JP2024503755A - ウイルス感染症治療用ヌクレオシド系化合物及びその用途 - Google Patents

ウイルス感染症治療用ヌクレオシド系化合物及びその用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2024503755A
JP2024503755A JP2023564259A JP2023564259A JP2024503755A JP 2024503755 A JP2024503755 A JP 2024503755A JP 2023564259 A JP2023564259 A JP 2023564259A JP 2023564259 A JP2023564259 A JP 2023564259A JP 2024503755 A JP2024503755 A JP 2024503755A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023564259A
Other languages
English (en)
Inventor
シュム・ジャン
デイン・グオ
グアングアン・リ
リウ・カオ
インジュン・リ
ティエフェン・シュ
ヤンシ・ジ
チファン・ジョウ
ユジアン・ヤン
ティアオジェン・ジュ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen University
Publication of JP2024503755A publication Critical patent/JP2024503755A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14Antitussive agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

式Iに記載の化合物、そのプロドラッグ及び/又はその薬学的に許容される塩を有する、コロナウイルス感染症を治療するためのヌクレオシド系化合物及びそのプロドラッグ、並びにその組成物及び用途である。前記化合物及び組成物は、コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療するための用途を有する。JPEG2024503755000061.jpg49170

Description

本発明は、薬物合成分野に属し、医薬技術及びウイルス感染症技術分野に関する。具体的には、ヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び/又はその薬学的に許容される塩、並びにその組成物及び用途に関する。
新型コロナウイルスは、β属コロナウイルスに属するエンベロープを持つ一本鎖RNAウイルスである。SARSやMERSと同様に、SARS-CoV-2ゲノムは、3C様プロテアーゼ(3-chymotrypsin-like protease、3CLpro)、パパイン様プロテアーゼ(papain-likeprotease、PLpro)、ヘリカーゼ(helicase)、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RNA-dependent RNA polymerase、RdRp)などの非構造タンパク質、及びスパイク糖タンパク質(spike glycoprotein)やアクセサリータンパク質(accessory proteins)などの構造タンパク質をコードする。新型コロナウイルス表面にあるスパイク糖タンパク質は、ヒト細胞表面にあるアンジオテンシン変換酵素(ACE2)受容体に結合し、ヒト呼吸器上皮細胞に感染する。ウイルスは宿主細胞内に侵入すると分解され、ヌクレオカプシドとウイルスRNAを細胞質内に放出し、ウイルスRNA5’末端のオープンリーディングフレーム(ORF1a/b)は、ウイルス複製に必要な酵素のプロセシング、成熟に重要な役割を果たすポリタンパク質(pp1aとpp1ab)をコードする。pp1aとpp1abは、パパイン様プロテアーゼ(PLpro)及び3C様プロテアーゼ(3CLpro)によって切断され、RNA依存性RNAポリメラーゼ及びヘリカーゼなどを含む非構造タンパク質を生成することができ、これらは、新型コロナウイルスの転写と複製に重要な役割を果たす。現在、コロナウイルス認識受容体の表面スパイク糖タンパク質、複製と転写プロセスに関与する重要なタンパク質である3CLpro、PLpro及びRdRpは、抗ウイルス薬開発にとって非常に魅力的な4つの標的である。
新型コロナウイルスSARS-CoV-2の複数の変異株が最近、広く注目を集めている。その中で、B.1.617.2としても知られるDelta変異体は、世界保健機関(WHO)によって「懸念される変異体」としてリストされている。Delta変異株の感染力と病原性は強化されており、そのウイルス量は以前の元のウイルスの1260倍であり、より重篤な疾患を引き起こす可能性がある。世界中で27億6,000万回以上のワクチンが投与されているにもかかわらず、急速に変異するSARS-CoV-2、特にDelta変異体に対するワクチンの有効性について懸念が残っている。
新型コロナワクチンの研究開発については、12月2日に英国はファイザー社とBioNTech社の新型コロナワクチンの緊急使用権を初めて承認した。一方では、このワクチンの一般的な使用効果はまだ分かっておらず、他方では厳しい低温保存の要求はその広範な使用に多大な不便をもたらす。
新型コロナウイルス治療薬の研究開発について、レムデシビルは現在米国FDAによって承認された唯一の新型コロナウイルス治療薬である。レムデシビル(Remdesivir)は、元々ギリアド社が抗エボラウイルス薬として開発したアデノシン類似体のアミノメチル一リン酸プロドラッグである。RdRp阻害剤として、レムデシビルは細胞レベルで抗新型コロナウイルス活性を示しているが、臨床試験ではレムデシビルがヒトでの死亡率を有意に低下させないことが示されている。また、臨床で使用される用量は安全な用量に近いため、幾つかの明らかな副作用に注意を払わなければならない。
出願人は、レムデシビルとその前駆体化合物であるGS-441524に関するこれまでの研究(Li, et al., J. Med. Chem. 2020)により、マウスを用いたインビボ活性試験においてGS-441524がレムデシビルよりも優れた抗ウイルス効果を発揮することが判明した。化合物GS-441524はレムデシビルと同様の作用機序を持っているが、より優れた安全性を示している。そこで、出願人は、SARS-CoV-2の予防、緩和及び/又は治療における化合物GS-441524の応用を記載した特許を出願した(出願番号又は特許番号202011000517.2)。
その後、GS-441524の薬物動態解析により、経口投与バイオアベイラビリティが非常に低く、注射液の形態でのみ使用できることが判明した。したがって、GS-441524の経口投与可能な低毒性ヌクレオシド誘導体の探索やプロドラッグの研究は非常に有意義である。
出願番号又は特許番号202011000517.2
Li, et al., J. Med. Chem. 2020
本発明の目的は、式Iの
構造を有するヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供することである。式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞内でのコロナウイルスの複製及び/又は増殖を効果的に阻害することができ、特に細胞内でのSARS-CoV-2とMHV-A59ウイルスの複製及び/又は増殖を阻害することができ、活性が高く、毒性が低く、バイオアベイラビリティが高い。
本発明の別の目的は、式Iの構造を有するヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び/又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、式Iの構造を有するヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び/又はその薬学的に許容される塩の用途を提供することである。
発明の詳細な説明
前記の目的の1つを実現するために、本発明は、以下の技術的解決手段を採用する。
第1態様において、本発明は、ヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び/又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩:

そのうち、
は、H、D、フッ素原子又は塩素原子から選ばれ、
、R、R、Rは、それぞれ独立してH、D、ハロゲン原子、R、R、OH、-OR、-OR、-NH、-NHR、-NHR、-NR、SH、-SR、-SSR、SeR、L型アミノ酸エステル又はD型アミノ酸エステルから選ばれ、
は、独立して-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NHR、-C(=O)NR、-CHOC(=O)OR、-CHOC(=O)NHR、-CHOC(=O)NR、-C(=O)SR、-C(=S)R、-S(=O)R又は-S(=O)から選ばれ、
とRは、置換又は非置換のC~C10アルキル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルキル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルキニル基、置換又は非置換のC~C10アルケニル基、置換又は非置換のC~C10アルキニル基、置換又は非置換のC~C20アリール基、置換又は非置換のC~C20ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC~C20アラルキル基、又はこれらのいずれかの重水素化物から選ばれ、
は、H又はFから選ばれる。
前記置換又は非置換のC~C10アルキル基は、置換又は非置換のC~Cアルキル基、置換又は非置換のC~Cアルキル基、置換又は非置換のC~Cアルキル基から選ばれてもよい。
前記置換又は非置換のC~C10シクロアルキル基は、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルキル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基から選ばれてもよい。
前記置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基は、置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルケニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルケニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルケニル基から選ばれてもよい。
前記置換又は非置換のC~C10シクロアルキニル基は、置換又は非置換のC~C10シクロアルキニル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルキニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキニル基から選ばれてもよい。
前記置換又は非置換のC~C20アリール基は、置換又は非置換のC~C12アリール基、置換又は非置換のC~C10アリール基から選ばれてもよい。
前記置換又は非置換のC~C20ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のC~C10ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC~Cヘテロシクリル基、置換又は非置換のC~Cヘテロシクリル基から選ばれてもよい。
前記置換又は非置換のC~C20ヘテロシクリル基におけるヘテロ原子は、窒素原子又は酸素原子であってもよい。
前記置換又は非置換のC~C20ヘテロシクリル基におけるヘテロ原子の数は、1個又は2個であってもよい。
前記置換は、メチル基、エチル基、フェニル基、インドリル基、ピロール基、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基又はメルカプトメチル基による置換を含むことができる。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Rは、H、OH又は-Rである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはHである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはOHである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Rは-Rである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはH又はFである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはHである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはFである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記R及びRはOHである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはH、F又はDである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはHである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはFである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはDである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Rは、-OR、L型アミノ酸エステル又はD型アミノ酸エステルである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Rは-ORである。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記RはH、OH又は-Rであり、RはH又はFであり、R及びRはOHであり、RはH、F又はDであり、Rは-OR、L型アミノ酸エステル又はD型アミノ酸エステルであり、Rは-C(=O)Rである。
幾つかの実施例において、前記式Iで示される化合物は、式IIで示される化合物である:
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Rは、フェニル基、2-プロピル基、メチル基、エチル基、-CHCF、1-プロピル基、1-ブチル基、2-メチル-1-プロピル基、2-ブチル基、2-メチル-2-プロピル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基、3,3-ジメチル-2-ブチル基、オクチル基、ナフチル基、テトラヒドロ-2H-ピラニル基及び1-メチルピペリジニル基から選ばれる。
幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Rは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基から選ばれる。
幾つかの実施例において、前記式Iで示される化合物は、以下の構造から選ばれる何れか1種を含む:
幾つかのより好ましい実施例において、前記式Iで示される化合物は、以下の構造から選ばれる何れか1種を含む:
そのうち、化合物ATV014及びATV006は、GS-441524及びレムデシビル中間体5と比較して、HEK293T細胞及びHEK293T細胞でのSARSレプリコンに対する阻害率が高く、IC50濃度が低く、活性が高いことに加えて、GS-441524と比較して、ATV014及びATV006は経口投与バイオアベイラビリティが顕著に向上し、経口創薬可能性が向上する。また、化合物ATV014及びATV006は両方とも優れた抗SARS-CoV及びSARS-CoV-2活性を有しており、その抗SARS-CoV-2活性はGS-441524の2倍以上であるから、化合物ATV014及びATV006がいずれも細胞内でのウイルス及び変異株の複製及び/又は増殖を効果的に阻害できることを示す。なお、SARS-CoV-2変異株B.1、SARS-CoV-2変異株B.1.351、SARS-CoV-2変異株B.1.617.2などのSARS-CoV-2の新規変異株については、本発明により提供された化合物はいずれも良好な阻害活性を有しており、特にATV014は優れた阻害活性を有しており、そのIC50は0.34μM以下と低く、その活性はGS-441524の8倍近く優れている。
幾つかの実施例において、前記式Iで示される化合物は、以下の構造を含まない:

本発明の幾つかの実施例において、前記式Iで示される化合物は、式Iで示される化合物のラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、結晶多形物、擬似結晶多形物、非晶質形態、水和物又は溶媒和物を含む。
第2態様において、本発明は、医薬組成物を提供する。
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、第1態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
前記医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体又は添加物を含む。
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、クリーム剤、乳剤、軟膏剤、懸濁剤、凍結乾燥剤、カプセル、徐放剤、顆粒剤、(湯で溶いて服用する)顆粒製剤、注射剤又はスプレー剤であり得る。
前記医薬組成物はまた、漢方薬成分及び/又は西洋薬成分を含んでもよい。
前記西洋薬成分には、アピリモド(apilimod)、R82913(CAS番号:126347-69-1)、DS-6930(CAS番号:1242328-82-0)、ONO 5334(CAS番号:868273-90-9)、リン酸オセルタミビル(Oseltamivir phosphate)、ハンファンチンA(Hanfangchin A)、クロファザミン(clofazamine)、アステミゾール(astemizole)、組換えヒト由来アンジオテンシン変換酵素2(rhACE2)又はファビピラビル(Favipiravir)及び/又はそれらの薬学的に許容される塩など、COVID-19肺炎又はその相同変異ウイルス肺炎を予防、緩和及び/又は治療することができる化合物の少なくとも1つが含まれる。
第3態様において、本発明は、第1態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第2態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療するための製品の調製における、第1態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第2態様に記載の医薬組成物の用途である。
コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療することにおける、第1態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第2態様に記載の医薬組成物の用途である。
前記感染症は、発熱、咳、喉の痛み、肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群、膿毒症又は膿毒症性ショックを含む。
コロナウイルス又はその相同変異ウイルスを検出するための製品の調製における、第1態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第2態様に記載の医薬組成物の用途である。
コロナウイルス又はその相同変異ウイルスの検出における、第1態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第2態様に記載の医薬組成物の用途である。
前記コロナウイルスは、MHV-A59、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、マウス肝炎ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、イヌコロナウイルス、ウシコロナウイルス、鶏伝染性気管支炎ウイルス、又はブタコロナウイルスを含んでもよい。
前記SARS-CoV-2は、SARS-CoV-2の変異株又は非変異株を含む。
前記SARS-CoV-2変異株は、SARS-CoV-2変異株B.1、SARS-CoV-2変異株B.1.351(Beta、ベータ)、SARS-CoV-2変異株B.1.617.2(Delta、デルタ)、SARS-CoV-2変異株C.37(ラムダ:ペルー由来変異株)、SARS-CoV-2変異株P.1系譜(ブラジル由来変異株)、SARS-CoV-2変異株B.1.525(イタ:英国由来の別の変異株)、SARS-CoV-2変異株B.1.427(イプシロン:カリフォルニア州北部由来変異株)、又はSARS-CoV-2変異株B.1.429(イプシロン:カリフォルニア州北部由来変異株)を含む。
前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト又は動物における使用に適している。
前記動物には、ウシ科、ウマ科、ヒツジ科、ブタ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、霊長類、鳥類及び魚類動物が含まれてもよい。
有益な効果
従来技術と比べると、本発明は、以下の技術的効果を有する。
1) 本発明の式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞内でのコロナウイルスの複製及び/又は増殖を効果的に阻害することができ、特に細胞内でのSARS-CoV-2及びその変異株、例えば、SARS-CoV-2変異株B.1、SARS-CoV-2変異株B.1.351(Beta、ベータ)、SARS-CoV-2変異株B.1.617.2(Delta、デルタ))とMHV-A59ウイルスの複製及び/又は増殖を阻害することができ、活性が高く、毒性が低く、バイオアベイラビリティが高い。
2) 前記化合物ATV014及びATV006は両方とも優れた抗SARS-CoV-2活性を有しており、この2つの化合物の抗SARS-CoV-2活性はいずれもGS-441524の2倍以上であり、特に抗SARS-CoV-2デルタ変異株の活性はGS-441524の3~4倍であり、そのうち、ATV014のIC50は0.34 μM以下と低く、これは、化合物ATV014及びATV006が細胞内でのSARSウイルスの複製及び/又は増殖を効果的に阻害できることを示す。
3) 前記化合物ATV014及びATV006は両方とも良好な薬物動態特性を有しており、そのうち、ATV006のバイオアベイラビリティは79%(ラット)、30%(カニクイザル)と高く、ラットにおけるATV014のバイオアベイラビリティは49%と高い。
4) 本発明の式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造が単純で合成が容易であり、製造及び流通に便利である。
5) 本発明の式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法は操作が簡単であり、工業化生産に有利である。
用語の定義
特に断りのない限り、本明細書で用いられる下記用語及び語句は下記の意味を有する。
SARS-CoV-2変異株B.1はhCoV-19/CHN/SYSU-IHV/2020株であり、GISAIDのAccession IDはEPI_ISL_444969であり、広州市第八人民病院に入院した女性の喀痰標本から分離された。
「本発明の化合物」とは、式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、結晶多形物、異性体及び溶媒和物を意味する。同様に、「式Iで示される化合物」という語句は、この式の化合物及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、結晶多形物、異性体及び溶媒和物を意味する。
本発明において、「化合物I」と「式Iで示される化合物」などの表記は同一の化合物を表す。
「V/V」とは体積比を表す。IC50は半阻害濃度を表す。
前記「H」は水素原子であり、前記「D」は重水素原子である。前記「ハロゲン原子」とは、フッ素原子(F)、塩素原子(Cl)、臭素原子(Br)、ヨウ素原子(I)、アスタチン原子(At)又はテネシン原子(Ts)を意味する。
本発明において、「室温」とは周囲温度を指し、その温度は約10℃から約40℃までである。幾つかの実施例において、「室温」は、約20℃から約30℃までの温度を指し、他の実施例において、「室温」は、約25℃から約30℃までの温度を指し、更に他の実施例において、「室温」は、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃などを指す。
「アルキル基」は、直鎖炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子、又は環炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、1~10個の炭素原子(即ち、C~C10アルキル基)、1~8個の炭素原子(即ち、C~Cアルキル基)、又は1~6個の炭素原子(即ち、C~Cアルキル基)を有することができる。好適なアルキル基の例としては、メチル基(Me、-CH)、エチル基(Et、-CHCH)、1-プロピル基(i-Pr、i-プロピル基、-CHCHCH)、2-プロピル基(i-Pr、i-プロピル基、-CH(CH)、1-ブチル基(n-Bu、n-ブチル基、-CHCHCHCH)、2-メチル-1-プロピル基(i-Bu、i-ブチル基、-CHCH(CH)、2-ブチル基(s-Bu、s-ブチル基、-CH(CH)CHCH)、2-メチル-2-プロピル基(t-Bu、t-ブチル基、-C(CH)、1-ペンチル基(n-ペンチル基、-CHCHCHCHCH)、2-ペンチル基(-CH(CH)CHCHCH)、3-ペンチル基(-CH(CHCH)、2-メチル-2-ブチル基(-C(CHCHCH)、3-メチル-2-ブチル基(-CH(CH)CH(CH)、3-メチル-1-ブチル基(-CHCHCH(CH)、2-メチル-1-ブチル基(-CHCH(CH)CHCH)、1-ヘキシル基(-CHCHCHCHCHCH)、2-ヘキシル基(-CH(CH)CHCHCHCH)、3-ヘキシル基(-CH(CHCH)(CHCHCH))、2-メチル-2-ペンチル基(-C(CHCHCHCH)、3-メチル-2-ペンチル基(-CH(CH)CH(CH)CHCH)、4-メチル-2-ペンチル基(-CH(CH)CHCH(CH)、3-メチル-3-ペンチル基(-C(CH)(CHCH)、2-メチル-3-ペンチル基(-CH(CHCH)CH(CH)、2,3-ジメチル-2-ブチル基(-C(CHCH(CH)、3,3-ジメチル-2-ブチル基(-CH(CH)C(CH及びオクチル基(-(CHCH)を含むが、これらに限定されない。
「アルケニル基」は、少なくとも1つの不飽和部位、即ち炭素-炭素sp二重結合を有する直鎖炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子又は環炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2~10個の炭素原子(即ち、C~C10アルケニル基)、2~12個の炭素原子(即ち、C~C12アルケニル基)、又は2~6個の炭素原子(即ち、C~Cアルケニル基)を有することができる。好適なアルケニル基の例としては、エチレン又はビニル基(-CH=CH)、アリル基(-CHCH=CH)、シクロペンテニル基(-C)、及び5-ヘキセニル基(-CHCHCHCHCH=CH)を含むが、これらに限定されない。
「アルキニル基」は、少なくとも1つの不飽和部位、即ち炭素-炭素sp三重結合を有する直鎖炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子又は環炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2~10個の炭素原子(即ち、C~C10アルキニル基)、2~12個の炭素原子(即ち、C~C12アルキニル基)、又は2~6個の炭素原子(即ち、C~Cアルキニル基)を有することができる。好適なアルキニル基の例としては、エチニル基(-C=CH)、プロパルギル基(-CHC=CH)及び類似体を含むが、これらに限定されない。
「アリール基」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、又は6~10個の炭素原子を有することができる。代表的なアリール基としては、ベンゼン(例えば、フェニル基)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導される基及び類似な基を含むが、これらに限定されない。
「アリールアルキル基」は、炭素原子(通常、末端又はsp炭素原子)に結合した水素原子の1つがアリール基で置換された非環状アルキル基を指す。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル基、2-フェニルエト-1-イル、ナフチルメチル基、2-ナフチルエト-1-イル、ナフトベンジル基、2-ナフトフェニルエト-1-イル及び類似体を含むが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、7~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル基部分は1~6個の炭素原子であり、且つアリール基部分は6~14個の炭素原子である。
アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、炭素環基などに関連する「置換された」という用語、例えば、「置換されたC~C10アルキル基」、「置換されたC~C20アリール基」、「置換されたアリールアルキル基」、「置換されたC~C20ヘテロ環」及び「置換された炭素環基」はそれぞれ、1つ又は複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基で置換されたC~C10アルキル基、C~C20アリール基、アリールアルキル基、C~C20ヘテロ環、炭素環基を意味する。特に断りのない限り、「置換された」という用語が、アリールアルキル基などの置換可能な部分を2つ以上有する基と組み合わせて使用される場合、置換基はアリール基部分、アルキル基部分、又は両方に連結していてよい。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与された場合、自然化学反応、酵素触媒化学反応、光分解及び/又は代謝化学反応の結果として薬物、即ち活性成分を生成する任意の化合物を指す。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に修飾された類似体又は潜在的な形態である。
本明細書で使用される「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル基」は、例として、以下に記載されるヘテロ環を含むが、これらに限定されない。即ち、Paquette, Leo A.:Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に第1、3、4、6、7と9章:The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs^ (John Wiley&Sons, New York, 1950~現在)、特に第13、14、16、19と28巻、及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566。本発明の具体的な実施形態において、「ヘテロ環」は、1つ又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N又はS)で置換された、本明細書で定義される「炭素環」を含む。「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和環、部分不飽和環及び芳香環(即ち、ヘテロ芳香環)を含む。置換されたヘテロシクリル基は、例えば、カルボニル基を含む、本明細書に開示されている何れかの置換基で置換されたヘテロ環を含む。
ヘテロ環の例としては、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基(ピペリジニル基)、チアゾリル基、テトラヒドロチエニル基、硫黄酸化されたテトラヒドロチエニル基、ピリミジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、チオナフチル基、インドリル基、インドリレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ピペリジニル基、4-ピペリドニル基、ピロリジニル基、2-ピロリドニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、アザシン(アザシクロオクタン)イル、トリアジニル基、6H-1,2,5-チアジアジニル基、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル基、チエニル基、チエンチル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェナンチル基、2H-ピロリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、3H-インドリル基、IH-インダゾリル基、プリニル基、4H-キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、4aH-カルバゾリル基、カルバゾリル基、β-カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フラニル基、フェノキサジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペラジニル基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ベンゾオキサゾリニル基、イサチノイル基及びビス-テトラヒドロフラニル基を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール基」は、環内に少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリル基を指す。芳香環上に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄及び窒素を含む。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジル基、ピロリル基、オキサゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、プリニル基、フラニル基、チエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、カルバゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基など「ヘテロシクリル基」の定義に列挙されたあらゆる芳香環を含む。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内、加水分解、酵素切断、又はその他のプロセスによって活性阻害化合物から分離される不安定な官能基を意味する(Bundgaard, Hans, Textbook of Drug Design and Development(1991)中の“Design and Application of Prodrugs”,P. Krogsgaard-LarsenとH. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers,ページ113~191)。プロドラッグ部分を使用して溶解性、吸収性、親油性を強化し、薬物送達、バイオアベイラビリティ、及び有効性を最適化することができる。
プロドラッグ部分は、活性代謝物又は薬物自体を含んでいてもよい。
式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、異なる結晶多形物又は擬似結晶多形物として存在し得る。本明細書で使用される結晶多形現象は、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を指す。結晶多形現象は、結晶の積み重ねの違い(積み重ね多形現象)や、同一分子の異なる配座異性体間の積み重ねの違い(配座多形現象)に起因することがある。本明細書で使用される結晶擬似多形現象は、化合物の水和物又は溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を指す。本発明の擬似結晶多形物は、結晶の積み重ねの違い(積み重ね擬似多形現象)や、同一分子の異なる配座異性体間の積み重ねの違い(配座擬似多形現象)に起因して存在できる。本発明は式I~IIIの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩のすべての結晶多形物や擬似結晶多形物を含む。
式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、非晶質固体として存在することもできる。本明細書で使用される非晶質固体は、前記固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。この定義は、結晶サイズが2ナノメートル以下の場合にも適用される。溶媒を含む添加剤を使用して、本発明の非晶質形態を確立することができる。本発明は式I~IIIの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態を含む。
本明細書で使用される「治療」という用語は、特に断りのない限り、この用語が適用される病症若しくは障害、又はそのような病症若しくは障害の1つ若しくは複数の症状を逆転させること、軽減すること、前記病症若しくは障害又はその1つ若しくは複数の症状の進行を抑制すること、又は前記病症若しくは障害又はその1つ若しくは複数の症状を防止することを意味する。本明細書で使用される「治療」という用語は、「治療」が前述に定義されているように、治療行為を指す。
本発明に記載の化合物は、それらの生理学的に許容される塩も含み、その例としては、適切な塩基から誘導される塩が挙げられ、前記塩基は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属(例えば、Na、Li、K、Ca+2及びMg+2)、アンモニウム及びNR (そのうち、Rは本明細書で定義された通り)である。窒素原子又はアミノ基の生理学的に許容される塩としては、(a)塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸と形成される酸付加塩;(b)酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどの有機酸と形成される塩;及び(c)塩素、臭素、ヨウ素などの元素アニオンと形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ化合物の生理学的に許容される塩は、前記化合物のアニオンとNa及びNR などの適切なカチオンとの組み合わせを含む。
治療用途の場合、本発明の化合物の活性成分の塩は生理学的に許容されるもの、即ち、生理学的に許容される酸又は塩基から誘導される塩である。しかし、生理学的に許容される酸又は塩基ではない塩も、例えば生理学的に許容される化合物の調製又は精製に使用することができる。生理学的に許容される酸又は塩基から誘導されるか否かに関わらず、全ての塩は本発明の範囲内である。
式Iで示される化合物は、キラル炭素などのキラル中心を有することができる。従って、式Iで示される化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体を含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。なお、本発明に記載の化合物は、任意又はすべての不斉キラル原子で濃縮又は分割された光学異性体を含む。言い換えれば、記載されているものと近似するキラル中心は、キラル異性体又はラセミ体の混合物として提供される。ラセミ体及びジアステレオマーの混合物、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まずに単離又は合成された個々の光学異性体は、本発明の範囲内に含まれる。ラセミ混合物は、例えば光学活性な補助剤(例えば、酸又は塩基)と形成されたジアステレオマーの塩を分離し、後に光学活性物質に変換されるという周知の技術により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の原料の適切な立体異性体から出発して、立体特異的な反応によって所望の光学異性体が合成される。
本明細書に記載の化合物が、複数の同じ特定の基(例えば、「R」又は「R」)で置換されている場合、これらの基は同じであっても異なっていてもよく、即ち、それぞれの基は独立して選択されると理解される。
抗新型コロナウイルス活性の検出方法:
本発明の別の態様は、本発明に記載の化合物を用いて新型コロナウイルス科を含む疑いのあるサンプルを処理するステップを含む、抗新型コロナウイルス活性の検出方法に関する。
本発明に記載の化合物は、抗新型コロナウイルス化合物として、そのような化合物の中間体として、又は以下に記載するような他の用途として使用することができる。前記抗新型コロナウイルス化合物は、新型コロナウイルスに特有の形状を有する表面又は空洞内の位置に結合する。抗新型コロナウイルスに結合する化合物は、さまざまな程度の可逆性で結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における使用するための理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的に結合するそれらの組成物は、新型コロナウイルスの検出用のプローブとして使用することができる。したがって、本発明は、新型コロナウイルスを含む疑いのあるサンプル中の新型コロナウイルスを検出する方法に関し、前記方法は、新型コロナウイルスを含む疑いのあるサンプルを、マーカーに結合した本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと、マーカーの活性に対するサンプルの影響を観察するステップとを含む。適切なマーカーは診断学の分野でよく知られており、安定なフリーラジカル、蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基及び色原体を含む。官能基(例えば、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メルカプト基又はアミノ基)を使用して、本明細書の化合物を従来の方法で標識する。
本発明の文脈において、新型コロナウイルスを含む疑いのあるサンプルには、生きた生物などの天然又は人工の材料;組織又は細胞培養物;生体サンプル、例えば生体材料サンプル(血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など);実験室サンプル;食品、水又は空気サンプル;細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞抽出物などの生物製品のサンプルが含まれる。通常、前記サンプルには新型コロナウイルスを産生する生物、多くの場合、新型コロナウイルス科などの病原性生物が含まれている疑いがある。サンプルは、水や有機溶媒/水の混合物など、あらゆる媒体に含まれることができる。サンプルには、ヒトなどの生体や細胞培養物などの人工材料が含まれる。
本発明の処理ステップは、前記サンプルに本発明の組成物を添加することを含むか、又は前記サンプルに前記組成物の前駆体を添加することを含む。添加ステップは、上述した任意の投与方法を含む。
必要に応じて、組成物の投与後の新型コロナウイルスの活性は、抗新型コロナウイルス活性を検出するための直接的及び間接的な方法を含む任意の方法によって観察することができる。新型コロナウイルスの活性を検出するための定量的、定性的、半定量的な方法はすべて考案されている。代表的には、前記のスクリーニング方法のいずれかが適用されるが、生きた生物の生理学的特性の観察など、他の任意の方法が適用されてもよい。
抗新型コロナウイルス活性を持つ組成物のスクリーニング:
本発明に記載の化合物は、動物又はヒトにおける新型コロナウイルス科感染症を治療又は予防するのに適している。しかし、細胞ベースのアッセイは、ヒト新型コロナウイルス科のウイルスを阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、主要なスクリーニングツールとなるはずである。
抗ウイルス活性を評価するための従来の任意の技術によって、抗新型コロナウイルス活性を有する化合物について本発明の組成物のスクリーニングを行う。本発明の文脈において、代表的には、まず抗新型コロナウイルス活性を有する組成物をスクリーニングし、次に、抗ウイルス活性を示す組成物のインビボ活性をスクリーニングする。約5×10-6M未満、好ましくは約1×10-7M未満のインビトロKi(阻害定数)を有する組成物は、好ましくはインビボで使用される。有用なインビトロスクリーニングは文献に詳細に説明されているので、ここでは繰り返さない。しかしながら、実施例は、適切なインビトロ測定を説明する。
薬物製剤
本発明に記載の化合物は、従来の慣例に従って選択される従来の担体及び賦形剤を用いて製剤化される。活性成分を個々に投与することも可能であるが、薬物製剤にすることが好ましい。本発明の製剤は、動物用であろうとヒト用であろうと、前記で定義した少なくとも1つの活性成分と、そのための1つ又は複数の許容される担体と、任意に他の治療成分、特に本明細書に開示されるようなそれらの追加の治療成分とを含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、且つその受容者に生理学的に無害であるという意味で、「許容される」でなければならない。
製剤には、前記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、簡便に単位剤形とすることができ、製薬分野でよく知られている任意の方法により製剤化することができる。技術及び製剤は一般にRemington’ s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton,PA.)に記載されている。このような方法は、活性成分を、1つ又は複数の補助成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体又は微細に分散した固体担体又はその両方と均質且つ密接に混合し、その後、必要に応じて産物を成形することによって調製される。
本発明は更に、前記で定義した少なくとも1つの活性成分を、そのための動物用担体とともに含む動物用組成物を提供する。
動物用担体は、動物用組成物における使用を目的とした物質であり、固体、液体、又は気体の物質であってもよく、更に不活性又は獣医学分野で許容され、且つ活性成分と適合する。これらの動物用組成物は、経口、非経口、又は他の任意の所望の経路によって投与することができる。
投与経路:
本発明の1つ又は複数の化合物(本明細書では活性成分と呼ぶ)は、治療される病状に適した任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、鼻、肺、局所(口腔及び舌下を含む)及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)などを含む。好ましい経路は、例えば受容者の病状によって変化し得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的利用可能であり、経口投与できることである。
本発明の化合物の代謝物:
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝物も、そのような生成物が先行技術と比較して新規且つ自明でない限り、本発明の範囲内に含まれる。これらの生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化など、主に酵素プロセスによって生じることがある。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物とその代謝物を生成するのに十分な時間接触させることを含む方法によって生成される新規且つ非自明な化合物を含む。このような生成物は、典型的には、以下のように同定される。即ち、本発明の放射性標識(例えば、14C又はH)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5 mg/kgを超える)でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間(代表的には約30秒~30時間)を置き、尿、血液、又はその他の生体サンプルからその形質転換産物を分離する。これらの生成物は標識されているため、容易に分離することができる(代謝物に残っているエピトープに結合する抗体を用いて分離する場合もある)。代謝物の構造は、MSやNMR分析など、従来の方法で測定される。一般に、代謝物の分析は、当業者によく知られている従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。形質転換産物は、それ自体が新型コロナウイルスポリメラーゼ阻害活性を有さないとしても、生体内で他に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断測定に使用することができる。
代替胃腸分泌物中の化合物の安定性を測定するための配合法及び方法は既知である。本明細書において、化合物は胃腸管内で安定であると定義され、37℃で1時間インキュベートした後、腸液又は胃液の代用物中で保護基の約50モルパーセント未満が脱保護される。化合物が消化管に対して安定だからといって、体内で加水分解しないという意味ではない。本発明のプロドラッグは代表的には消化系において安定であるが、通常、消化腔、肝臓若しくは他の代謝器官、又は細胞内で実質的に加水分解されて親薬物となる。
また、指摘すべきものとして、異なる患者に対する前記式Iの構造を有する化合物、そのプロドラッグ及び/又はその薬学的に許容される塩の特定の投与量及び投与方法は、患者の年齢、体重、性別、自然な健康状態、栄養状態、薬物の活性強度、投与期間、代謝率、病状の重症度、及び治療を行う医師の主観的な判断を含む多くの要因に依存する。活性成分の有効用量は、少なくとも治療対象の病状の性質、毒性(化合物が予防的に使用されるか活動性ウイルス感染症に抵抗するか)、送達方法、及び薬物製剤に依存し、臨床医が日常的な用量漸増試験を用いて決定することになる。1日当たり約0.0001~約100 mg/kg体重の用量が予想でき、代表的には、1日当たり約0.01~約10 mg/kg体重、より代表的には、1日当たり約0.01~約5 mg/kg体重、最も代表的には、1日当たり約0.05~約0.5 mg/kg体重である。例えば、体重約70 kgの成人の場合、1日の候補用量は1 mg~1000 mg、好ましくは5 mg~500 mgの範囲であり、単回投与又は複数回投与の形態とすることができる。
前記の各種剤形の薬物は、いずれも薬学分野における慣用の方法に従って製造することができる。
本発明において、一部の化合物の略語で表される化合物構造は以下の通りである。
実験の詳細を説明する際には、特定の略語や頭字語が使用される。それらのほとんどは当業者に理解されるであろうが、以下の表には、これらの略語及び頭字語のリストを含む。
実施例35における化合物GS-441524、ATV003、ATV004、ATV019、ATV006及びATV020のHEK293T細胞でのSARS-CoV-2レプリコンに対する阻害効果を示す。そのうち、横軸は薬物濃度で単位はμMであり、縦軸は阻害率で単位は%である。 実施例36における化合物RDV、GS-441524、ATV006、ATV009、ATV010、ATV011、ATV013、ATV014、ATV017、ATV018のVero-E6細胞におけるSARS-CoV-2変異株B.1、SARS-CoV-2変異株B.1.351及びSARS-CoV-2変異株B.1.617.2に対する阻害効果を示す。そのうち、横軸は薬物濃度で単位はμMであり、縦軸は阻害率で単位は%である。 実施例37及び38におけるラットにおけるATV006及びATV014、並びにカニクイザルにおけるATV006の薬物-時間グラフを示し、そのうち、横軸は時間単位の時間であり、縦軸は血漿中の薬物濃度(単位はμg/L)であり、図Aは実施例33におけるラットにおけるATV006の薬物-時間グラフであり、図Bは実施例34におけるカニクイザルにおけるATV006の薬物-時間グラフである。 実施例39におけるマウスコロナウイルス(MHV-A59)に対するATV006のインビボ薬効結果を示し、そのうち、図Aはウイルス感染後の各処理群のマウスの体重変化を示し、横軸は時間(日)であり、縦軸はマウスの体重(グラム)であり、図Bは各群のマウスの生存曲線を示し、横軸は時間(日)であり、縦軸は生存率(%)であり、図Cは、ウイルス感染72時間後のマウス肝臓のウイルス力価を蛍光定量PCR法で測定したものであり、横軸は異なる薬物であり、縦軸はウイルス量の対数関数である。 実施例40におけるマウスにおける新型コロナウイルスに対するATV006の薬効結果を示す。そのうち、図Aは投与時間と体重測定のスケジュールである。図Bの縦軸は遺伝子コピー数であり、横軸は対照群、投与群500 mg、投与群250 mgを含む異なる実験群である。図Cの縦軸はmRNAレベルであり、横軸は対照群、投与群500 mg、投与群250 mgを含む異なる実験群である。 実施例40におけるマウスにおける新型コロナウイルスの変異株(B.1.617.2)に対するATV006の薬効結果を示す。そのうち、図Aは投与時間と体重測定のスケジュールである。図Bの縦軸は遺伝子コピー数であり、横軸は対照群、投与群250 mgを含む異なる実験群である。図Cの縦軸はmRNAレベルであり、横軸は対照群、投与群250 mgを含む異なる実験群である。
当業者が本発明の技術的解決手段をよりよく理解できるように、幾つかの非限定的な実施例を以下に更に開示して、本発明を更に詳細に説明する。
本発明で使用される試薬は、いずれも市場から購入することもできるし、本発明に記載の方法によって調製することもできる。
本発明において、μMはマイクロモル/リットルを表し、mmolはミリモルを表し、equivは当量を表す。
実施例1:(2R,3R,4R,5R)-2-シアノ-2-(4-イソブチルアミドピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-(ギ酸イソブチル)テトラヒドロフラン3,4-ビス(2-ギ酸イソブチル)(化合物ATV001)の合成
化合物GS-441524 594 mg(2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン50 mg(0.4 mmol, 0.2 equiv)、EDMA(N,N-ジメチルエチルアミン)804 mg(1.2 mL, 11 mmol, 5.5 equiv)及びイソ酪酸無水物1.58 g(1.66 mL, 10 mmol)を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル10 mLと混合し、40℃で1時間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/ジクロロメタン(V/V)=5/95)で溶出し、化合物ATV001(無色の粘稠な液体、収率61%)624 mgを得た。得られた化合物ATV001を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.41 (qd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.56 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.35-1.10 (m, 24H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (101 MHz, CDCl) δ 177.46, 176.45, 175.76, 174.98, 151.38, 145.87, 123.21, 118.26, 114.91, 113.27, 106.29, 81.60, 76.86, 71.97, 70.54, 62.56, 36.01, 33.85, 33.84, 33.74, 19.13, 19.11, 18.91, 18.85, 18.81, 18.70, 18.67, 18.54。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物ATV001の保持時間は3.319 minであった。
実施例2:(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アセトアミドピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-(アセチルヒドロキシメチルエステル)-2-シアノテトラヒドロフラン-3,4-ジアセテート(化合物ATV002)の合成
化合物GS-441524 594 mg(2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン50 mg(0.4 mmol, 0.2 equiv)、EDMA(N,N-ジメチルエチルアミン)804 mg(1.2 mL, 11 mmol, 5.5 equiv)及び酢酸無水物1.02 g(1 mL, 10.6 mmol)を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル10 mLと混合し、40℃で30分間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/ジクロロメタン(V/V)=5/95)で溶出し、化合物ATV002(白色固体、収率56%)518 mgを得た。得られた化合物ATV002を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.16 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56-5.41 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (101 MHz, CDCl) δ 172.03, 170.43, 169.84, 169.03, 151.01, 146.16, 122.96, 117.82, 114.85, 114.01, 103.74, 81.00, 77.21, 71.79, 70.60, 62.58, 26.12, 20.76, 20.53, 20.51。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物ATV002の保持時間は2.162 minであった。
実施例3:(2R,3R,4R,5R)-5-(アセチルヒドロキシメチルエステル)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-シアノテトラヒドロフラン-3,4-ジアセテート(化合物ATV003)の合成

化合物GS-441524 594 mg(2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン50 mg(0.4 mmol, 0.2 equiv)、EDMA(N,N-ジメチルエチルアミン)804 mg(1.2 mL, 11 mmol, 5.5 equiv)及び酢酸無水物1.02 g(1 mL, 10.6 mmol)を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル10 mLと混合し、40℃で30分間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/ジクロロメタン(V/V)=5/95)で溶出し、化合物ATV003(白色固体、収率46%)384 mgを得た。得られた化合物ATV003を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, CDCl) δ 7.94 (s, 1H), 6.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 5.61-5.43 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (101 MHz, CDCl) δ 170.55, 169.91, 169.16, 155.54, 147.39, 121.63, 117.23, 115.28, 112.61, 100.23, 80.85, 77.48, 71.90, 70.67, 62.67, 20.77, 20.55。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物ATV003の保持時間は2.157 minであった。
実施例4:(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-シアノ-5-(ギ酸イソブチル)テトラヒドロフラン-3,4-ビス(2-ギ酸イソブチル)(化合物ATV004)の合成
化合物GS-441524 594 mg(2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン50 mg(0.4 mmol, 0.2 equiv)、EDMA(N,N-ジメチルエチルアミン)804 mg(1.2 mL, 11 mmol, 5.5 equiv)及びイソ酪酸無水物1.58 g(1.66 mL, 10 mmol)を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル10 mLと混合し、40℃で1時間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/ジクロロメタン(V/V)=5/95)で溶出し、化合物ATV004(無色の粘稠な液体、収率35%)410 mgを得た。得られた化合物ATV004を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, CDCl) δ 7.89 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 5.7, 4.4 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 4.42 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H), 2.75-2.51 (m, 3H), 1.32-1.10 (m, 18H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (101 MHz, CDCl) δ 176.58, 175.85, 175.11, 155.65, 146.56, 122.08, 117.09, 115.34, 112.03, 101.09, 81.50, 77.04, 71.99, 70.63, 62.66, 33.85, 33.82, 33.74, 18.96, 18.82, 18.78, 18.69, 18.67, 18.54。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物ATV004の保持時間は2.767 minであった。
実施例5.(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-6-(ヒドロキシメチル-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[3,4-d][1,3]ジオキソラニル-4-カルボニトリル(化合物5)の合成
化合物GS-441524 5.62 gをアセトン30 mLに溶解し、2,2-ジメトキシプロパン11.50 mL及び98%硫酸1.34 mLを加え、45℃で30分間撹拌し、室温まで冷却し、回転蒸発させて有機溶媒を除去した。酢酸エチル100 mLと飽和炭酸水素ナトリウム溶液100 mLで抽出し、抽出を3回繰り返し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過して硫酸ナトリウムを除去した。回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/2)で分離し、化合物5(白色固体、収率97%)6.20 gを得た。得られた化合物5を取り、プロトン核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.5, 1.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
実施例6:ペンチル(7-((2R,3R,4R,5R)-2-シアノ-3,4-ビス(((ペンチルオキシ)カルボニル)オキシ)-5-((((ペンチルオキシ)カルボニル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル))カルバメート(化合物6)の合成
化合物GS-441524(50 mg, 0.17 mmol)を乾燥ジクロロメタン2.5 mLに溶解し、ガス置換により系内をアルゴンガスで満たし、その後、ピリジン(80.7 mg、1.02 mmol)を加え、温度を0℃に下げ、クロロギ酸アミル(107.5 mg、0.71 mmol)を滴下し、室温まで自然に上昇して3時間撹拌し、化合物GS-441524が完全に反応したことを薄層クロマトグラフィーで監視した後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン/酢酸エチル、(V/V)=10:1)により、化合物6(無色液体、収率56%)71.7 mgを得た。得られた化合物6を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23-4.07 (m, 6H), 1.85-1.60 (m, 8H), 1.36 (ddp, J = 14.4, 7.0, 3.5 Hz, 16H), 1.02-0.83 (m, 12H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.8, 154.0, 153.5, 151.7, 151.5, 146.0, 122.7, 117.7, 114.2, 114.1, 107.0, 79.9, 77.3 (d, J = 24.5 Hz), 74.6, 72.8, 69.5, 69.2, 68.7, 66.9, 65.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.1, 27.8, 27.7 , 27.6, 27.6, 22.2, 13.9 (d, J = 4.4 Hz)。
実施例7:ペンチル(7-((2R,3R,4S,5R)-2-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル) カルバメート(化合物ATV005)の合成

化合物6(58.3 mg, 0.078 mmol)をテトラヒドロフラン2 mLに溶解し、水酸化リチウム(18.7 mg, 0.78 mmol)を加え、続いて水20滴を加えて室温で6時間撹拌し、化合物6が完全に反応したことを薄層クロマトグラフィーで監視した後、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中3~10%メタノール)により、 ATV005(白色固体、収率82%)32.7 mgを得た。得られた化合物ATV005を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 4H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 153.5, 153.2, 147.3, 127.0, 118.6, 117.6, 114.3, 104.6, 87.2, 81.2, 75.6, 71.8, 67.3, 62.7, 29.6, 29.1, 23.4, 14.3。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物ATV005の保持時間は2.173 minであった。
実施例8:((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4] トリアジン-7-イル)-6-シアノ-2,2-ジメチルテトラヒドロフラノ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)イソ酪酸メチル(化合物7)の合成
化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、イソ酪酸0.42 mLと4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物7(白色固体、収率94%)1.71 gを得た。得られた化合物7を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, CDCl, ZQF-RD01-2) δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 6.99 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.72 (br, 2H), 5.49 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.93-4.90 (dd, J=6.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 4.61-4.58 (q, J=4.4 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17-1.14 (q, J=3.8 Hz, 6H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (100 MHz, CDCl, ZQF-RD01-2) δ (ppm): 176.7, 155.2, 147.3, 123.5, 117.2, 116.7, 115.6, 112.6, 100.0, 83.8, 83.0, 82.0, 81.4, 63.1, 33.8, 26.4, 25.6, 18.9。
実施形態9.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)イソ酪酸メチル(化合物ATV006)の合成
化合物7 1.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/3)で分離し、化合物ATV006(白色固体、収率49%)0.66 gを得た。得られた化合物ATV006を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.76 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 2.42 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 7.0, 4.1 Hz, 6H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (101 MHz, Methanol-d) δ 176.96, 155.82, 146.92, 124.25, 116.54, 116.29, 110.75, 101.20, 82.04, 80.00, 74.27, 70.68, 62.93, 33.58, 25.00, 17.95, 17.87。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物ATV006の保持時間は2.036 minであった。
実施例10.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)酢酸メチル(化合物ATV007)の合成
化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、酢酸0.42 mLと4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物8(収率98%)1.78 gを得た。
化合物8 1.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/3)で分離し、化合物ATV007(白色固体、純度98.7%、収率51%)0.68 gを得た。得られた化合物ATV007を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.89 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.43-4.41 (dd, J=12 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.13 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 171.0, 155.8, 146.9, 124.2, 116.6, 116.2, 110.7, 101.1, 81.9, 80.2, 74.1, 70.7, 63.1, 19.3。
実施例11.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)プロピオン酸メチル(化合物ATV008)の合成

化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、プロピオン酸0.42 mLと4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物9(収率99%)1.74 gを得た。
化合物9 1.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/3)で分離し、化合物ATV008(白色固体、純度98%、収率48%)0.68 gを得た。得られた化合物ATV008を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.90-6.88 (q, J=4.5 Hz, 2H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.46-4.43 (dd, J=12 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.15 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 174.3, 155.8, 146.9, 124.2, 116.5, 116.2, 110.7, 101.1, 82.0, 80.1, 74.2, 70.7, 62.9, 26.7, 7.9。
実施例12.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)酪酸メチル(化合物ATV009)の合成
化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、n-酪酸0.42 mLと4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物10(収率98%)1.78 gを得た。
化合物10 1.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/3)で分離し、化合物ATV009(白色固体、純度97%、収率56%)0.76 gを得た。得られた化合物ATV009を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.90-6.88 (q, J=4.5 Hz, 2H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.44-4.42 (dd, J=12 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.62-1.56 (m,2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 174.3, 155.9, 146.9, 124.3, 116.5, 116.2, 110.7, 101.1, 82.0, 80.1, 74.2, 70.7, 62.8, 35.4, 17.9, 12.5。
実施例13.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ノナン酸メチル(化合物ATV010)の合成
化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、ノナン酸0.42 mLと4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物11(収率97%)2.07 gを得た。
化合物11 1.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/3)で分離し、化合物ATV010(白色固体、純度98%、収率40.3%)0.55 gを得た。得られた化合物ATV0010を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.90-6.88 (q, J=4.5 Hz, 2H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.43-4.41 (dd, J=12 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 10H), 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 173.7, 155.9, 146.9, 124.3, 116.5, 116.2, 110.7, 101.1, 82.0, 74.2, 70.7, 62.8, 33.5, 31.5, 28.8, 28.7, 24.6, 22.3。
実施例14.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-2-エチル酪酸メチル(化合物ATV011)の合成
化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、2-エチル酪酸0.42 mLと4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物12(収率99%)1.94 gを得た。
化合物12 1.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/3)で分離し、化合物ATV011(白色固体、純度98.3%、収率51.3%)0.70 gを得た。得られた化合物ATV011を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.89 (s,2H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.39-4.43 (dd, J=12 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 4H), 0.86-0.82 (m, 6H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 176.1, 155.9, 146.9, 124.3, 116.6, 116.2, 110.7, 101.1, 81.9, 79.9, 74.2, 70.7, 62.8, 48.9, 24.7, 24.6. 10.7, 10.6。
実施例15.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-シクロプロパンカルボン酸メチル(化合物ATV012)の合成
化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、シクロプロパンカルボン酸0.42 mLと4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物13(収率99%)1.52 gを得た。
化合物13 1.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/3)で分離し、化合物ATV012(白色固体、純度97%、収率62%)0.98 gを得た。得られた化合物ATV012を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.89 (t, J=4.5Hz, 2H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.46-4.44 (dd, J=12 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.15 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 4H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 174.9, 155.9, 146.9, 124.2, 116.6, 116.2, 110.7, 101.1, 80.2, 80.1, 74.2, 70.6, 63.0, 12.1, 7.5, 7.4。
実施例16.(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)安息香酸メチルの合成(化合物ATV013)
実施例8及び実施例9に記載の方法に従って、イソ酪酸を安息香酸に置き換えて合計0.21 gの白色固体化合物ATV013を合成し、2段階の合計収率は34.9%であった。得られた化合物ATV013を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 7.92 (br, 2H), 7.90 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.61-4.58 (dd, J=12.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.45-4.42 (dd, J=12.3 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 166.0, 156.1,148.4, 134.0, 129.8, 129.7, 129.2, 123.9, 117.4, 117.1, 110.8, 101.3, 81.7, 79.7, 74.5, 70.6, 63.9。
実施例17.(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルシクロヘキサンカルボキシラートの合成(化合物ATV014)
実施例8及び実施例9に記載の方法に従って、イソ酪酸をシクロヘキシルカルボン酸に置き換えて合計0.28 gの白色固体化合物ATV014を合成し、2段階の合計収率は45.8%であった。得られた化合物ATV014を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.86 (br, 1H), 6.92 (d, J=4.5 Hz,1H), 6.81 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.32-4.29 (dd, J=12.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.16-4.13 (dd, J=12.3 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.98-3.95 (q, J=5.9 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.30-1.12 (m, 5H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 175.34, 156.06, 148.4, 124.0, 117.4, 117.0, 110.7, 101.2, 81.7, 79.4, 74.5, 70.6, 63.0, 42.6, 29.0, 28.9, 25.7, 25.2, 25.1。
実施例18.(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルシクロペンタンカルボキシラートの合成(化合物ATV015)
実施例8及び実施例9に記載の方法に従って、イソ酪酸をシクロペンチルカルボン酸に置き換えて合計0.33 gの白色固体化合物ATV015を合成し、2段階の合計収率は56.1%であった。得られた化合物ATV015を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.90-6.87 (q, J=4.6 Hz, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.39-4.43 (dd, J=12.1 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 6H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 176.5, 155.9, 146.9, 124.3, 116.5, 116.2, 110.7, 101.1, 82.0, 80.0, 74.3, 70.7, 62.8, 43.5, 29.5, 29.4, 25.3。
実施例19.(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)3,3,3-トリフルオロプロピオン酸メチルの合成(化合物ATV016)
実施例8及び実施例9に記載の方法に従って、イソ酪酸をトリフルオロプロピオン酸に置き換えて合計0.31 gの白色固体化合物ATV016を合成し、2段階の合計収率は50.8%であった。得られた化合物ATV016を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.90-6.88 (q, J=4.6 Hz, 2H), 4.89 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.15 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 164.3 (J=4.0 Hz), 155.5, 146.9, 123.8 (q, J=273.6 Hz), 124.1, 116.6, 116.2, 110.8, 101.2, 81.7, 80.2, 74.0, 70.6, 64.1。
実施例20.(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-3-メチル酪酸-2-イル)メチルエステルの合成(化合物ATV017)
実施例8及び実施例9に記載の方法に従って、イソ酪酸をイソ吉草酸に置き換えて合計0.27 gの白色固体化合物ATV017を合成し、2段階の合計収率は47.2%であった。得られた化合物ATV017を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.90-6.88 (q, J=4.6 Hz, 2H), 4.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.31-4.29 (m,1 H), 4.14 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 0.91-0.90 (q, J=3.2 Hz, 6H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 155.9, 146.9, 124.3, 116.5, 116.2, 110.7, 101.1, 82.0, 80.0, 74.2, 70.7, 70.6, 62.8, 62.7, 42.6, 25.4, 21.3, 21.2。
実施例21.(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-ピバル酸-2-イルエステルの合成(化合物ATV018)
実施例8及び実施例9に記載の方法に従って、イソ酪酸をピバル酸に置き換えて合計0.22 gの白色固体化合物ATV018を合成し、2段階の合計収率は38.4%であった。得られた化合物ATV018を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 6.89-6.87 (q, J=4.6 Hz, 2H), 4.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.32-4.29 (m,1 H), 4.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 155.9, 146.9, 124.3, 116.6, 116.2, 110.7, 101.1, 82.0, 79.9, 74.2, 70.6, 63.0, 38.5, 26.1。
実施例22.((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-6-シアノ-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル(tert-ブチルエステル基)-D-バリンエステル(化合物7)の合成
化合物5 1.80 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、次いで(D)-Boc-バリン1.18 gを加え、更に4-ジメチルアミノピリジン66.48 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.22 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物14(白色固体、収率97%)2.81 gを得た。得られた化合物14を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, Methanol-d) δ 7.79 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 1.61 (s, 4H), 1.32 (d, J = 2.5 Hz, 9H), 1.24 (s, 3H), 0.73 (dd, J = 19.0, 6.8 Hz, 6H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 172.00, 156.84, 155.83, 147.06, 123.47, 116.84, 116.25, 115.65, 110.76, 101.11, 84.49, 82.89, 82.02, 81.17, 79.18, 63.54, 59.24, 53.42, 48.04, 47.91, 47.90, 47.84, 47.76, 47.62, 47.56, 47.48, 47.33, 47.19, 33.37, 30.06, 27.32, 25.35, 25.14, 24.66, 24.14, 18.14, 16.90。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物14の保持時間は3.293 minであった。
実施例23.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルD-バリンエステル(化合物ATV019)
化合物14 2.50 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/酢酸エチル(V/V)=1:20)で分離し、化合物ATV019(白色固体、収率54%)0.99 gを得た。得られた化合物ATV019を取り、プロトン核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.76 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.42-4.24 (m, 3H), 4.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例24.((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-6-シアノ-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[3,4-d][1,3] ジオキソール-4-イル)メチル(tert-ブチルエステル基)-L-バリンエステル(化合物6)の合成
化合物5 1.50 gをジクロロメタン15 mLに溶解し、次いで(L)-Boc-バリン0.98 gを加え、更に4-ジメチルアミノピリジン55.40 mgを加え、10 min攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02 gを加え、室温で24 h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=1/1)で分離し、化合物15(白色固体、収率95%)2.28 gを得た。
実施例25:((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルL-バリンエステル(化合物ATV020)の合成
化合物15 2.28 gを37質量%の塩酸水溶液3 mLとテトラヒドロフラン15 mLに溶解し、6時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてpH8に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/酢酸エチル(V/V)=1:20)で分離し、化合物ATV020(白色固体、収率50%)0.85 gを得た。得られた化合物ATV020を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素13核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, Methanol-d) δ 7.76 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42-4.26 (m, 3H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 173.76, 155.85, 146.93, 124.12, 116.62, 116.21, 110.86, 101.11, 81.75, 80.16, 74.04, 70.76, 63.66, 59.27,31.62, 17.75, 16.46。
高速液体クロマトグラフィー:移動相は水/アセトニトリル(V/V)=10/90、流速は0.8 mL/min、検出波長は254 nm、化合物ATV020の保持時間は2.594 minであった。
実施例26:(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-L-フェニルアラニンメチルエステル(化合物ATV021)の合成
実施例22及び実施例23に記載の方法に従って、(D)-Boc-バリンをN-Boc-L-フェニルアラニンに置き換えて合計0.1 gの白色固体化合物ATV021を合成し、2段階の合計収率は16.9%であった。得られた化合物ATV021を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 7.96 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 6.93 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.36 (br, 1H), 4.70 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 1.85 (br, 2H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 174.5, 155.4, 147.8, 137.5, 129.0, 127.9, 126.1, 123.4, 116.8, 116.4, 110.1, 100.7, 81.1, 78.9, 73.8, 70.0, 63.1, 55.6, 40.4。
実施例27:(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-D-フェニルアラニンメチルエステル(化合物ATV022)の合成

実施例22及び実施例23に記載の方法に従って、(D)-Boc-バリンをN-Boc-D-フェニルアラニンに置き換えて合計0.1 gの白色固体化合物ATV022を合成し、2段階の合計収率は15.3%であった。得られた化合物ATV022を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 6.90 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J=5.6 Hz,1H), 4.71 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 3H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.56 (t, J=6.7 Hz,1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 1.75 (br, 2H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 175.2, 156.1, 148.4, 138.2, 129.7, 128.6, 126.8, 124.0, 117.4, 117.1, 110.8, 101.3, 81.7, 79.5, 74.5, 70.7, 63.9, 56.1。
実施例28:(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-L-イソロイシン酸メチル(化合物ATV023)の合成

実施例22及び実施例23に記載の方法に従って、(D)-Boc-バリンをN-Boc-L-イソロイシン酸に置き換えて合計0.06 gの白色固体化合物ATV023を合成し、2段階の合計収率は10.2%であった。得られた化合物ATV023を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 7.95 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 6.92 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.35 (br, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 3.96 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 6H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 175.6, 156.1, 148.4, 124.0, 117.4, 117.0, 110.8, 101.3, 81.6, 79.5, 74.5, 70.7, 63.5, 59.1, 39.1, 24.6, 16.0, 11.8。
実施例29:(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-D-イソロイシン酸メチル(化合物ATV024)の合成
実施例22及び実施例23に記載の方法に従って、(D)-Boc-バリンをN-Boc-D-イソロイシン酸に置き換えて合計0.06 gの白色固体化合物ATV024を合成し、2段階の合計収率は9.1%であった。得られた化合物ATV024を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.86 (br, 2H), 6.92 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.39 (br, 1H), 4.71 (br, 1H), 4.30-4.19 (m, 3H), 3.97 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 6H)。
炭素13核磁気共鳴:13C NMR (150 MHz, DMSO-d) δ (ppm): 175.6, 156.1, 148.4, 124.0, 117.4, 117.1, 110.8, 101.3, 81.7, 79.5, 74.5, 70.8, 63.8, 59.1, 39.0, 24.6, 16.1, 11.8。
実施例30.((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5フルオロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)イソ酪酸メチル(化合物ATV025)の合成
ATV006(1 g、2.77 mmol)、Selectfluor(1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ2.2.2オクタンビス(テトラフルオロボレート)塩、1.4 g、5.5 mmol)、及びDMAP(0.34 g、2.77 mmol)を取り、アセトニトリル-水(v/v=9:1)の混合溶媒20 mLを加え、室温で24 h撹拌し、ATV006の反応が基本的に完了するまでTLCで監視し(移動相:DCM:MeOH=10:1)、減圧蒸留してアセトニトリルを除去し、水及び酢酸エチルを加え、撹拌して有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して蒸発乾固し、黒赤色の油状物を得、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)で分離精製し、ほぼ白色の固体100 mgを9.5%の収率で得た。得られた化合物ATV025を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素13核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。
プロトン核磁気共鳴:H NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.79 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 3H), 4.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.14-1.13 (m, 6H)。
炭素13核磁気共鳴: 13C NMR (150 MHz, CDOD) δ (ppm): 176.9, 154.5, 147.6, 144.0, 142.3, 121.0, 115.7, 102.7, 102.5, 97.0, 96.9, 81.9, 79.6, 74.5, 70.5, 62.7, 33.7, 17.9, 17.8. 19F NMR (600 MHz, CDOD) δ (ppm): -160.8。
実施例31:((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-6-シアノ-2,2-ジメチルテトラヒドロフラノ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)イソ酪酸メチ(化合物16)の合成
化合物7(0.5 g、1.2 mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(0.28 g、1.2 mmol)をジクロロメタン(10 mL)と混合し、25℃で撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=1/2(V/V))により精製し、化合物16(赤色固体、350 mg、収率53.3%)を得た。
実施例32:((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-5-重水素)-6-シアノ-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)イソ酪酸メチ(化合物17)の合成
アルゴンガス下で化合物16(200 mg、0.38 mmol)及び炭酸セシウム(247 mg、0.76 mmol)を含むDO-DMSO-d6(10 mL、DO:DMSO=1:9(V/V))溶液に、PdCl(dppf)(32 mg、0.04 mmol)を加え、80℃で10時間撹拌しながら反応させ、25℃に冷却し、水(10 mL)にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機相層を合わせ、合わせた有機相層を水で洗浄し、真空下で濃縮して赤色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=1/2(V/V))で精製し、化合物17(薄赤色の油状、68 mg、収率44.7%)を得た。
実施例33:((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-5-重水素)-5-シアノ-3,4ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル) イソ酪酸メチル(化合物ATV026)の合成
化合物17(68 mg、0.17 mmol)を6 mol/L塩酸水溶液(1 mL)及びテトラヒドロフラン(1.5 mL)の混合溶液に溶解し、0~5℃で7時間撹拌し、NaCOでpH8に調整し、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=1/1(V/V))で精製し、化合物ATV026(オフホワイト固体、38 mg、収率61.7%)を得た。
実施例34:HEK293T細胞でのSARS-CoVレプリコンに対する化合物の阻害効果
HEK293T細胞を24ウェルプレートに接種し、細胞が40~50%の密度まで増殖したら、LIPO2000によって250 ngのSARSレプリコンプラスミドをトランスフェクトし、6~8 hトランスフェクトした後、細胞上清を廃棄し、新しいDMEM培地に置き換え、表1に記載の各化合物を、各化合物の最終濃度が50 μM、10 μM、5 μM、2 μM、1 μM、0.1 μM又は0.01 μMとなるように加え、60 hトランスフェクトした後に細胞上清を廃棄し、TRIZOLで細胞RNAを収集し、全RNAを抽出し、逆転写酵素によりcDNAを取得し、最後に、SARSレプリコンにおけるウイルス複製を反映するために、cDNA内の内部参照遺伝子GapdhとSARS N遺伝子サブゲノムを蛍光定量PCRで検出し、異なる濃度の薬物のウイルスに対する阻害効果を計算し、薬物のIC50を算出し、HEK293T細胞でのSARSレプリコンに対する異なる化合物の阻害効果を表1に示す。
1) 試験化合物はすべて、HEK293T細胞におけるSARS-CoVの複製をさまざまな程度で阻害した。そのうち、ATV001及びATV002のウイルス阻害活性は親核GS-441524と比較して著しく低下したが、ATV004、ATV009、ATV010、ATV011などの化合物の活性は向上しており、これは、ウイルスに対する化合物の阻害活性が明らかではなく、C5位のヒドロキシル基の単純なエステル一置換がウイルス阻害活性を著しく向上することを示す。
実施例35:HEK293T細胞でのSARS-CoV-2レプリコンに対する化合物の阻害効果
化合物GS-441524、ATV001、ATV002、ATV003、ATV004、ATV005、ATV006、ATV007、ATV008、ATV009、ATV010、ATV011、ATV012、ATV013、ATV014、ATV015、ATV016、ATV017、ATV018、ATV019、ATV020、ATV021、ATV022、ATV023、ATV024、ATV025又はレムデシビル中間体5を試験化合物として使用し、それぞれ以下の手順に従って操作した。
HEK293T細胞を24ウェルプレートに接種し、細胞が40~50%の密度まで増殖したら、LIPO2000(リポソーム2000)によって250 ngのSARS-CoV-2レプリコンプラスミドをトランスフェクトし、6~8 hトランスフェクトした後、細胞上清を廃棄し、新しいDMEM培地に置き換え、試験化合物を、最終濃度が50 μM、10 μM、5 μM、2 μM、1 μM、0.1 μM又は0.01 μMとなるようにそれぞれ加え、60 hトランスフェクトした後に細胞上清を廃棄し、TRIZOLで細胞RNAを収集し、全RNAを抽出し、逆転写酵素によりcDNAを取得し、最後に、SARS-CoV-2レプリコンにおけるウイルス複製を反映するために、cDNA内の内部参照遺伝子GapdhとSARS-CoV-2 N遺伝子サブゲノムを蛍光定量PCRで検出し、異なる濃度の薬物のウイルスに対する阻害効果を計算し、薬物のIC50を算出し、その結果を表2に示す。
結論:試験化合物はすべて、HEK293T細胞におけるSARS-CoV-2の複製をさまざまな程度で阻害した。そのうち、ATV006の活性は化合物GS-441524の活性の2倍であり、活性が大幅に向上していた。HEK293T細胞でのSARS-CoV-2レプリコンに対する各化合物の阻害効果を図1、表2に示す。
実施例36:Vero-E6細胞におけるSARS-CoV-2に対する化合物の阻害作用
化合物RDV、GS-441524、ATV006、ATV009、ATV010、ATV011、ATV013、ATV014、ATV017、ATV018をそれぞれ試験化合物として使用し、以下の手順に従って操作した。
Vero-E6細胞を48ウェルプレートに接種した。細胞密度が約70~80%になったら、上清を捨て、新しいDMEM培地に置き換え、各化合物を、最終濃度が50 μM、10 μM、5 μM、2 μM、1 μM、0.5 μM、0.25 μM、0.1 μM又は0.01 μMとなるようにそれぞれ培地に加えた。細胞を感染多重度(MOI)0.05で3つのSARS-CoV-2変異体(B.1、B.1.351及びB.1.617.2)に感染させた。抗ウイルス活性は、感染から48時間後の上清中のウイルスコピー数を定量する定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)によって評価された。我々は、異なる濃度の試験薬物のウイルス複製に対する阻害作用を計算し、それらのIC50値を計算した。Vero-E6細胞におけるSARS-CoV-2に対する異なる化合物のIC50を、図2及び表3に示す。
実施例37:ラットにおける化合物ATV006、ATV014及びGS-441524の代謝
1、各群の投与量と投与方法:
ATV006静脈内注射群:マウス体重1 kg当たり5 mgのATV006を静脈内注射した。
ATV006経口投与群:マウス体重1 kg当たり25 mgのATV006を胃内投与した。
ATV014静脈内注射群:マウス体重1 kg当たり5 mgのATV014を静脈内注射した。
ATV014経口投与群:マウス体重1 kg当たり25 mgのATV014を胃内投与した。
GS-441524静脈内注射群:マウス体重1 kg当たり5 mgのGS-441524を静脈内注射した。
GS-441524経口投与群:マウス体重1 kg当たり25 mgのGS-441524を胃内投与した。
2、操作:
体重220 g~250 gのSDラット(雄)16匹をATV006静脈内注射群、ATV006経口投与群、ATV014静脈内注射群、ATV014経口投与群、GS-441524静脈内注射群、GS-441524経口投与群の4群に分け、各群4匹(ATV014は各群3匹)とし、「1、各群の投与量と投与方法」に記載のとおり投与した。頸静脈から採血した。投与後0.083 h(経口投与群は採血せず)、0.16 h(経口投与群は採血せず)、0.25 h、0.5 h、1 h(静脈内注射群は採血せず)、2 h、4 h、8 h、24 h、48 hに約0.3 mLの血液をヘパリンチューブに採取し、4℃、4000 r/minで10 min遠心分離し、上層の血漿を採取し、測定までの一時保管のために冷蔵庫(約-20℃)に移した。血漿サンプル50 μLを採取し、90%メタノール水溶液100 μLを加えてボルテックスして混合し、更にメタノール-アセトニトリル混合溶液(1:1、V/V)350 μLを加えてボルテックスして混合し、10000 rpmで10 min遠心分離し、上清を0.22 μmのろ過膜で濾過した後、注入して検出し、静脈内投与後0.5時間以内及び経口投与後4時間以内の血液サンプルを10倍希釈して検出用に注入した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)/質量分析(MS)を用いて各サンプル中の薬物濃度を測定した。分析物は、Waters UPLC/XEVO TQ-Sカラム及びInertSustain AQ-C18HPカラム(3.0 mm×50 mm、3.0 μm、GL)によって分離された。薬物動態パラメータは、DAS(Drug and Statistics)3.0ソフトウェアを使用して計算された。
結果:表4、表5、表6及び図3(A、B)を参照してください。
結論:
表4、表5、表6及び図3(A、B)から、SDラットにATV006溶液を経口胃内投与した後、その経口投与バイオアベイラビリティは79.59%(代謝物GS-441524として算出)であり、ATV014の経口バイオアベイラビリティは49.08%であり、GS-441524の経口バイオアベイラビリティは22.63%であり、GS-441524と比較して、ATV006及びATV014は経口バイオアベイラビリティが著しく向上し、経口創薬可能性が優れていることが分かった。
実施例38:カニクイザルにおける化合物ATV006の代謝
体重3~5 kgのカニクイザル(3~5歳、雄)3匹に、1日目に化合物ATV006を10 mg/kg単回胃内投与し、5日目に化合物ATV006を5 mg/kg静脈内注射で単回投与した。使い捨て注射器で頚静脈を穿刺することにより、適切な速度で血液を採取した。投与0 h前、投与直後(5 min)、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h、48 hに1部当たり約1 mLの血液を採取し、採取した血液を抗凝固剤EDTA-K2で処理し、4℃、2000 gで10 min遠心分離し、上層血漿を1部当たり約400 μL又は採取可能な最大量取り、測定までの一時保管のために超低温冷凍庫(約-65℃)に移した。LCMSシステムとWatson LIMS 7.5 SP1分析メソッドを用いて、すべての投与群から採取された血漿サンプルと対照群の投与前及び投与直後5 minのサンプルを分析した。薬物動態パラメータは、Microsoft Excel 2013 WinNonlin 6.3 (WNL-01)統計ソフトウェアを使用して計算された。
結果は、表7及び図3Cを参照してください。
結論:表7及び図3Cに示すように、ATV006はカニクイザルへの胃内投与又は静脈内注射後、活性産物GS-441524に速やかに代謝され、胃内投与の経口バイオアベイラビリティは30%(活性産物GS-441524として算出)であり、NIH OpeData Portalによって報告されたカニクイザルにおけるGS-441524の薬物動態データ(F=8.3%)と比較して、経口バイオアベイラビリティは大幅に改善された。
実施例39:化合物ATV006の抗マウスコロナウイルス(MHV-A59)の体内薬効
実験用マウス:SPFグレードの雄BALB/cマウス、80匹、体重18~22 g。
操作:実験用マウスにMHV-A59を感染させ、ランダムに10匹ずつの10群に分け、各群の情報は以下の通りであった。
A群:ウイルスモデル対照群、MHV-A59感染後に投与なし。
B1群:感染マウスに、1日当たりマウス体重1 kg当たり50 mgの化合物ATV006を胃内投与した。
B2群:感染マウスに、1日当たりマウス体重1 kg当たり20 mgの化合物ATV006を胃内投与した。
B3群:感染マウスに、1日当たりマウス体重1 kg当たり10 mgの化合物ATV006を胃内投与した。
B4群:感染マウスに、1日当たりマウス体重1 kg当たり5 mgの化合物ATV006を胃内投与した。
B5群:感染マウスに、1日当たりマウス体重1 kg当たり2 mgの化合物ATV006を胃内投与した。
B6群:感染マウスに、1日当たりマウス体重1 kg当たり20 mgのレムデシビル(RD)を胃内投与した。
B7群:感染マウスに、1日当たりマウス体重1 kg当たり50 mgのGS-441524を胃内投与した。
C群:非感染ウイルス対照群、即ちウイルスに感染していないマウスを他の群の対照群として投与しなかった。
D群:B1群に対応する非感染ウイルス対照群、即ちウイルスに感染していないマウスをB1群の投与方法に従って投与した。
マウスは、体重、臨床症状及び死亡を含む疾患の症状について14日間毎日監視された。ウイルス感染後の各処理群のマウスの体重変化(結果は図4の図Aに示される)及び生存曲線(結果は図4の図Bに示される)を記録した。蛍光定量PCR法を用いて、ウイルス感染72時間後のマウス肝臓のウイルス力価を測定した(結果は図4の図Cに示される)。
結論:図4の結果から、化合物ATV006は、GS-441524及びレムデシビルと比較して、より優れたインビトロ抗マウスコロナウイルスMHV-A59活性を有することが分かった。その理由は以下の通りである。
(1)マウスに感染させた後、ウイルスモデル対照群(A群)の体重は顕著に減少したが、化合物ATV006治療群では、2 mg/kg群を除き、他の用量の治療群の体重減少はウイルスモデル対照群(A群)及び陽性薬物GS-441524(50 mg/kg)群よりも少なく、動物の体重はすべて感染後9日で増加傾向を示し、薬物が体重保護に対して一定のプラスの効果があることを示した。
(2)マウス感染4日後、ウイルスモデル対照群(A群)では死亡が出始め、感染後8日目までに死亡率は100%、死亡中央値は5日であったのに対し、化合物ATV006治療群(B1~B4群)では14日以内の死亡率は0%であり、化合物ATV006が5 mg/kg以上の用量で動物の生存に有意なプラスの効果をもたらしたことを示した。
(3)2 mg/kg化合物ATV006治療群(B5群)では、マウスは感染後4日から死亡し始め、感染後10日目までに死亡率は100%、死亡中央値は6日であり、ウイルスモデル対照群(A群)と比較して有意差があった(P=0.0291)。化合物ATV006は2 mg/kgという超低用量でも動物の生存期間を延長するのに効果的であることを示した。
(4)化合物ATV006(B1~B4群)は、5 mg/kg以上の用量で、ウイルス感染72 h後の肝臓におけるウイルス複製を阻害するのに有意な効果を有し、それは用量依存的であった。
実施例40:化合物ATV006のSARS-CoV-2に対するマウスでの体内薬効
1、化合物ATV006のSARS-CoV-2に対するマウスでの体内薬効
マウス:SPFグレードの雄C57BL/6 hACE2ヒト化マウス、18匹、体重18~22グラム。
担体溶媒:担体溶媒の総体積を基準として、20体積%の1,2-プロパンジオール、5体積%のsolutol(ポリエチレングリコール-15ヒドロキシステアレート)、及び75体積%の再蒸留滅菌水を含む。
我々の予備研究では、ウイルス接種の2時間前から、hACE2トランスジェニックマウスにSARS-CoV-2(マウス1匹当たり2×10プラーク形成単位(PFU)のウイルス)を鼻腔内接種し(図5A)、担体溶媒(ブランク対照、胃内投与、1日1回)、化合物ATV006(投与量:500 mg/kg(担体溶媒で希釈)、胃内投与、1日1回)、又は化合物ATV006(投与量:250 mg/kg(担体溶媒で希釈)、胃内投与、1日1回)による処理を感染後4日まで続けた。
感染後4日目(4dpi)に、マウス肺組織におけるゲノム(N遺伝子)及びサブゲノムウイルスRNA(サブゲノムN)の存在度をqPCRによって評価した。薬物治療群のウイルスゲノム及びウイルスサブゲノムの数は、対照群よりも有意に低かった(図5B及び5C)。
2、化合物ATV006のSARS-CoV-2変異株B.1.617.2に対するマウスでの体内薬効
マウス:SPFグレードの雄C57BL/6 K18-hACE2マウス、6匹、体重18~22グラム。
担体溶媒:担体溶媒の総体積を基準として、20体積%の1,2-プロパンジオール、5体積%のsolutol(ポリエチレングリコール-15ヒドロキシステアレート)、及び75体積%の再蒸留滅菌水を含む。
各マウスに1×10PFUのSARS-CoV-2変異株B.1.617.2ウイルスを鼻腔内接種し、ウイルス接種の2時間前から担体溶媒(ブランク対照、胃内投与、1日1回)、化合物ATV006(投与量:250 mg/kg(担体溶媒で希釈)、胃内投与、1日1回)による処理(図6A)を感染後3日まで続けた。
感染後3日目(3dpi)に、マウス肺組織におけるゲノム(N遺伝子)及びサブゲノムウイルスRNA(サブゲノムN)の存在度をqPCRによって評価した。薬物治療群のウイルスゲノム及びウイルスサブゲノムの数は、対照群よりも有意に低かった(図6B及び6C)。
結論:我々の結果は、ATV006の胃内投与がSARS-CoV-2及びB.1.617.2変異体の複製を効果的に阻害できることを示した。
以上をまとめること:前記実施例34、35、36、37、38、39及び40で得られた実験結果から、以下のことがわかる。
(1)前記化合物ATV006は優れた抗SARS-CoV及びSARS-CoV-2活性を有しており、その抗SARS-CoV-2活性はGS-441524の2倍以上であるから、化合物ATV006が細胞内でのウイルスの複製及び/又は増殖を効果的に阻害できることを示す。
(2)ラット及びカニクイザルを用いたインビボ薬物動態実験により、化合物ATV006は優れた経口薬物動態を有することが示される。低用量の化合物ATV006(2 mg/kg)はマウスコロナウイルスMHV-A59感染に対する保護作用を依然として有しており、マウスコロナウイルスMHV-A59に感染したマウスの生存期間を延長することができ、中高用量の化合物ATV006(5 mg/kg~50 mg/kg)はマウスコロナウイルスMHV-A59に対して優れた阻害効果を持ち、それは用量依存的である。特に2つのマウスモデルのB.1.617.2変異株において、データは、ATV006の経口抗SARS-CoV-2及びその変異株としての可能性を示す。
本発明の方法は、好ましい実施例によって説明されたが、関係者は、明らかに本発明の内容、精神及び範囲内で、本明細書に記載の方法及び応用に変更又は適切な変更及び組み合わせを加えることによって、本発明の技術を実現及び適用することができる。当業者は、本明細書の内容を参考にし、これを実現するためにプロセスパラメータを適切に改善することができる。特に指摘すべきものとして、類似の置換及び修正はすべて当業者には明らかであり、それらはすべて本発明に含まれるものと考えられる。

Claims (20)

  1. 式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、

    そのうち、
    は、H、D、フッ素原子又は塩素原子から選ばれ、
    、R、R、Rは、それぞれ独立してH、D、ハロゲン原子、R、R、OH、-OR、-OR、-NH、-NHR、-NHR、-NR、SH、-SR、-SSR、SeR、L型アミノ酸エステル又はD型アミノ酸エステルから選ばれ、
    は、独立して-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NHR、-C(=O)NR、-CHOC(=O)OR、-CHOC(=O)NHR、-CHOC(=O)NR、-C(=O)SR、-C(=S)R、-S(=O)R又は-S(=O)から選ばれ、
    とRは、置換又は非置換のC~C10アルキル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルキル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルキニル基、置換又は非置換のC~C10アルケニル基、置換又は非置換のC~C10アルキニル基、置換又は非置換のC~C20アリール基、置換又は非置換のC~C20ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC~C20アラルキル基、又はこれらのいずれかの重水素化物から選ばれ、
    は、H又はFから選ばれる、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記置換又は非置換のC~C10アルキル基は、置換又は非置換のC~Cアルキル基、置換又は非置換のC~Cアルキル基、置換又は非置換のC~Cアルキル基から選ばれ、及び/又は
    前記置換又は非置換のC~C10シクロアルキル基は、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルキル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルキル基から選ばれ、及び/又は
    前記置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基は、置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基、置換又は非置換のC~C10シクロアルケニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルケニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルケニル基、置換又は非置換のC~Cシクロアルケニル基から選ばれ、及び/又は
    前記置換又は非置換のC~C20アリール基は、置換又は非置換のC~C12アリール基、置換又は非置換のC~C10アリール基から選ばれ、及び/又は
    前記置換又は非置換のC~C20ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のC~C10ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC~Cヘテロシクリル基、置換又は非置換のC~Cヘテロシクリル基から選ばれる、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記置換は、メチル基、エチル基、フェニル基、インドリル基、ピロール基、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基又はメルカプトメチル基による置換を含む、
    請求項1~2の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Rは、H、OH又は-Rである、
    請求項1~3の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記Rは、H又はFである、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記R及びRはOHである、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記Rは、H、F又はDである、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Rは、-OR、L型アミノ酸エステル又はD型アミノ酸エステルである、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記Rは-ORである、
    請求項4~8の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記Rは-C(=O)Rである、
    請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記式Iで示される化合物は、式IIで示される化合物である、請求項9~10の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:

  12. 前記Rは、フェニル基、2-プロピル基、メチル基、エチル基、-CHCF、1-プロピル基、1-ブチル基、2-メチル-1-プロピル基、2-ブチル基、2-メチル-2-プロピル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基、3,3-ジメチル-2-ブチル基、オクチル基、ナフチル基、テトラヒドロ-2H-ピラニル基及び1-メチルピペリジニル基から選ばれ、好ましくは、前記Rは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基から選ばれる、
    請求項10~11の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記式Iで示される化合物は、以下の構造から選ばれる何れか1種を含む、請求項1~12の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
  14. 前記式Iで示される化合物は、式Iで示される化合物のラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、結晶多形物、擬似結晶多形物、非晶質形態、水和物又は溶媒和物を含む、
    請求項1~13の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項1~14の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は添加物を含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  16. コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療するための製品の調製における、請求項1~14の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項15に記載の医薬組成物の用途、或いは、コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療することにおける、請求項1~14の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項15に記載の医薬組成物の用途。
  17. 前記感染症は、発熱、咳、喉の痛み、肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群、膿毒症又は膿毒症性ショックを含む、
    請求項16に記載の用途。
  18. コロナウイルス又はその相同変異ウイルスを検出するための製品の調製における、請求項1~14の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項15に記載の医薬組成物の用途、或いは、コロナウイルス又はその相同変異ウイルスの検出における、請求項1~14の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項15に記載の医薬組成物の用途。
  19. 前記コロナウイルスは、MHV-A59、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、マウス肝炎ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、イヌコロナウイルス、ウシコロナウイルス、鶏伝染性気管支炎ウイルス、又はブタコロナウイルスを含み、好ましくは、前記SARS-CoV-2は、SARS-CoV-2の変異株又は非変異株を含み、より好ましくは、前記SARS-CoV-2変異株は、SARS-CoV-2変異株B.1、SARS-CoV-2変異株B.1.351、SARS-CoV-2変異株B.1.617.2、SARS-CoV-2変異株C.37、SARS-CoV-2変異株P.1系譜、SARS-CoV-2変異株B.1.525、SARS-CoV-2変異株B.1.427、又はSARS-CoV-2変異株B.1.429を含む、
    ことを特徴とする請求項16~18の何れか一項に記載の用途。
  20. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト又は動物における使用に適しており、及び/又は前記動物には、ウシ科、ウマ科、ヒツジ科、ブタ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、霊長類、鳥類又は魚類動物が含まれる、
    ことを特徴とする請求項16~19の何れか一項に記載の用途。
JP2023564259A 2020-12-30 2021-09-15 ウイルス感染症治療用ヌクレオシド系化合物及びその用途 Pending JP2024503755A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011613943 2020-12-30
CN202011613943.3 2020-12-30
CN202110562244 2021-05-21
CN202110562244.9 2021-05-21
PCT/CN2021/118372 WO2022142477A1 (en) 2020-12-30 2021-09-15 Methods and modified nucleosides for treating coronavirus infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024503755A true JP2024503755A (ja) 2024-01-26

Family

ID=78739201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023564259A Pending JP2024503755A (ja) 2020-12-30 2021-09-15 ウイルス感染症治療用ヌクレオシド系化合物及びその用途

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4267582A4 (ja)
JP (1) JP2024503755A (ja)
KR (1) KR20230127294A (ja)
CN (7) CN117964624A (ja)
AU (1) AU2021414592A1 (ja)
CA (1) CA3203874A1 (ja)
WO (2) WO2022142477A1 (ja)
ZA (1) ZA202307575B (ja)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI789695B (zh) 2020-01-27 2023-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
EP4157272A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
BR112022026321A2 (pt) 2020-06-24 2023-01-17 Gilead Sciences Inc Análogos de 1'-ciano nucleosídeo e usos dos mesmos
US11926645B2 (en) 2020-08-27 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
CN117964624A (zh) * 2020-12-30 2024-05-03 南方科技大学 一种具有治疗病毒感染功效的核苷类化合物及其用途
JP2024515140A (ja) * 2021-04-23 2024-04-04 ヴィゴンヴィータ ライフ サイエンシス カンパニー リミテッド ヌクレオシド系化合物及び猫伝染性腹膜炎の治療におけるその使用
CN113185519A (zh) * 2021-04-23 2021-07-30 苏州富德兆丰生化科技有限公司 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用
CN113999237B (zh) * 2021-10-29 2023-08-08 润佳(苏州)医药科技有限公司 一种核苷类前药及其用途
AU2022382054A1 (en) * 2021-11-04 2024-05-30 Shenzhen Antiv Pharma Co., Ltd. Crystal form of isobutyrate nucleoside compound, and preparation method
WO2023115796A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 深圳安泰维生物医药有限公司 一种核苷类化合物及其盐的新晶型
CN114516875B (zh) * 2022-01-26 2023-07-21 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种核苷类似物vv116的制备方法
TW202345786A (zh) * 2022-03-02 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
TW202400185A (zh) * 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN114573590B (zh) * 2022-03-18 2023-11-14 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种四异丁酰基核苷类似物的制备方法及用途
CN116891474A (zh) * 2022-03-31 2023-10-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法
CN116531384A (zh) * 2022-04-06 2023-08-04 深圳安泰维生物医药有限公司 一种组合物及其制备方法和用途
TW202345800A (zh) * 2022-04-06 2023-12-01 美商維納拓爾斯製藥公司 口服生物可利用的核苷類似物
CN114869893B (zh) * 2022-04-15 2023-09-15 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种药物组合物及其应用
WO2023212446A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Xequel Bio, Inc. Compositions and methods for treating complications of viral infections and other respiratory disorders
CN114917233B (zh) * 2022-05-05 2023-09-19 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用
CN117440952A (zh) * 2022-05-17 2024-01-23 南京明德新药研发有限公司 氘代核苷化合物及其应用
CN116850192A (zh) * 2022-05-27 2023-10-10 深圳安泰维生物医药有限公司 一种核苷类衍生化合物的药物组合物及其制备方法和用途
WO2023239665A1 (en) 2022-06-06 2023-12-14 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections including sars-cov-2
WO2024002112A1 (zh) * 2022-06-28 2024-01-04 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 一种治疗猫冠状或杯状病毒感染的方法
CN115572298A (zh) * 2022-07-22 2023-01-06 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用
WO2024031089A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Sars-cov2 main protease inhibitors
US20240131045A1 (en) 2022-09-09 2024-04-25 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections
CN115521316A (zh) * 2022-09-23 2022-12-27 深圳安泰维生物医药有限公司 一种核苷类化合物或其中间体的制备方法和核苷类化合物的中间体
WO2024091624A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9015914D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Wellcome Found Heterocyclic compounds
EA020659B1 (ru) * 2008-04-23 2014-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
US7973013B2 (en) * 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2013000744A (es) * 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
US9457039B2 (en) * 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3134423A4 (en) * 2014-04-24 2017-11-29 Cocrystal Pharma, Inc. 2' -disubstituted nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
TWI767201B (zh) * 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
EP3212658A4 (en) * 2014-10-31 2018-07-25 Cocrystal Pharma, Inc. 2',2'-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MA42819A (fr) * 2015-09-16 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Procédés pour le traitement d'infections virales à arenaviridae et coronaviridae
TW201836615A (zh) * 2017-03-14 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 治療貓冠狀病毒感染之方法
KR20200098483A (ko) * 2017-09-18 2020-08-20 얀센 바이오파마, 인크. 치환된 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유사체
CN113811360A (zh) * 2019-03-06 2021-12-17 葛兰素史密斯克莱知识产权(第2 号)有限公司 用于hiv治疗的化合物
CN110330540A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 木天(济南)生物科技有限公司 核苷盐及其制备方法
CN113354684A (zh) * 2020-03-03 2021-09-07 河北春百生物科技有限公司 一类新的化合物及其用途
CN111135184A (zh) * 2020-03-05 2020-05-12 华中农业大学 GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用
CN113387954B (zh) * 2020-03-11 2024-03-19 上海特化医药科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN112778310A (zh) * 2020-04-20 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
CN111454270B (zh) * 2020-04-27 2024-05-14 南通伟顺生物科技有限公司 一种含六元环的核苷类化合物及其制备方法
CN111961057A (zh) * 2020-05-26 2020-11-20 李小冬 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用
CN116568688A (zh) * 2020-08-27 2023-08-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的化合物和方法
CN111991401A (zh) * 2020-09-21 2020-11-27 南方科技大学 一种化合物在治疗SARS-CoV-2感染中的应用
CN117964624A (zh) * 2020-12-30 2024-05-03 南方科技大学 一种具有治疗病毒感染功效的核苷类化合物及其用途
CN113185519A (zh) * 2021-04-23 2021-07-30 苏州富德兆丰生化科技有限公司 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用
CN113698405B (zh) * 2021-06-03 2022-09-27 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种核苷类化合物的晶型及其制备方法
CN113999237B (zh) * 2021-10-29 2023-08-08 润佳(苏州)医药科技有限公司 一种核苷类前药及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021414592A9 (en) 2024-05-16
CN118027040A (zh) 2024-05-14
WO2022142477A1 (en) 2022-07-07
CN113735862A (zh) 2021-12-03
CN117964624A (zh) 2024-05-03
CN114292272A (zh) 2022-04-08
CN116370479B (zh) 2024-02-13
WO2022143473A1 (zh) 2022-07-07
KR20230127294A (ko) 2023-08-31
EP4267582A1 (en) 2023-11-01
ZA202307575B (en) 2024-02-28
AU2021414592A1 (en) 2023-08-10
CA3203874A1 (en) 2022-07-07
CN117777141A (zh) 2024-03-29
CN116370479A (zh) 2023-07-04
EP4267582A4 (en) 2024-06-05
CN113735862B (zh) 2024-02-02
CN116874490A (zh) 2023-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024503755A (ja) ウイルス感染症治療用ヌクレオシド系化合物及びその用途
US11007208B2 (en) Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
TW201103535A (en) Carboxylic acid compounds
WO2023033098A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN114181258B (zh) 用于抗病毒治疗的核苷类化合物及用途
CN111484504B (zh) Acc抑制剂的光学异构体及其应用
JP2015529254A (ja) 喘息における気道の過敏症及び炎症を制御するための新規なgabaaアゴニスト及び使用方法
US8933100B2 (en) Paroxetine derivative
WO2013115167A1 (ja) アムバチニブ誘導体
CN112022855A (zh) PLpro蛋白抑制剂在治疗或预防新型冠状病毒感染的药物中的应用
WO2019196953A1 (en) Ntcp inhibitors
CN117599063A (zh) 一种核苷类化合物在制备用于痘病毒相关产品中的用途
WO2003095435A1 (fr) Derives d'amides
CN101016329A (zh) 以介芬胺为原料制备环杷明的方法
CN114539204B (zh) 己糖激酶抑制剂及其合成方法和应用
CN117815242A (zh) 化合物atv014在抗新冠病毒感染中的应用
WO2023072292A1 (zh) 一种高效抗病毒化合物及其用途
CN113801187A (zh) 靶向新型冠状病毒的迈克尔受体类主蛋白酶抑制剂的制备及用途