CN116891474A - 一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法 - Google Patents

一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法 Download PDF

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CN116891474A CN202310329413.3A CN202310329413A CN116891474A CN 116891474 A CN116891474 A CN 116891474A CN 202310329413 A CN202310329413 A CN 202310329413A CN 116891474 A CN116891474 A CN 116891474A
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朱富强
胡天文
谢元超
沈敬山
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Wangshan Wangshui Lianyungang Pharmaceutical Co ltd
Suzhou Vigonvita Life Sciences Co ltd
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Wangshan Wangshui Lianyungang Pharmaceutical Co ltd
Suzhou Vigonvita Life Sciences Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本发明涉及一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法，包括如下步骤：缩合反应，酰化反应，脱保护基反应，得到单异丁酰基核苷类似物或其盐。本发明制备方法收率高，副产物少，过程易控，操作简单，安全环保，适合工业化大规模生产。

Description

一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法
本申请要求2022年03月31日提交的中国申请号202210333362.7的优先权，其全部内容和公开以引用方式并入本文。
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法。
背景技术
核苷及其类似物的单异丁酸酯前药形式能够改善母体核苷的理化和代谢性质，提高口服生物利用度，比如，化合物GS-441524具有良好的体外抗病毒活性，但口服生物利用度低，在其5’位置引入一个异丁酰基后的化合物A，其口服生物利用度有了显著改善(Bioor.Med.Chem,2021,46,116364；J.Med.Chem.2022,65,4,2785)。核苷类似物的5’-异丁酸酯前药化合物A在抗病毒治疗领域具有广阔的应用前景，研究该类前药简单、高效的合成方法具有重要意义。
现有文献报道了使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)同时保护羟基和胺基的方法制备5’-异丁酸酯，该方法中脱保护基的副产物是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，不利于大规模生产阶段的三废处理，而且增加了原料药中含有基因毒杂质二甲基亚硝胺的风险。
现有专利申请CN 113735862A，CN 113754665A报道了缩丙酮保护二羟基的策略，但使用了缩合剂二环己基羰二亚胺(DCC)和柱层析纯化，而且最后脱保护基的收率较低(49％-66％)。
现有的化合物GS-441524的5’-异丁酸酯前药化合物A的合成方法都不利于大规模生产，因此，开发步骤简便，适于放大生产，绿色可持续的5’-异丁酸酯前药的合成新方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法，该方法收率高，过程易控，操作简单，适合工业化大规模生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：式(II)化合物发生缩合反应，得到式(III)化合物；
步骤b：式(III)化合物发生酰化反应，得到式(IV)化合物；
步骤c：式(IV)化合物脱保护基，得到式(I)单异丁酰基核苷类似物或其盐；
其中，X选自H或D；
R3选自H或异丁酰基；
Y选自
R1选自甲基，乙基，正丙基或正丁基，
R2选自H，C1-C10的烷基，芳基，
Z选自氧或直接键，
R4选自H，C1-C20的烷基，芳基。
优选地，式(II)化合物与原甲酸酯类试剂发生缩合反应，得到式(V)化合物，
优选地，原甲酸酯类试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯和原丁酸三甲酯中的一种；
优选地，缩合反应在溶剂中进行，溶剂选自C4-C20原甲酸酯，C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，C1-C20醇类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种；
优选地，溶剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原丁酸三甲酯、正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和乙腈中的一种或多种；
优选地，缩合反应在加入酸或不加酸条件下进行，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
路易斯酸选自三氯化铝、三氯化硼、三氟化硼四氢呋喃溶液、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种；
优选地，所述式(II)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，所述反应温度为-20～80℃；
优选地，所述式(II)化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1：(1.0～100)；
优选地，所述式(II)化合物与酸的摩尔比为1：(0.01～3.0)。
优选地，式(II)化合物与硼酸类或硼酸酯类试剂发生缩合反应，得到式(VI)化合物，
优选地，硼酸类或硼酸酯类试剂选自丁基硼酸、苯基硼酸、硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯中的一种；
优选地，缩合反应在加入脱水剂或不加脱水剂条件下进行，脱水剂选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、硫酸钙、氯化钾、氯化镁和氯化钙中的一种或多种；
优选地，缩合反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，吡啶类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种；
优选地，式(II)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，反应温度为10～150℃；
优选地，式(II)化合物与硼酸类或硼酸酯类试剂的摩尔比为1：(1.0～10.0)；
优选地，式(II)化合物与脱水剂的摩尔比为1：(1.0～10.0)。
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂发生反应，得到式(VII)化合物，
优选地，异丁酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐；
优选地，酰化反应在碱的作用下进行，碱选自有机碱和/或无机碱；
更优选地，有机碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N-甲基咪唑，N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；
无机碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；
优选地，酰化反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种；
优选地，式(V)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，反应温度为-20～80℃；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；
优选地，式(V)化合物与碱的摩尔比为1：(0.01～5.0)；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂与碱的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(0.01～5.0)。
优选地，式(VI)化合物与异丁酰化试剂发生反应，得到式(VIII)化合物，
优选地，异丁酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐；
优选地，酰化反应在碱的作用下进行，碱选自有机碱和/或无机碱；
更优选地，有机碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N-甲基咪唑，N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；
无机碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；
优选地，酰化反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂和乙腈中一种或多种；
优选地，式(V)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，反应温度为-20～80℃；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；
优选地，式(V)化合物与碱的摩尔比为1：(0.01～5.0)；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂与碱的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(0.01～5.0)。
优选地，式(VII)化合物在酸性条件下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
其中，式(I)化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐；
优选地，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种；
优选地，脱保护基反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C1-C20醇类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂，乙腈和水中的一种或多种；
优选地，式(VII)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(2～30)；
优选地，反应温度为30～100℃，优选为40～80℃，更优选为50～70℃；
优选地，式(VII)化合物与酸的摩尔比为1：(0.05～5.0)。
优选地，式(VIII)化合物在酸性条件下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
其中，式(I)化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐；
优选地，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种；
优选地，脱保护基反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C1-C20醇类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂，乙腈和水中的一种或多种；
优选地，式(VII)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(2～30)；
优选地，反应温度为30～100℃，优选为40～80℃，更优选为50～70℃；
优选地，式(VII)化合物与酸的摩尔比为1：(0.05～5.0)。
优选地，当R3选自H时，式(VIII)化合物在水存在下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
当R3选自异丁酰基时，式(VIII)化合物在水存在下脱保护基，得到式(Ⅸ)化合物，式(Ⅸ)化合物进一步在酸性条件下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
其中，式(I)化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐；
优选地，水为纯水或含有溶质的水溶液；
优选地，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种。
优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2选自H，甲基、乙基、丙基或丁基。
优选地，Z选自直接键。
进一步优选地，R4选自苯基。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明单异丁酰基核苷类似物的制备方法，收率高，副产物少，过程易控，操作简单，安全环保，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规实验条件。本发明所用试剂和原料除特殊说明外均为市售可得。
如无特别说明，本发明所记载的重量与体积的比均为g:ml。
本发明一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：式II化合物发生缩合反应保护核糖片段的2’,3’-二羟基，得到式III化合物；
步骤b：式III化合物与酰化试剂发生酰化反应，得到式IV化合物；
步骤c：式IV化合物脱保护基，得到式I单异丁酰基核苷类似物或其盐；
其中，X选自H或D；
R3选自H或异丁酰基；
Y选自
R1选自甲基，乙基，正丙基或正丁基，
R2选自H，C1-C10的烷基，芳基，在一些具体的实施例中，R2选自H，甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为H；
Z选自氧或直接键，在一些具体的实施例中，Z选自直接键；
R4选自H，C1-C20的烷基，芳基，在一些具体的实施例中，R4选自甲基、丁基或苯基，更优选为苯基。
在一个具体的实施例中，步骤a具体地为：式II化合物与原甲酸酯类试剂发生缩合反应，得到式V化合物，
其中，原甲酸酯类试剂的结构如式Ⅸ所示：
R4选自甲基，乙基，正丙基或正丁基，在一些具体的实施例中，R4选自甲基或乙基，更优选为甲基；R5选自H，C1-C10的烷基，芳基，在一些具体的实施例中，R5选自H，甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为H。
在一些具体的实施例中，原甲酸酯类试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯和原丁酸三甲酯中的一种，更优选为原甲酸三甲酯。
在一些具体的实施例中，该缩合反应在溶剂中，在加入酸或不加酸条件下进行，具体地，向溶剂中加入式II化合物，酸和原甲酸酯类试剂，进行反应，反应结束后，在加入碱或不加碱条件下，浓缩，再加入水和溶剂，萃取，纯化得到式V化合物。
在一些具体的实施例中，溶剂选自C4-C20原甲酸酯，C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，C1-C20醇类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，溶剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原丁酸三甲酯、正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和乙腈中的一种或多种；更优选为原甲酸三甲酯、二氯甲烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为原甲酸三甲酯。
在一些具体的实施例中，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
路易斯酸选自三氯化铝、三氯化硼、三氟化硼四氢呋喃溶液、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种。
更优选地，酸选自对甲苯磺酸、三氟化硼四氢呋喃溶液和磷酸中的一种或多种，更优选为对甲苯磺酸一水合物。
在一些具体的实施例中，式II化合物重量与反应溶剂体积的比为1：(1～30)，优选为1：(3-20)，更优选为1：(5～10)，更具体为1：8；
反应温度为-20～80℃，优选为0～60℃，更优选为15～50℃，更优选为15～45℃；
式II化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1：(1.0～100)；
式II化合物与酸的摩尔比为1：(0.01～3.0)，优选为1：(0.05～2.0)，更优选为1：(0.10～0.50)，更具体为1：0.20。
在一个具体的实施例中，步骤a具体地为：式II化合物与硼酸类或硼酸酯类试剂发生缩合反应，得到式VI化合物，
在一些具体的实施例中，硼酸类或硼酸酯类试剂选自硼酸，C1-C20有机硼酸，或C1-C20硼酸酯，优选为丁基硼酸、苯基硼酸、硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯中的一种，更优选为苯硼酸。
在一些具体的实施例中，该缩合反应在加入脱水剂或不加脱水剂条件下进行。
脱水剂选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、硫酸钙、氯化钾、氯化镁和氯化钙中的一种或多种，优选为硫酸钠。
在一些具体的实施例中，该缩合反应在溶剂中进行，具体地，向溶剂中加入式II化合物，硼酸类或硼酸酯类试剂，加或不加脱水剂，进行反应，反应结束后，在加入碱或不加碱条件下，浓缩，再加入水和溶剂，萃取，纯化得到式VI化合物。
在一些具体的实施例中，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，吡啶类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种，优选为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈和吡啶中的一种或多种，更优选为2-甲基四氢呋喃、乙腈和吡啶中的一种或多种，更优选为乙腈。
在一些具体的实施例中，式II化合物重量与反应溶剂体积的比为1：(1～30)，优选为1：(3-20)，更优选为1：(5～10)，更具体为1：8；
反应温度为10～150℃，优选为50～120℃，更优选为60～100℃，更优选为70～80℃；
式II化合物与硼酸类或硼酸酯类试剂的摩尔比为1：(1.0～10.0)，优选为1：(1.0～5.0)，更优选为1：(1.0～3.0)，更具体为1：2；
式II化合物与脱水剂的摩尔比为1：(1.0～10.0)，优选为1：(1.0～5.0)，更优选为1：(1.0～3.0)，更具体为1：2。
在一个具体的实施例中，步骤b具体地为：式V化合物与异丁酰化试剂发生反应，得到式VII化合物，
在一些具体的实施例中，式V化合物与异丁酰化试剂及碱反应，得到式VII化合物，具体地，向溶剂中加入式V化合物，碱和异丁酰化试剂，进行反应，反应结束后，加入水，萃取，浓缩，纯化得式VII化合物。
在一些具体的实施例中，异丁酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选为异丁酰氯。
在一些具体的实施例中，碱选自有机碱和/或无机碱；
有机碱优选为吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N-甲基咪唑，N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种，更优选为4-二甲基氨基吡啶和/或三乙胺，更优选为三乙胺和4-二甲基氨基吡啶；
无机碱优选为碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或多种，更优选为碳酸钠和/或碳酸钾。
在一些具体的实施例中，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种，优选为正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和乙腈中的一种或多种，更优选为甲苯，二氯甲烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
在一些具体的实施例中，式V化合物重量与反应溶剂体积的比为1：(1～30)，优选为1：(2-20)；更优选为1：(5～10)，更优选为1：8～10；
反应温度为-20～80℃，优选为20～70℃，更优选为30～60℃，更优选为15～35℃；
式V化合物与异丁酰化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)，优选为1：(1.0～4.0)，更优选为1：(1.0～3.0)；
式V化合物与碱的摩尔比为1：(0.01～5.0)；
式V化合物与异丁酰化试剂与碱的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(0.01～5.0)。
在一个具体的实施例中，步骤b具体地为：式VI化合物与异丁酰化试剂发生反应，得到式VIII化合物，
在一些具体的实施例中，式VI化合物与异丁酰化试剂及碱反应，得式VIII化合物，具体地，向溶剂中加入式VI化合物，碱和异丁酰化试剂，进行反应，反应结束后，加入水，萃取，浓缩，纯化得式VIII化合物。
在一些具体的实施例中，异丁酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选为异丁酰氯；
在一些具体的实施例中，碱选自有机碱和/或无机碱；
有机碱优选为吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N-甲基咪唑，N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种，更优选为4-二甲基氨基吡啶和/或三乙胺，更优选为三乙胺和4-二甲基氨基吡啶；
无机碱优选为碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或多种，更优选为碳酸钠和/或碳酸钾。
在一些具体的实施例中，酰化反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂和乙腈中一种或多种，优选为正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和乙腈中的一种或多种，更优选为甲苯，二氯甲烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
在一些具体的实施例中，式V化合物重量与反应溶剂体积的比为1：(1～30)，优选为1：(2-20)；更优选为1：(5～10)，更优选为1：8～10；
反应温度为-20～80℃，优选为20～70℃，更优选为30～60℃，更优选为15～35℃；
式V化合物与异丁酰化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)，优选为1：(1.0～4.0)，更优选为1：(1.0～3.0)；
式V化合物与碱的摩尔比为1：(0.01～5.0)；
式V化合物与异丁酰化试剂与碱的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(0.01～5.0)。
在一个具体的实施例中，步骤c具体地为：式VII化合物在酸性条件下脱保护基，得到式I化合物或其盐，
其中，式I化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐。
在一些具体的实施例中，式VII化合物，在酸存在下，脱掉保护基，或者同时脱掉保护基和N-异丁酰基，得式I所示化合物，具体地，向溶剂中加入式VII化合物，然后加入酸，进行反应，反应结束后，减压浓缩，加入水和溶剂，萃取，浓缩，纯化得式I化合物。
在一些具体的实施例中，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
有机酸优选为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
无机酸优选为硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
路易斯酸优选为三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，酸优选为甲酸、乙酸、氢溴酸和磷酸中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C1-C20醇类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂，乙腈和水中的一种或多种，优选为正庚烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜，乙腈和水中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯，乙醇和乙腈中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，式VII化合物重量与反应溶剂体积的比为1：(2～30)，优选为1：(3-20)，更优选为1：(5～10)，更优选为1：8～10；
反应温度为30～100℃，优选为40～80℃，更优选为50～70℃；
式VII化合物与酸的摩尔比为1：(0.05～5.0)，优选为1：(0.2～2.5)，更优选为1：(1.0～2.0)。
在一个具体的实施例中，步骤c具体地为：式VIII化合物在酸性条件下脱保护基，得到式I化合物或其盐，
其中，式I化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐。
在一些具体的实施例中，式VIII化合物，在酸存在下，脱掉保护基，或者同时脱掉保护基和N-异丁酰基，得式I所示化合物，具体地，向溶剂中加入式VIII化合物，然后加入酸，进行反应，反应结束后，减压浓缩，加入水和溶剂，萃取，浓缩，纯化得式I化合物。
在一些具体的实施例中，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
有机酸优选为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
无机酸优选为硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
路易斯酸优选为三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，酸优选为甲酸、乙酸、氢溴酸和磷酸中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C1-C20醇类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂，乙腈和水中的一种或多种，优选为正庚烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜，乙腈和水中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯，乙醇和乙腈中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，式VII化合物重量与反应溶剂体积的比为1：(2～30)，优选为1：(3-20)，更优选为1：(5～10)，更优选为1：8～10；
反应温度为30～100℃，优选为40～80℃，更优选为50～70℃；
式VII化合物与酸的摩尔比为1：(0.05～5.0)，优选为1：(0.2～2.5)，更优选为1：(1.0～2.0)。
在一些具体的实施例中，当R3选自H时，式(VIII)化合物在水存在下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
当R3选自异丁酰基时，式(VIII)化合物在水存在下脱保护基，得到式(Ⅸ)化合物，式(Ⅸ)化合物进一步在酸性条件下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
其中，式(I)化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐。
在一些具体的实施例中，水为纯水或含有溶质的水溶液，含有溶质的水溶液可以为氯化钠溶液。
在一些具体的实施例中，酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，反应条件及反应物的相互关系可以参照上述的式VIII化合物在酸性条件下脱保护基，得到式I化合物或其盐的相关操作。
实施例1制备化合物1
把化合物GS-441524(5.0g，17.2mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮中(25mL)，然后加入原甲酸三甲酯(5.5g，51.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.65g，3.4mmol)，在15-25℃反应16小时，加入甲醇钠(0.19g，3.4mmol)，减压浓缩，向浓缩后的残留物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(70mL)，萃取分层，有机相再用水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1(5.3g，收率93％，两个异构体化合物，核磁氢谱显示两者比例约为6:4)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.96(brs,3H),6.96–6.86(m,2H),6.28(s,0.6H),6.12(s,0.4H),5.59(d,0.6H),5.34(d,0.4H),5.05–5.02(m,1H),4.95–4.88(m,1H),4.43(d,0.4H),4.31(d,0.6H),3.57–3.48(m,2H),3.43(s,1.2H),3.28(s,1.8H).MS m/z＝334.0[M+l]+。
实施例2制备化合物1
把化合物GS-441524(5.0g，17.2mmol)加入到原甲酸三甲酯(25mL)中，再加入对甲苯磺酸一水合物(0.65g，3.4mmol)，在15-25℃反应20小时，减压浓缩，加入到水和甲基叔丁基醚中，分层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷，搅拌，过滤，干燥得化合物1(5.2g，收率91％)。其核磁氢谱与实施例1一致。
实施例3制备化合物3
把化合物2(10.0g，34.2mmol)加入到原甲酸三甲酯(60mL)中，再加入对甲苯磺酸一水合物(0.65g，3.4mmol)，在10-20℃反应20小时，减压浓缩，加入到水和甲基叔丁基醚中，分层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷，搅拌，过滤，干燥得化合物3(10.3g，收率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm7.96(brs,3H),6.92(d,0.6H),6.82(d,0.4H),6.28(s,0.6H),6.10(s,0.4H),5.59(d,0.6H),5.34(d,0.4H),5.05–5.02(m,1H),4.93–4.85(m,1H),4.43(d,0.4H),4.31(d,0.6H),3.57–3.48(m,2H),3.43(s,1.2H),3.26(s,1.8H).MS m/z＝335.0[M+l]+。
实施例4制备化合物4
将化合物1(15.0g，45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(7.8g，49.5mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(250mL)和甲基叔丁基醚(100mL)的混合溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)、5％氢溴酸溶液(50mL)和水(80mL)洗涤，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，过滤，干燥得化合物4(16.7g，收率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm7.96(brs,3H),6.93–6.83(m,1.6H),6.81(s,0.4H),6.30(s,0.6H),6.15(s,0.4H),5.62(d,0.6H),5.54(d,0.4H),5.05–5.02(m,1H),4.59–4.58(m,1H),4.24–4.10(m,2H),3.44(s,1.2H),3.29(s,1.8H),2.50–2.43(m,1H),1.07–2.99(m,6H).MS m/z＝404.0[M+l]+。
实施例5制备化合物5
把化合物1(7.5g，22.5mmol)加入到二氯甲烷(75mL)中，再加入三乙胺(5.7g，56.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)，降温至0℃，滴加异丁酰氯(6.0g，56.2mmol)，然后升温到35-40℃反应，反应结束后，将反应液倒入冰水(100mL)中，分层，然后依次用水(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤分出的有机相，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，冷却，过滤，干燥得化合物5(10.0g，收率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02,10.93(d,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.26–7.03(m,2H),6.32,6.17(d,1H),5.62-5.43(dd,1H),5.04-4.97(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.23–4.11(m,2H),3.44.3.30(d,3H),3.13-3.10(m,1H),2.49–2.37(m,1H),1.14–0.92(m,12H).
ESI-MS：m/z＝474.1[M+H]+。
实施例6制备化合物6
将化合物3(8.0g，23.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.29g，2.4mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(40mL)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(4.2g，26.3mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(200mL)和甲基叔丁基醚(80mL)的混合溶液中，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)、5％氢溴酸溶液(50mL)和水(80mL)洗涤，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，过滤，干燥得化合物6(8.6g，收率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(d,3H),6.89,6.80(d,1H),6.30,6.14(d,1H),6.62-6.40(dd,1H),5.04–5.01(m,1H),4.67–4.57(m,1H),4.26–4.10(m,2H),3.43,3.29(s,3H),3.29(s,2H),2.46–2.42(m,1H),1.08–0.89(m,6H).
ESI-MS：m/z＝405.1[M+H]+。
实施例7制备化合物7
把化合物3(12g，35.9mmol)加入到二氯甲烷(120mL)中，再加入三乙胺(9.1g，89.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.44g，3.6mmol)，降温至0℃，滴加异丁酰氯(9.6g，89.8mmol)，然后升温到25-35℃反应，反应结束后，将反应液倒入冰水(120mL)中，分层，然后依次用水(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤分出的有机相，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，冷却，过滤，干燥得化合物7(15.5g，收率91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02,10.93(d,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.13,7.04(d,1H),6.32,6.17(d,1H),5.62-5.43(dd,1H),5.04-4.97(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.23–4.11(m,2H),3.44.3.30(d,3H),3.13-3.10(m,1H),2.49–2.37(m,1H),1.14–0.92(m,12H).
ESI-MS：m/z＝475.2[M+H]+。
实施例8制备化合物A氢溴酸盐
将化合物4(106mg，0.263mmol)加入乙醇(2mL)，48％HBr水溶液(46mg，0.276mmol)，室温搅拌反应过夜，浓缩，EA(2mL)打浆得到白色固体化合物8，即化合物A氢溴酸盐(80mg，收率69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(bs,1H),8.88(bs,1H),8.19(s,1H),7.28(s,1H),6.96(s,1H),5.55(bs,3H),4.63(d,J＝4.9Hz,1H),4.33–4.24(m,2H),4.24–4.12(m,1H),3.94(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),2.52(m,1H),1.13–0.88(m,6H).
ESI-MS：m/z＝362.2[M+H]+。
实施例9制备氘代化合物A氢溴酸盐
将化合物6(106mg，0.263mmol)加入乙醇(2mL)，48％HBr水溶液(46mg，0.276mmol)，室温搅拌反应过夜，浓缩，EA(2mL)打浆得到白色固体化合物9，即氘代化合物A氢溴酸盐化合物(85mg，收率73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(bs,1H),8.88(bs,1H),8.19(s,1H),6.96(s,1H),5.55(bs,3H),4.63(d,J＝4.9Hz,1H),4.33–4.24(m,2H),4.24–4.12(m,1H),3.94(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),2.52(m,1H),1.13–0.88(m,6H).
ESI-MS：m/z＝363.2[M+H]+。
实施例10制备化合物A
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将化合物5(150mg，0.317mmol)加入到乙醇(4mL)中，再加入磷酸(85％，11mg，0.095mmol)，升温至回流反应，反应结束后，减压浓缩，加入甲基四氢呋喃(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)搅拌，静置，弃去水层，然后依次用水(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤有机层，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，冷却，过滤，干燥得化合物10，即化合物A(80mg，收率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝362.2[M+H]+。
实施例11制备氘代化合物A
将化合物7(150mg，0.317mmol)加入到乙醇(4mL)中，再加入磷酸(85％，11mg，0.095mmol)，升温至回流反应，反应结束后，减压浓缩，加入甲基四氢呋喃(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)搅拌，静置，弃去水层，然后依次用水(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤有机层，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，冷却，过滤，干燥得化合物11，即氘代化合物A(85mg，收率74.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.9(s,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝363.2[M+H]+。
实施例12制备化合物12
将化合物GS-441524(300mg，1.03mmol)，苯硼酸(131.86mg，1.08mmol)加入吡啶中(5mL)，氮气保护，升温至回流，反应6小时，减压浓缩。向浓缩后的残留物中加入1,4-二氧六环(5mL)，搅拌溶解，缓慢滴加甲基叔丁基醚(25mL)，10±5℃搅拌析晶18小时。过滤，甲基叔丁基醚(3mL)淋洗滤饼，滤饼真空干燥得到类白色固体化合12(381mg，收率98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝21.5Hz,3H),7.78–7.71(m,2H),7.57–7.48(m,1H),7.46–7.42(m,2H),7.04(d,J＝4.6Hz,1H),6.97(d,J＝4.6Hz,1H),5.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.16–5.04(m,2H),4.30(q,J＝4.7Hz,1H),3.67(t,J＝5.3Hz,2H).
实施例13制备化合物13
将化合物2(300mg，1.03mmol)，苯硼酸(132.05mg，1.08mmol)加入吡啶中(5mL)，氮气保护，升温至回流，反应6小时，减压浓缩。向浓缩后的残留物中加入1,4-二氧六环(5mL)，搅拌溶解，缓慢滴加甲基叔丁基醚(25mL)，10±5℃搅拌析晶18小时。过滤，甲基叔丁基醚(3mL)淋洗滤饼，滤饼真空干燥得到类白色固体化合13(392mg，收率99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.91(m,3H),7.78–7.73(m,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(s,1H),5.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.10(t,J＝6.0Hz,2H),4.30(d,J＝4.7Hz,1H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例14制备化合物A
将化合物12(100mg，0.27mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.6mg，0.02mmol)加入N-甲基吡咯烷酮中(3mL)，氮气保护，冰盐浴冷却至0℃左右，缓慢滴加异丁酸酐(46.07mg，0.29mmol)，保温反应2小时。反应液中加入15％氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩过柱(MeOH:DCM＝1:10)得化合物A(58mg，收率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝362.2[M+H]+。
实施例15制备氘代化合物A
化合物13(300mg，0.79mmol)，4-二甲氨基吡啶(7.7mg，0.06mmol)加入N-甲基吡咯烷酮中(5mL)，氮气保护，冰盐浴冷却至0℃左右，缓慢滴加异丁酸酐(137.87mg，0.87mmol)，保温反应2小时。反应液中加入15％氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩过柱(MeOH:DCM＝1:10)得氘代化合物A(186mg，收率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.9(s,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝363.2[M+H]+。
实施例16制备化合物16
把化合物12(100mg，0.27mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，再加入三乙胺(6.8mg，0.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0036g，0.03mmol)，降温至0℃，滴加异丁酰氯(72mg，0.68mmol)，滴加完毕升温至25-35℃反应，反应结束后，将反应液倒入冰水(10mL)中，分层，然后依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤分出的有机相，浓缩有机相，加入正庚烷，有固体析出，过滤，干燥得化合物16(102mg，收率90％)。
实施例17制备化合物17
把化合物13(100mg，0.27mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，再加入三乙胺(6.8mg，0.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0036g，0.03mmol)，降温至0℃，滴加异丁酰氯(72mg，0.68mmol)，滴加完毕升温至25-35℃反应，反应结束后，将反应液倒入冰水(10mL)中，分层，然后依次用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤分出的有机相，浓缩有机相，加入正庚烷，有固体析出，过滤，干燥得化合物17(0.1g，收率89％)。
实施例18制备化合物A
将化合物16(102mg，0.236mmol)加入乙醇(3mL)中搅拌溶解，加入磷酸(85％，10mg，0.095mmol)，升温至回流反应，反应结束后，减压浓缩，加入甲基四氢呋喃(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)搅拌，静置，弃去水层，然后依次用水(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤有机层，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，冷却，过滤，干燥得化合物10，即化合物A(59.8mg，收率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝362.2[M+H]+。
实施例19制备氘代化合物A
将化合物17(98mg，0.227mmol)加入乙醇(2.5mL)中搅拌溶解，加入磷酸(85％，11mg，0.095mmol)，升温至回流反应，反应结束后，减压浓缩，加入甲基四氢呋喃(10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)搅拌，静置，弃去水层，然后依次用水(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤有机层，浓缩有机相，然后加入正庚烷，有固体析出，冷却，过滤，干燥得化合物10，即氘代化合物A(58mg，收率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.9(s,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝363.2[M+H]+。
实施例20制备化合物A
将化合物12(98mg，0.26mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.5mg，0.02mmol)加入N-甲基吡咯烷酮中(2.5mL)，氮气保护，冰盐浴冷却至0℃左右，缓慢滴加异丁酸酐(45.18mg，0.29mmol)，保温反应2小时。反应液中加入乙醇(4mL)，磷酸(85％，11mg，0.095mmol)搅拌30分钟，加入15％氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩过柱(MeOH:DCM＝1:10)得化合物A(55mg，收率59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝362.2[M+H]+。
实施例21制备氘代化合物A
化合物13(303mg，0.80mmol)，4-二甲氨基吡啶(8.1mg，0.07mmol)加入N-甲基吡咯烷酮中(5mL)，氮气保护，冰盐浴冷却至0℃左右，缓慢滴加异丁酸酐(138.56mg，0.88mmol)，保温反应2小时。反应液中加入乙醇(8mL)，磷酸(85％，22mg，0.19mmol)搅拌30分钟，加入15％氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩过柱(MeOH:DCM＝1:10)得氘代化合物A(189mg，收率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),6.9(s,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),4.02(dq,J＝54.1,5.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,1H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,6H).
ESI-MS：m/z＝363.2[M+H]+。
实施例22制备化合物A
把化合物4(10g，24.8mmol)加入到乙醇(100mL)中，再加入甲酸(88％，1.56g，29.8mmol)，升温至75-80℃反应，反应结束后，减压浓缩，向浓缩物中加入水和碳酸氢钠(4.6g，54.6mmol)搅拌，过滤，干燥得化合物A(8.2g，收率91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm8.00-7.80(m,3H),6.92(d,1H),6.82(d,1H),6.33(d,1H),5.39(d,1H),4.70(t,1H),4.32(dd,1H),4.27 -4.21(m,1H),4.18(dd,1H),(m,1H),3.99-3.94(m,1H),2.57-2.52(m,1H),1.07(d,3H),1.06(d,3H),MS m/z＝362.0[M+l]+。
实施例23制备化合物A
把化合物GS-441524(10g，34.4mmol)加入到乙腈中(100mL)，然后加入苯硼酸(6.3g，51.6mmol)和无水硫酸钠(12.2g，86mmol)，在75-80℃反应16小时，减压浓缩，向浓缩后的残留物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(70mL)，萃取分层，有机相再用碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12。
把上一步所得全部化合物12加入N-甲基吡咯烷酮(50mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.42g，3.44mmol)中，降温至0℃，滴加异丁酸酐(5.4g，34.4mmol)，反应4小时后，将反应液倒入冰水(250mL)和甲基叔丁基醚(100mL)的混合溶液中，分层，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层，浓缩后得到化合物14。
把上一步所得全部化合物14加入乙醇(100mL)中，再加入磷酸(85％，6.7g，68.8mmol)，升温至75-80℃反应，反应结束后，减压浓缩，向浓缩物中加入甲基叔丁基醚，水和碳酸氢钠水溶液，搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥，搅拌，过滤，减压浓缩，加入正庚烷，搅拌，过滤，干燥得化合物A(9.3g，收率75％)。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims (10)

1.一种单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤a：式(II)化合物发生缩合反应，得到式(III)化合物；
步骤b：式(III)化合物发生酰化反应，得到式(IV)化合物；
步骤c：式(IV)化合物脱保护基，得到式(I)单异丁酰基核苷类似物或其盐；
其中，X选自H或D；
R3选自H或异丁酰基；
Y选自
R1选自甲基，乙基，正丙基或正丁基，
R2选自H，C1-C10的烷基，芳基，
Z选自氧或直接键，
R4选自H，C1-C20的烷基，芳基。
2.根据权利要求1所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：
式(II)化合物与原甲酸酯类试剂发生缩合反应，得到式(V)化合物，
优选地，所述原甲酸酯类试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯和原丁酸三甲酯中的一种；
优选地，所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂选自C4-C20原甲酸酯，C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，C1-C20醇类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种；
优选地，所述溶剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原丁酸三甲酯、正己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和乙腈中的一种或多种；
优选地，所述缩合反应在加入酸或不加酸条件下进行，所述酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化硼、三氟化硼四氢呋喃溶液、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种；
优选地，所述式(II)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，所述反应温度为-20～80℃；
优选地，所述式(II)化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1：(1.0～100)；
优选地，所述式(II)化合物与酸的摩尔比为1：(0.01～3.0)。
3.根据权利要求1所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：
式(II)化合物与硼酸类或硼酸酯类试剂发生缩合反应，得到式(VI)化合物，
优选地，所述硼酸类或硼酸酯类试剂选自丁基硼酸、苯基硼酸、硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯中的一种；
优选地，所述缩合反应在加入脱水剂或不加脱水剂条件下进行，所述脱水剂选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、硫酸钙、氯化钾、氯化镁和氯化钙中的一种或多种；
优选地，所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，吡啶类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种；
优选地，式(II)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，反应温度为10～150℃；
优选地，式(II)化合物与硼酸类或硼酸酯类试剂的摩尔比为1：(1.0～10.0)；
优选地，式(II)化合物与脱水剂的摩尔比为1：(1.0～10.0)。
4.根据权利要求2所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：
式(V)化合物与异丁酰化试剂发生反应，得到式(VII)化合物，
优选地，所述异丁酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐；
优选地，所述酰化反应在碱的作用下进行，所述碱选自有机碱和/或无机碱；
更优选地，所述有机碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N-甲基咪唑，N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；
优选地，所述无机碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；
优选地，所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂和乙腈中的一种或多种；
优选地，式(V)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，反应温度为-20～80℃；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；
优选地，式(V)化合物与碱的摩尔比为1：(0.01～5.0)；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂与碱的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(0.01～5.0)。
5.根据权利要求3所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：
式(VI)化合物与异丁酰化试剂发生反应，得到式(VIII)化合物，
优选地，所述异丁酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐；
优选地，所述酰化反应在碱的作用下进行，所述碱选自有机碱和/或无机碱；
更优选地，所述有机碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，N-甲基咪唑，N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；
优选地，所述无机碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；
优选地，所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂和乙腈中一种或多种；
优选地，式(V)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(1～30)；
优选地，反应温度为-20～80℃；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂的摩尔比为1：(1.0～5.0)；
优选地，式(V)化合物与碱的摩尔比为1：(0.01～5.0)；
优选地，式(V)化合物与异丁酰化试剂与碱的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(0.01～5.0)。
6.根据权利要求4所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：
式(VII)化合物在酸性条件下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
其中，式(I)化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐；
优选地，所述酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种；
优选地，所述脱保护基反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C1-C20醇类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂，乙腈和水中的一种或多种；
优选地，式(VII)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(2～30)；
优选地，反应温度为30～100℃，优选为40～80℃，更优选为50～70℃；
优选地，式(VII)化合物与酸的摩尔比为1：(0.05～5.0)。
7.根据权利要求5所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：
式(VIII)化合物在酸性条件下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
其中，式(I)化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐；
优选地，所述酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种；
优选地，所述脱保护基反应在溶剂中进行，溶剂选自C5-C20烃类，C6-C20芳烃类，C1-C20卤代烃，C2-C20酯类，C1-C20醇类，C2-C20醚类，极性非质子溶剂，乙腈和水中的一种或多种；
优选地，所述式(VII)化合物重量与反应溶剂体积的比为1:(2～30)；
优选地，反应温度为30～100℃，优选为40～80℃，更优选为50～70℃；
优选地，所述式(VII)化合物与酸的摩尔比为1：(0.05～5.0)。
8.根据权利要求5所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：
当R3选自H时，式(VIII)化合物在水存在下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
当R3选自异丁酰基时，式(VIII)化合物在水存在下脱保护基，得到式(Ⅸ)化合物，式(Ⅸ)化合物进一步在酸性条件下脱保护基，得到式(I)化合物或其盐，
其中，式(I)化合物的盐型选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，丙二酸盐或柠檬酸盐；
优选地，所述水为纯水或含有溶质的水溶液；
优选地，所述酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸中的一种或多种；
更优选地，所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种；
所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的一种或多种。
9.根据权利要求1、2、4或6中任一项所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：所述R1选自甲基，乙基，正丙基或正丁基，所述R2选自H，甲基、乙基、丙基或丁基。
10.根据权利要求1、3、5、7或8中任一项所述的单异丁酰基核苷类似物的制备方法，其特征在于：所述Z选自直接键；
优选地，所述R4选自苯基。
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Applicant after: Suzhou Wangshan Wangshui Biopharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: Wangshan wangshui (Lianyungang) Pharmaceutical Co.,Ltd.

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