JP2024503755A

JP2024503755A - ウイルス感染症治療用ヌクレオシド系化合物及びその用途

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Publication number: JP2024503755A
Application number: JP2023564259A
Authority: JP
Inventors: シュム・ジャン; デイン・グオ; グアングアン・リ; リウ・カオ; インジュン・リ; ティエフェン・シュ; ヤンシ・ジ; チファン・ジョウ; ユジアン・ヤン; ティアオジェン・ジュ
Original assignee: Sun Yat Sen University
Current assignee: Sun Yat Sen University
Priority date: 2020-12-30
Filing date: 2021-09-15
Publication date: 2024-01-26
Also published as: AU2021414592A9; CN118027040A; WO2022142477A1; CN113735862A; CN117964624A; CN114292272A; CN116370479B; WO2022143473A1; KR20230127294A; EP4267582A1; ZA202307575B; AU2021414592A1; CA3203874A1; CN117777141A; CN116370479A; EP4267582A4; CN113735862B; CN116874490A

Abstract

式Ｉに記載の化合物、そのプロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩を有する、コロナウイルス感染症を治療するためのヌクレオシド系化合物及びそのプロドラッグ、並びにその組成物及び用途である。前記化合物及び組成物は、コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療するための用途を有する。JPEG2024503755000061.jpg49170

Description

本発明は、薬物合成分野に属し、医薬技術及びウイルス感染症技術分野に関する。具体的には、ヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩、並びにその組成物及び用途に関する。

新型コロナウイルスは、β属コロナウイルスに属するエンベロープを持つ一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＳＡＲＳやＭＥＲＳと同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムは、３Ｃ様プロテアーゼ（３－ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅａｓｅ、３ＣＬｐｒｏ）、パパイン様プロテアーゼ（ｐａｐａｉｎ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅａｓｅ、ＰＬｐｒｏ）、ヘリカーゼ（ｈｅｌｉｃａｓｅ）、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、ＲｄＲｐ）などの非構造タンパク質、及びスパイク糖タンパク質（ｓｐｉｋｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）やアクセサリータンパク質（ａｃｃｅｓｓｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎｓ）などの構造タンパク質をコードする。新型コロナウイルス表面にあるスパイク糖タンパク質は、ヒト細胞表面にあるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ２）受容体に結合し、ヒト呼吸器上皮細胞に感染する。ウイルスは宿主細胞内に侵入すると分解され、ヌクレオカプシドとウイルスＲＮＡを細胞質内に放出し、ウイルスＲＮＡ５’末端のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ１ａ／ｂ）は、ウイルス複製に必要な酵素のプロセシング、成熟に重要な役割を果たすポリタンパク質（ｐｐ１ａとｐｐ１ａｂ）をコードする。ｐｐ１ａとｐｐ１ａｂは、パパイン様プロテアーゼ（ＰＬｐｒｏ）及び３Ｃ様プロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏ）によって切断され、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ及びヘリカーゼなどを含む非構造タンパク質を生成することができ、これらは、新型コロナウイルスの転写と複製に重要な役割を果たす。現在、コロナウイルス認識受容体の表面スパイク糖タンパク質、複製と転写プロセスに関与する重要なタンパク質である３ＣＬｐｒｏ、ＰＬｐｒｏ及びＲｄＲｐは、抗ウイルス薬開発にとって非常に魅力的な４つの標的である。

新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複数の変異株が最近、広く注目を集めている。その中で、Ｂ．１．６１７．２としても知られるＤｅｌｔａ変異体は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって「懸念される変異体」としてリストされている。Ｄｅｌｔａ変異株の感染力と病原性は強化されており、そのウイルス量は以前の元のウイルスの１２６０倍であり、より重篤な疾患を引き起こす可能性がある。世界中で２７億６，０００万回以上のワクチンが投与されているにもかかわらず、急速に変異するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特にＤｅｌｔａ変異体に対するワクチンの有効性について懸念が残っている。

新型コロナワクチンの研究開発については、１２月２日に英国はファイザー社とＢｉｏＮＴｅｃｈ社の新型コロナワクチンの緊急使用権を初めて承認した。一方では、このワクチンの一般的な使用効果はまだ分かっておらず、他方では厳しい低温保存の要求はその広範な使用に多大な不便をもたらす。

新型コロナウイルス治療薬の研究開発について、レムデシビルは現在米国ＦＤＡによって承認された唯一の新型コロナウイルス治療薬である。レムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）は、元々ギリアド社が抗エボラウイルス薬として開発したアデノシン類似体のアミノメチル一リン酸プロドラッグである。ＲｄＲｐ阻害剤として、レムデシビルは細胞レベルで抗新型コロナウイルス活性を示しているが、臨床試験ではレムデシビルがヒトでの死亡率を有意に低下させないことが示されている。また、臨床で使用される用量は安全な用量に近いため、幾つかの明らかな副作用に注意を払わなければならない。

出願人は、レムデシビルとその前駆体化合物であるＧＳ－４４１５２４に関するこれまでの研究（Ｌｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０）により、マウスを用いたインビボ活性試験においてＧＳ－４４１５２４がレムデシビルよりも優れた抗ウイルス効果を発揮することが判明した。化合物ＧＳ－４４１５２４はレムデシビルと同様の作用機序を持っているが、より優れた安全性を示している。そこで、出願人は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の予防、緩和及び／又は治療における化合物ＧＳ－４４１５２４の応用を記載した特許を出願した（出願番号又は特許番号２０２０１１０００５１７．２）。

その後、ＧＳ－４４１５２４の薬物動態解析により、経口投与バイオアベイラビリティが非常に低く、注射液の形態でのみ使用できることが判明した。したがって、ＧＳ－４４１５２４の経口投与可能な低毒性ヌクレオシド誘導体の探索やプロドラッグの研究は非常に有意義である。

出願番号又は特許番号２０２０１１０００５１７．２

Ｌｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０

本発明の目的は、式Ｉの
構造を有するヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供することである。式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞内でのコロナウイルスの複製及び／又は増殖を効果的に阻害することができ、特に細胞内でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２とＭＨＶ－Ａ５９ウイルスの複製及び／又は増殖を阻害することができ、活性が高く、毒性が低く、バイオアベイラビリティが高い。

本発明の別の目的は、式Ｉの構造を有するヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、式Ｉの構造を有するヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩の用途を提供することである。

発明の詳細な説明
前記の目的の１つを実現するために、本発明は、以下の技術的解決手段を採用する。

第１態様において、本発明は、ヌクレオシド誘導体、そのプロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩：
、
そのうち、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｄ、フッ素原子又は塩素原子から選ばれ、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、ハロゲン原子、Ｒ^６、Ｒ^７、ＯＨ、－ＯＲ^６、－ＯＲ^７、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６、－ＮＨＲ^７、－ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＨ、－ＳＲ^７、－ＳＳＲ^７、ＳｅＲ^７、Ｌ型アミノ酸エステル又はＤ型アミノ酸エステルから選ばれ、
Ｒ^６は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^７、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７から選ばれ、
Ｒ^７とＲ^８は、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキニル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_１０アルキニル基、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_２０アリール基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_２０ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_２０アラルキル基、又はこれらのいずれかの重水素化物から選ばれ、
Ｒ^９は、Ｈ又はＦから選ばれる。

前記置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキル基は、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_５アルキル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_４アルキル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_３アルキル基から選ばれてもよい。

前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基は、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_８シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_５～Ｃ_６シクロアルキル基から選ばれてもよい。

前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル基は、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_１０シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_８シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_６シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_５～Ｃ_６シクロアルケニル基から選ばれてもよい。

前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキニル基は、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_８シクロアルキニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_６シクロアルキニル基、置換又は非置換のＣ_５～Ｃ_６シクロアルキニル基から選ばれてもよい。

前記置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_２０アリール基は、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１２アリール基、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール基から選ばれてもよい。

前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_２０ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_１０ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_６ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_５ヘテロシクリル基から選ばれてもよい。

前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_２０ヘテロシクリル基におけるヘテロ原子は、窒素原子又は酸素原子であってもよい。

前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_２０ヘテロシクリル基におけるヘテロ原子の数は、１個又は２個であってもよい。

前記置換は、メチル基、エチル基、フェニル基、インドリル基、ピロール基、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基又はメルカプトメチル基による置換を含むことができる。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ又は－Ｒ^６である。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^２はＨである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^２はＯＨである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^２は－Ｒ^６である。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^９はＨ又はＦである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^９はＨである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^９はＦである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^３及びＲ^４はＯＨである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^１はＨ、Ｆ又はＤである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^１はＨである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^１はＦである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^１はＤである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^５は、－ＯＲ^６、Ｌ型アミノ酸エステル又はＤ型アミノ酸エステルである。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^５は－ＯＲ^６である。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^２はＨ、ＯＨ又は－Ｒ^６であり、Ｒ^９はＨ又はＦであり、Ｒ^３及びＲ^４はＯＨであり、Ｒ^１はＨ、Ｆ又はＤであり、Ｒ^５は－ＯＲ^６、Ｌ型アミノ酸エステル又はＤ型アミノ酸エステルであり、Ｒ^６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である。

幾つかの実施例において、前記式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示される化合物である：
。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^７は、フェニル基、２－プロピル基、メチル基、エチル基、－ＣＨ_２ＣＦ_３、１－プロピル基、１－ブチル基、２－メチル－１－プロピル基、２－ブチル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、オクチル基、ナフチル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基及び１－メチルピペリジニル基から選ばれる。

幾つかの実施例において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、前記Ｒ^７は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基から選ばれる。

幾つかの実施例において、前記式Ｉで示される化合物は、以下の構造から選ばれる何れか１種を含む：

幾つかのより好ましい実施例において、前記式Ｉで示される化合物は、以下の構造から選ばれる何れか１種を含む：
。

そのうち、化合物ＡＴＶ０１４及びＡＴＶ００６は、ＧＳ－４４１５２４及びレムデシビル中間体５と比較して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞及びＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＳＡＲＳレプリコンに対する阻害率が高く、ＩＣ_５０濃度が低く、活性が高いことに加えて、ＧＳ－４４１５２４と比較して、ＡＴＶ０１４及びＡＴＶ００６は経口投与バイオアベイラビリティが顕著に向上し、経口創薬可能性が向上する。また、化合物ＡＴＶ０１４及びＡＴＶ００６は両方とも優れた抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を有しており、その抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性はＧＳ－４４１５２４の２倍以上であるから、化合物ＡＴＶ０１４及びＡＴＶ００６がいずれも細胞内でのウイルス及び変異株の複製及び／又は増殖を効果的に阻害できることを示す。なお、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．３５１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．６１７．２などのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の新規変異株については、本発明により提供された化合物はいずれも良好な阻害活性を有しており、特にＡＴＶ０１４は優れた阻害活性を有しており、そのＩＣ_５０は０．３４μＭ以下と低く、その活性はＧＳ－４４１５２４の８倍近く優れている。

幾つかの実施例において、前記式Ｉで示される化合物は、以下の構造を含まない：
。

本発明の幾つかの実施例において、前記式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される化合物のラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、結晶多形物、擬似結晶多形物、非晶質形態、水和物又は溶媒和物を含む。

第２態様において、本発明は、医薬組成物を提供する。

医薬組成物であって、前記医薬組成物は、第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

前記医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体又は添加物を含む。

前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、クリーム剤、乳剤、軟膏剤、懸濁剤、凍結乾燥剤、カプセル、徐放剤、顆粒剤、（湯で溶いて服用する）顆粒製剤、注射剤又はスプレー剤であり得る。

前記医薬組成物はまた、漢方薬成分及び／又は西洋薬成分を含んでもよい。

前記西洋薬成分には、アピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ）、Ｒ８２９１３（ＣＡＳ番号：１２６３４７－６９－１）、ＤＳ－６９３０（ＣＡＳ番号：１２４２３２８－８２－０）、ＯＮＯ５３３４（ＣＡＳ番号：８６８２７３－９０－９）、リン酸オセルタミビル（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ハンファンチンＡ（ＨａｎｆａｎｇｃｈｉｎＡ）、クロファザミン（ｃｌｏｆａｚａｍｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、組換えヒト由来アンジオテンシン変換酵素２（ｒｈＡＣＥ２）又はファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）及び／又はそれらの薬学的に許容される塩など、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎又はその相同変異ウイルス肺炎を予防、緩和及び／又は治療することができる化合物の少なくとも１つが含まれる。

第３態様において、本発明は、第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第２態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。

コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療するための製品の調製における、第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第２態様に記載の医薬組成物の用途である。

コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療することにおける、第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第２態様に記載の医薬組成物の用途である。

前記感染症は、発熱、咳、喉の痛み、肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群、膿毒症又は膿毒症性ショックを含む。

コロナウイルス又はその相同変異ウイルスを検出するための製品の調製における、第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第２態様に記載の医薬組成物の用途である。

コロナウイルス又はその相同変異ウイルスの検出における、第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は第２態様に記載の医薬組成物の用途である。

前記コロナウイルスは、ＭＨＶ－Ａ５９、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、マウス肝炎ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、イヌコロナウイルス、ウシコロナウイルス、鶏伝染性気管支炎ウイルス、又はブタコロナウイルスを含んでもよい。

前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株又は非変異株を含む。

前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．３５１（Ｂｅｔａ、ベータ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．６１７．２（Ｄｅｌｔａ、デルタ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｃ．３７（ラムダ：ペルー由来変異株）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｐ．１系譜（ブラジル由来変異株）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．５２５（イタ：英国由来の別の変異株）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．４２７（イプシロン：カリフォルニア州北部由来変異株）、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．４２９（イプシロン：カリフォルニア州北部由来変異株）を含む。

前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト又は動物における使用に適している。

前記動物には、ウシ科、ウマ科、ヒツジ科、ブタ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、霊長類、鳥類及び魚類動物が含まれてもよい。
有益な効果

従来技術と比べると、本発明は、以下の技術的効果を有する。

１）本発明の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞内でのコロナウイルスの複製及び／又は増殖を効果的に阻害することができ、特に細胞内でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びその変異株、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．３５１（Ｂｅｔａ、ベータ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．６１７．２（Ｄｅｌｔａ、デルタ））とＭＨＶ－Ａ５９ウイルスの複製及び／又は増殖を阻害することができ、活性が高く、毒性が低く、バイオアベイラビリティが高い。

２）前記化合物ＡＴＶ０１４及びＡＴＶ００６は両方とも優れた抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を有しており、この２つの化合物の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性はいずれもＧＳ－４４１５２４の２倍以上であり、特に抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２デルタ変異株の活性はＧＳ－４４１５２４の３～４倍であり、そのうち、ＡＴＶ０１４のＩＣ_５０は０．３４ μＭ以下と低く、これは、化合物ＡＴＶ０１４及びＡＴＶ００６が細胞内でのＳＡＲＳウイルスの複製及び／又は増殖を効果的に阻害できることを示す。

３）前記化合物ＡＴＶ０１４及びＡＴＶ００６は両方とも良好な薬物動態特性を有しており、そのうち、ＡＴＶ００６のバイオアベイラビリティは７９％（ラット）、３０％（カニクイザル）と高く、ラットにおけるＡＴＶ０１４のバイオアベイラビリティは４９％と高い。

４）本発明の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造が単純で合成が容易であり、製造及び流通に便利である。

５）本発明の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法は操作が簡単であり、工業化生産に有利である。
用語の定義

特に断りのない限り、本明細書で用いられる下記用語及び語句は下記の意味を有する。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１はｈＣｏＶ－１９／ＣＨＮ／ＳＹＳＵ－ＩＨＶ／２０２０株であり、ＧＩＳＡＩＤのＡｃｃｅｓｓｉｏｎＩＤはＥＰＩ＿ＩＳＬ＿４４４９６９であり、広州市第八人民病院に入院した女性の喀痰標本から分離された。

「本発明の化合物」とは、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、結晶多形物、異性体及び溶媒和物を意味する。同様に、「式Ｉで示される化合物」という語句は、この式の化合物及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、結晶多形物、異性体及び溶媒和物を意味する。

本発明において、「化合物Ｉ」と「式Ｉで示される化合物」などの表記は同一の化合物を表す。
「Ｖ／Ｖ」とは体積比を表す。ＩＣ_５０は半阻害濃度を表す。

前記「Ｈ」は水素原子であり、前記「Ｄ」は重水素原子である。前記「ハロゲン原子」とは、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）、アスタチン原子（Ａｔ）又はテネシン原子（Ｔｓ）を意味する。

本発明において、「室温」とは周囲温度を指し、その温度は約１０℃から約４０℃までである。幾つかの実施例において、「室温」は、約２０℃から約３０℃までの温度を指し、他の実施例において、「室温」は、約２５℃から約３０℃までの温度を指し、更に他の実施例において、「室温」は、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃などを指す。

「アルキル基」は、直鎖炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子、又は環炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１～１０個の炭素原子（即ち、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基）、１～８個の炭素原子（即ち、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル基）、又は１～６個の炭素原子（即ち、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基）を有することができる。好適なアルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、エチル基（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル基（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル基、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル基（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル基、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル基（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル基、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－１－プロピル基（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル基、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル基（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル基、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロピル基（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル基、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチル基（ｎ－ペンチル基、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル基（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３－ジメチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３及びオクチル基（－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）を含むが、これらに限定されない。

「アルケニル基」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素－炭素ｓｐ^２二重結合を有する直鎖炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子又は環炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子（即ち、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基）、２～１２個の炭素原子（即ち、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル基）、又は２～６個の炭素原子（即ち、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基）を有することができる。好適なアルケニル基の例としては、エチレン又はビニル基（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル基（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル基（－Ｃ_５Ｈ_７）、及び５－ヘキセニル基（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）を含むが、これらに限定されない。

「アルキニル基」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子又は環炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子（即ち、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基）、２～１２個の炭素原子（即ち、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル基）、又は２～６個の炭素原子（即ち、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基）を有することができる。好適なアルキニル基の例としては、エチニル基（－Ｃ＝ＣＨ）、プロパルギル基（－ＣＨ_２Ｃ＝ＣＨ）及び類似体を含むが、これらに限定されない。

「アリール基」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を有することができる。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル基）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導される基及び類似な基を含むが、これらに限定されない。

「アリールアルキル基」は、炭素原子（通常、末端又はｓｐ^３炭素原子）に結合した水素原子の１つがアリール基で置換された非環状アルキル基を指す。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル基、２－フェニルエト－１－イル、ナフチルメチル基、２－ナフチルエト－１－イル、ナフトベンジル基、２－ナフトフェニルエト－１－イル及び類似体を含むが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、７～２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル基部分は１～６個の炭素原子であり、且つアリール基部分は６～１４個の炭素原子である。

アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、炭素環基などに関連する「置換された」という用語、例えば、「置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキル基」、「置換されたＣ_６～Ｃ_２０アリール基」、「置換されたアリールアルキル基」、「置換されたＣ_１～Ｃ_２０ヘテロ環」及び「置換された炭素環基」はそれぞれ、１つ又は複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール基、アリールアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_２０ヘテロ環、炭素環基を意味する。特に断りのない限り、「置換された」という用語が、アリールアルキル基などの置換可能な部分を２つ以上有する基と組み合わせて使用される場合、置換基はアリール基部分、アルキル基部分、又は両方に連結していてよい。

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与された場合、自然化学反応、酵素触媒化学反応、光分解及び／又は代謝化学反応の結果として薬物、即ち活性成分を生成する任意の化合物を指す。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に修飾された類似体又は潜在的な形態である。

本明細書で使用される「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル基」は、例として、以下に記載されるヘテロ環を含むが、これらに限定されない。即ち、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ＬｅｏＡ．：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＭｏｄｅｒｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７と９章：ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＡＳｅｒｉｅｓｏｆＭｏｎｏｇｒａｐｈｓ＾（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９５０～現在）、特に第１３、１４、１６、１９と２８巻、及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の具体的な実施形態において、「ヘテロ環」は、１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）で置換された、本明細書で定義される「炭素環」を含む。「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和環、部分不飽和環及び芳香環（即ち、ヘテロ芳香環）を含む。置換されたヘテロシクリル基は、例えば、カルボニル基を含む、本明細書に開示されている何れかの置換基で置換されたヘテロ環を含む。

ヘテロ環の例としては、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基（ピペリジニル基）、チアゾリル基、テトラヒドロチエニル基、硫黄酸化されたテトラヒドロチエニル基、ピリミジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、チオナフチル基、インドリル基、インドリレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ピペリジニル基、４－ピペリドニル基、ピロリジニル基、２－ピロリドニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、アザシン（アザシクロオクタン）イル、トリアジニル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル基、チエニル基、チエンチル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェナンチル基、２Ｈ－ピロリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、３Ｈ－インドリル基、ＩＨ－インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ－キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルバゾリル基、β－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フラニル基、フェノキサジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペラジニル基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ベンゾオキサゾリニル基、イサチノイル基及びビス－テトラヒドロフラニル基を含むが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール基」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリル基を指す。芳香環上に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄及び窒素を含む。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジル基、ピロリル基、オキサゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、プリニル基、フラニル基、チエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、カルバゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基など「ヘテロシクリル基」の定義に列挙されたあらゆる芳香環を含む。

「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内、加水分解、酵素切断、又はその他のプロセスによって活性阻害化合物から分離される不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１）中の“ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－ＬａｒｓｅｎとＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．ＨａｒｗｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ページ１１３～１９１）。プロドラッグ部分を使用して溶解性、吸収性、親油性を強化し、薬物送達、バイオアベイラビリティ、及び有効性を最適化することができる。

プロドラッグ部分は、活性代謝物又は薬物自体を含んでいてもよい。

式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、異なる結晶多形物又は擬似結晶多形物として存在し得る。本明細書で使用される結晶多形現象は、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を指す。結晶多形現象は、結晶の積み重ねの違い（積み重ね多形現象）や、同一分子の異なる配座異性体間の積み重ねの違い（配座多形現象）に起因することがある。本明細書で使用される結晶擬似多形現象は、化合物の水和物又は溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を指す。本発明の擬似結晶多形物は、結晶の積み重ねの違い（積み重ね擬似多形現象）や、同一分子の異なる配座異性体間の積み重ねの違い（配座擬似多形現象）に起因して存在できる。本発明は式Ｉ～ＩＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩のすべての結晶多形物や擬似結晶多形物を含む。

式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、非晶質固体として存在することもできる。本明細書で使用される非晶質固体は、前記固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下の場合にも適用される。溶媒を含む添加剤を使用して、本発明の非晶質形態を確立することができる。本発明は式Ｉ～ＩＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態を含む。

本明細書で使用される「治療」という用語は、特に断りのない限り、この用語が適用される病症若しくは障害、又はそのような病症若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を逆転させること、軽減すること、前記病症若しくは障害又はその１つ若しくは複数の症状の進行を抑制すること、又は前記病症若しくは障害又はその１つ若しくは複数の症状を防止することを意味する。本明細書で使用される「治療」という用語は、「治療」が前述に定義されているように、治療行為を指す。

本発明に記載の化合物は、それらの生理学的に許容される塩も含み、その例としては、適切な塩基から誘導される塩が挙げられ、前記塩基は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋２及びＭｇ^＋２）、アンモニウム及びＮＲ_４ ^＋（そのうち、Ｒは本明細書で定義された通り）である。窒素原子又はアミノ基の生理学的に許容される塩としては、（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸と形成される酸付加塩；（ｂ）酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどの有機酸と形成される塩；及び（ｃ）塩素、臭素、ヨウ素などの元素アニオンと形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ化合物の生理学的に許容される塩は、前記化合物のアニオンとＮａ^＋及びＮＲ_４ ^＋などの適切なカチオンとの組み合わせを含む。

治療用途の場合、本発明の化合物の活性成分の塩は生理学的に許容されるもの、即ち、生理学的に許容される酸又は塩基から誘導される塩である。しかし、生理学的に許容される酸又は塩基ではない塩も、例えば生理学的に許容される化合物の調製又は精製に使用することができる。生理学的に許容される酸又は塩基から誘導されるか否かに関わらず、全ての塩は本発明の範囲内である。

式Ｉで示される化合物は、キラル炭素などのキラル中心を有することができる。従って、式Ｉで示される化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体を含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。なお、本発明に記載の化合物は、任意又はすべての不斉キラル原子で濃縮又は分割された光学異性体を含む。言い換えれば、記載されているものと近似するキラル中心は、キラル異性体又はラセミ体の混合物として提供される。ラセミ体及びジアステレオマーの混合物、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まずに単離又は合成された個々の光学異性体は、本発明の範囲内に含まれる。ラセミ混合物は、例えば光学活性な補助剤（例えば、酸又は塩基）と形成されたジアステレオマーの塩を分離し、後に光学活性物質に変換されるという周知の技術により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の原料の適切な立体異性体から出発して、立体特異的な反応によって所望の光学異性体が合成される。

本明細書に記載の化合物が、複数の同じ特定の基（例えば、「Ｒ」又は「Ｒ^１」）で置換されている場合、これらの基は同じであっても異なっていてもよく、即ち、それぞれの基は独立して選択されると理解される。
抗新型コロナウイルス活性の検出方法：

本発明の別の態様は、本発明に記載の化合物を用いて新型コロナウイルス科を含む疑いのあるサンプルを処理するステップを含む、抗新型コロナウイルス活性の検出方法に関する。

本発明に記載の化合物は、抗新型コロナウイルス化合物として、そのような化合物の中間体として、又は以下に記載するような他の用途として使用することができる。前記抗新型コロナウイルス化合物は、新型コロナウイルスに特有の形状を有する表面又は空洞内の位置に結合する。抗新型コロナウイルスに結合する化合物は、さまざまな程度の可逆性で結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における使用するための理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的に結合するそれらの組成物は、新型コロナウイルスの検出用のプローブとして使用することができる。したがって、本発明は、新型コロナウイルスを含む疑いのあるサンプル中の新型コロナウイルスを検出する方法に関し、前記方法は、新型コロナウイルスを含む疑いのあるサンプルを、マーカーに結合した本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと、マーカーの活性に対するサンプルの影響を観察するステップとを含む。適切なマーカーは診断学の分野でよく知られており、安定なフリーラジカル、蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基及び色原体を含む。官能基（例えば、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メルカプト基又はアミノ基）を使用して、本明細書の化合物を従来の方法で標識する。

本発明の文脈において、新型コロナウイルスを含む疑いのあるサンプルには、生きた生物などの天然又は人工の材料；組織又は細胞培養物；生体サンプル、例えば生体材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；実験室サンプル；食品、水又は空気サンプル；細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞抽出物などの生物製品のサンプルが含まれる。通常、前記サンプルには新型コロナウイルスを産生する生物、多くの場合、新型コロナウイルス科などの病原性生物が含まれている疑いがある。サンプルは、水や有機溶媒／水の混合物など、あらゆる媒体に含まれることができる。サンプルには、ヒトなどの生体や細胞培養物などの人工材料が含まれる。

本発明の処理ステップは、前記サンプルに本発明の組成物を添加することを含むか、又は前記サンプルに前記組成物の前駆体を添加することを含む。添加ステップは、上述した任意の投与方法を含む。

必要に応じて、組成物の投与後の新型コロナウイルスの活性は、抗新型コロナウイルス活性を検出するための直接的及び間接的な方法を含む任意の方法によって観察することができる。新型コロナウイルスの活性を検出するための定量的、定性的、半定量的な方法はすべて考案されている。代表的には、前記のスクリーニング方法のいずれかが適用されるが、生きた生物の生理学的特性の観察など、他の任意の方法が適用されてもよい。
抗新型コロナウイルス活性を持つ組成物のスクリーニング：

本発明に記載の化合物は、動物又はヒトにおける新型コロナウイルス科感染症を治療又は予防するのに適している。しかし、細胞ベースのアッセイは、ヒト新型コロナウイルス科のウイルスを阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、主要なスクリーニングツールとなるはずである。

抗ウイルス活性を評価するための従来の任意の技術によって、抗新型コロナウイルス活性を有する化合物について本発明の組成物のスクリーニングを行う。本発明の文脈において、代表的には、まず抗新型コロナウイルス活性を有する組成物をスクリーニングし、次に、抗ウイルス活性を示す組成物のインビボ活性をスクリーニングする。約５×１０^－６Ｍ未満、好ましくは約１×１０^－７Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物は、好ましくはインビボで使用される。有用なインビトロスクリーニングは文献に詳細に説明されているので、ここでは繰り返さない。しかしながら、実施例は、適切なインビトロ測定を説明する。
薬物製剤

本発明に記載の化合物は、従来の慣例に従って選択される従来の担体及び賦形剤を用いて製剤化される。活性成分を個々に投与することも可能であるが、薬物製剤にすることが好ましい。本発明の製剤は、動物用であろうとヒト用であろうと、前記で定義した少なくとも１つの活性成分と、そのための１つ又は複数の許容される担体と、任意に他の治療成分、特に本明細書に開示されるようなそれらの追加の治療成分とを含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、且つその受容者に生理学的に無害であるという意味で、「許容される」でなければならない。

製剤には、前記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、簡便に単位剤形とすることができ、製薬分野でよく知られている任意の方法により製剤化することができる。技術及び製剤は一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．）に記載されている。このような方法は、活性成分を、１つ又は複数の補助成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体又は微細に分散した固体担体又はその両方と均質且つ密接に混合し、その後、必要に応じて産物を成形することによって調製される。

本発明は更に、前記で定義した少なくとも１つの活性成分を、そのための動物用担体とともに含む動物用組成物を提供する。

動物用担体は、動物用組成物における使用を目的とした物質であり、固体、液体、又は気体の物質であってもよく、更に不活性又は獣医学分野で許容され、且つ活性成分と適合する。これらの動物用組成物は、経口、非経口、又は他の任意の所望の経路によって投与することができる。
投与経路：

本発明の１つ又は複数の化合物（本明細書では活性成分と呼ぶ）は、治療される病状に適した任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などを含む。好ましい経路は、例えば受容者の病状によって変化し得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的利用可能であり、経口投与できることである。
本発明の化合物の代謝物：

本明細書に記載の化合物のインビボ代謝物も、そのような生成物が先行技術と比較して新規且つ自明でない限り、本発明の範囲内に含まれる。これらの生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化など、主に酵素プロセスによって生じることがある。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物とその代謝物を生成するのに十分な時間接触させることを含む方法によって生成される新規且つ非自明な化合物を含む。このような生成物は、典型的には、以下のように同定される。即ち、本発明の放射性標識（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）化合物を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（代表的には約３０秒～３０時間）を置き、尿、血液、又はその他の生体サンプルからその形質転換産物を分離する。これらの生成物は標識されているため、容易に分離することができる（代謝物に残っているエピトープに結合する抗体を用いて分離する場合もある）。代謝物の構造は、ＭＳやＮＭＲ分析など、従来の方法で測定される。一般に、代謝物の分析は、当業者によく知られている従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。形質転換産物は、それ自体が新型コロナウイルスポリメラーゼ阻害活性を有さないとしても、生体内で他に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断測定に使用することができる。

代替胃腸分泌物中の化合物の安定性を測定するための配合法及び方法は既知である。本明細書において、化合物は胃腸管内で安定であると定義され、３７℃で１時間インキュベートした後、腸液又は胃液の代用物中で保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される。化合物が消化管に対して安定だからといって、体内で加水分解しないという意味ではない。本発明のプロドラッグは代表的には消化系において安定であるが、通常、消化腔、肝臓若しくは他の代謝器官、又は細胞内で実質的に加水分解されて親薬物となる。

また、指摘すべきものとして、異なる患者に対する前記式Ｉの構造を有する化合物、そのプロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩の特定の投与量及び投与方法は、患者の年齢、体重、性別、自然な健康状態、栄養状態、薬物の活性強度、投与期間、代謝率、病状の重症度、及び治療を行う医師の主観的な判断を含む多くの要因に依存する。活性成分の有効用量は、少なくとも治療対象の病状の性質、毒性（化合物が予防的に使用されるか活動性ウイルス感染症に抵抗するか）、送達方法、及び薬物製剤に依存し、臨床医が日常的な用量漸増試験を用いて決定することになる。１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量が予想でき、代表的には、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より代表的には、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も代表的には、１日当たり約０．０５～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、体重約７０ｋｇの成人の場合、１日の候補用量は１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり、単回投与又は複数回投与の形態とすることができる。

前記の各種剤形の薬物は、いずれも薬学分野における慣用の方法に従って製造することができる。

本発明において、一部の化合物の略語で表される化合物構造は以下の通りである。

実験の詳細を説明する際には、特定の略語や頭字語が使用される。それらのほとんどは当業者に理解されるであろうが、以下の表には、これらの略語及び頭字語のリストを含む。

実施例３５における化合物ＧＳ－４４１５２４、ＡＴＶ００３、ＡＴＶ００４、ＡＴＶ０１９、ＡＴＶ００６及びＡＴＶ０２０のＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レプリコンに対する阻害効果を示す。そのうち、横軸は薬物濃度で単位はμＭであり、縦軸は阻害率で単位は％である。実施例３６における化合物ＲＤＶ、ＧＳ－４４１５２４、ＡＴＶ００６、ＡＴＶ００９、ＡＴＶ０１０、ＡＴＶ０１１、ＡＴＶ０１３、ＡＴＶ０１４、ＡＴＶ０１７、ＡＴＶ０１８のＶｅｒｏ－Ｅ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．３５１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．６１７．２に対する阻害効果を示す。そのうち、横軸は薬物濃度で単位はμＭであり、縦軸は阻害率で単位は％である。実施例３７及び３８におけるラットにおけるＡＴＶ００６及びＡＴＶ０１４、並びにカニクイザルにおけるＡＴＶ００６の薬物－時間グラフを示し、そのうち、横軸は時間単位の時間であり、縦軸は血漿中の薬物濃度（単位はμｇ／Ｌ）であり、図Ａは実施例３３におけるラットにおけるＡＴＶ００６の薬物－時間グラフであり、図Ｂは実施例３４におけるカニクイザルにおけるＡＴＶ００６の薬物－時間グラフである。実施例３９におけるマウスコロナウイルス（ＭＨＶ－Ａ５９）に対するＡＴＶ００６のインビボ薬効結果を示し、そのうち、図Ａはウイルス感染後の各処理群のマウスの体重変化を示し、横軸は時間（日）であり、縦軸はマウスの体重（グラム）であり、図Ｂは各群のマウスの生存曲線を示し、横軸は時間（日）であり、縦軸は生存率（％）であり、図Ｃは、ウイルス感染７２時間後のマウス肝臓のウイルス力価を蛍光定量ＰＣＲ法で測定したものであり、横軸は異なる薬物であり、縦軸はウイルス量の対数関数である。実施例４０におけるマウスにおける新型コロナウイルスに対するＡＴＶ００６の薬効結果を示す。そのうち、図Ａは投与時間と体重測定のスケジュールである。図Ｂの縦軸は遺伝子コピー数であり、横軸は対照群、投与群５００ｍｇ、投与群２５０ｍｇを含む異なる実験群である。図Ｃの縦軸はｍＲＮＡレベルであり、横軸は対照群、投与群５００ｍｇ、投与群２５０ｍｇを含む異なる実験群である。実施例４０におけるマウスにおける新型コロナウイルスの変異株（Ｂ．１．６１７．２）に対するＡＴＶ００６の薬効結果を示す。そのうち、図Ａは投与時間と体重測定のスケジュールである。図Ｂの縦軸は遺伝子コピー数であり、横軸は対照群、投与群２５０ｍｇを含む異なる実験群である。図Ｃの縦軸はｍＲＮＡレベルであり、横軸は対照群、投与群２５０ｍｇを含む異なる実験群である。

当業者が本発明の技術的解決手段をよりよく理解できるように、幾つかの非限定的な実施例を以下に更に開示して、本発明を更に詳細に説明する。

本発明で使用される試薬は、いずれも市場から購入することもできるし、本発明に記載の方法によって調製することもできる。

本発明において、μＭはマイクロモル／リットルを表し、ｍｍｏｌはミリモルを表し、ｅｑｕｉｖは当量を表す。

実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－シアノ－２－（４－イソブチルアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－（ギ酸イソブチル）テトラヒドロフラン３，４－ビス（２－ギ酸イソブチル）（化合物ＡＴＶ００１）の合成
化合物ＧＳ－４４１５２４５９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン）８０４ｍｇ（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，５．５ｅｑｕｉｖ）及びイソ酪酸無水物１．５８ｇ（１．６６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル１０ｍＬと混合し、４０℃で１時間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝５／９５）で溶出し、化合物ＡＴＶ００１（無色の粘稠な液体、収率６１％）６２４ｍｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００１を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｑ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．１０（ｍ，２４Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７７．４６，１７６．４５，１７５．７６，１７４．９８，１５１．３８，１４５．８７，１２３．２１，１１８．２６，１１４．９１，１１３．２７，１０６．２９，８１．６０，７６．８６，７１．９７，７０．５４，６２．５６，３６．０１，３３．８５，３３．８４，３３．７４，１９．１３，１９．１１，１８．９１，１８．８５，１８．８１，１８．７０，１８．６７，１８．５４。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物ＡＴＶ００１の保持時間は３．３１９ｍｉｎであった。

実施例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アセトアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－（アセチルヒドロキシメチルエステル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジアセテート（化合物ＡＴＶ００２）の合成
化合物ＧＳ－４４１５２４５９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン）８０４ｍｇ（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，５．５ｅｑｕｉｖ）及び酢酸無水物１．０２ｇ（１ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル１０ｍＬと混合し、４０℃で３０分間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝５／９５）で溶出し、化合物ＡＴＶ００２（白色固体、収率５６％）５１８ｍｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００２を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７２．０３，１７０．４３，１６９．８４，１６９．０３，１５１．０１，１４６．１６，１２２．９６，１１７．８２，１１４．８５，１１４．０１，１０３．７４，８１．００，７７．２１，７１．７９，７０．６０，６２．５８，２６．１２，２０．７６，２０．５３，２０．５１。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物ＡＴＶ００２の保持時間は２．１６２ｍｉｎであった。

実施例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アセチルヒドロキシメチルエステル）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジアセテート（化合物ＡＴＶ００３）の合成

化合物ＧＳ－４４１５２４５９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン）８０４ｍｇ（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，５．５ｅｑｕｉｖ）及び酢酸無水物１．０２ｇ（１ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル１０ｍＬと混合し、４０℃で３０分間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝５／９５）で溶出し、化合物ＡＴＶ００３（白色固体、収率４６％）３８４ｍｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００３を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），５．６１－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７０．５５，１６９．９１，１６９．１６，１５５．５４，１４７．３９，１２１．６３，１１７．２３，１１５．２８，１１２．６１，１００．２３，８０．８５，７７．４８，７１．９０，７０．６７，６２．６７，２０．７７，２０．５５。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物ＡＴＶ００３の保持時間は２．１５７ｍｉｎであった。

実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－５－（ギ酸イソブチル）テトラヒドロフラン－３，４－ビス（２－ギ酸イソブチル）（化合物ＡＴＶ００４）の合成
化合物ＧＳ－４４１５２４５９４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン）８０４ｍｇ（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，５．５ｅｑｕｉｖ）及びイソ酪酸無水物１．５８ｇ（１．６６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を取り、混合し、得られた混合物をアセトニトリル１０ｍＬと混合し、４０℃で１時間撹拌し、回転蒸発させて有機溶媒を除去して粗残渣を得、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝５／９５）で溶出し、化合物ＡＴＶ００４（無色の粘稠な液体、収率３５％）４１０ｍｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００４を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１０（ｍ，１８Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７６．５８，１７５．８５，１７５．１１，１５５．６５，１４６．５６，１２２．０８，１１７．０９，１１５．３４，１１２．０３，１０１．０９，８１．５０，７７．０４，７１．９９，７０．６３，６２．６６，３３．８５，３３．８２，３３．７４，１８．９６，１８．８２，１８．７８，１８．６９，１８．６７，１８．５４。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物ＡＴＶ００４の保持時間は２．７６７ｍｉｎであった。

実施例５．（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソラニル－４－カルボニトリル（化合物５）の合成
化合物ＧＳ－４４１５２４５．６２ｇをアセトン３０ｍＬに溶解し、２，２－ジメトキシプロパン１１．５０ｍＬ及び９８％硫酸１．３４ｍＬを加え、４５℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却し、回転蒸発させて有機溶媒を除去した。酢酸エチル１００ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬで抽出し、抽出を３回繰り返し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過して硫酸ナトリウムを除去した。回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／２）で分離し、化合物５（白色固体、収率９７％）６．２０ｇを得た。得られた化合物５を取り、プロトン核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。

実施例６：ペンチル（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－シアノ－３，４－ビス（（（ペンチルオキシ）カルボニル）オキシ）－５－（（（（ペンチルオキシ）カルボニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル））カルバメート（化合物６）の合成
化合物ＧＳ－４４１５２４（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２．５ｍＬに溶解し、ガス置換により系内をアルゴンガスで満たし、その後、ピリジン（８０．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃に下げ、クロロギ酸アミル（１０７．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで自然に上昇して３時間撹拌し、化合物ＧＳ－４４１５２４が完全に反応したことを薄層クロマトグラフィーで監視した後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）により、化合物６（無色液体、収率５６％）７１．７ｍｇを得た。得られた化合物６を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｄｄｐ，Ｊ＝１４．４，７．０，３．５Ｈｚ，１６Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，１２Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ １５４．８，１５４．０，１５３．５，１５１．７，１５１．５，１４６．０，１２２．７，１１７．７，１１４．２，１１４．１，１０７．０，７９．９，７７．３（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），７４．６，７２．８，６９．５，６９．２，６８．７，６６．９，６５．１，２８．３，２８．２，２８．１，２８．１，２７．８，２７．７，２７．６，２７．６，２２．２，１３．９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。

実施例７：ペンチル（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート（化合物ＡＴＶ００５）の合成

化合物６（５８．３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１８．７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水２０滴を加えて室温で６時間撹拌し、化合物６が完全に反応したことを薄層クロマトグラフィーで監視した後、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中３～１０％メタノール）により、ＡＴＶ００５（白色固体、収率８２％）３２．７ｍｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００５を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ １５３．５，１５３．２，１４７．３，１２７．０，１１８．６，１１７．６，１１４．３，１０４．６，８７．２，８１．２，７５．６，７１．８，６７．３，６２．７，２９．６，２９．１，２３．４，１４．３。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物ＡＴＶ００５の保持時間は２．１７３ｍｉｎであった。

実施例８：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラノ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）イソ酪酸メチル（化合物７）の合成
化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、イソ酪酸０．４２ｍＬと４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物７（白色固体、収率９４％）１．７１ｇを得た。得られた化合物７を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＺＱＦ－ＲＤ０１－２） δ （ｐｐｍ）：７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．１４（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＺＱＦ－ＲＤ０１－２） δ （ｐｐｍ）：１７６．７，１５５．２，１４７．３，１２３．５，１１７．２，１１６．７，１１５．６，１１２．６，１００．０，８３．８，８３．０，８２．０，８１．４，６３．１，３３．８，２６．４，２５．６，１８．９。

実施形態９．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）イソ酪酸メチル（化合物ＡＴＶ００６）の合成
化合物７１．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／３）で分離し、化合物ＡＴＶ００６（白色固体、収率４９％）０．６６ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００６を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．１Ｈｚ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ １７６．９６，１５５．８２，１４６．９２，１２４．２５，１１６．５４，１１６．２９，１１０．７５，１０１．２０，８２．０４，８０．００，７４．２７，７０．６８，６２．９３，３３．５８，２５．００，１７．９５，１７．８７。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物ＡＴＶ００６の保持時間は２．０３６ｍｉｎであった。

実施例１０．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）酢酸メチル（化合物ＡＴＶ００７）の合成
化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、酢酸０．４２ｍＬと４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物８（収率９８％）１．７８ｇを得た。

化合物８１．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／３）で分離し、化合物ＡＴＶ００７（白色固体、純度９８．７％、収率５１％）０．６８ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００７を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７１．０，１５５．８，１４６．９，１２４．２，１１６．６，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８１．９，８０．２，７４．１，７０．７，６３．１，１９．３。

実施例１１．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）プロピオン酸メチル（化合物ＡＴＶ００８）の合成

化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、プロピオン酸０．４２ｍＬと４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物９（収率９９％）１．７４ｇを得た。

化合物９１．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／３）で分離し、化合物ＡＴＶ００８（白色固体、純度９８％、収率４８％）０．６８ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００８を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７４．３，１５５．８，１４６．９，１２４．２，１１６．５，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８２．０，８０．１，７４．２，７０．７，６２．９，２６．７，７．９。

実施例１２．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）酪酸メチル（化合物ＡＴＶ００９）の合成
化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、ｎ－酪酸０．４２ｍＬと４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物１０（収率９８％）１．７８ｇを得た。

化合物１０１．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／３）で分離し、化合物ＡＴＶ００９（白色固体、純度９７％、収率５６％）０．７６ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００９を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７４．３，１５５．９，１４６．９，１２４．３，１１６．５，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８２．０，８０．１，７４．２，７０．７，６２．８，３５．４，１７．９，１２．５。

実施例１３．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）ノナン酸メチル（化合物ＡＴＶ０１０）の合成
化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、ノナン酸０．４２ｍＬと４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物１１（収率９７％）２．０７ｇを得た。

化合物１１１．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／３）で分離し、化合物ＡＴＶ０１０（白色固体、純度９８％、収率４０．３％）０．５５ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ００１０を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２７（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７３．７，１５５．９，１４６．９，１２４．３，１１６．５，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８２．０，７４．２，７０．７，６２．８，３３．５，３１．５，２８．８，２８．７，２４．６，２２．３。

実施例１４．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－２－エチル酪酸メチル（化合物ＡＴＶ０１１）の合成
化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、２－エチル酪酸０．４２ｍＬと４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物１２（収率９９％）１．９４ｇを得た。

化合物１２１．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／３）で分離し、化合物ＡＴＶ０１１（白色固体、純度９８．３％、収率５１．３％）０．７０ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ０１１を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４５（ｍ，４Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７６．１，１５５．９，１４６．９，１２４．３，１１６．６，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８１．９，７９．９，７４．２，７０．７，６２．８，４８．９，２４．７，２４．６．１０．７，１０．６。

実施例１５．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－シクロプロパンカルボン酸メチル（化合物ＡＴＶ０１２）の合成
化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、シクロプロパンカルボン酸０．４２ｍＬと４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物１３（収率９９％）１．５２ｇを得た。

化合物１３１．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／３）で分離し、化合物ＡＴＶ０１２（白色固体、純度９７％、収率６２％）０．９８ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ０１２を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，４Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７４．９，１５５．９，１４６．９，１２４．２，１１６．６，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８０．２，８０．１，７４．２，７０．６，６３．０，１２．１，７．５，７．４。

実施例１６．（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）安息香酸メチルの合成（化合物ＡＴＶ０１３）
実施例８及び実施例９に記載の方法に従って、イソ酪酸を安息香酸に置き換えて合計０．２１ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０１３を合成し、２段階の合計収率は３４．９％であった。得られた化合物ＡＴＶ０１３を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：７．９２（ｂｒ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：１６６．０，１５６．１，１４８．４，１３４．０，１２９．８，１２９．７，１２９．２，１２３．９，１１７．４，１１７．１，１１０．８，１０１．３，８１．７，７９．７，７４．５，７０．６，６３．９。

実施例１７．（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルシクロヘキサンカルボキシラートの合成（化合物ＡＴＶ０１４）
実施例８及び実施例９に記載の方法に従って、イソ酪酸をシクロヘキシルカルボン酸に置き換えて合計０．２８ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０１４を合成し、２段階の合計収率は４５．８％であった。得られた化合物ＡＴＶ０１４を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１２（ｍ，５Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：１７５．３４，１５６．０６，１４８．４，１２４．０，１１７．４，１１７．０，１１０．７，１０１．２，８１．７，７９．４，７４．５，７０．６，６３．０，４２．６，２９．０，２８．９，２５．７，２５．２，２５．１。

実施例１８．（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルシクロペンタンカルボキシラートの合成（化合物ＡＴＶ０１５）
実施例８及び実施例９に記載の方法に従って、イソ酪酸をシクロペンチルカルボン酸に置き換えて合計０．３３ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０１５を合成し、２段階の合計収率は５６．１％であった。得られた化合物ＡＴＶ０１５を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５３（ｍ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７６．５，１５５．９，１４６．９，１２４．３，１１６．５，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８２．０，８０．０，７４．３，７０．７，６２．８，４３．５，２９．５，２９．４，２５．３。

実施例１９．（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）３，３，３－トリフルオロプロピオン酸メチルの合成（化合物ＡＴＶ０１６）
実施例８及び実施例９に記載の方法に従って、イソ酪酸をトリフルオロプロピオン酸に置き換えて合計０．３１ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０１６を合成し、２段階の合計収率は５０．８％であった。得られた化合物ＡＴＶ０１６を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１６４．３（Ｊ＝４．０Ｈｚ），１５５．５，１４６．９，１２３．８（ｑ，Ｊ＝２７３．６Ｈｚ），１２４．１，１１６．６，１１６．２，１１０．８，１０１．２，８１．７，８０．２，７４．０，７０．６，６４．１。

実施例２０．（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－３－メチル酪酸－２－イル）メチルエステルの合成（化合物ＡＴＶ０１７）
実施例８及び実施例９に記載の方法に従って、イソ酪酸をイソ吉草酸に置き換えて合計０．２７ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０１７を合成し、２段階の合計収率は４７．２％であった。得られた化合物ＡＴＶ０１７を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．９０（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１５５．９，１４６．９，１２４．３，１１６．５，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８２．０，８０．０，７４．２，７０．７，７０．６，６２．８，６２．７，４２．６，２５．４，２１．３，２１．２。

実施例２１．（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－ピバル酸－２－イルエステルの合成（化合物ＡＴＶ０１８）
実施例８及び実施例９に記載の方法に従って、イソ酪酸をピバル酸に置き換えて合計０．２２ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０１８を合成し、２段階の合計収率は３８．４％であった。得られた化合物ＡＴＶ０１８を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１５５．９，１４６．９，１２４．３，１１６．６，１１６．２，１１０．７，１０１．１，８２．０，７９．９，７４．２，７０．６，６３．０，３８．５，２６．１。

実施例２２．（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブチルエステル基）－Ｄ－バリンエステル（化合物７）の合成
化合物５１．８０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、次いで（Ｄ）－Ｂｏｃ－バリン１．１８ｇを加え、更に４－ジメチルアミノピリジン６６．４８ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．２２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物１４（白色固体、収率９７％）２．８１ｇを得た。得られた化合物１４を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ １７２．００，１５６．８４，１５５．８３，１４７．０６，１２３．４７，１１６．８４，１１６．２５，１１５．６５，１１０．７６，１０１．１１，８４．４９，８２．８９，８２．０２，８１．１７，７９．１８，６３．５４，５９．２４，５３．４２，４８．０４，４７．９１，４７．９０，４７．８４，４７．７６，４７．６２，４７．５６，４７．４８，４７．３３，４７．１９，３３．３７，３０．０６，２７．３２，２５．３５，２５．１４，２４．６６，２４．１４，１８．１４，１６．９０。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物１４の保持時間は３．２９３ｍｉｎであった。

実施例２３．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルＤ－バリンエステル（化合物ＡＴＶ０１９）
化合物１４２．５０ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：２０）で分離し、化合物ＡＴＶ０１９（白色固体、収率５４％）０．９９ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ０１９を取り、プロトン核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２４．（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブチルエステル基）－Ｌ－バリンエステル（化合物６）の合成
化合物５１．５０ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、次いで（Ｌ）－Ｂｏｃ－バリン０．９８ｇを加え、更に４－ジメチルアミノピリジン５５．４０ｍｇを加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０２ｇを加え、室温で２４ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で分離し、化合物１５（白色固体、収率９５％）２．２８ｇを得た。

実施例２５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルＬ－バリンエステル（化合物ＡＴＶ０２０）の合成
化合物１５２．２８ｇを３７質量％の塩酸水溶液３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、６時間撹拌した後、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調整し、回転蒸発させて有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：２０）で分離し、化合物ＡＴＶ０２０（白色固体、収率５０％）０．８５ｇを得た。得られた化合物ＡＴＶ０２０を取り、プロトン核磁気共鳴、炭素１３核磁気共鳴、及び高速液体クロマトグラフィーで検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ １７３．７６，１５５．８５，１４６．９３，１２４．１２，１１６．６２，１１６．２１，１１０．８６，１０１．１１，８１．７５，８０．１６，７４．０４，７０．７６，６３．６６，５９．２７，３１．６２，１７．７５，１６．４６。

高速液体クロマトグラフィー：移動相は水／アセトニトリル（Ｖ／Ｖ）＝１０／９０、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、化合物ＡＴＶ０２０の保持時間は２．５９４ｍｉｎであった。

実施例２６：（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－Ｌ－フェニルアラニンメチルエステル（化合物ＡＴＶ０２１）の合成
実施例２２及び実施例２３に記載の方法に従って、（Ｄ）－Ｂｏｃ－バリンをＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンに置き換えて合計０．１ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０２１を合成し、２段階の合計収率は１６．９％であった。得られた化合物ＡＴＶ０２１を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：７．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ，２Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：１７４．５，１５５．４，１４７．８，１３７．５，１２９．０，１２７．９，１２６．１，１２３．４，１１６．８，１１６．４，１１０．１，１００．７，８１．１，７８．９，７３．８，７０．０，６３．１，５５．６，４０．４。

実施例２７：（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－Ｄ－フェニルアラニンメチルエステル（化合物ＡＴＶ０２２）の合成

実施例２２及び実施例２３に記載の方法に従って、（Ｄ）－Ｂｏｃ－バリンをＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンに置き換えて合計０．１ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０２２を合成し、２段階の合計収率は１５．３％であった。得られた化合物ＡＴＶ０２２を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：１７５．２，１５６．１，１４８．４，１３８．２，１２９．７，１２８．６，１２６．８，１２４．０，１１７．４，１１７．１，１１０．８，１０１．３，８１．７，７９．５，７４．５，７０．７，６３．９，５６．１。

実施例２８：（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－Ｌ－イソロイシン酸メチル（化合物ＡＴＶ０２３）の合成

実施例２２及び実施例２３に記載の方法に従って、（Ｄ）－Ｂｏｃ－バリンをＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－イソロイシン酸に置き換えて合計０．０６ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０２３を合成し、２段階の合計収率は１０．２％であった。得られた化合物ＡＴＶ０２３を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：７．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７４（ｍ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：１７５．６，１５６．１，１４８．４，１２４．０，１１７．４，１１７．０，１１０．８，１０１．３，８１．６，７９．５，７４．５，７０．７，６３．５，５９．１，３９．１，２４．６，１６．０，１１．８。

実施例２９：（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－Ｄ－イソロイシン酸メチル（化合物ＡＴＶ０２４）の合成
実施例２２及び実施例２３に記載の方法に従って、（Ｄ）－Ｂｏｃ－バリンをＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－イソロイシン酸に置き換えて合計０．０６ｇの白色固体化合物ＡＴＶ０２４を合成し、２段階の合計収率は９．１％であった。得られた化合物ＡＴＶ０２４を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴：^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ （ｐｐｍ）：１７５．６，１５６．１，１４８．４，１２４．０，１１７．４，１１７．１，１１０．８，１０１．３，８１．７，７９．５，７４．５，７０．８，６３．８，５９．１，３９．０，２４．６，１６．１，１１．８。

実施例３０．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５フルオロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）イソ酪酸メチル（化合物ＡＴＶ０２５）の合成
ＡＴＶ００６（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロボレート）塩、１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を取り、アセトニトリル－水（ｖ／ｖ＝９：１）の混合溶媒２０ｍＬを加え、室温で２４ｈ撹拌し、ＡＴＶ００６の反応が基本的に完了するまでＴＬＣで監視し（移動相：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、減圧蒸留してアセトニトリルを除去し、水及び酢酸エチルを加え、撹拌して有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して蒸発乾固し、黒赤色の油状物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で分離精製し、ほぼ白色の固体１００ｍｇを９．５％の収率で得た。得られた化合物ＡＴＶ０２５を取り、プロトン核磁気共鳴及び炭素１３核磁気共鳴で検出し、その結果は次の通りである。

プロトン核磁気共鳴：^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．１３（ｍ，６Ｈ）。

炭素１３核磁気共鳴： ^１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１７６．９，１５４．５，１４７．６，１４４．０，１４２．３，１２１．０，１１５．７，１０２．７，１０２．５，９７．０，９６．９，８１．９，７９．６，７４．５，７０．５，６２．７，３３．７，１７．９，１７．８． ^１９ＦＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：－１６０．８。

実施例３１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラノ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）イソ酪酸メチ（化合物１６）の合成
化合物７（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、２５℃で撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２（Ｖ／Ｖ））により精製し、化合物１６（赤色固体、３５０ｍｇ、収率５３．３％）を得た。

実施例３２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル－５－重水素）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）イソ酪酸メチ（化合物１７）の合成
アルゴンガス下で化合物１６（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＤ_２Ｏ－ＤＭＳＯ－ｄ６（１０ｍＬ、Ｄ_２Ｏ：ＤＭＳＯ＝１：９（Ｖ／Ｖ））溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間撹拌しながら反応させ、２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相層を合わせ、合わせた有機相層を水で洗浄し、真空下で濃縮して赤色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２（Ｖ／Ｖ））で精製し、化合物１７（薄赤色の油状、６８ｍｇ、収率４４．７％）を得た。

実施例３３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル－５－重水素）－５－シアノ－３，４ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）イソ酪酸メチル（化合物ＡＴＶ０２６）の合成
化合物１７（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、０～５℃で７時間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ８に調整し、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（Ｖ／Ｖ））で精製し、化合物ＡＴＶ０２６（オフホワイト固体、３８ｍｇ、収率６１．７％）を得た。

実施例３４：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＳＡＲＳ－ＣｏＶレプリコンに対する化合物の阻害効果
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２４ウェルプレートに接種し、細胞が４０～５０％の密度まで増殖したら、ＬＩＰＯ２０００によって２５０ｎｇのＳＡＲＳレプリコンプラスミドをトランスフェクトし、６～８ｈトランスフェクトした後、細胞上清を廃棄し、新しいＤＭＥＭ培地に置き換え、表１に記載の各化合物を、各化合物の最終濃度が５０ μＭ、１０ μＭ、５ μＭ、２ μＭ、１ μＭ、０．１ μＭ又は０．０１ μＭとなるように加え、６０ｈトランスフェクトした後に細胞上清を廃棄し、ＴＲＩＺＯＬで細胞ＲＮＡを収集し、全ＲＮＡを抽出し、逆転写酵素によりｃＤＮＡを取得し、最後に、ＳＡＲＳレプリコンにおけるウイルス複製を反映するために、ｃＤＮＡ内の内部参照遺伝子ＧａｐｄｈとＳＡＲＳＮ遺伝子サブゲノムを蛍光定量ＰＣＲで検出し、異なる濃度の薬物のウイルスに対する阻害効果を計算し、薬物のＩＣ_５０を算出し、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＳＡＲＳレプリコンに対する異なる化合物の阻害効果を表１に示す。

１）試験化合物はすべて、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶの複製をさまざまな程度で阻害した。そのうち、ＡＴＶ００１及びＡＴＶ００２のウイルス阻害活性は親核ＧＳ－４４１５２４と比較して著しく低下したが、ＡＴＶ００４、ＡＴＶ００９、ＡＴＶ０１０、ＡＴＶ０１１などの化合物の活性は向上しており、これは、ウイルスに対する化合物の阻害活性が明らかではなく、Ｃ５位のヒドロキシル基の単純なエステル一置換がウイルス阻害活性を著しく向上することを示す。

実施例３５：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レプリコンに対する化合物の阻害効果
化合物ＧＳ－４４１５２４、ＡＴＶ００１、ＡＴＶ００２、ＡＴＶ００３、ＡＴＶ００４、ＡＴＶ００５、ＡＴＶ００６、ＡＴＶ００７、ＡＴＶ００８、ＡＴＶ００９、ＡＴＶ０１０、ＡＴＶ０１１、ＡＴＶ０１２、ＡＴＶ０１３、ＡＴＶ０１４、ＡＴＶ０１５、ＡＴＶ０１６、ＡＴＶ０１７、ＡＴＶ０１８、ＡＴＶ０１９、ＡＴＶ０２０、ＡＴＶ０２１、ＡＴＶ０２２、ＡＴＶ０２３、ＡＴＶ０２４、ＡＴＶ０２５又はレムデシビル中間体５を試験化合物として使用し、それぞれ以下の手順に従って操作した。

ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２４ウェルプレートに接種し、細胞が４０～５０％の密度まで増殖したら、ＬＩＰＯ２０００（リポソーム２０００）によって２５０ｎｇのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レプリコンプラスミドをトランスフェクトし、６～８ｈトランスフェクトした後、細胞上清を廃棄し、新しいＤＭＥＭ培地に置き換え、試験化合物を、最終濃度が５０ μＭ、１０ μＭ、５ μＭ、２ μＭ、１ μＭ、０．１ μＭ又は０．０１ μＭとなるようにそれぞれ加え、６０ｈトランスフェクトした後に細胞上清を廃棄し、ＴＲＩＺＯＬで細胞ＲＮＡを収集し、全ＲＮＡを抽出し、逆転写酵素によりｃＤＮＡを取得し、最後に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レプリコンにおけるウイルス複製を反映するために、ｃＤＮＡ内の内部参照遺伝子ＧａｐｄｈとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｎ遺伝子サブゲノムを蛍光定量ＰＣＲで検出し、異なる濃度の薬物のウイルスに対する阻害効果を計算し、薬物のＩＣ_５０を算出し、その結果を表２に示す。

結論：試験化合物はすべて、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製をさまざまな程度で阻害した。そのうち、ＡＴＶ００６の活性は化合物ＧＳ－４４１５２４の活性の２倍であり、活性が大幅に向上していた。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レプリコンに対する各化合物の阻害効果を図１、表２に示す。

実施例３６：Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物の阻害作用
化合物ＲＤＶ、ＧＳ－４４１５２４、ＡＴＶ００６、ＡＴＶ００９、ＡＴＶ０１０、ＡＴＶ０１１、ＡＴＶ０１３、ＡＴＶ０１４、ＡＴＶ０１７、ＡＴＶ０１８をそれぞれ試験化合物として使用し、以下の手順に従って操作した。

Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞を４８ウェルプレートに接種した。細胞密度が約７０～８０％になったら、上清を捨て、新しいＤＭＥＭ培地に置き換え、各化合物を、最終濃度が５０ μＭ、１０ μＭ、５ μＭ、２ μＭ、１ μＭ、０．５ μＭ、０．２５ μＭ、０．１ μＭ又は０．０１ μＭとなるようにそれぞれ培地に加えた。細胞を感染多重度（ＭＯＩ）０．０５で３つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体（Ｂ．１、Ｂ．１．３５１及びＢ．１．６１７．２）に感染させた。抗ウイルス活性は、感染から４８時間後の上清中のウイルスコピー数を定量する定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって評価された。我々は、異なる濃度の試験薬物のウイルス複製に対する阻害作用を計算し、それらのＩＣ_５０値を計算した。Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する異なる化合物のＩＣ_５０を、図２及び表３に示す。

実施例３７：ラットにおける化合物ＡＴＶ００６、ＡＴＶ０１４及びＧＳ－４４１５２４の代謝
１、各群の投与量と投与方法：
ＡＴＶ００６静脈内注射群：マウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇのＡＴＶ００６を静脈内注射した。
ＡＴＶ００６経口投与群：マウス体重１ｋｇ当たり２５ｍｇのＡＴＶ００６を胃内投与した。
ＡＴＶ０１４静脈内注射群：マウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇのＡＴＶ０１４を静脈内注射した。
ＡＴＶ０１４経口投与群：マウス体重１ｋｇ当たり２５ｍｇのＡＴＶ０１４を胃内投与した。
ＧＳ－４４１５２４静脈内注射群：マウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇのＧＳ－４４１５２４を静脈内注射した。
ＧＳ－４４１５２４経口投与群：マウス体重１ｋｇ当たり２５ｍｇのＧＳ－４４１５２４を胃内投与した。

２、操作：
体重２２０ｇ～２５０ｇのＳＤラット（雄）１６匹をＡＴＶ００６静脈内注射群、ＡＴＶ００６経口投与群、ＡＴＶ０１４静脈内注射群、ＡＴＶ０１４経口投与群、ＧＳ－４４１５２４静脈内注射群、ＧＳ－４４１５２４経口投与群の４群に分け、各群４匹（ＡＴＶ０１４は各群３匹）とし、「１、各群の投与量と投与方法」に記載のとおり投与した。頸静脈から採血した。投与後０．０８３ｈ（経口投与群は採血せず）、０．１６ｈ（経口投与群は採血せず）、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ（静脈内注射群は採血せず）、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈに約０．３ｍＬの血液をヘパリンチューブに採取し、４℃、４０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心分離し、上層の血漿を採取し、測定までの一時保管のために冷蔵庫（約－２０℃）に移した。血漿サンプル５０ μＬを採取し、９０％メタノール水溶液１００ μＬを加えてボルテックスして混合し、更にメタノール－アセトニトリル混合溶液（１：１、Ｖ／Ｖ）３５０ μＬを加えてボルテックスして混合し、１００００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を０．２２ μｍのろ過膜で濾過した後、注入して検出し、静脈内投与後０．５時間以内及び経口投与後４時間以内の血液サンプルを１０倍希釈して検出用に注入した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）／質量分析（ＭＳ）を用いて各サンプル中の薬物濃度を測定した。分析物は、ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ／ＸＥＶＯＴＱ－Ｓカラム及びＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＡＱ－Ｃ１８ＨＰカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３．０ μｍ、ＧＬ）によって分離された。薬物動態パラメータは、ＤＡＳ（ＤｒｕｇａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ）３．０ソフトウェアを使用して計算された。

結果：表４、表５、表６及び図３（Ａ、Ｂ）を参照してください。

結論：
表４、表５、表６及び図３（Ａ、Ｂ）から、ＳＤラットにＡＴＶ００６溶液を経口胃内投与した後、その経口投与バイオアベイラビリティは７９．５９％（代謝物ＧＳ－４４１５２４として算出）であり、ＡＴＶ０１４の経口バイオアベイラビリティは４９．０８％であり、ＧＳ－４４１５２４の経口バイオアベイラビリティは２２．６３％であり、ＧＳ－４４１５２４と比較して、ＡＴＶ００６及びＡＴＶ０１４は経口バイオアベイラビリティが著しく向上し、経口創薬可能性が優れていることが分かった。

実施例３８：カニクイザルにおける化合物ＡＴＶ００６の代謝
体重３～５ｋｇのカニクイザル（３～５歳、雄）３匹に、１日目に化合物ＡＴＶ００６を１０ｍｇ／ｋｇ単回胃内投与し、５日目に化合物ＡＴＶ００６を５ｍｇ／ｋｇ静脈内注射で単回投与した。使い捨て注射器で頚静脈を穿刺することにより、適切な速度で血液を採取した。投与０ｈ前、投与直後（５ｍｉｎ）、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈに１部当たり約１ｍＬの血液を採取し、採取した血液を抗凝固剤ＥＤＴＡ－Ｋ２で処理し、４℃、２０００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、上層血漿を１部当たり約４００ μＬ又は採取可能な最大量取り、測定までの一時保管のために超低温冷凍庫（約－６５℃）に移した。ＬＣＭＳシステムとＷａｔｓｏｎＬＩＭＳ７．５ＳＰ１分析メソッドを用いて、すべての投与群から採取された血漿サンプルと対照群の投与前及び投与直後５ｍｉｎのサンプルを分析した。薬物動態パラメータは、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ２０１３ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３（ＷＮＬ－０１）統計ソフトウェアを使用して計算された。

結果は、表７及び図３Ｃを参照してください。

結論：表７及び図３Ｃに示すように、ＡＴＶ００６はカニクイザルへの胃内投与又は静脈内注射後、活性産物ＧＳ－４４１５２４に速やかに代謝され、胃内投与の経口バイオアベイラビリティは３０％（活性産物ＧＳ－４４１５２４として算出）であり、ＮＩＨＯｐｅＤａｔａＰｏｒｔａｌによって報告されたカニクイザルにおけるＧＳ－４４１５２４の薬物動態データ（Ｆ＝８．３％）と比較して、経口バイオアベイラビリティは大幅に改善された。

実施例３９：化合物ＡＴＶ００６の抗マウスコロナウイルス（ＭＨＶ－Ａ５９）の体内薬効
実験用マウス：ＳＰＦグレードの雄ＢＡＬＢ／ｃマウス、８０匹、体重１８～２２ｇ。

操作：実験用マウスにＭＨＶ－Ａ５９を感染させ、ランダムに１０匹ずつの１０群に分け、各群の情報は以下の通りであった。

Ａ群：ウイルスモデル対照群、ＭＨＶ－Ａ５９感染後に投与なし。

Ｂ１群：感染マウスに、１日当たりマウス体重１ｋｇ当たり５０ｍｇの化合物ＡＴＶ００６を胃内投与した。

Ｂ２群：感染マウスに、１日当たりマウス体重１ｋｇ当たり２０ｍｇの化合物ＡＴＶ００６を胃内投与した。

Ｂ３群：感染マウスに、１日当たりマウス体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの化合物ＡＴＶ００６を胃内投与した。

Ｂ４群：感染マウスに、１日当たりマウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇの化合物ＡＴＶ００６を胃内投与した。

Ｂ５群：感染マウスに、１日当たりマウス体重１ｋｇ当たり２ｍｇの化合物ＡＴＶ００６を胃内投与した。

Ｂ６群：感染マウスに、１日当たりマウス体重１ｋｇ当たり２０ｍｇのレムデシビル（ＲＤ）を胃内投与した。

Ｂ７群：感染マウスに、１日当たりマウス体重１ｋｇ当たり５０ｍｇのＧＳ－４４１５２４を胃内投与した。

Ｃ群：非感染ウイルス対照群、即ちウイルスに感染していないマウスを他の群の対照群として投与しなかった。

Ｄ群：Ｂ１群に対応する非感染ウイルス対照群、即ちウイルスに感染していないマウスをＢ１群の投与方法に従って投与した。

マウスは、体重、臨床症状及び死亡を含む疾患の症状について１４日間毎日監視された。ウイルス感染後の各処理群のマウスの体重変化（結果は図４の図Ａに示される）及び生存曲線（結果は図４の図Ｂに示される）を記録した。蛍光定量ＰＣＲ法を用いて、ウイルス感染７２時間後のマウス肝臓のウイルス力価を測定した（結果は図４の図Ｃに示される）。

結論：図４の結果から、化合物ＡＴＶ００６は、ＧＳ－４４１５２４及びレムデシビルと比較して、より優れたインビトロ抗マウスコロナウイルスＭＨＶ－Ａ５９活性を有することが分かった。その理由は以下の通りである。

（１）マウスに感染させた後、ウイルスモデル対照群（Ａ群）の体重は顕著に減少したが、化合物ＡＴＶ００６治療群では、２ｍｇ／ｋｇ群を除き、他の用量の治療群の体重減少はウイルスモデル対照群（Ａ群）及び陽性薬物ＧＳ－４４１５２４（５０ｍｇ／ｋｇ）群よりも少なく、動物の体重はすべて感染後９日で増加傾向を示し、薬物が体重保護に対して一定のプラスの効果があることを示した。

（２）マウス感染４日後、ウイルスモデル対照群（Ａ群）では死亡が出始め、感染後８日目までに死亡率は１００％、死亡中央値は５日であったのに対し、化合物ＡＴＶ００６治療群（Ｂ１～Ｂ４群）では１４日以内の死亡率は０％であり、化合物ＡＴＶ００６が５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で動物の生存に有意なプラスの効果をもたらしたことを示した。

（３）２ｍｇ／ｋｇ化合物ＡＴＶ００６治療群（Ｂ５群）では、マウスは感染後４日から死亡し始め、感染後１０日目までに死亡率は１００％、死亡中央値は６日であり、ウイルスモデル対照群（Ａ群）と比較して有意差があった（Ｐ＝０．０２９１）。化合物ＡＴＶ００６は２ｍｇ／ｋｇという超低用量でも動物の生存期間を延長するのに効果的であることを示した。

（４）化合物ＡＴＶ００６（Ｂ１～Ｂ４群）は、５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、ウイルス感染７２ｈ後の肝臓におけるウイルス複製を阻害するのに有意な効果を有し、それは用量依存的であった。

実施例４０：化合物ＡＴＶ００６のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するマウスでの体内薬効
１、化合物ＡＴＶ００６のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するマウスでの体内薬効
マウス：ＳＰＦグレードの雄Ｃ５７ＢＬ／６ｈＡＣＥ２ヒト化マウス、１８匹、体重１８～２２グラム。

担体溶媒：担体溶媒の総体積を基準として、２０体積％の１，２－プロパンジオール、５体積％のｓｏｌｕｔｏｌ（ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート）、及び７５体積％の再蒸留滅菌水を含む。

我々の予備研究では、ウイルス接種の２時間前から、ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（マウス１匹当たり２×１０^５プラーク形成単位（ＰＦＵ）のウイルス）を鼻腔内接種し（図５Ａ）、担体溶媒（ブランク対照、胃内投与、１日１回）、化合物ＡＴＶ００６（投与量：５００ｍｇ／ｋｇ（担体溶媒で希釈）、胃内投与、１日１回）、又は化合物ＡＴＶ００６（投与量：２５０ｍｇ／ｋｇ（担体溶媒で希釈）、胃内投与、１日１回）による処理を感染後４日まで続けた。

感染後４日目（４ｄｐｉ）に、マウス肺組織におけるゲノム（Ｎ遺伝子）及びサブゲノムウイルスＲＮＡ（サブゲノムＮ）の存在度をｑＰＣＲによって評価した。薬物治療群のウイルスゲノム及びウイルスサブゲノムの数は、対照群よりも有意に低かった（図５Ｂ及び５Ｃ）。

２、化合物ＡＴＶ００６のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．６１７．２に対するマウスでの体内薬効
マウス：ＳＰＦグレードの雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウス、６匹、体重１８～２２グラム。

各マウスに１×１０^４ＰＦＵのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．６１７．２ウイルスを鼻腔内接種し、ウイルス接種の２時間前から担体溶媒（ブランク対照、胃内投与、１日１回）、化合物ＡＴＶ００６（投与量：２５０ｍｇ／ｋｇ（担体溶媒で希釈）、胃内投与、１日１回）による処理（図６Ａ）を感染後３日まで続けた。

感染後３日目（３ｄｐｉ）に、マウス肺組織におけるゲノム（Ｎ遺伝子）及びサブゲノムウイルスＲＮＡ（サブゲノムＮ）の存在度をｑＰＣＲによって評価した。薬物治療群のウイルスゲノム及びウイルスサブゲノムの数は、対照群よりも有意に低かった（図６Ｂ及び６Ｃ）。

結論：我々の結果は、ＡＴＶ００６の胃内投与がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＢ．１．６１７．２変異体の複製を効果的に阻害できることを示した。

以上をまとめること：前記実施例３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０で得られた実験結果から、以下のことがわかる。

（１）前記化合物ＡＴＶ００６は優れた抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を有しており、その抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性はＧＳ－４４１５２４の２倍以上であるから、化合物ＡＴＶ００６が細胞内でのウイルスの複製及び／又は増殖を効果的に阻害できることを示す。

（２）ラット及びカニクイザルを用いたインビボ薬物動態実験により、化合物ＡＴＶ００６は優れた経口薬物動態を有することが示される。低用量の化合物ＡＴＶ００６（２ｍｇ／ｋｇ）はマウスコロナウイルスＭＨＶ－Ａ５９感染に対する保護作用を依然として有しており、マウスコロナウイルスＭＨＶ－Ａ５９に感染したマウスの生存期間を延長することができ、中高用量の化合物ＡＴＶ００６（５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ）はマウスコロナウイルスＭＨＶ－Ａ５９に対して優れた阻害効果を持ち、それは用量依存的である。特に２つのマウスモデルのＢ．１．６１７．２変異株において、データは、ＡＴＶ００６の経口抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びその変異株としての可能性を示す。

本発明の方法は、好ましい実施例によって説明されたが、関係者は、明らかに本発明の内容、精神及び範囲内で、本明細書に記載の方法及び応用に変更又は適切な変更及び組み合わせを加えることによって、本発明の技術を実現及び適用することができる。当業者は、本明細書の内容を参考にし、これを実現するためにプロセスパラメータを適切に改善することができる。特に指摘すべきものとして、類似の置換及び修正はすべて当業者には明らかであり、それらはすべて本発明に含まれるものと考えられる。

Claims

式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
、
そのうち、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｄ、フッ素原子又は塩素原子から選ばれ、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、ハロゲン原子、Ｒ^６、Ｒ^７、ＯＨ、－ＯＲ^６、－ＯＲ^７、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^６、－ＮＨＲ^７、－ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＨ、－ＳＲ^７、－ＳＳＲ^７、ＳｅＲ^７、Ｌ型アミノ酸エステル又はＤ型アミノ酸エステルから選ばれ、
Ｒ^６は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、－ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^７、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７から選ばれ、
Ｒ^７とＲ^８は、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキニル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_１０アルキニル基、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_２０アリール基、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_２０ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_２０アラルキル基、又はこれらのいずれかの重水素化物から選ばれ、
Ｒ^９は、Ｈ又はＦから選ばれる、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキル基は、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_５アルキル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_４アルキル基、置換又は非置換のＣ_２～Ｃ_３アルキル基から選ばれ、及び／又は
前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基は、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_８シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_５～Ｃ_６シクロアルキル基から選ばれ、及び／又は
前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル基は、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_１０シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_８シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_６シクロアルケニル基、置換又は非置換のＣ_５～Ｃ_６シクロアルケニル基から選ばれ、及び／又は
前記置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_２０アリール基は、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１２アリール基、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール基から選ばれ、及び／又は
前記置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_２０ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_１０ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_６ヘテロシクリル基、置換又は非置換のＣ_４～Ｃ_５ヘテロシクリル基から選ばれる、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記置換は、メチル基、エチル基、フェニル基、インドリル基、ピロール基、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基又はメルカプトメチル基による置換を含む、
請求項１～２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ又は－Ｒ^６である、
請求項１～３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^９は、Ｈ又はＦである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^３及びＲ^４はＯＨである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ又はＤである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^５は、－ＯＲ^６、Ｌ型アミノ酸エステル又はＤ型アミノ酸エステルである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^５は－ＯＲ^６である、
請求項４～８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^６は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である、
請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示される化合物である、請求項９～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

。
前記Ｒ^７は、フェニル基、２－プロピル基、メチル基、エチル基、－ＣＨ_２ＣＦ_３、１－プロピル基、１－ブチル基、２－メチル－１－プロピル基、２－ブチル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、オクチル基、ナフチル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基及び１－メチルピペリジニル基から選ばれ、好ましくは、前記Ｒ^７は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基から選ばれる、
請求項１０～１１の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記式Ｉで示される化合物は、以下の構造から選ばれる何れか１種を含む、請求項１～１２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
。
前記式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される化合物のラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、結晶多形物、擬似結晶多形物、非晶質形態、水和物又は溶媒和物を含む、
請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項１～１４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は添加物を含む、
ことを特徴とする医薬組成物。
コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療するための製品の調製における、請求項１～１４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の用途、或いは、コロナウイルス感染症、又はその相同変異ウイルスの複製若しくは増殖、及びその結果として生じる細胞変性効果を予防、緩和又は治療することにおける、請求項１～１４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の用途。
前記感染症は、発熱、咳、喉の痛み、肺炎、急性呼吸器感染症、重症急性呼吸器感染症、低酸素性呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群、膿毒症又は膿毒症性ショックを含む、
請求項１６に記載の用途。
コロナウイルス又はその相同変異ウイルスを検出するための製品の調製における、請求項１～１４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の用途、或いは、コロナウイルス又はその相同変異ウイルスの検出における、請求項１～１４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の用途。
前記コロナウイルスは、ＭＨＶ－Ａ５９、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、マウス肝炎ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、イヌコロナウイルス、ウシコロナウイルス、鶏伝染性気管支炎ウイルス、又はブタコロナウイルスを含み、好ましくは、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株又は非変異株を含み、より好ましくは、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．３５１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．６１７．２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｃ．３７、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｐ．１系譜、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．５２５、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．４２７、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株Ｂ．１．４２９を含む、
ことを特徴とする請求項１６～１８の何れか一項に記載の用途。
前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト又は動物における使用に適しており、及び／又は前記動物には、ウシ科、ウマ科、ヒツジ科、ブタ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、霊長類、鳥類又は魚類動物が含まれる、
ことを特徴とする請求項１６～１９の何れか一項に記載の用途。