(Z-ia)のq1は、6である。ある特定の実施形態では、式(Z-ia)のq2は、1、2又は3である。ある特定の実施形態では、式(Z-ia)のq3は、2、3、4又は5である。ある特定の実施形態では、q3は、2、3又は4である。ある特定の実施形態では、式(Z-ia)のq3は、3である。ある特定の実施形態では、式(Z-ia)のq4は、1である。
ある特定の実施形態では、式(Z-i)のP1、P2、P3、及びP4は、互いに独立して式(Z-ib)
Figure 2024514095000052
 ［式中、
破線は、R1の残部、すなわち、それぞれBP2又はBP3に対する結合を示し、
mは、0又は1であり、
pは、45～1000の範囲の整数であり、
qは、1、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される］
のものである。
ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、115～900の範囲である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、180～580の範囲である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、200～340の範囲である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、220～270の範囲である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、220～240の範囲である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、約225である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、340～500の範囲である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、410～475の範囲である。ある特定の実施形態では、式(Z-ib)のpは、約450である。
ある特定の実施形態では、Zは、式(Z-ic):
Figure 2024514095000053
 ［式中、
p1、p2、p3、及びp4は、独立して、45～1000の範囲の整数である］
の部分を含む。
ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、115～900の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、180～580の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、200～340の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、220～270の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、220～240の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、210～240の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、約225である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、340～500の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、410～475の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、420～480の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3及びp4は、独立して、約450である。
ある特定の実施形態では、成長ホルモンコンジュゲートは、例えばWO05099768 A2に開示される、式(C-i)
Figure 2024514095000054
 ［式中、
-Dは、-Dのアミン官能基の窒素を通して分子の残部に連結されているhGH部分であり、
p1、p2、p3及びp4は、独立して、400～500の範囲の整数である］
のコンジュゲートである。
ある特定の実施形態では、式(C-i)の-Dは、配列番号1のhGH部分である。ある特定の実施形態では、式(C-i)の-Dは、-Dのリジン側鎖によって提供されるアミン官能基の窒素を通して分子の残部に連結されている。
ある特定の実施形態では、式(C-i)のp1、p2、p3及びp4は、独立して、420～480の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、式(C-i)のp1、p2、p3及びp4は、独立して、420～470の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、式(C-i)のp1、p2、p3及びp4は、独立して、440～460の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、式(C-i)のp1、p2、p3及びp4は、約450である。
ある特定の実施形態では、成長ホルモンコンジュゲートは、例えばWO2016/079114A1に開示される、式(C-ii)
Figure 2024514095000055
 ［式中、
-Dは、-Dのアミン官能基の窒素を通して分子の残部に連結されているhGH部分であり、
p1、p2、p3及びp4は、独立して、200～250の範囲の整数である］
のコンジュゲートである。
ある特定の実施形態では、式(C-ii)の-Dは、配列番号1のhGH部分である。ある特定の実施形態では、式(C-ii)の-Dは、-Dのリジン側鎖によって提供されるアミン官能基の窒素を通して分子の残部に連結されている。
ある特定の実施形態では、式(C-ii)のp1、p2、p3及びp4は、独立して、210～240の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、式(C-ii)のp1、p2、p3及びp4は、独立して、220～240の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、式(C-ii)のp1、p2、p3及びp4は、約225である。
長時間作用型GHが式(C-ii)のものであり、-Dが配列番号1のものであり、-Dが-Dのリジン側鎖によって提供されるアミン官能基の窒素を通して分子の残部に連結されており、p1、p2、p3及びp4が独立して220～240の範囲の整数である場合、長時間作用型GHは、Skytrofa(登録商標)としてUSで販売されている、ロナペグソマトロピン(lonapegsomatropin)である。
ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ソムアトロゴン(Somatrogon)、アルブトロピン(Albutropin)、ARX201、ALTU-238、PHA-794428、hGH-OctoDex、ノルディトロピン(Norditropin)、ニュートロピン・デポ(Nutropin Depot)、LB03002、ソマトロピン・バイオパートナーズ(Somatropin Biopartners)、エフペグソマトロピン(Efpegsomatropin)、ソマパシタン(Somapacitan)、ジントロロング(Jintrolong)、エフタンソマトロピン(Eftansomatropin)及びTV-1106からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ソムアトロゴン(Somatrogen)、アルブトロピン、ノルディトロピン、ニュートロピン・デポ、ソマトロピン・バイオパートナーズ、エフペグソマトロピン、ソマパシタン、エフタンソマトロピン及びジントロロングからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ソムアトロゴンである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、アルブトロピンである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ARX201である。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ALTU-238である。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、PHA-794428である。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、hGH-OctoDexである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ノルディトロピンである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ニュートロピン・デポである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、LB03002である。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ソマトロピン・バイオパートナーズである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、エフペグソマトロピンである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ソマパシタンである。ソマパシタンは、Sogroya(登録商標)として販売されている。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、TV-1106である。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、ジントロロングである。ある特定の実施形態では、長時間作用型成長ホルモンは、エフタンソマトロピンである。
別の態様では、本発明は、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための、少なくとも1つの長時間作用型成長ホルモン及び少なくとも1つの賦形剤を含む医薬組成物に関し、少なくとも1つの長時間作用型成長ホルモン及び治療は、本明細書中の他の箇所に記載される通りである。ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は、pH 3～pH 8の範囲(両端を含む)のpHを有する。ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は、懸濁液製剤である。ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は、液体製剤である。ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は、乾燥製剤である。
そのような液体、懸濁液又は乾燥医薬組成物は、少なくとも1つの賦形剤を含む。非経口製剤に使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、保存剤、安定剤、吸着防止剤(anti-adsorption agent)、酸化保護剤、増粘剤(viscosifier)/粘度増強剤(viscosity enhancing agent)、又は他の助剤として分類され得る。しかし、場合によっては、1つの賦形剤が二重又は三重の機能を有することもある。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物の少なくとも1つの賦形剤は、以下からなる群から選択される:
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩;制酸剤、例えばMg(OH)2又はZnCO3も使用され得る;
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷の結果として生じ得る疼痛を最小にするためのもの;グリセリン及び塩化ナトリウムが例である;有効濃度は、血清についての285～315mOsmol/kgの想定されるモル浸透圧濃度を使用して浸透圧測定により決定することができる;
(iii)保存剤及び/又は抗菌剤:複数回投与用非経口製剤には注射によって患者が感染するリスクを最小にするために十分な濃度の保存剤の添加が必要であり、対応する規制要件は確立されている;典型的な保存剤としては、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール(thimerosol)、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる;
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤のタンパク質への直接結合によって達成される;安定剤は、アミノ酸(例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン)、糖(例えば、グルコース、スクロース、トレハロース)、ポリオール(例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール)、塩(例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム)、キレート剤(例えば、EDTA、六リン酸塩)、配位子(例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど))、他の塩又は有機分子(例えば、フェノール系誘導体)であり得る;加えて、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG若しくはPVP又はプロタミン若しくはHSAが使用され得る;
(v)吸着防止剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマーが、製剤容器の内面を被覆するため、又は該内面に競合的に吸着させるために使用される;例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチン;選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
(vi)酸化保護剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンE;キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、六リン酸塩、及びチオグリコール酸も使用され得る;
(vii)増粘剤又は粘度増強剤:バイアル及び注射器内での粒子の沈降を遅延させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を助長するために並びに懸濁液をより注射しやすく(すなわち、注射器プランジャーに対する力が小さい)するために使用される;適切な増粘剤又は粘度増強剤は、例えば、カルボマー増粘剤(例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10)、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C))、コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、カラギーナン(例えば、Satia gum UTC 30)、脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)(例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのターポリマー)、ポロキサマー、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)の3ブロック(triblock)(例えば、Pluronic(登録商標))を構成するための親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック、ポリエーテルエステルコポリマー(例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー)、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB)、デキストラン又はその誘導体、デキストランとPEGの組合せ、ポリジメチルシロキサン、コラーゲン、キトサン、ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体、ポリアルキルイミド、ポリ(アクリルアミド-co-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA))、ポリビニルピロリドン(PVP)、グリコサミノグリカン(GAG)(例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン)、疎水性Aブロック(例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA))と親水性Bブロック(例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドン)とで構成される、ABAトリブロック又はABブロックコポリマーである;そのようなブロックコポリマー及び上述のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動(室温では流動状態で投与を促進し、注射後の体温でのゾル-ゲル転移温度より高い温度ではゲル状態)を示し得る;
(viii)展着(spreading)又は拡散剤:間質空間における細胞外マトリックスの成分(例えば、限定されないが、結合組織の細胞間空間において見いだされる多糖類であるヒアルロン酸)の加水分解により結合組織の透過性を調節する;展着剤、例えば、限定されないが、ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を一時的に減少させ、注射された薬物の拡散を促進する;及び
(ix)他の助剤:湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼなど;塩酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造中のpH調整に必要な助剤である。
別の態様では、本発明は、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型成長ホルモンであって、長時間作用型成長ホルモンの投与が、炎症の部位への炎症性単球の動員を阻害する、長時間作用型成長ホルモンに関する。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患は、NAFLD、例えばNASHである。炎症によって誘発される疾患がNAFLD、特にNASHである場合、炎症の部位は、肝臓である。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患がNAFLD、特にNASHである場合、長時間作用型成長ホルモンの投与は、肝臓におけるHLA-Gの増加をもたらす。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型成長ホルモンは、IGF-1レベルの増加をもたらす。
ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患、例えばNAFLD、特にNASHの治療に使用するための長時間作用型成長ホルモンは、サイトカイン、ケモカイン、並びに他の転写マーカー及び組織学マーカーからなる群から選択される肝炎症の1つ以上のマーカーの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患、例えばNAFLD、特にNASHの治療に使用するための長時間作用型成長ホルモンは、線維症の転写マーカー又は組織学マーカーの改善をもたらす。
ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される疾患、例えばNAFLD、特にNASHの治療に使用するための長時間作用型成長ホルモンは、脂肪症の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、炎症によって誘発される肝臓の疾患、例えばNAFLD、特にNASHの治療に使用するための長時間作用型成長ホルモンは、肝臓の再生をもたらす。
長時間作用型成長ホルモン及び投与頻度は、本明細書中の他の箇所に記載される通りである。
実施例1
化合物1の合成
Figure 2024514095000056
 n=200～250
化合物1は、化合物2(実施例2)についてWO2016/079114A1に記載されるように合成することができ、ロナペグソマトロピンに相当する。
実施例2
雄性DIO-NASHマウスにおける代謝パラメータ、肝病理、及びトランスクリプトームプロファイルに対する化合物1による2週間の処置の効果
血漿薬物動態プロファイルを、C57BL/6JRjマウスへの化合物1の単回注射(14.4mg/kg)後の事前研究で決定し、血液サンプルを96時間にわたって収集した。化合物1の血漿レベルを、サンドイッチELISAを使用して決定した。化合物1の全ての濃度は、タンパク質(hGH)当量である。
C57BL/6JRjマウス(Janvier(France、5週齢))に、40%脂肪、22%フルクトース及び2%コレステロールで構成される非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)誘発食(D09100310、SSNIFF、Germany)を合計32週間与えた。
肝臓生検を、麻酔をかけた動物から外科的に収集し、組織学のために10%中性緩衝ホルマリン中で固定した。ピクロシリウスレッド、及びヘマトキシリン及びエオシン(HE)で染色した肝臓組織の評価に基づいて、Kleinerに基づくスコアリングシステム(Kleiner, 2005 Hepatology. 2005 Jun;41(6):1313-21. doi: 10.1002/hep.20701. PMID: 15915461)に従って3の脂肪症スコア、少なくとも2の炎症スコア、及び少なくとも1の線維症ステージを有した動物の肝臓を、研究のために選択した。動物(群あたりn=12)を、ビヒクル、又は14.4mg/kg若しくは28.8mg/kgで投与される化合物1のいずれかによる48時間ごとの皮下注射によって14日間処置した。血液サンプルを最初の投与から24及び48時間後に収集し、14日目、最後の投与から24時間後に再度収集し、得られたヘパリン添加血漿上清を新しいチューブに移し、直ちにドライアイス上で凍結させ、-70℃で保存した。
14日間の処置後、安楽死の前に麻酔をかけた動物から肝臓を収集した。肝臓サンプルは、組織学評価、RNA配列決定(RNAseq)、トリグリセリド、及び総コレステロール分析のために収集した。
パラフィン包埋切片をキシレン中で脱パラフィンし、一連の段階的エタノールで再水和した後、HE染色(HE、Dako)、CD68(クローンED1、Abcam、カタログAb31630)及びCD11b(AbCam、カタログ133357)を行った。IHCを、標準的手順を使用して行った。IHC陽性染色を、VISソフトウェア(Visiopharm、Denmark)を使用した画像分析によって定量化した。脂肪滴及び炎症巣を有する肝細胞の数を、VISソフトウェアを使用してGubraによって開発された深層学習アプリによって決定した。
血漿アラニントランスアミナーゼ(ALT)及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、及び肝臓ホモジネートトリグリセリド(TG)及び総コレステロール(TC)を、市販のキット(Roche Diagnostics)を使用してcobas c 501自動分析装置で測定した。
NucleoSpin(登録商標)キット(MACHEREY-NAGEL)を使用して、各バルク肝臓サンプルから合計10ng～1μgの精製RNAを使用して、RNAを単離した。NEBNext(登録商標)Ultra(商標)II Directional RNA Library Prep Kit for Illumina(New England Biolabs)を使用して、cDNAライブラリーを生成し、次いで、NextSeq 500/550 High Output Kit V2(Illumina)を使用して、NextSeq 500で配列決定した。
Spliced Transcripts Alignment to a Reference(STAR)ソフトウェアを使用して、配列決定データをマウスゲノム(Ensemblデータベース)にアライメントした。バイオインフォマティクス分析では、標準的RNA配列決定品質管理パラメータを使用して、データの品質を評価し、主成分分析及び階層的クラスタリングを使用して、群間及び群内の変動を評価し、R-パッケージDESeq2を使用して、発現変動遺伝子を特定した。
結果
正常なC57BL/6JRjマウスにおける事前研究の薬物動態評価は、24時間で80μg/mLの最大平均血漿濃度をもたらした。化合物1の曝露は、96時間まで検出され、それに応じて、その後の研究ではDIO-NASHマウスに48時間ごとに投与した。
食餌誘発性(DIO)-NASHマウスの、化合物1(14.4mg/kg及び28.8mg/kg)による処置は、ビヒクルと比較して肝臓損傷の血漿マーカーALT及びASTの有意な減少(それぞれ73%及び83%)をもたらした。肝臓トリグリセリドは、化合物1の両方の用量により、ビヒクルと比較して56～57%減少した。肝臓総コレステロールは、高用量処置により30%減少した。脂肪症の減少は、組織学評価によって裏付けられ、脂質面積率、及び脂肪滴を含有する肝細胞の数の両方が、低用量及び高用量の両方の化合物1処置により、ビヒクルと比較して50～61%減少した。表1は、これらの結果をまとめたものである。
Figure 2024514095000057
肝臓の炎症状態を、組織学分析及び遺伝子発現分析により調べた。炎症マーカー分化抗原群11b(CD11b)(単球及びマクロファージによって発現される)についての免疫組織化学染色は、化合物1(28.8mg/kg)による処置後のCD11bの減少傾向(40%減少、p=0.051)を示した。これを裏付けるように、CD11bをコードするITGAMの転写は、化合物1(28.8mg/kg)によって有意に下方制御された(47%)。これらの結果を表2にまとめる。
Figure 2024514095000058
同様に、炎症マーカーである分化抗原群14(CD14)、単球走化性タンパク質-1(MCP-1)、C-Cモチーフケモカイン受容体1(CCR1)及びC-Cモチーフケモカイン受容体2(CCR2)(単球の動員に関連している)、並びにマクロファージマーカーであるガレクチン-3の発現は、化合物1(28.8mg/kg)処置によって下方制御された。
最後に、MCP-1、C-X-Cモチーフケモカインリガンド1(CXCL1)、CCR2、C-Cモチーフケモカイン受容体7(CCR7)、分化抗原群11c(CD11c)(全てM1マクロファージ極性化と相関している)の発現の下方制御が観察された(表2)。
肝星細胞活性化についての重要なマーカーであるアルファ平滑筋アクチン(α-SMA)をコードする遺伝子の発現は、低用量及び高用量の両方の処置後に有意に減少した。更に、線維症マーカーである組織メタロプロテイナーゼ阻害物質1(TIMP-1)の遺伝子発現の有意な減少があった。結果を表3に示す。
Figure 2024514095000059
結論
化合物1による14日間の処置は、肝臓脂肪症の顕著な改善及び肝臓酵素ALT/ASTの血漿レベルの減少をもたらした。更に、マクロファージ及び単球の動員及び蓄積の減少、M1マクロファージ極性化に関連する選択された遺伝子の下方制御、及び線維症の重要なマーカーの遺伝子発現の減少によって示される肝臓炎症の改善が、NASHのマウスモデルで見出された。
略語
ALT アラニントランスアミナーゼ
AST アスパラギン酸トランスアミナーゼ
CCL2 C-C モチーフケモカインリガンド2
CCR1 C-C モチーフケモカイン受容体1
CCR2 C-C モチーフケモカイン受容体2
CCR7 C-C モチーフケモカイン受容体7
CD11b 分化抗原群11b
CD14 分化抗原群14
CD68 分化抗原群68
CXCL1 C-X-Cモチーフケモカインリガンド1
DIO-NASH 食餌誘発性非アルコール性脂肪性肝炎
GH 成長ホルモン
HE ヘマトキシリン及びエオシン
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
NBF 中性緩衝ホルマリン
MCP-1 単球走化性タンパク質-1
PSR ピクロシリウスレッド
RNAseq RNA配列決定
TC 総コレステロール
TG トリグリセリド
TIMP-1 組織メタロプロテイナーゼ阻害物質1

Claims (26)

  1. 炎症によって誘発される疾患の治療に使用するための長時間作用型成長ホルモン(GH)。
  2. 炎症によって誘発される疾患が、NAFLDである、請求項１に記載の使用のための長時間作用型GH。
  3. 炎症によって誘発される疾患が、NASHである、請求項１又は２に記載の使用のための長時間作用型GH。
  4. 長時間作用型GHが、1つ以上の化学部分に共有結合的にコンジュゲートされた成長ホルモン部分を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  5. 化学部分が、ポリマー部分である、請求項４に記載の使用のための長時間作用型GH。
  6. 化学部分が、PEG系部分である、請求項４又は５に記載の使用のための長時間作用型GH。
  7. 成長ホルモン部分と化学部分との間の結合が、安定な共有結合である、請求項４～６のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  8. 成長ホルモン部分と化学部分との間の結合が、可逆的共有結合である、請求項４～６のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  9. 長時間作用型GHが、ポリマー又は脂質含有マトリックス中に非共有結合的に埋め込まれた又はカプセル化された成長ホルモンを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  10. 長時間作用型成長ホルモンが、少なくとも1つの天然又は非天然アミノ酸配列に融合された成長ホルモン部分を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  11. 長時間作用型GHの投与が、M1とM2との間のマクロファージ表現型の再均衡を引き起こす、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  12. 長時間作用型成長ホルモンの投与が、サイトカイン、ケモカイン、並びに他の転写マーカー及び組織学マーカーからなる群から選択される肝炎症の1つ以上のマーカーの変化をもたらす、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  13. 長時間作用型GHが、炎症の部位への炎症性単球の動員を阻害する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  14. 長時間作用型成長ホルモンの投与が、脂肪症の減少をもたらす、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  15. 長時間作用型GHが、週に1回患者に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  16. 長時間作用型GHが、式(C-ii)
    Figure 2024514095000060
     ［式中、
    -Dは、-Dのアミン官能基の窒素を通して分子の残部に連結されているhGH部分であり、
    p1、p2、p3及びp4は、独立して、200～250の範囲の整数である］
    のものである、請求項１～６、８又は１１～１５のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  17. 式(C-ii)のp1、p2、p3及びp4が、独立して、210～240の範囲の整数である、請求項１６に記載の使用のための長時間作用型GH。
  18. 式(C-ii)のp1、p2、p3及びp4が、独立して、220～240の範囲の整数である、請求項１６又は１７に記載の使用のための長時間作用型GH。
  19. -Dが、配列番号1のhGH部分である、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  20. -Dが、-Dのリジン側鎖によって提供されるアミン官能基の窒素を通して分子の残部に連結されている、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  21. 長時間作用型GHが、ソマパシタンである、請求項１～４、７又は１１～１５のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  22. 治療が、
    (a)炎症によって誘発される疾患を有する患者に長時間作用型GHの少なくとも初回用量を投与するステップ、
    (b)インスリン様増殖因子-1(IGF-1)レベルを測定するステップ、及び
    (c)IGF-1レベルが+3の標準偏差スコアを上回る場合には、長時間作用型GHの用量を少なくとも5%減少させ、IGF-1レベルが0の標準偏差スコアを下回る場合には、長時間作用型GHの用量を少なくとも5%増加させるステップ
    を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  23. 治療が、
    (a)炎症によって誘発される疾患を有する患者に長時間作用型GHの少なくとも初回用量を投与するステップ、
    (b)M1及びM2マクロファージを示すバイオマーカーを測定するステップ、
    (c)前記バイオマーカーによって示されるM1減少又はM2誘導によるマクロファージ表現型変化に基づいて、長時間作用型GHの用量を調整するステップ
    を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
  24. M2マクロファージを示すバイオマーカーが、IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、CCL17、CCL18、CCL22、CCL24、CCL13、CCL16、CXCR1、CXCR2、CD14、CD23、CD36、CD163、マンノース受容体(CD206)、スカベンジャー受容体A、Chi3l3/Ym1、Retnla/Fizz-1及びアルギナーゼ-1からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用のための長時間作用型GH。
  25. ステップ(c)における用量調整が、IGF-1レベルの測定を伴い、長時間作用型GHの用量の調整が、IGF-1レベルが0～+3の標準偏差スコアの範囲にあるようなものである、請求項２３又は２４に記載の使用のための長時間作用型GH。
  26. ステップ(b)及び(c)が、マクロファージ再均衡が達成されるまで繰り返される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型GH。
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