CN114292272A - 一种核苷类化合物及其用途 - Google Patents

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CN114292272A CN202111608040.0A CN202111608040A CN114292272A CN 114292272 A CN114292272 A CN 114292272A CN 202111608040 A CN202111608040 A CN 202111608040A CN 114292272 A CN114292272 A CN 114292272A
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杨彧鉴
冀彦锡
郭德银
张绪穆
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Abstract

一种核苷类化合物及其用途，具有式I所述的化合物、其前药和/或其药学上可接受的盐，及其制备方法、组合物和用途。所述化合物和组合物具有预防、缓解和/或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的用途。

Description

一种核苷类化合物及其用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及药学技术和病毒感染疾病技术领域。具体涉及一种核苷类化合物及其衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐，及其制备方法与用途。
背景技术
2019新型冠状病毒(2019Novel Coronavirus，2019-nCoV，新冠病毒)，又名严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)，新型冠状病毒是一种正义单链RNA病毒，具有5’端的甲基化帽子和3’端的聚腺苷酸尾部。新冠病毒基因组由至少10个开放阅读框架(open reading frame，ORF)和一些调节基因组成，分别编码结构蛋白(核衣壳蛋白N、跨膜蛋白M、包膜蛋白E和刺突蛋白S)和非结构蛋白(糜蛋白酶样蛋白酶3CLpro或 Mpro、木瓜样蛋白酶PLpro、解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp))，这几种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶。冠状病毒侵入机体并在靶细胞中复制过程包含吸附结合、融合进入、遗传物质脱壳、生物合成、装配释放等程序。病毒感染机体后一方面影响细胞正常功能，引发细胞凋亡直接破坏组织器官；另一方面，机体产生异常的天然免疫应答，引起细胞因子风暴，导致肺部巨噬细胞和中性粒细胞大量浸润，同时导致心、肝、肾组织损伤和休克。
针对病毒生命周期涉及的关键蛋白和酶，国内外研究机构采用“老药新用”策略筛选到一些药物并推进COVID-19临床研究，一些核苷类抗病毒“老药”如索菲布韦(Sofosbuvir)、Galidesvir、法匹拉韦(Favipiravir)、利巴韦林(Ribavirin)、阿兹夫定(Azvudine)等针对COVID-19的治疗也相继开展了临床研究，但由于这些药物对新冠病毒的抑制活性较弱或者毒性较大，疗效有限。
在病毒蛋白中，RdRp被认为是最具战略意义的药物靶标。病毒聚合酶的结构同源性，特别是冠状病毒科其他成员的结构同源性高，如新冠病毒与SARS相似性达96％，是广谱的抗病毒药物靶点。大多数病毒感染治疗方法都会包含至少一种聚合酶抑制刑。靶向RdRp的注射药物瑞德西韦(Remdesivir)于2020年10月上市，是首个抗新冠小分子新药，尽管瑞德西韦表现出积极的治疗效果，但瑞德西韦的磷酰胺的前药部分在体内极易水解，半衰期只有1h，药物有效作用时间短，作为注射用药，仅供住院的重症病人使用，大大限制了药物的可及性和适用人群。而口服抗新冠小分子药物可以用于预防或者治疗治疗轻症到重症各类感染者，减少感染的重症和住院患者的比例，并有效控制新冠病毒传播，比注射药物有明显优势。
通过申请人前期对瑞德西韦及其前提化合物GS-441524的研究(Li，et al.，J.Med.Chem.2020)，发现GS-441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS-441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS-441524在预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。
后期通过对GS-441524进行药代动力学分析，发现其生物口服利用度很低，只能以注射液形式使用。因此，寻求 GS-441524的可口服的低毒性核苷衍生物或前药研究将具有重大意义。为了提高GS-441524的PK性质，通过在核苷的羟基上引入酯型前药设计合成了一系列前药。这类前药主要目的为了使GS-441524的血浆稳定性提高，从而增加药物血浆暴露量，一方面创造性地引入一些带位阻的酯型前药，以防药物在血浆中提前水解而到达不了靶细胞；另一方面，引入长链脂肪酸以期提高血浆稳定性，从而减少药物摄入次数和摄入量，最终在达到治疗效果的同时减少毒副作用。除此之外，GS-441524在水溶液和有机溶剂中的溶解度极低，所涉及的前药能有效的改善化合物的理化性质，包括水溶性，Clog P等。
发明内容
本发明的目的是提供具有式I结构的核苷衍生物。
本发明的另一目的是提供具有式I结构的前药和/或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供具有式I结构的核苷衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供具有式I结构的核苷衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐的用途。
为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种核苷衍生物、其前药和/或其药学上可接受的盐。
一种式I所示化合物、其前药和/或其药学上可接受的盐：
Figure RE-GDA0003527457650000021
其中：
R1选自H、氘、F或Cl；
R2、R3、R4、R5各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7、-NH2、-NHR6、-NHR7、-NR7R8、 SH、-SR7、-SSR7、SeR7、L型氨基酸酯或D型氨基酸酯；
R6独立地选自-C(＝O)R7、-C(＝O)CR7R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NHR7、-C(＝O)NR7R8、-CH2OC(＝O)OR7、- CH2OC(＝O)NHR7、-CH2OC(＝O)NR7R8、-C(＝O)SR7、-C(＝S)R7、-S(＝O)R7或-S(＝O)2R7；
R7、R8各自独立地选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C3-C10碳环基烷基、取代的C1-C20烷基、C2-C25烯基、C3-C10碳环基烯基、取代的C2-C25烯基、C2-C25炔基、C7-C10碳环基炔基、取代的C2-C25炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、取代的C6-C20杂芳基，C1-C20杂环、取代的C1-C20杂环、C1-C20芳烷基、取代的C1-C20芳烷基，-R11-O-R12，-R11-C (＝O)O-R12，-R11-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2， -O-R12，-C(＝O)O-R12，-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(-O-C(＝O)- R12)2或其中任意一种的氘代物；
R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；
R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R9选自H或F；
R10选自H或F。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，所述式II所示化合物的结构为：
Figure RE-GDA0003527457650000031
其中：
R1选自H、氘、F或Cl；
R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；
R6独立地选自-C(＝O)R7、-C(＝O)CR7R8、-C(＝O)OR7；
R7、R8各自独立地选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、 C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C3-C10碳环基烷基、取代的C1-C20烷基、C2-C25烯基、C3-C10碳环基烯基、取代的C2-C25烯基、C2-C25炔基、C7-C10碳环基炔基、取代的C2-C25炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、取代的C6-C20杂芳基，C1-C20杂环、取代的C1-C20杂环、C1-C20芳烷基、取代的C1-C20芳烷基，-R11-O-R12，-R11- C(＝O)O-R12，-R11-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)- R12)2，-O-R12，-C(＝O)O-R12，-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(-O-C (＝O)-R12)2或其中任意一种的氘代物；
R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；
R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R10选自H或F。
所述取代的意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的C1-C10烷基、C6-C20芳基、芳基烷基、C1-C20杂环、烷氨基、碳环基。在一些实施例中，所述取代的一个或多个氢原子各自独立地被甲基、乙基、丙基、二甲基氨基或碳环基代替。
所述杂环中的杂原子可以包括选自氮、氧、硫中的至少一种。
所述环烷基可以包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基。
所述环烯烃基可以包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基。
所述环炔烃基可以包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基。
所述二环烷烃基、二环烯烃基或二环炔烃基中的两环可以为螺碳双环基和稠合碳双环基的形式连接。
所述三环烷烃基、三环烯烃基或三环炔烃基中的两环可以共用一个碳原子(这种体系称为螺环)；环上两个碳原子之间可以用碳桥连接，形成双环或多环体系，称为桥环；几个环也可以互相连接形成笼状结构。
在一些实施例中，R11选自C2-C6直链烯基、C1-C6直链烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，R12选自C1-C20直链烷基、C5-C20直链烷基、C10-C20直链烷基、C13-C20直链烷基或C14-C17直链烷基。
在本发明的一些实施例中，所述R7、R8各自独立地选自C1-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C3-C10环烷基、C3-C5碳环基烷基、取代的C1-C5烷基、取代的C2-C4烷基、取代的C2-C3烷基、C4-C10环烷基、取代的C4-C10环烷基、C5环烷基、取代的C5环烷基、C6环烷基、取代的C6环烷基、C7环烷基、取代的C7环烷基、C8环烷基、取代的C8环烷基、C9环烷基、取代的C9环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、C4-C10环烯烃基、取代的C4-C10环烯烃基、C5环烯烃基、取代的C5环烯烃基、C6环烯烃基、取代的C6环烯烃基、C7环烯烃基、取代的C7环烯烃基、C8环烯烃基、取代的C8环烯烃基、C9环烯烃基、取代的C9环烯烃基、C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C4-C10环炔烃基、取代的 C4-C10环炔烃基、C5环炔烃基、取代的C5环炔烃基、C6环炔烃基、取代的C6环炔烃基、C7环炔烃基、取代的C7环炔烃基、C8环炔烃基、取代的C8环炔烃基、C9环炔烃基、取代的C9环炔烃基。
在本发明的一些实施例中，所述R7、R8各自独立地选自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2- 己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
在本发明的一些实施例中，所述R2为H、OH或-R6。在一些实施例中，所述R2为H。在一些实施例中，所述R2为 OH。在一些实施例中，所述R2为-R6。
在本发明的一些实施例中，所述R9为H或F。在一些实施例中，所述R9为H。在一些实施例中，所述R9为F。
在本发明的一些实施例中，所述R3和R4为OH。
在本发明的一些实施例中，所述R1为H，F或Cl。在一些实施例中，所述R1为H。在一些实施例中，所述R1为F。在一些实施例中，所述R1为Cl。
在本发明的一些实施例中，所述R5为-OR6、L型氨基酸酯或D型氨基酸酯。在一些实施例中，所述R5为-OR6。在一些实施例中，所述R5为L型氨基酸酯。在一些实施例中，所述R5为D型氨基酸酯。
在本发明的一些实施例中，所述R2为H；所述R5为-OR6。
在本发明的一些实施例中，所述R9为H；所述R5为-OR6。
在本发明的一些实施例中，所述R3和R4为OH；所述R5为-OR6。
在本发明的一些实施例中，所述R1为H；所述R5为-OR6。
在本发明的一些实施例中，所述R2为H；所述R9为H；所述R3和R4为OH；所述R1为H；所述R5为-OR6。在一些实施例中，所述R1为H，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为氢，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种；没有进行限定的取代基(如R5、R7、R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I 所述化合物通式的定义所述。。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为H，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为氢，R7选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C3-C10碳环基烷基、取代的C1-C20烷基、C2-C25烯基、C3-C10碳环基烯基、取代的C2-C25烯基、C2-C25炔基、C7-C10碳环基炔基、取代的C2-C25炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、取代的 C6-C20杂芳基，C1-C20杂环、取代的C1-C20杂环、C1-C20芳烷基、取代的C1-C20芳烷基，-R11-O-R12，-R11-C(＝O)O-R12， -R11-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2，-O-R12，-C (＝O)O-R12，-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(-O-C(＝O)-R12)2或其中任意一种的氘代物；R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5- C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000051
Figure RE-GDA0003527457650000061
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为F，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为氢，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种；没有进行限定的取代基(如R5、R7、R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为F，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为氢，R7选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C3-C10碳环基烷基、取代的C1-C20烷基、C2-C25烯基、C3-C10碳环基烯基、取代的C2-C25烯基、C2-C25炔基、C7-C10碳环基炔基、取代的C2-C25炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、取代的 C6-C20杂芳基，C1-C20杂环、取代的C1-C20杂环、C1-C20芳烷基、取代的C1-C20芳烷基，-R11-O-R12，-R11-C(＝O)O-R12， -R11-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2，-O-R12，-C (＝O)O-R12，-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(-O-C(＝O)-R12)2或其中任意一种的氘代物；R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5- C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000071
Figure RE-GDA0003527457650000081
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为H，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为F，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种；没有进行限定的取代基(如R5、R7、R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为H，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为F，R7选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C3-C10碳环基烷基、取代的C1-C20烷基、C2-C25烯基、C3-C10碳环基烯基、取代的C2-C25烯基、C2-C25炔基、C7-C10碳环基炔基、取代的C2-C25炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、取代的 C6-C20杂芳基，C1-C20杂环、取代的C1-C20杂环、C1-C20芳烷基、取代的C1-C20芳烷基，-R11-O-R12，-R11-C(＝O)O-R12， -R11-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(O)O-R12)2，-R13-C(O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2，-O-R12，-C (O)O-R12，-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(-C(O)O-R12)2，-R13-C(O)O-C-(-O-C(＝O)-R12)2或其中任意一种的氘代物；R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5- C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000082
Figure RE-GDA0003527457650000091
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为H、氘、F或氯，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为H、氘、F或氯，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为H、氘、F或氯，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为H、氘、F或氯，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、 C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为H，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为 H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(如 R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为H，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为H，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为 H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14- C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为H，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000101
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为F，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(如R8、 R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为F，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为F，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(-O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基 (如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为F，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000111
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为氘，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为 H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(如 R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为氘，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R1为氘，所述R2为H，所述R9为H，所述R3和R4为OH，所述R10为 H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14- C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，所述R1为氘，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R6选自-C(-O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000112
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(-O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、 R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(-O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、 C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基(如R8、 R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、 C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000121
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为氘，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为氘，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为氘，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或 R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为氘，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000131
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为F，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；没有进行限定的取代基(R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为F，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6， R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为F，R2为H，R9为H，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基；没有进行限定的取代基(如R8、R11、R12或 R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为F，R10为H，R3、R4各自独立地选自-OR6， R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000132
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-O-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、 3、4、5或6；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl，R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-O-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、 3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R10选自H或F。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H，R6独立地选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-O-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5- C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R10为H，R6独立地选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-O-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；没有进行限定的取代基(如R5、 R8、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H，R6独立地选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-O-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5- C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000141
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自- (CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自- (CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R10为H，R6选自- C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；没有进行限定的取代基(如R5、R8、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6； R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000142
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自 C2-C6烯基；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl；R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；R6选自-C(-O)R7，R7选自-R11-C(-O)O-R12或-R11-O-C(-O)-R12，R11选自C2-C6烯基；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R10选自H或F。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R10为H，R6选自- C(-O)R7，R7选自-R11-C(-O)O-R12或-R11-o-C(-O)-R12，R11选自C2-C6烯基；没有进行限定的取代基(如R5、R8、 R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自C2-C6烯基；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、 C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000151
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(＝O)CR7R8，R7、R8各自独立地选自-R11-C(＝O)O-R12，-R11-O-C (＝O)-R12；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl；R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；R6选自-C(＝O)CR7R8，R7、R8各自独立地选自-R11-C(＝O)O-R12，-R11-O-C (＝O)-R12，-C(＝O)O-R12，或-O-C(＝O)-R12；R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、 5或6；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R10选自H或F。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R10为H，R6选自- C(-O)CR7R8，R7、R8各自独立地选自-R11-C(＝O)O-R12，-R11-O-C(＝O)-R12；没有进行限定的取代基(如R5、R11、 R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H，R6选自-C(＝O)CR7R8，R7、R8各自独立地选自-R11-C(＝O)O-R12，-R11-o-C(＝O)-R12，-C(＝O)O-R12，或-O-C(-O)- R12；R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、 C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000161
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2或-R13-C (＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O) O-C-(R11-O-C(-O)-R12)2，-R13-C(-O)O-C-(-C(＝O)O-R12)2或-R13-C(＝O)O-C-(-O-C(＝O)-R12)2；R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；R10选自H或F。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R10为H，R6选自- C(-O)R7，R7选自-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(-O)O-R12)2或-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2；没有进行限定的取代基(如R5、R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2，-R13-C(＝O) O-C-(-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(-O-C(＝O)-R12)2；R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为 1、2、3、4、5或6；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000162
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(-O)R7，R7选自C2-C25烯基或取代的C2-C25烯基；所述烯基存在1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳碳双键；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、 R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl；R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；R6选自-C(＝O)R7，R7选自C2-C25烯基或取代的C2-C25烯基；所述烯基存在1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳碳双键；R10选自H或F。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R10为H，R6选自- C(＝O)R7，R7选自C2-C25烯基或取代的C2-C25烯基；所述烯基存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳碳双键；没有进行限定的取代基(如R5、R8、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl；R3和R4为OH；R10为H， R6选自-C(＝O)R7，R7选自C2-C25烯基或取代的C2-C25烯基；所述烯基存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳碳双键。
在一些实施例中，所述R7选自C5-C25烯基，取代的C5-C25烯基，C7-C25烯基，取代的C7-C25烯基，C9-C25烯基，取代的C9-C25烯基，C11-C22烯基，取代的C11-C22烯基，C13-C22烯基，取代的C13-C22烯基，C15-C22烯基，取代的C15-C22烯基，C17-C21烯基或取代的C17-C21烯基。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl；R3和R4为OH；R10为H， R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C5-C25烯基，取代的C5-C25烯基，C7-C25烯基，取代的C7-C25烯基，C9-C25烯基，取代的 C9-C25烯基，C11-C22烯基，取代的C11-C22烯基，C13-C22烯基，取代的C13-C22烯基，C15-C22烯基，取代的C15-C22烯基， C17-C21烯基或取代的C17-C21烯基。
在一些实施例中，式I所示化合物中，所述R7选自C5-C25烯基，取代的C5-C25烯基，C7-C25烯基，取代的C7-C25烯基，C9-C25烯基，取代的C9-C25烯基，C11-C22烯基，取代的C11-C22烯基，C13-C22烯基，取代的C13-C22烯基，C15-C22烯基，取代的C15-C22烯基，C17-C21烯基或取代的C17-C21烯基；所述烯基存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12 个碳碳双键；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl；R3和R4为OH；R10为H， R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C5-C25烯基，取代的C5-C25烯基，C7-C25烯基，取代的C7-C25烯基，C9-C25烯基，取代的 C9-C25烯基，C11-C22烯基，取代的C11-C22烯基，C13-C22烯基，取代的C13-C22烯基，C15-C22烯基，取代的C15-C22烯基， C17-C21烯基或取代的C17-C21烯基；所述烯基存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳碳双键。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C5-C25烯基，取代的C5-C25烯基，C7-C25烯基，取代的C7-C25烯基，C9-C25烯基，取代的C9-C25烯基，C11-C22烯基，取代的C11-C22烯基，C13-C22烯基，取代的C13-C22烯基，C15-C22烯基，取代的C15-C22烯基，C17-C21烯基或取代的C17-C21烯基；所述烯基存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11或12个碳碳双键；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000181
在一些实施例中，式I所示化合物中，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-O-R12；没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、 R4、R5、R8、R9、R10、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1选自H、氘、F或Cl；R3、R4各自独立地选自H、氘、卤素原子、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；R6选自-C(＝O)R7，R7选自-O-R12；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；R10选自H或F。
在一些实施例中，式I所示化合物中，R1为H、氘、F或氯，R2为H，R9为H，R3和R4为OH，R10为H，R6选自- C(＝O)R7，R7选自-O-R12；没有进行限定的取代基(如R5、R8、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
在一些实施例中，式I所示化合物包括式II所示化合物，其中，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-O-R12；R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基。
在一些实施例中，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure RE-GDA0003527457650000191
在本发明中，所述式I所示化合物可以包括式I所示化合物的外消旋物、对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。
在本发明中，所述式I所示化合物可以不包括以下结构：
Figure RE-GDA0003527457650000192
上述各式I所示化合物的实施例中，除另有说明外，没有进行限定的取代基(如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 R9、R10、R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
上述各式II所示化合物的实施例中，除另有说明外，没有进行限定的取代基(如R1、R3、R4、R6、R7、R8、R10、 R11、R12或R13)，其的定义分别如前文式I所述化合物通式的定义所述。
第二方面，本发明提供第一方面所述化合物或其药学可接受的盐的用途。
在本发明的一些实施方式中，第一方面所述化合物或其药学可接受的盐具有在制备用于预防、缓解和/或治疗冠状病毒冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
在一些实施例中，第一方面所述化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防、缓解和/或治疗冠状病毒感染的产品的用途。
在一些实施例中，第一方面所述化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防、缓解和/或治疗冠状病毒同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途。
所述感染可以包括发热、咳嗽、咽痛、肺炎、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症或脓毒性休克等感染中的任一种。
在本发明的一些实施方式中，第一方面所述化合物或其药学可接受的盐具有在制备用于检测冠状病毒或其同源变异病毒的产品中的用途。
所述冠状病毒可以包括：MHV-A59、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV，MERS- CoV、SARS-CoV-2、小鼠肝炎病毒、猫传染性腹膜炎病毒、犬冠状病毒、牛冠状病毒、禽传染性支气管炎病毒或猪冠状病毒。
所述化合物或其药学可接受的盐可以适用于人或动物。
所述动物可以包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物、鸟类动物和鱼类动物。
第三方面，本发明提供一种药物组合物。
一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述化合物或其药学可接受的盐。
所述药物组合物还可以包括药学上可接受的载体或辅料。
所述药物组合物可以为片刑、丸刑、霜刑、乳刑、软膏刑、混悬刑、冻干刑、胶囊、缓释刑、颗粒刑、冲剂、注射药刑或喷刑。
所述药物组合物还可以包括含中药成分和/或西药成分。
所述西药成分可以包括：阿匹莫德(apilimod)、R 82913(CAS号：126347-69-1)、DS-6930(CAS号：1242328-82-0)、 ONO 5334(CAS号：868273-90-9)、磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate)、汉防己甲素(Hanfangchin A)、氯法齐明 (clofazamine)、阿司咪唑(astemizole)、重组人源血管紧缩素转换酶2(rhACE2)或法匹拉韦(Favipiravir)和/或它们的药学上可接受的盐等可以预防、缓解和/或治疗COVID-19肺炎或其同源变异病毒肺炎的化合物中的至少一种。
有益效果
相比现有技术，本发明具有以下技术效果的至少之一：
1)本发明所述式I所示化合物或其药学可接受的盐能有效抑制冠状病毒在细胞内的复制和/或繁殖，尤其是抑制 SARS-CoV-2复制子在细胞内的复制和/或繁殖。
2)本发明所提供的各化合物在HEK293T细胞中均不同程度地抑制SARS-CoV-2的复制。对于环状酯前药，其中 ATV2001-ATV2007及ATV2089等在10μM的浓度下对SARS-CoV-2复制子的抑制活性均超过90％，活性良好。而含有氮杂原子的前药活性稍差，例如N-甲基哌啶-4-甲酸酯的化合物ATV2088在10μM浓度下的抑制对复制子的抑制活性为在50％～80％之间(为55.07％)，活性稍弱。长链脂肪酸酯的化合物均有较好活性，例如，十五烷酸酯(ATV2088)和十六烷酸酯在10μM的抑制率分别为92％和95％。。
3)本发明所述式I所示化合物或其药学可接受的盐的结构简单、合成容易、有利于生产和分销。
4)本发明所述制备式I所示化合物或其药学可接受的盐的方法操作简单，有利于产业化生产。
术语定义
除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：
“本发明所述化合物”意指式I所示化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、多晶型物、异构体和溶剂合物。同样地，短语“式I所示化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、多晶型物、异构体和溶剂合物。
本发明中，如“化合物I”和“式I所示化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
“V/V”表示体积比。IC50表示半抑制浓度。
本发明中，化合物结构中的各原子的含义：F表示氟，Cl表示氯，D表示氘。
术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如“任选地，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种”表示“所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种”的情形可以存在或不存在。
本发明中“室温”指的是环境温度，温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1至10个碳原子(即，C1-C10烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括但不限于，甲基(Me、- CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、 -CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(- CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、 2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2- 戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基- 2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、 1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“碳环基”，则应该理解，该“碳环基”代表连接的亚碳环基基团。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含 3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
“烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2至10个碳原子(C2-C10烯基)、2至12个碳原子(C2-C12烯基)或2至6个碳原子(C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(- CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp三键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至10个碳原子(C2-C10炔基)、2至12个碳原子(C2-C12炔基)或2至6个碳原子(C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于，乙炔基(-C＝CH)、炔丙基(-CH2C＝CH)以及类似物。
“芳基”意指通过从母体芳环***的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。
“芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子，例如，烷基部分是I至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。
涉及烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”例如“取代的C1-C10烷基”、“取代的C6-C20芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的C1-C20杂环”和“取代的碳环基”分别意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的C1-C10烷基、C6-C20芳基、芳基烷基、C1-C20杂环、烷氨基、碳环基。除非另外表明，否则当术语“取代的”与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。
如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即，活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类似物或潜在形式。
本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中描述的那些杂环：Paquette，Leo A.：Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章：The Chemistry of Heterocyclic Compounds，ASeries of Monographs^(John Wiley&Sons，New York，1950至现在)，特别是第13、14、16、19和 28卷和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括羰基的任何取代基取代的杂环。
杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H- 1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、咕吨基、酚黄素基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、IH-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并***基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基和双- 四氢呋喃基。
“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、Π引哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。
“前药部分”是指，在代谢过程中，全身地、在细胞内，通过水解、酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，Textbook of Drug Design and Development(1991)中的“Design and Application ofProdrugs”，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，113-191页)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。
前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。
式I所示化合物或其药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I所示化合物或其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加刑，建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
本文使用的术语“治疗”，除非另外表明，否则意指逆转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗行为，如“治疗”在上文刚定义的。
本发明所述化合物也包括提及其生理上可接受的盐，实例包括衍生自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NR4 +(其中R如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、羟乙酸、2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等；和(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NR4 +的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐是生理上可接受的，即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以将不是生理上可接受的酸或碱的盐用于，例如，制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
由式I所述化合物可以具有手性中心，例如手性碳。式I所述化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。另外，本发明所述化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋的混合物形式提供。外消旋的和非对映异构体的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物分离为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性助刑(例如酸或碱)形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，“R”或“R1”)取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立选择。
药物制刑
本发明所述化合物用常规载体和赋形刑配制，它们将按照常规实践进行选择。尽管能够将活性成分单独施用，但是优选将它们制成药物制刑。本发明的制刑，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与用于其的一种或多种可接受的载体，且任选包含其它治疗成分，尤其是如本文公开的那些另外的治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制刑中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制刑包括适合于上述施用途径的那些。可以将制刑便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制刑。技术和制刑一般可以在Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制刑：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细分散固体载体或它们两者，且然后如果需要，使产物成形。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与用于此的兽用载体。
兽用载体为用于兽用组合物目的物质并且可以为固体、液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服、肠胃外或通过任意其它所需途径施用这些兽用组合物。
施用途径：
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的病况的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随着例如接受者的病况而变化。
本发明化合物的代谢产物：
本文所述化合物的体内代谢产物(不包括GS-441524)也落在本发明的范围之内，其程度是，这样的产物相对于现有技术是新颖的且非显而易见的。这些产物可产生自，例如，施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过以下方法生产的新颖的且非显而易见的化合物，该方法包括，使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间。此类产物典型如下鉴定：制备放射标记(例如14C或3H)的本发明化合物，将它以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外地施用给动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许发生代谢的足够时间(典型地，约30秒到30小时)，并从尿、血或其它生物样品中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离(其它是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体来分离)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或 NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，条件是它们不以其它方式在体内被发现，即使它们自身不具有新冠病毒聚合酶抑制活性，也可用于本发明化合物的治疗给药的诊断测定。
用于测定化合物在替代胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。在本文中将化合物定义为在胃肠道中是稳定的，其中在37℃温育1小时后，少于约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护。不能仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的，就认为它们在体内不会水解。本发明的前药典型地在消化***中是稳定的，但是它们通常在消化腔、肝脏或其它代谢器官中或在细胞内基本上水解为母体药物。
另外需要指出，所述具有式I结构的化合物、其前药和/或其药学上可接受的盐类药物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，药物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制刑，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为每天约0.0001到约200mg/kg体重；典型地，每天约0.01到约50mg/kg体重；更典型地，每天约0.1到约 50mg/kg体重；最典型地，每天约0.5到约30mg/kg体重。例如，对于约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在 35mg到2100mg的范围内，优选为5mg到500mg，且可采取单剂量或多剂量的形式。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，但下表包含了这些缩写和缩略词的列表。
缩写 含义
ACN 乙腈
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲氨基吡啶
EA 乙酸乙酯
EDMA N，N-二甲基乙胺
MeOH 甲醇
PE 石油醚
rt 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
FA 甲酸
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，μM表示微摩尔每升；mmol表示毫摩尔；equiv表示当量。
实施例1.化合物1的合成
Figure RE-GDA0003527457650000251
将5.62g的化合物GS-441524溶于30mL丙酮中，再加入11.50mL的2，2-二甲氧基丙烷和1.34mL的98％的硫酸， 45℃搅拌半小时，冷却至室温，旋转蒸发除去有机溶剂。用100mL的乙酸乙酯和100mL的饱和碳酸氢钠溶液萃取，重复萃取三次，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。旋转蒸发除去有机溶剂，经过柱层析分离(洗脱液为：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/2)得到6.20g化合物1(白色固体，产率97％)。取所得化合物1检测氢谱，结果如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.95(s，1H)，7.11(d，J＝4.7Hz，1H)，6.69(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.42 (d，J＝6.6Hz，1H)，5.24(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，4.67(q，J＝1.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝12.5，1.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝12.5，1.7 Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例2.化合物2的合成
Figure RE-GDA0003527457650000261
将1.50g的化合物1溶于15ml的二氯甲烷中，再加入0.42mL四氢-2H-吡喃-4-羧酸和0.27g的4-二甲氨基吡啶，搅拌10min后，加入1.1g的二环己基碳二亚胺，室温搅拌4h。经过柱层析分离(洗脱液为：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝ 1/1)，得到1.9g化合物2(白色固体，产率95％)，ESI-MS：m/z 444.5[M+H]+。
实施例3.化合物((2R，3S，4R，5R)-5-(4-aminopyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazin-7-yl)-5-cyano-3，4-dihydroxytetrahydrofuran-2- yl)methyl tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate(ATV2001)的合成
Figure RE-GDA0003527457650000262
将1.50g的化合物2溶于10mL(6.7V)甲酸和5mL(3.3V)水中，于室温下搅拌30小时后，蒸干多余的甲酸，剩余物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8，分出有机层，水层用EA萃取两次后，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，抽滤蒸干，粗品经过柱层析分离(洗脱液为：DCM/MeOH(V/V)＝10/1)，得到0.96g化合物 ATV2001(白色固体，产率70％)。取得到的化合物ATV2001检测氢谱、碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.90(br，1H)，6.92(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.35(d，J＝ 5.7Hz，1H)，5.41(d，J＝5.6Hz，1H)，4.71(t，J＝5.3Hz，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，3.99-3.96 (m，1H)，3.79-3.77(m，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.53-1.45(m，2H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ156.2，148.5，124.0，117.4，117.1，110.7，101.2，81.6，79.4，74.5，70.6，66.5，63.3，28.8，28.7.
实施例4.化合物ATV2002的合成
Figure RE-GDA0003527457650000271
将1.50g的化合物1溶于15ml的二氯甲烷中，再加入0.63g四氢呋喃-3-羧酸和0.27g的4-二甲氨基吡啶，搅拌10 min后，加入1.1g的二环己基碳二亚胺，室温搅拌4h。经过柱层析分离(洗脱液为：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)，得到1.86g化合物3粗品(收率为98％)。
将上述化合物3粗品溶于10mL(6.7V)甲酸和5mL(3.3V)水中，于室温下搅拌30小时后，蒸干多余的甲酸，剩余物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8，分出有机层，水层用EA萃取两次后，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，抽滤蒸干，粗品经过柱层析分离(洗脱液为：DCM/MeOH(V/V)＝10/1)，得到1.2g化合物 ATV2002(白色固体，两步产率为69％)。取得到的化合物ATV2002检测氢谱、碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.90(br，2H)，6.93(d，J＝4.4Hz，1H)，6.82(d，J＝4.4Hz，1H)，6.33(t，J＝ 5.5Hz，1H)，5.40(d，J＝5.8Hz，1H)，4.71(t，J＝5.3Hz，1H)，4.37-4.34(m，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.97-3.96(m，1H)，3.81-3.78 (m，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.66-3.62(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.08-1.95(m，2H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ150.1，148.4，124.0，117.4，117.1，110.8，101.3，81.6，81.5，79.5，74.5，70.7，70.6，69.8，69.7， 67.8，63.9，63.8，43.4，29.5，29.4.
实施例5.化合物ATV2003的合成
Figure RE-GDA0003527457650000272
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为(1R，4R)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，合成化合物 ATV2003共0.65g白色固体，两步总收率为34.9％。取得到的化合物ATV2003检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，8.0(br，2H)，6.93-6.91(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.35-6.32(m，1H)，6.17- 6.11(m，1H)，5.85-5.78(m，1H)，5.40-5.37(m，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.25-4.09(m，3H)，3.99-3.93(m，1H)，3.07-2.84(m，3H)， 1.87-1.75(m，1H)，1.35-1.16(m，3H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.0，156.1，148.4，138.0，136.1，132.8，124.0，117.4，117.0，110.7，101.3，81.7，79.3，74.5， 70.6，63.5，49.5，45.5，43.0，42.4，29.2.
实施例6.化合物ATV2004的合成
Figure RE-GDA0003527457650000281
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为环丁基甲酸，合成化合物ATV2004共0.7g白色固体，两步总收率为42％。取得到的化合物ATV2004检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.90(br，2H)，6.93(d，J＝4.5Hz，1H)，6.80(d，J＝4.5Hz，1H)，6.34(d，J＝ 5.9Hz，1H)，5.38(d，J＝5.8Hz，1H)，4.68(t，J＝5.2Hz，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.96-3.92(m，1H)，3.19-3.11 (m，1H)，2.15-2.09(m，4H)，1.97-1.73(m，2H).
1H NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.7，156.1，148.4，124.0，117.4，117.0，110.7，101.3，81.6，79.5，74.5，70.6，63.3，37.6， 25.2，25.1，18.2.
实施例7.化合物ATV2005的合成
Figure RE-GDA0003527457650000282
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为环庚烷羧酸，合成化合物ATV2005共0.67g白色固体，两步总收率为36％。取得到的化合物ATV2005检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.90(br，1H)，6.92(d，J＝4.5Hz，1H)，6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.70(d，J＝ 4.8Hz，1H)，4.31-4.29(m，1H)，4.24-4.22(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，1.80-1.77(m，2H)， 1.63-1.37(m，10H).
1H NMR(151MHz，DMSO-d6)δ176.1，156.1，148.4，124.1，117.4，117.0，110.6，101.2，81.7，79.4，74.6，70.6，63.1，60.2， 44.4，30.7，30.6，28.2，28.1，26.2.
实施例8.合物ATV2006的合成
Figure RE-GDA0003527457650000283
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为N-甲基哌啶羧酸，合成化合物ATV2006共 0.33g白色固体，两步总收率为18％。取得到的化合物ATV2006检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，3H)，6.92(d，J＝4.6Hz，1H)，6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.71(d，J＝4.9Hz，1H)， 4-32(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，4.27-4.21(m，1H)，4.17(dd，J＝11.9，5.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝6.6，4.9Hz，1H)，2.72-2.64(m， 2H)，2.24(ddt，J＝11.0，7.1，4.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.01-1.87(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.53(m，2H).
13C NMR(101MHz，DMSO)δ174.53，156.06，148.40，124.01，117.41，117.05，110.71，101.24，81.70，79.41，74.52，70.60， 63.27，54.56，46.22，28.07，28.03.
实施例9.化合物ATV2007的合成
Figure RE-GDA0003527457650000291
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为金刚烷羧酸，合成化合物ATV2007共0.57g白色固体，两步总收率为28％。取得到的化合物ATV2007检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.90(br，2H)，6.93(d，J＝4.5Hz，1H)，6.83(d，J＝4.5Hz，1H)，6.37(d，J＝ 5.9Hz，1H)，5.37(d，J＝5.9Hz，1H)，4.71(t，J＝5.3Hz，1H)，4.29-4.23(m，2H)，4.16-4.13(m，1H)，4.01-3.98(m，1H)，1.94-1.91 (m，3H)，1.71-1.60(m，12H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ176.7，156.1，148.4，124.1，117.4，117.0，110.5，101.2，81.6，79.2，74.7，70.4，62.7，38.7， 36.3，27.7.
实施例10.化合物ATV2008的制备
Figure RE-GDA0003527457650000292
根据实施例2所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸，合成化合物9，粗品0.83g直接用于下一步反应。
将化合物9加入到13mL THF中，于冰浴条件下加入6N HCl 13mL，继续搅拌8h后，TLC检测反应完全，用碳酸钠固体调pH至8，向混合物中加入20mL甲醇，减压蒸干反应溶剂，剩余物直接柱层析得到0.3g化合物ATV2008(白色固体)，两步总收率为50％。取所得ATV2008检测氢谱和质谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.54(s，1H)，7.69(d，J＝5.9Hz，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)，6.22(d，J＝6.0Hz，1H)，5.70 (d，J＝6.0Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，4.66-4.60(m，2H)，4.39-4.31(m，3H)，4.31-4.24(m，1H)，3.51(m，1H)，3.01(m，1H)， 2.97-2.91(m，1H)，2.91-2.77(m，2H)，2.48(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.75-1.56(m，3H).
ESI-MS：403.4[M+H]+.
实施例11.化合物ATV2015的制备
Figure RE-GDA0003527457650000301
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为1-甲基环己烷-1-羧酸，合成化合物ATV2015共 0.17g白色固体，两步总收率为27％。取得到的化合物ATV2015检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.86(s，1H)，6.95-6.80(m，2H)，4.90-4.86(m，1H)，4.42-4.32(m，3H)，4.17(t，J＝5.7Hz， 1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.55-1.42(m，3H)，1.34-1.13(m，5H)，1.09(s，3H).
13C NMR(101MHz，MeOD)δ177.5，155.9，146.9，124.3，116.6，116.2，110.7，101.1，82.0，79.8，74.3，70.7，62.9，43.1，35.2，25.3， 22.9.
实施例12.化合物ATV2017的制备
Figure RE-GDA0003527457650000302
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为烟酸，合成化合物ATV2017共0.20g白色固体，两步总收率为32％。取得到的化合物ATV2017检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，Methanol-d4)δ9.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.73(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.37-8.19(m，1H)，7.76(s，1H)，7.53 (q，J＝8.0，4.9Hz，1H)，6.83(dd，J＝32.8，4.6Hz，2H)，4.97(d，J＝5.3Hz，1H)，4.81(dd，J＝12.2，3.1Hz，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.38-4.30(m，1H).
13C NMR(151MHz，MeOD)δ164.5，155.8，152.8，149.8，146.9，137.6，126.2，124.0，123.8，116.6，116.2，110.8，101.1，81.9，80.2， 74.1，70.6，63.4.
实施例13.化合物ATV2021的制备
Figure RE-GDA0003527457650000303
向100mL单口瓶中加入0.5g原料1，用10mL DCM溶解，再依次加入0.6mL三乙胺、0.02g DMAP，于冰浴下滴加哌啶-1-碳酰氯0.22mL的DCM溶液，滴毕继续于冰浴下反应2h，TLC监测原料基本反应完全，停止反应，将反应液倒入水中搅拌，分出DCM层，水层再用DCM萃取2次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤蒸干得到0.7g油状物，直接用于下一步反应。
向上一步化合物12中加入66.7％FA，于室温下搅拌24h后，减压蒸馏去除多余FA，再用饱和碳酸钠溶液调pH至7-8，用EA萃取3次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤蒸干，粗品柱层析得到0.21g化合物ATV2021(白色固体，两步收率为35％)。取所得ATV2021，检测氢谱和质谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.54(s，1H)，7.69(d，J＝5.9Hz，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)，6.22(d，J＝6.0Hz，1H)，5.70 (d，J＝6.0Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，4.66-4.60(m，2H)，4.44-4.38(m，1H)，4.38-4.30(m，3H)，3.51(m，2H)，3.42(m，2H)， 1.76-1.68(m，4H)，1.62(tdt，J＝7.0，5.5，4.3Hz，2H).
ESI-MS：403.4[M+H]+.
实施例14化合物ATV2026的制备
Figure RE-GDA0003527457650000311
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为1-甲基哌啶-2-羧酸，合成化合物ATV2026共 0.25g白色固体，两步总收率为40％。取得到的化合物ATV2026检测氢谱和碳谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.76(m，4H)，6.95-6.82(m，3H)，6.35(dd，J＝6.1，2.0Hz，1H)，5.40(d，J＝5.8Hz，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.37-4.28(m，1H)，4.27-4.19(m，2H)，4.15-4.04(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.18(d，J＝5.0Hz，1H)，2.84- 2.67(m，2H)，2.09(d，J＝5.4Hz，3H)，2.05-1.97(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)，1.56-1.41(m，4H)，1.28-1.17(m，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.0，173.0，156.1，156.0，148.4，148.3，124.3，124.0，124.0，117.8，117.4，117.0，117.0，111.2， 110.9，110.8，101.3，101.2，85.9，81.6，81.5，79.5，79.4，79.0，74.7，74.6，74.5，70.7，70.7，70.5，66.9，66.8，63.3，61.4，55.4，54.1，49.1，44.2， 44.2，29.4，29.3，25.3，25.3，22.5.
实施例15.化合物ATV2030的制备
Figure RE-GDA0003527457650000312
取0.55g ATV2001，0.7g Selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐和0.17g DMAP，加入 10ml乙腈-水(v/v＝9∶1)的混合溶剂，室温搅拌24h，TLC监测(流动相为：DCM∶MeOH＝10∶1)，至ATV2001基本反应完全，减压蒸馏去除乙腈，再加入水和乙酸乙酯，搅拌分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，合并的有机相依次用饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干，得到黑红色油状物，柱层析(DCM∶ MeOH＝50∶1)分离纯化得到50mg化合物ATV2030(近白色固体，收率为9.5％)。取所得ATV2030，检测氢谱和质谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.51(s，2H)，5.53(d，J＝8.1Hz，2H)，5.08(d，J＝5.5Hz，2H)，4.67-4.61(m，4H)，4.39- 4.31(m，6H)，4.31-4.25(m，2H)，3.80-3.74(m，3H)，3.74(s，1H)，3.72-3.68(m，3H)，3.68-3.65(m，1H)，2.53(p，J＝6.8Hz，2H)， 2.05-1.88(m，8H).
ESI-MS：422.4[M+H]+
实施例16.中间体19的制备
Figure RE-GDA0003527457650000321
将10g原料14加入到250mL三颈瓶中，再于冰浴下依次加入90mL含70％氢氟酸的吡啶溶液和45mL吡啶，于冰浴下缓慢滴加10mL tBuNO2，维持温度在0-5℃，滴毕后继续搅拌30min后，反应液用水稀释，减压浓缩，向剩余物中加入EA和水，分出有机层，水层用EA萃取2次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，抽滤蒸干，粗品柱层析得到8.4g中间体15，为棕色固体，收率为82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82-8.41(m，2H)，7.69(t，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝4.5Hz，1H)，6.61(d，J＝4.5Hz，1H).
将8.4g化合物15加入到100mL单口瓶中，加入40mL干燥的DMF溶液，再加入18gNIS，升温至40℃，TLC监测至反应完全，将反应液倒入水中，加入EA于室温下搅拌，有大量不溶物产生，抽滤，滤饼用EA洗涤，干燥得到12.5 g中间体16(红棕色固体，收率为82％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
将6.6g上一步的中间体16加入到250mL单口瓶中，加入150mL超干溶剂THF，氩气保护，向体系中加入6mL TMSCl，于室温下搅拌10min后，将反应瓶置于冰浴中降温至0℃，缓慢滴加PhMgCl(2M in THF，23.9mL)，搅拌20 min后，于冰浴下缓慢加入iPrMgCl(1M in THF，25.1mL)，搅拌15min后降温至-20℃，维持温度下缓慢滴加10g 2，3，5- 三苯基-D-核糖-1，4-内酯的THF溶液。反应1h后，升至室温，分别加入20mL甲醇、20mL乙酸和20mL水。减压浓缩后，向剩余物中加入250mL EA和250mL 1N HCl，分出有机层，有机层分别用10％碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干，粗品柱层析得到13.2g中间体17(近白色固体，收率为42％)，ESI-MS：571.2[M+H]+。
氩气保护下，将化合物17(13.2g，1.0eq)溶于无水二氯甲烷(55mL，2.1倍)中，置0℃下搅拌，滴加TfOH(4mL， 2.0eq)，滴加完毕后，搅拌10分钟。然后缓慢滴加TMSOTf(8.5mL，2.1eq)，滴加完毕后，维持此温度下搅拌反应30 分钟。缓慢滴加TMSCN(11.4mL，4.0eq)，滴加完毕后，0℃以下搅拌2小时。TLC检测原料反应完全，慢慢滴加三乙胺12mL，滴完后，反应液升至室温，然后加入碳酸氢钠(18g)，滴加水60mL，滴完后搅拌10分钟，分液，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干，粗品用柱层析分离得到化合物18，浅黄色油状物(11.5g，收率：86％)。
氩气保护下，将化合物18(10g，1.0eq)溶于无水二氯甲烷中，置-78℃下搅拌，缓慢滴加三氯化硼的正己烷溶液(1M， 71.2mL，4.0eq)，期间控制内温不高于-45℃，滴加完毕后，升温至_40℃搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，再次降温至-78℃，慢慢滴加甲醇20mL，三乙胺(30mL)的甲醇(40mL)溶液，控制温度不高于-40℃。滴完升至室温，浓缩后柱层析得化合物16，白色固体(3.70g，收率：71.4％)。取所得化合物19，检测氢谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，ChlorofoRm-d)δ6.22(d，J＝6.0Hz，1H)，5.68(d，J＝6.2Hz，1H)，5.10(d，J＝5.5Hz，1H)，4.82(d，J＝ 4.2Hz，1H)，4.61(ddd，J＝5.5，2.6，0.9Hz，1H)，4.33(ddd，J＝6.8，4.0，2.5Hz，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.78(dd，J＝5.4，2.7Hz， 2H).
实施例17.化合物ATV2059的制备
Figure RE-GDA0003527457650000331
按照实施例1-3的合成方法，并将化合物1更换为化合物19，合成化合物ATV2059共0.2g白色固体。取所得 ATV2059，检测氢谱和质谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ6.22(d，J＝6.0Hz，2H)，5.68(d，J＝6.2Hz，2H)，5.09(d，J＝5.3Hz，2H)，4.66-4.60 (m，4H)，4.39-4.31(m，6H)，4.31-4.25(m，2H)，3.80-3.74(m，3H)，3.74(s，1H)，3.72-3.68(m，3H)，3.68-3.65(m，1H)，2.53 (p，J＝6.8Hz，2H)，2.05-1.88(m，8H).
ESI-MS：422.4[M+H]+。
实施例18.化合物ATV2088的制备
Figure RE-GDA0003527457650000332
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为十五烷酸，合成化合物ATV2088共0.39g白色固体，两步总收率为17％。取所得ATV2088，检测氢谱和质谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.86(s，1H)，6.90-6.88(m，2H)，4.89-4.86(m，1H)，4.44-4.41(m，1H)，4.38-4.36(m，1H)， 4.33-4.30(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，2.34-2.25(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.32-1.24(m，24H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(151MHz，MeOD)δ173.7，155.8，146.9，124.3，116.5，116.2，110.7，101.1，82.0，80.1，74.2，70.7，62.8，33.5，31.7，29.4， 29.3，29.2，29.1，29.0，28.9，28.7，24.6，22.3，13.1.
EsI-MS：516.6[M+H]+.
实施例19.化合物ATV2089的制备
Figure RE-GDA0003527457650000341
根据实施例2和实施例3所述方法，并将四氢-2H-吡喃-4-羧酸更换为十六烷酸，合成化合物ATV2089共0.5g白色固体，两步总收率为21％。取所得ATV2089，检测氢谱和质谱，结果如下：
1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.86(s，1H)，6.90-6.88(m，2H)，4.83-4.82(m，1H)，4.43-4.41(m，1H)，4.38-4.35(m，1H)， 4.32-4.29(m，1H)，4.14-4.12(m，1H)，2.34-2.23(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.32-1.24(m，24H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(151MHz，MeOD)δ173.7，155.8，146.9，124.3，116.5，116.2，110.7，101.0，82.0，80.1，74.2，70.7，62.8，33.5，31.7，29.4， 29.3，29.2，29.1，29.0，28.9，28.7，24.6，22.3.
ESI-MS：530.7[M+H]+.
实施例20.化合物2092的制备
Figure RE-GDA0003527457650000342
将58g化合物GS-441524加入到3mL N，N□二甲基甲酰胺中，加入160g N，N□二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加毕，室温反应，2h后反应完全。向反应液中加入甲醇，浓缩，用异丙醇和甲苯打浆，得化合物24，白色固体59g，收率85％。
将上一步化合物24(59mg，0.17mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，室温下，依次加入三乙胺(138mg，1.36mmol)、 DMAP(62mg，0.51mmol)和十五烷酰氯(170mg，0.68mmol)，室温反应过夜。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥后，蒸干，得化合物25，白色固体142mg，收率82％。
将142mg化合物25加入到10mL乙腈中，加入30mg水合肼，加毕，30min左右反应完全。将反应液加入到水中，乙酸乙酯萃取，分出有机层，有机相分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥后，蒸干，硅胶柱层析分离，得化合物ATV2092，白色固体125mg，收率93％。ESI-MS：965.4[M+H]+.
实施例21.化合物29的制备
Figure RE-GDA0003527457650000343
0.56g化合物26溶于5mL DMF中，分批加入0.5g碘，室温反应过夜，TLC显示有原料剩余。将反应液加入到亚硫酸钠和碳酸钠的混合溶液中，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得化合物27，白色固体0.4g，收率58％。ESI-MS：688.5[M+H]+。
将69mg化合物27溶于无水四氢呋喃中，冰浴下，加入24mg三甲基氯硅烷，搅拌10min后，降温至□10℃，随后滴加甲基溴化镁的2□甲基四氢呋喃溶液(3.0M，74uL)，加毕，搅拌30min。降温至□20℃，加入异丙基氯化镁氯化锂四氢呋喃溶液(1.3M，0.1mL)，继续搅拌1小时。向反应体系中加入0.2mL重水，搅拌15分钟后将反应液加入到饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得化合物28，为28mg白色固体，收率50％。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.43(s，1H)，7.34(dd，J＝5.2，3.8Hz，10H)，7.32- 7.25(m，5H)，7.22(d，J＝6.1Hz，1H)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.06(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，4.69(d，J＝11.8Hz，1H)， 4.66-4.60(m，3H)，4.59-4.55(m，2H)，4.36(dd，J＝5.8，2.1Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.79-3.69(m，2H).
将90mg化合物28溶于二氯甲烷中，□60℃下，滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(0.56mL)，加毕，在□40℃反应 1小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入甲醇(0.1mL)，随后加入三乙胺至反应液pH为7□8，将反应液浓缩，硅胶柱层析分离，得化合物29，15mg近白色固体，收率50％。
实施例22.化合物ATV2096的制备
Figure RE-GDA0003527457650000351
按照实施例20描述的合成方法，并将化合物GS-441524更换为化合物29，合成化合物ATV2096。取所得ATV2096，检测氢谱和质谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ4.32(d，J＝3.6Hz，1H)，2.40-2.28(m，3H)，1.65-1.53(m，2H)，1.35-1.25(m，26H)， 0.94-0.85(m，4H).13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ174.42，173.78，173.49，149.70，148.37，121.04，120.67，120.28，115.36， 106.62，79.38，76.49，76.26，75.70，64.78，34.75，34.44，31.87，31.86，29.95，29.88，29.84，29.76，29.73，29.71，29.70，29.66，29.64， 29.62，29.59，29.58，29.54，29.52，29.50，29.43，29.38，29.25，29.13，25.65，25.64，25.09，22.70，22.69，14.08.
ESI-MS：966.4[M+H]+。
实施例23.化合物ATV2113的制备
Figure RE-GDA0003527457650000352
于100mL茄型瓶中加入琥珀酸酐0.45g(4.54mmol)，十六醇1g(4.12mmol)，DMAP0.1g(0.83mmol)，加入15mL 甲苯，110℃回流1.5h。加入10mL水，10％盐酸调节pH值至2，乙酸乙酯萃取3次，20mL饱和食盐水洗涤，无水 MgSO4干燥、抽滤、旋干得到白色固体1.38g，用6mL甲醇重结晶，得到化合物33白色固体1.12g。收率79.4％。
于100mL茄型瓶中加入4-(十六烷氧基)-4-氧代丁酸1g(2.91mmol)，用10mL二氯甲烷溶解，冰浴下加入草酰氯 0.41g(3.21mmol)，搅拌30min，加入DMF 2滴，于室温下反应2h。35℃下减压蒸馏除去二氯甲烷及草酰氯，得到化合物34。
将0.5g化合物1溶解在干燥的DCM中，依次加入0.62mL三乙胺、0.05g DMAP，于冰浴下滴加化合物34的DCM 溶液，滴毕继续于室温下反应4h后，TLC检测反应完全，将反应液倒入水中搅拌，分出有机层，有机层分别用水、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，抽滤蒸干得到化合物35直接用于下一步反应。
将上一步反应产物溶解在5mL 66.7％FA中，于室温下搅拌24h，蒸干多余FA，剩余物直接柱层析，得到化合物 ATV2113。取所得ATV2113检测氢谱、碳谱和质谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.54(s，1H)，7.69(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)，6.22(d，J＝6.0Hz，1H)， 5.70(d，J＝6.0Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，4.67-4.60(m，2H)，4.34(q，J＝1.8Hz，2H)，4.31(dd，J＝2.1，1.3Hz，1H)，4.29 -4.24(m，1H)，4.06(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s，4H)，1.59-1.51(m，2H)，1.42-1.31(m，3H)，1.31-1.25(m，20H)，0.94-0.85 (m，3H).
13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ172.44，171.71，149.59，148.76，121.62，119.65，119.53，112.87，107.34，81.28，80.44， 78.90，74.92，64.72，63.68，31.86，29.72，29.61，29.58，29.55，29.52，29.44，29.43，29.22，29.21，29.17，29.16，29.13，28.67，26.14， 22.69，14.07.
ESI-MS：616.8[M+H]+。
实施例24.化合物ATV2125的制备
Figure RE-GDA0003527457650000361
按照实施例23所述的制备方法，并将化合物33代替为2-(十六烷氧基)乙酸，制备得到化合物ATV2125。取所得 ATV2125检测氢谱、碳谱和质谱，结果如下：
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.54(s，1H)，7.69(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)，6.22(d，J＝6.0Hz，1H)，5.70(d，J＝6.0Hz，1H)，5.09(d，J＝5.3Hz，1H)，4.63(ddd，J＝6.0，2.6，1.3Hz，2H)，4.40-4.34(m，1H)，4.34-4.27(m，3H)， 4.09(s，2H)，3.53(t，J＝6.2Hz，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.35-1.24(m，22H)，0.94-0.85(m，3H).
13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ170.19，149.59，148.76，121.62，119.65，119.53，112.87，107.34，81.27，80.44，78.88， 74.92，71.57，67.60，63.53，31.86，29.84，29.82，29.72，29.61，29.58，29.51，29.43，29.21，29.17，29.13，26.16，22.69，14.07.
ESI-MS：574.7[M+H]+.
实施例25
参照制备实施例1-24的方法，采用不同的原料化合物，可得到表1所示化合物
表1化合物ATV2001-ATV2152的ClogP和质谱测试数据(MS+：[M+H]+)
Figure RE-GDA0003527457650000371
Figure RE-GDA0003527457650000381
Figure RE-GDA0003527457650000391
Figure RE-GDA0003527457650000401
Figure RE-GDA0003527457650000411
Figure RE-GDA0003527457650000421
Figure RE-GDA0003527457650000431
实例26：化合物对SARS-CoV-2复制子在HEK293T细胞上的抑制效果
在24孔板中接种HEK293T细胞，待细胞生长至40-50％密度时，通过LIPO2000(脂质体2000)转染SARS-CoV-2 复制子质粒250ng，转染6-8h后，弃去细胞上清液，更换新鲜的DMEM培养基，分别加入待测化合物至终浓度为10 μM，待转染60h后，弃去细胞上清液，用TRIZOL收取细胞RNA，通过提取总RNA并通过逆转录酶得到cDNA，最后通过荧光定量PCR检测cDNA中内参基因Gapdh和SARS-CoV-2N基因亚基因组来反应SARS-CoV-2复制子中病毒复制情况，计算出不同浓度药物对病毒的抑制效果，并算出药物的IC50，结果如表2所示。
表2：化合物对SARS-CoV-2复制子在HEK293T细胞上的抑制效果
化合物 抑制率％(10μM)
ATV2001 ++
ATV2002 ++
ATV2003 ++
ATV2004 ++
ATV2005 ++
ATV2006 +
ATV2007 ++
ATV2008 +
ATV2014 +
ATV2015 ++
ATV2017 ++
ATV2021 +
ATV2030 +
ATV2059 +
ATV2065 +
ATV2066 +
ATV2088 ++
ATV2089 ++
ATV2092 ++
ATV2093 ++
ATV2096 ++
ATV2113 ++
ATV2125 ++
注：“++”代表抑制活性＞80％，“+”代表抑制活性在50％～80％之间。
结论：测试化合物在HEK293T细胞中均不同程度地抑制SARS-CoV-2的复制。对于环状酯前药，其中ATV2001- ATV2007及ATV2089等在10μM的浓度下对SARS-CoV-2复制子的抑制活性均超过90％，活性良好。而含有氮杂原子的前药活性稍差，例如N-甲基哌啶-4-甲酸酯的化合物ATV2088在10μM浓度下的抑制对复制子的抑制活性为在50％～80％之间(为55.07％)，活性稍弱。长链脂肪酸酯的化合物均有较好活性，例如，十五烷酸酯(ATV2088)和十六烷酸酯在10μM的抑制率分别为92％和95％。
实例27：化合物的人血浆中稳定性测试
冻存的血浆直接置于室温的水中融化，然后进行离心(3,220g，10分钟)，离心后取出表面的杂质和块状沉淀。配制待测药和对照药溴丙胺肽林的1mM DMSO工作液，然后取4μL工作液加入到796μL人源血浆中，使其终浓度为5 μM，。5μM的加药血浆在37℃水浴中以大约60rpm的转速进行孵育。实验为双平行。在每个指定的时间点(包括0、 15、30、60和120分钟)取出对应离心管，随后加入6倍体积的淬灭刑(含内标乙腈(内标，500nM拉贝洛尔，100 nM阿普***和2μM酮洛芬))。涡旋2分钟，在20,000g条件下离心15分钟沉淀蛋白。转移100μL上清液至新板中。根据待测物的液质响应信号和峰形，可能用100μL或200μL水对上清液进行稀释。混匀，利用液质进行样品分析。
液相部分为Shimadzu 30 AD，Triple QuadTM 5500型电喷雾质谱。色谱柱：ThermoAccucore C18 2.5μ(50×2.1mm) 流动相：A，水(0.1％甲酸)；B，乙腈(0.1％甲酸)梯度洗脱。通过AB公司的Analyst 1.6.2软件进行***控制及数据处理，结果如表3所示。
表3：化合物人血浆半衰期测试结果
编号 人血浆半衰期(min)
ATV006 ＜5min
Propantheline 27.36
ATV2001 31.93
ATV2002 15.69
ATV2003 ＞120
ATV2004 5.80
ATV2005 33.33
ATV2006 199.48
ATV2007 ＞120
ATV2088 ＞120
ATV2089 ＞120
结论：人血浆稳定性的实验采用propantheline作为阳参化合物，Propantheline的血浆半衰期为27.36min。ATV006是5｀-异丁酯取代的GS-441524前药，血浆稳定性差，半衰期小于5min。本专利的化合物均不同程度提高了化合物的血浆稳定性，除ATV2004外，半衰期均大于15min。其中化合物ATV2088、ATV2089、ATV2003、ATV2007极大地提高了稳定性，半衰期大于2h。核苷类化合物由于含有多个极性大的羟基基团，膜穿透性较差。本专利所发明的化合物采用位阻大的有机酸与核苷的5`-OH形成酯键，大位阻的基团降低了血浆中酯酶对化合物的水解速率，提高了化合物的血浆稳定性，有望改善药代动力学性质、改善药物的组织分布，靶向药物到特定的病变部位，延长作用时间，从而提高抗病毒效果。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (30)

1.式I所示化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0003433169760000011
其中：
R1选自H、氘、F或Cl；
R2、R3、R4、R5各自独立地选自H、氘、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；
R6独立地选自-C(＝O)R7、-C(＝O)CR7R8、-C(＝O)OR7；
R7、R8各自独立地选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C3-C10碳环基烷基、取代的C1-C20烷基、C2-C25烯基、C3-C10碳环基烯基、取代的C2-C25烯基、C2-C25炔基、C7-C10碳环基炔基、取代的C2-C25炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、取代的C6-C20杂芳基，C1-C20杂环、取代的C1-C20杂环、C1-C20芳烷基、取代的C1-C20芳烷基，-R11-O-R12，-R11-C(＝O)O-R12，-R11-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2，-O-R12，-C(＝O)O-R12，-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(-O-C(＝O)-R12)2或其中任意一种的氘代物；
R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；
R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R9选自H或F；
R10选自H或F；
任选地，所述式I所示化合物包括式I所示化合物的外消旋物、对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R2为H、OH或-R6；和/或
所述R9为H或F；和/或
所述R3和R4为OH；和/或
所述R1为H，F或Cl；和/或
所述R5为-OR6。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，式I所示化合物包括式II所示化合物，所述式II所示化合物的结构为：
Figure FDA0003433169760000021
其中：
R1选自H、氘、F或Gl；
R3、R4各自独立地选自H、氘、R6、R7、OH、-OR6、-OR7；
R6独立地选自-C(＝O)R7、-C(＝O)CR7R8、-C(＝O)OR7；
R7、R8各自独立地选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C10环烯烃基、取代的C3-C10环烯烃基、C3-C10环炔烃基、取代的C3-C10环炔烃基、C3-C10碳环基烷基、取代的C1-C20烷基、C2-C25烯基、C3-C10碳环基烯基、取代的C2-C25烯基、C2-C25炔基、C7-C10碳环基炔基、取代的C2-C25炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、取代的C6-C20杂芳基，C1-C20杂环、取代的C1-C20杂环、C1-C20芳烷基、取代的C1-C20芳烷基，-R11-O-R12，-R11-C(＝O)O-R12，-R11-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2，-O-R12，-C(＝O)O-R12，-O-C(＝O)-R12，-R13-C(＝O)O-C-(-C(＝O)O-R12)2，-R13-C(＝O)O-C-(-O-C(＝O)-R12)2或其中任意一种的氘代物；
R11选自C2-C6烯基、C1-C6烷基或-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R12选自C1-C20烷基、C5-C20烷基、C10-C20烷基、C13-C20烷基或C14-C17烷基；
R13选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
R10选自H或F。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基；
任选地，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基；
任选地，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基；
任选地，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R1为H，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为氢，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种；
任选地，R2为H，R9为H。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000031
Figure FDA0003433169760000041
7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R1为F，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为氢，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种；
任选地，R2为H，R9为H。
8.根据权利要求1-4和7任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000042
Figure FDA0003433169760000051
9.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R1为H，R3和R4为OH，R6为-C(＝O)R7，R10为F，所述环烷基包括选自单环烷烃基、二环烷烃基、三环烷烃基和其他多环烷烃基，所述环烯烃基包括选自单环烯烃基、二环烯烃基、三环烯烃基和其他多环烯烃基，所述环炔烃基包括选自单环炔烃基、二环炔烃基、三环炔烃基和其他多环炔烃基，所述杂环中的杂原子包括选自氮、氧、硫中的至少一种；
任选地，R2为H，R9为H。
10.根据权利要求1-4和9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000052
Figure FDA0003433169760000061
11.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R1为H、氘、F或氯，所述R3和R4为OH，所述R10为H，所述R5为-OR6，所述R6选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；任选地，所述R2为H，所述R9为H。
12.根据权利要求1-4和11任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000071
13.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R1为H、氘、F或氯，R10为H，R3、R4、R5各自独立地选自-OR6，R6独立地选自-C(＝O)R7，所述R7选自C1-C20烷基或取代的C1-C20烷基；
任选地，R2为H，R9为H；
优选地，所述R7选自C13-C20烷基、C14-C17烷基、取代的C13-C20烷基、取代的C14-C17烷基、C13-C20直链烷基、取代的C13-C20直链烷基、C14-C17直链烷基或取代的C14-C17直链烷基。
14.根据权利要求1-4和13任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000072
Figure FDA0003433169760000081
15.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R6独立地选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-O-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
任选地，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H；
任选地，R2为H，R9为H。
16.根据权利要求1-4和15任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000082
17.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R6独立地选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
任选地，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H；
任选地，R2为H，R9为H。
18.根据权利要求1-4和17任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000083
19.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R6独立地选自-C(＝O)R7，R7选自-R11-C(＝O)O-R12或-R11-O-C(＝O)-R12，R11选自C2-C6烯基；
任选地，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H；
任选地，R2为H，R9为H。
20.根据权利要求1-4和19任一项任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000091
21.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R6选自-C(＝O)CR7R8，R7、R8各自独立地选自-R11-C(＝O)O-R12，-R11-O-C(＝O)-R12；
任选地，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H；
任选地，R2为H，R9为H。
22.根据权利要求1-4和21任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000092
23.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R6选自-C(＝O)R7，R7选自-R13-C(＝O)O-C-(R11-C(＝O)O-R12)2或-R13-C(＝O)O-C-(R11-O-C(＝O)-R12)2；
任选地，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H；
任选地，R2为H，R9为H。
24.根据权利要求1-4和23任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000093
25.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R6选自-C(＝O)R7，R7选自C2-C25烯基或取代的C2-C25烯基；所述烯基存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳碳双键；
任选地，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H；
任选地，R2为H，R9为H；
优选地，所述R7选自C5-C25烯基，取代的C5-C25烯基，C7-C25烯基，取代的C7-C25烯基，C9-C25烯基，取代的C9-C25烯基，C11-C22烯基，取代的C11-C22烯基，C13-C22烯基，取代的C13-C22烯基，C15-C22烯基，取代的C15-C22烯基，C17-C21烯基或取代的C17-C21烯基。
26.根据权利要求1-4和25任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000101
27.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，R6独立地选自-C(＝O)R7，R7选自-O-R12；
任选地，R1为H、氘、F或氯，R3和R4为OH，R10为H；
任选地，R2为H，R9为H。
28.根据权利要求1-4和27任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物包括选自以下结构中的任一种：
Figure FDA0003433169760000102
29.一种根据权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防、缓解和/或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途，或者在制备用于检测冠状病毒或其同源变异病毒的产品中的用途；
任选地，所述冠状病毒包括：MHV-A59、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV，MERS-CoV、SARS-CoV-2、小鼠肝炎病毒、猫传染性腹膜炎病毒、犬冠状病毒、牛冠状病毒、禽传染性支气管炎病毒或猪冠状病毒；
任选地，所述化合物或其药学可接受的盐适用于人或动物；
任选地，所述动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物、鸟类动物或鱼类动物。
30.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-28任一项所述化合物或其药学可接受的盐，和药学上可接受的载体或辅料；
任选地，所述药物组合物还包含中药成分和/或西药成分；所述西药成分包括：阿匹莫德、R 82913、DS-6930、ONO 5334、磷酸奥司他韦、汉防己甲素、氯法齐明、阿司咪唑、重组人源血管紧缩素转换酶2或法匹拉韦和/或它们的药学上可接受的盐中的至少一种；
任选地，所述药物组合物为片剂、丸剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、胶囊、缓释剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。
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