JP2024501430A - 皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスの治療方法 - Google Patents

皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスの治療方法 Download PDF

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Abstract

Figure 2024501430000001
皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスの治療に使用するための抗血液樹状細胞抗原２抗体の投与計画を提供する。本開示は、一部には、ＣＬＥ及びＳＬＥの治療に使用するための抗ＢＤＣＡ２抗体の投与計画に関する。第一の態様では、本開示は、ＣＬＥまたはＳＬＥの治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ＢＤＣＡ２抗体を４週間ごとに２２５ｍｇの用量で皮下投与することを含む。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月３日に出願された米国仮出願第６３／１２１，１９４号の優先権の利益を主張する。当該仮出願の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年１１月１２日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、１３７５１－０３３７ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１７，５７３バイトのサイズである。
本出願は、皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスの治療における抗血液樹状細胞抗原２抗体の臨床使用に関する。
血液樹状細胞抗原２（ＢＤＣＡ２）は、ヒト形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）で発現されるＣ型レクチンであり（Ｄｚｉｏｎｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５：６０３７－６０４６（２０００））、トール様受容体（ＴＬＲ）リガンドに応答してＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）を分泌する骨髄由来細胞の特殊な集団である。ＢＤＣＡ２は、そのＣ末端におけるＩＩ型Ｃ型レクチン群に属する単一の細胞外炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）、膜貫通領域、及びそのＮ末端におけるシグナル伝達モチーフを有さない短い細胞質尾部からなる。ＢＤＣＡ２は、関連する膜貫通アダプターであるＦｃεＲＩγを介して細胞内シグナルを伝達し、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）様のシグナル伝達カスケードを誘導する。
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、皮膚に影響を与える自己免疫疾患であり、全身症状を伴って現れる場合も伴わずに現れる場合もある。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、複数の臓器系に影響を及ぼす慢性の複雑な自己免疫疾患であり、疾患重症度が予測できず、病気または再燃の期間と寛解の期間が交互である。
ＣＬＥ及びＳＬＥに対する特異的な治療法が存在しないこと、ならびにこの疾患が生活の質に与える影響が大きいことを考慮すると、新たな標的を絞った効果的な治療法の開発に対する大きな満たされていないニーズが残る。
Ｄｚｉｏｎｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５：６０３７－６０４６（２０００）
本開示は、一部には、ＣＬＥ及びＳＬＥの治療に使用するための抗ＢＤＣＡ２抗体の投与計画に関する。
第一の態様では、本開示は、ＣＬＥまたはＳＬＥの治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ＢＤＣＡ２抗体を４週間ごとに２２５ｍｇの用量で皮下投与することを含む。該抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む：ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３。場合によっては、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与の２週間後に、負荷用量の該抗ＢＤＣＡ２抗体を投与される。場合によっては、該負荷用量は、２２５ｍｇである。場合によっては、該負荷用量は、４５０ｍｇである。該患者集団は、成人または小児のＣＬＥでも成人または小児のＳＬＥでもよい。
本開示はまた、ループス腎炎、神経精神ループス（ＮＰＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症）、モルフェア、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、またはサイトカイン放出症候群の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。これらの適応症のいずれかの患者集団は、成人でも小児でもよい。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ＢＤＣＡ２抗体を４週間ごとに２２５ｍｇの用量で皮下投与することを含む。該抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む：ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３。場合によっては、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与の２週間後に、負荷用量の該抗ＢＤＣＡ２抗体を投与される。場合によっては、該負荷用量は、２２５ｍｇである。場合によっては、該負荷用量は、４５０ｍｇである。
ある特定の例では、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６週間（例えば、１８週間）で、該抗ＢＤＣＡ２抗体の第二の負荷用量を投与される。場合によっては、該第二の負荷用量は、２２５ｍｇである。場合によっては、該第二の負荷用量は、４５０ｍｇである。
場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、少なくとも１６週間にわたって、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５日ごと（例えば、４週間ごとに）に２２５ｍｇの用量で投与される。場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、少なくとも１６週間にわたって月１回、２２５ｍｇの用量で投与される。場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに２２５ｍｇの用量で投与される。場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、無期限に４週間ごとに２２５ｍｇの用量で投与される。場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、医療従事者がもはや必要ないと判断するまで、４週間ごとに２２５ｍｇの用量で投与される。場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、患者の生涯にわたって４週間ごとに２２５ｍｇの用量で投与される（すなわち、慢性使用）。
ある特定の例では、少なくとも４回（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２回等）の該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が該ヒト対象に施される。場合によっては、少なくとも１２回の該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が該ヒト対象に施される。他の場合では、少なくとも１３回の該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が該ヒト対象に施される。ある特定の場合では、少なくとも１４回の該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が該ヒト対象に施される。場合によっては、少なくとも１５回の該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が該ヒト対象に施される。他の場合では、少なくとも１６回の該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が該ヒト対象に施される。他の場合では、該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与は、医療従事者がもはや必要ないと判断するまで、該ヒト対象に施される。他の場合では、少なくとも１６回の該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が該ヒト対象に施される。他の場合では、該抗ＢＤＣＡ２抗体の投与は、該ヒト対象に対して、該患者の生涯にわたって施される（すなわち、慢性使用）。
場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、軽度のＣＬＥ活動性である。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、中等度のＣＬＥ活動性である。他の例では、該ＣＬＥ疾患は、重度のＣＬＥ活動性である。場合によっては、該ＣＬＥのタイプは、急性ＣＬＥ（ＡＣＬＥ）である。場合によっては、該ＣＬＥのタイプは、亜急性ＣＬＥ（ＳＣＬＥ）である。場合によっては、該ＣＬＥのタイプは、慢性ＣＬＥ（ＣＣＬＥ）である。ある特定の場合では、該ＣＬＥは、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）である。場合によっては、該ＣＬＥは、活動性ＣＬＥである。場合によっては、該ＣＬＥは、活動性ＣＬＥであり、該ヒト対象は、抗マラリア及び局所ステロイド療法に対して不耐症及び／または無効である。ある特定の場合では、該活動性ＣＬＥは、ループスの全身症状を伴うＣＬＥであり、該ヒト対象は、抗マラリア及び局所ステロイド療法に対して不耐症及び／または無効である。場合によっては、該活動性ＣＬＥは、ループスの全身症状を伴わないＣＬＥであり、該ヒト対象は、抗マラリア及び／または局所ステロイド療法に対して不耐症または無効である。ある特定の例では、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後約１６週間～約２４週間で、ベースラインからの皮膚エリテマトーデスの疾患面積及び重症度指数Ａ（ＣＬＡＳＩ－Ａ）スコアの臨床的に意味のある減少、例えば４ポイントの減少を達成する。場合によっては、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後約１６週間～約２４週間で、ＣＬＥに特異的な治験責任医師全体評価（ＩＧＡ）（ＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒ）において、疾患活動性のベースラインからの臨床的に意味のある減少、例えば、０、１、２、または３のスコアを達成する。
ある特定の例では、該ＳＬＥは、活動性ＳＬＥである。場合によっては、該ヒト対象は、活動性の自己抗体陽性ＳＬＥを有する。ある特定の場合では、該ヒト対象は、活動性の自己抗体陽性ＳＬＥを有し、該ヒト対象は、ＳＬＥに対する非生物学的標準治療を受けている。場合によっては、該ＳＬＥは、中等度のＳＬＥである。ある特定の場合では、該ＳＬＥは、重度のＳＬＥである。場合によっては、該ＳＬＥは、活動性の関節及び／または皮膚の症状を伴う活動性ＳＬＥである。場合によっては、該ヒト対象は、治療開始時、脱毛症、ループス関連頭痛及び器質性脳疾患を除いて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧６を有する。ある特定の場合では、該ヒト対象は、治療開始時、脱毛症、ループス関連頭痛及び器質性脳疾患、抗ｄｓＤＮＡ、補体Ｃ３及び／またはＣ４低値、または発熱を除いて、臨床的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧４を有する。ある特定の場合では、該ヒト対象は、治療開始時に、１つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＡ、または２つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＢを有する。ある特定の例では、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体による治療の開始後、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、または５２週間でＳＲＩ－４反応を達成する。ある特定の例では、該ヒト対象は、治療開始時に少なくとも４つの関節の腫脹及び圧痛を有するヒト対象において、該抗ＢＤＣＡ２抗体による治療の開始後、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、２４、または５２週間でＪｏｉｎｔ－５０の反応率を達成する。
場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の該抗ＢＤＣＡ２抗体、３％の濃度のスクロース、２０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、１００ｍＭの濃度のＬ－アルギニンＨＣｌ、０．４ｍＭの濃度のグルタチオン（ＧＳＨまたはＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ）、及び０．０５％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む滅菌液体医薬組成物として製剤化され、該医薬組成物は、ｐＨ５．７を有する。
場合によっては、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。ある特定の例では、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。他の例では、該ＶＨは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、本明細書に記載の方法で使用される抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む：ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３、ここで、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、本明細書に記載の方法で使用される抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む：ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３、ここで、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、本明細書に記載の方法で使用される抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む：ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３、ここで、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一の配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、本明細書に記載の方法で使用される抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む：ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３、ここで、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９７％同一の配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、本明細書に記載の方法で使用される抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む：ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３、ここで、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一の配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、本明細書に記載の方法で使用される抗ＢＤＣＡ２抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，９０２，７７５号に記載の抗体である。
ある特定の例では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む。場合によっては、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。他の場合では、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。場合によっては、該重鎖は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、該軽鎖は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、該方法はさらに、抗マラリア薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬、または抗Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）モノクローナル抗体のうちの少なくとも１つを該ヒト対象に投与することを含む。ある特定の例では、該方法はさらに、ミコフェノール酸、アザチオプリン、メトトレキサート、カルシニューリン阻害剤、またはシクロホスファミドのうちの少なくとも１つを該ヒト対象に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、抗ＢＤＣＡ２抗体の滅菌調製物を含むプレフィルドシリンジを特徴とする。該プレフィルドシリンジは、該抗ＢＤＣＡ２抗体を、２２５ｍｇの固定用量で皮下投与するのに適している。該抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびにＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載のプレフィルドシリンジには、投与を容易にするために、フィンガーフランジ及び安全針シールド等の装置部品を取り付けてもよい。これはまた、患者による自己投与及び／または介護者による投与を容易にするために、自己注射器に取り付けてもよい。
場合によっては、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。ある特定の例では、該ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。他の例では、該ＶＨは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、該ＶＬは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
他の例では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む。場合によっては、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。他の場合では、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなり、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、またはそれからなる。場合によっては、該重鎖は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、該軽鎖は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の該抗ＢＤＣＡ２抗体、３％の濃度のスクロース、２０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、１００ｍＭの濃度のＬ－アルギニンＨＣｌ、０．４ｍＭの濃度のグルタチオン（ＧＳＨまたはＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ）、及び０．０５％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む滅菌液体医薬組成物として製剤化され、該医薬組成物は、ｐＨ５．７を有する。
場合によっては、該シリンジは、ゴム栓で栓がされた米国薬局方または欧州薬局方のタイプ１の透明なガラスシリンジである。
場合によっては、該シリンジは、タイプＩのガラスの２．２５ｍＬプレフィルドシリンジであり、ブチルゴムプランジャー（エチレンテトラフルオロエチレン被覆）を備える。
疑義を避けるために、「いくつかの実施形態では」、「ある特定の実施形態では」、「ある特定の例では」、「場合によっては」、「さらなる実施形態では」、「１つの実施形態では」、及び「さらなる実施形態では」等の表現が使用されること、及びそこに記載されている実施形態のいずれも、それらの実施形態の特徴の各々を組み合わせるように念頭に置いて読まれるべきであるように意味すること、及び本開示は、これらの実施形態の特徴の組み合わせが１つの実施形態で詳述されたものと同じように扱われるべきであることを強調する。任意の組み合わせの実施形態ならびに添付の特許請求の範囲及び実施例に示される特徴の場合も同様であり、これらもまた、本明細書に開示される対応する実施形態の特徴と組み合わせることが意図されており、一貫性及び簡潔さを目的としてのみ、該実施形態は、従属関係によって特徴づけられるが、実際には、（複数の）従属関係によって解釈される可能性のある各実施形態及び特徴の組み合わせは、文字通り開示されていると見なされるべきであり、異なる選択肢の中からの選択と見なしてはならない。これに関連して、当業者には、実施例に開示された実施形態及び特徴が、そこで例示されたものと同じ機能を有する均等物に一般化されるように意図されていることが理解されよう。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実践または試験において、本明細書において記載されるものに類似するかまたは同等である方法及び材料を使用することができるが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により全体として組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含め本出願が優先される。該材料、方法、及び実施例は、単に例示的なものであり、限定を意図したものではない。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
第２相試験における投与全体にわたるＢＩＩＢ０５９の薬物動態の経時変化を示す。第２相試験のＣＬＥの参加者における対応する９０％予測区間（斜線領域）（ｎ＝５００）に対する、各ＢＩＩＢ０５９の用量５０ｍｇ（一番下の曲線）、１５０ｍｇ（中央の曲線）、及び４５０ｍｇ（一番上の曲線）で観察された濃度中央値（ドット）。太線は予測中央値である。ＢＤＣＡ２のターゲットエンゲージメントレベル（０．６４μｇ／ｍＬ）、ＩＦＮ－αのＩＣ９０レベル（９．７μｇ／ｍＬ）、及び３ｘＩＣ９０レベルが示されている。 ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのフォレストプロット：１６週目でのベースラインからの変化パーセント、Ｍｉｘｅｄ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓサブグループ解析を示す。 Ａ～Ｂは、第２相試験からの曝露－反応解析を提供する。Ａは、第２相試験におけるＣＬＡＳＩ－Ａの１６週目のトラフ濃度を使用した曝露－反応モデルに関するシミュレーションに対する観察値を示す。ＣＬＡＳＩ－Ａにおけるベースラインからの観察された変化及び関連する標準偏差は、観察されたＢＩＩＢ０５９のトラフ濃度の４つのビン（加えて、プラセボ、すなわち、濃度０の投与時の読み取り値）に従って決定され、各ビン内の曝露中央値でプロットした。実線は、シミュレーションした曝露－反応傾向反応の中央値である（１，０００回の反復）。斜線領域は、関連する９０％ＣＩを示す。Ｂは、観察されたトラフ濃度の範囲（中央値、四分位間、及び５／９５パーセンタイル）を示す箱ひげ図である。ＥＣ９０は、ＢＤＡＣ２のターゲットエンゲージメント０．６４μｇ／ｍＬである。ＩＦＮ９０は、阻害レベル９．７μｇ／ｍＬである。 １６週目におけるＣＬＡＳＩ－Ａ ＥＣ９０（１０．１μｇ／ｍＬ）以上のＢＩＩＢ０５９レベルを有する参加者の割合を示すグラフである。ＢＩＩＢ０５９の用量５０ｍｇ～４５０ｍｇのＱ４Ｗで、２週目に負荷用量（初回投与量と同量の負荷用量）、ＡＤＡ発生率を１９％と仮定した、１，０００件の第３相試験に基づくシミュレーション。破線は、参加者の８０％を表す。 １５０ｍｇ及び２２５ｍｇの用量でのＢＩＩＢ０５９の薬物動態の経時変化を示す。ＣＬＥ患者に１５０ｍｇ（左）及び２２５ｍｇ（右）をＱ４Ｗ投与した後のシミュレーションされたＢＩＩＢ０５９のＰＫの経時変化（ｎ＝１，０００）。第２相試験における１５０ｍｇの用量で観察されたＰＫの時点を塗りつぶされた丸（ＡＤＡ陽性）及び丸（ＡＤＡ陰性）で示す。黒い実線による中央値とともに、８０％予測区間は斜線領域に示される。青い破線は、ＣＬＡＳＩ－Ａの推定ＥＣ９０（１０．１μｇ／ｍＬ）を示し、ＩＦＮαのＩＣ９０（９．７μｇ／ｍＬ）は黒で示されている。２２５ｍｇ（右）の場合、ＡＤＡ発生率１９％を仮定した。 第３相のＣＬＥ試験デザインの概略図である。 ＣＬＥ試験デザインの別の概略図である。 ＳＬＥの参加者における投与にわたるＢＩＩＢ０５９の薬物動態の経時変化のグラフである。ＳＬＥの参加者における対応する９０％予測区間（ｎ＝５００）に対する、各ＢＩＩＢ０５９の用量５０ｍｇ（下のトレース）、１５０ｍｇ（中央のトレース）、及び４５０ｍｇ（上のトレース）で観察された濃度中央値（ドット）。太線はそれぞれ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び４５０ｍｇの予測中央値である。ＢＤＣＡ２のターゲットエンゲージメントレベル（０．６４μｇ／ｍＬ）は、下の方に破線で示されている。他方の破線は、ＩＮＦ－αのＩＣ９０レベル（９．７μｇ／ｍＬ）を示し、上からの黒い太線は、３ｘＩＣ９０レベルを表す。上部の太線は、第１相において安全かつ忍容性が高いと考えられた最高ＩＶ用量の２０ｍｇ／ｋｇからの平均ＢＩＩＢ０５９濃度を表す。 ＳＬＥの参加者における曝露－反応ＳＲＩ－４モデルのＢＩＩＢ０５９ Ｃａｖｇに対する視覚的予測チェックプロットである。ＳＲＩ－４反応＝全身性エリテマトーデス反応指数の４以上の低下。 ５２週目におけるＳＲＩ－４の曝露－反応モデルに基づいて、プラセボと比較したＳＲＩ－４反応の平均差が０．１７以上、０．２以上、０．２３以上、及び０．２５以上を達成するシミュレーションした第３相試験のパーセンテージの描写である。ＳＲＩ－４反応＝全身性エリテマトーデス反応指数の４以上の低下。 第３相での２２５ｍｇ及び４５０ｍｇのＱ４Ｗ のＳＣ後、ＳＬＥの参加者において予測される薬物動態の経時変化を示す。ＳＬＥの患者における２２５ｍｇ及び４５０ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ投与後のシミュレーションしたＢＩＩＢ０５９の薬物動態の経時変化（ｎ＝５００）。黒の中央値とともに、８０％予測区間は、下（２２５ｍｇ）及び上（４５０ｍｇ）の斜線領域に示される。上の黒の破線は、ＣＬＡＳＩ－Ａの推定ＥＣ９０（１０．１μｇ／ｍＬ）を示し、ＩＦＮαのＩＣ９０（９．７μｇ／ｍＬ）は下の破線で示されている。上部の実線は、第１相において安全かつ忍容性が高いと考えられた最高ＩＶ用量の２０ｍｇ／ｋｇからの平均ＢＩＩＢ０５９濃度を表す。ＡＤＡ発生率１９％を仮定した。 第３相のＳＬＥ試験デザインの概略図である。 ＳＬＥ試験デザインの別の概略図である。
本出願は、ＣＬＥまたはＳＬＥの治療に使用するための抗ＢＤＣＡ２抗体の投与計画を提供する。
ＢＤＣＡ２
ＢＤＣＡ２は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）で特異的に発現されるＩＩ型Ｃ型レクチンである。ＢＤＣＡ２は、そのＣ末端における単一の細胞外炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）、膜貫通領域、及びそのＮ末端におけるシグナル伝達モチーフを有さない短い細胞質尾部からなる。ＢＤＣＡ２は、関連する膜貫通アダプターであるＦｃεＲＩγを介して細胞内シグナルを伝達する。抗体を介したＢＤＣＡ２のライゲーションにより、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）がＦｃεＲＩγのリン酸化免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）に動員される。Ｓｙｋの活性化は、Ｂ細胞リンカー（Ｂｌｎｋ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、及びホスホリパーゼＣγ２（ＰＬＣγ２）の活性化をもたらし、Ｃａ２＋の動員を引き起こす。
ヒトＢＤＣＡ２タンパク質（Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＮＰ＿５６９７０８．１）のアミノ酸配列を以下に示す（膜貫通ドメインはイタリック体であり、外部ドメインは下線付きである）。
ヒトＦｃεＲＩγのアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＮＰ＿００４０９７．１）を以下に示す。
１ ＭＩＰＡＶＶＬＬＬＬ ＬＬＶＥＱＡＡＡＬＧ ＥＰＱＬＣＹＩＬＤＡ ＩＬＦＬＹＧＩＶＬＴ ＬＬＹＣＲＬＫＩＱＶ
５１ ＲＫＡＡＩＴＳＹＥＫ ＳＤＧＶＹＴＧＬＳＴ ＲＮＱＥＴＹＥＴＬＫ ＨＥＫＰＰＱ＊（配列番号３０）
抗ＢＤＣＡ２抗体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法で使用される抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、「ＢＩＩＢ０５９」と呼ばれる抗体の３つの重鎖可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９の３つの軽鎖可変ドメインのＣＤＲを含む。さらに他の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、ＢＩＩＢ０５９の３つの重鎖可変ドメインのＣＤＲ及び３つの軽鎖可変ドメインのＣＤＲを含む。該ＣＤＲは、当技術分野における任意のＣＤＲの定義、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂｙｓｉｓのＣｈｏｔｈｉａ、改良Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭの定義に基づくことができるか、または、ｃｏｎｔａｃｔの定義に基づくことができる。これらの例示的なＣＤＲの定義によるＢＩＩＢ０５９のＣＤＲ配列を以下の表Ａに示す。
いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１～６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＤＲを含む。他の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１１～１６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＤＲを含む。さらに他の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１７～２２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＤＲを含む。さらに別の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号２３～２８に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＤＲを含む。１つの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１または１７に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＨ ＣＤＲ３、ならびに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
ＢＩＩＢ０５９は、本明細書に記載の組成物及び方法で使用することができる例示的な抗ＢＤＣＡ２抗体である。ＢＩＩＢ０５９は、２本のグリコシル化ヒトＩｇＧ１重鎖及び２本のヒトカッパ軽鎖を有するヒト化抗体であり、形質細胞様樹状細胞表面のＢＤＣＡ２に特異的に結合する。野生型のＩｇＧ１配列は、単一のＮ－結合型グリコシル化部位を含み、このクラスの分子に典型的な親和性でＦｃ受容体に結合する。ＢＩＩＢ０５９は、米国特許第９，９０２，７７５号に記載されている。
ＢＩＩＢ０５９の可変重鎖（ＶＨ）は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる：
ＢＩＩＢ０５９の可変軽鎖（ＶＬ）は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる：
ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、ＢＩＩＢ０５９のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号７とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なるＶＨドメインを含む。ある特定の例では、これらの抗体は、（ｉ）ヒトもしくはカニクイザルＢＤＣＡ２に結合するが、霊長類より下の系統的種のＢＤＣＡ２には有意に結合しない、及び／または（ｉｉ）ヒトｐＤＣによるＴＬＲ７／ＴＬＲ９誘導性のＩ型インターフェロン及び他のサイトカインもしくはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣの表面からのＢＤＣＡ２の内在化を媒介する、及び／または（ｉｖ）ｐＤＣの表面からＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２Ｌを下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣもしくはＣＤＣによってインビトロでｐＤＣを枯渇させる。
ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、ＢＩＩＢ０５９のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるか、または配列番号８とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なるＶＬドメインを含む。ある特定の例では、これらの抗体は、（ｉ）ヒトもしくはカニクイザルＢＤＣＡ２に結合するが、霊長類より下の系統的種のＢＤＣＡ２には有意に結合しない、及び／または（ｉｉ）ヒトｐＤＣによるＴＬＲ７／ＴＬＲ９誘導性のＩ型インターフェロン及び他のサイトカインもしくはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣの表面からのＢＤＣＡ２の内在化を媒介する、及び／または（ｉｖ）ｐＤＣの表面からＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２Ｌを下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣもしくはＣＤＣによってインビトロでｐＤＣを枯渇させる。
いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、（ｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＶＨドメイン、及び（ｉｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＶＬドメインを含むか、または配列番号７及び／または配列番号８とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なる。ある特定の例では、これらの抗体は、（ｉ）ヒトもしくはカニクイザルＢＤＣＡ２に結合するが、霊長類より下の系統的種のＢＤＣＡ２には有意に結合しない、及び／または（ｉｉ）ヒトｐＤＣによるＴＬＲ７／ＴＬＲ９誘導性のＩ型インターフェロン及び他のサイトカインもしくはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣの表面からのＢＤＣＡ２の内在化を媒介する、及び／または（ｉｖ）ｐＤＣの表面からＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２Ｌを下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣもしくはＣＤＣによってインビトロでｐＤＣを枯渇させる。
以下に列挙する成熟重鎖（配列番号９）及び成熟軽鎖（配列番号１０）からなる抗体を、本明細書で使用される「ＢＩＩＢ０５９」と呼ぶ。
上記のＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、及びＬＣ配列では、Ｋａｂａｔの定義に基づくＣＤＲ１、２、及び３は、下線付き、かつ太字になっている。該ＶＨ及びＨＣのイタリックかつ太字の配列は、改良Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭの定義に基づくＣＤＲ１に見られるさらなるＮ末端配列である。
ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するＨＣを含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＨＣを含むか、または配列番号９とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なるＨＣを含む。
ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＬＣを含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＬＣを含むか、または配列番号１０とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なるＬＣを含む。
いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するＨＣ及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＬＣを含む。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＨＣ、及び（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＬＣを含むか、または配列番号９及び／または配列番号１０とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なる。
ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ＩｇＧ抗体である。特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択される重鎖定常領域を有する。１つの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのものである。別の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプのものである。さらに別の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプのものである。さらなる実施形態では、該抗体は、例えば、ヒトカッパまたはヒトラムダ軽鎖から選択される軽鎖定常領域を有する。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ＩｇＧ１／カッパ抗体である。ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、７～１５μｇ／ｍＬのＥＣ５０でＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）に結合するヒトＦｃ領域を含む。ある特定の実施形態では、該抗体は、１０μｇ／ｍＬのＥＣ５０でＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）に結合するヒトＦｃ領域を含む。ある特定の実施形態では、該抗体は、１１μｇ／ｍＬのＥＣ５０でＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）に結合するヒトＦｃ領域を含む。ある特定の実施形態では、該抗体は、１２μｇ／ｍＬのＥＣ５０でＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）に結合するヒトＦｃ領域を含む。場合によっては、該重鎖定常領域は、ヒト、またはヒト定常領域の修飾型である。ある特定の例では、該ヒト定常領域は、少なくとも１つかつ最大２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の置換を含み得る。特定の実施形態では、該修飾されたヒトＦｃ領域は、修飾されたヒトＩｇＧ１のＦｃ領域である。場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体の定常領域は、所望の機能特性（例えば、エフェクター機能または半減期の変更、グリコシル化の減少）を付与するための１つ以上のアミノ酸残基の突然変異によって修飾され得る。例えば、該Ｎ－結合型グリコシル化部位は、Ｆｃ領域（例えば、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域）のＮ－結合型グリコシル化を防止または低減するように置換され得る。
いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、全長（完全）抗体または実質的に全長である。該タンパク質は、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖、及び少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な軽鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ＢＤＣＡ２結合断片である。場合によっては、該ＢＤＣＡ２結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｃｂ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃ（Ｆｖ）２、またはダイアボディーである。
抗体、例えば、ＢＩＩＢ０５９、またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、例えば、列挙されたアミノ酸配列をコードする合成遺伝子を調製及び発現させることによって、またはヒト生殖系列遺伝子を変異させて列挙されたアミノ酸配列をコードする遺伝子を得ることによって作製され得る。さらに、この抗体及び他の抗ＢＤＣＡ２抗体は、例えば、以下の方法のうちの１つ以上を使用して産生され得る。
抗ＢＤＣＡ２抗体組成物
本開示は、本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体を含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供する。例えば、該抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＢＤＣＡ２抗体を含み、該ＶＨは、ＢＩＩＢ０５９のＶＨ－ＣＤＲを含み、該ＶＬは、ＶＬ－ＣＤＲを含む。ある特定の例では、該ＶＨ－ＣＤＲは、配列番号１または１７、配列番号２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなり、該ＶＬ－ＣＤＲは、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、（ｉ）配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＨ、及び（ｉｉ）配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＶＬを含む抗ＢＤＣＡ２抗体を含む。ある特定の実施形態では、該抗ＢＤＣＡ２抗体組成物は、（ｉ）配列番号９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる重鎖、及び（ｉｉ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる軽鎖を含む抗ＢＤＣＡ２抗体を含む。該医薬組成物は、さらに、任意の医薬的に許容される担体及び／または賦形剤を含み得る。
場合によっては、該医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の該抗ＢＤＣＡ２抗体、３％の濃度のスクロース、２０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、１００ｍＭの濃度のＬ－アルギニンＨＣｌ、０．４ｍＭの濃度のグルタチオン（ＧＳＨまたはＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ）、及び０．０５％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。場合によっては、該医薬組成物は、ｐＨ５．５～６．０を有する。一例では、該医薬組成物は、ｐＨ５．７を有する。
場合によっては、該医薬組成物は、１００～２００ｍｇ／ｍｌの濃度の該抗ＢＤＣＡ２抗体、１～４％の濃度のスクロース、１０～３０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、７５～１５０ｍＭの濃度のＬ－アルギニンＨＣｌ、０．２～０．６ｍＭの濃度のグルタチオン（ＧＳＨまたはＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ）、及び０．０２％～０．０８％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。場合によっては、該医薬組成物は、ｐＨ５．５～６．０を有する。一例では、該医薬組成物は、ｐＨ５．７を有する。
場合によっては、該医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１９０２８４２８１に記載されている医薬組成物である。
場合によっては、本明細書に記載の組成物は、抗マラリア薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬、または抗Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）モノクローナル抗体のうちの少なくとも１つとともに製剤化される場合もあれば、それとともに投与される場合もある。ある特定の例では、本開示の組成物は、ミコフェノール酸、アザチオプリン、メトトレキサート、カルシニューリン阻害剤、またはシクロホスファミドのうちの少なくとも１つとともに製剤化される場合もあれば、それとともに投与される場合もある。一例では、本明細書に記載の組成物は、抗マラリア薬とともに投与される。別の例では、本明細書に記載の組成物は、コルチコステロイドとともに投与される。
該抗体または該医薬組成物は、プレフィルドシリンジまたはポンプで提供され得る。該医薬組成物は、本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体の滅菌調製物を含む。該プレフィルドシリンジまたはポンプは、該抗ＢＤＣＡ２抗体を、２２５ｍｇの固定用量で皮下投与するのに適合し得る。
本開示の組成物は、ＣＬＥまたはＳＬＥの治療に該抗体がどのように使用されるかに関する情報を備えたキットとして包装され得る。該キットは、抗マラリア薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬、または抗Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）モノクローナル抗体のうちの少なくとも１つを含み得る。ある特定の例では、該キットは、ミコフェノール酸、アザチオプリン、メトトレキサート、カルシニューリン阻害剤、またはシクロホスファミドのうちの少なくとも１つを含み得る。一例では、該キットは、抗マラリア薬を含む。別の例では、該キットは、コルチコステロイドを含む。
治療方法
本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体、または本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体を含む医薬組成物は、様々な免疫学的疾患、例えば、炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、ＣＬＥ、ＳＬＥ、ループス腎炎、神経精神ループス（ＮＰＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症）、モルフェア、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、またはサイトカイン放出症候群）の治療または予防に使用され得る。インビトロデータによれば、抗ＢＤＣＡ２抗体は、ｐＤＣによって産生される炎症性サイトカイン及びケモカインを無効化及び／または阻害し、ＣＤ３２ａを下方制御し、ｐＤＣの免疫複合体刺激を阻害し、及び／またはＣＤ６２Ｌの下方制御もしくはシェディングを引き起こし得る。本開示の抗ＢＤＣＡ２抗体またはそのＢＤＣＡ２結合断片は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療における潜在的な治療効果を向上させるために、抗マラリア薬（例えば、ＨＣＱ）と組み合わせることができる。抗ＢＤＣＡ２抗体は、サイトカイン及びケモカイン、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＭＩＰ１－α及びＭＩＰ１－β、ＣＣＬ５、及びＩＰ－１０のレベルを低下させるために使用され得る。Ｉ型ＩＦＮは、１３のＩＦＮ－αサブタイプ、ＩＦＮ－β、－ε、－κ、－ω、－δ、及び－τを含めた複数メンバーファミリーのサイトカインを構成する。（Ｔｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕｌｏｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３：３０７－３６（２００５））。ＩＩＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－λ１、ＩＦＮ－λ２、及びＩＦＮ－λ３（それぞれ、ＩＬ２９、ＩＬ２８Ａ、ＩＬ２８Ｂとも呼ばれる）と呼ばれる３つのＩＦＮ－λ分子からなる。本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体は、ｐＤＣ機能を枯渇させる及び／または減弱することにより、中和抗体で特定のＩＦＮサブタイプを減少させようとする治療よりも強力な治療アプローチを提供する。さらに、該抗ＢＤＣＡ２抗体によるｐＤＣ特異的治療アプローチは、ＩＦＮ応答の全体的な遮断よりも選択的であり、潜在的に安全である。例えば、本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体は、ウイルス感染の場合に必要となり得る他のＩＦＮ源を維持しながら、ｐＤＣ由来のＩ型ＩＦＮを効果的に排除する。
一例では、本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体、または本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体を含む医薬組成物は、ＣＬＥの治療を必要とするヒト対象におけるその治療のために使用される。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、軽度のＣＬＥ活動性である。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、中等度のＣＬＥ活動性である。他の例では、該ＣＬＥ疾患は、重度のＣＬＥ活動性である。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、急性ＣＬＥ（ＡＣＬＥ）である。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、亜急性ＣＬＥ（ＳＣＬＥ）である。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、慢性ＣＬＥ（ＣＣＬＥ）である。ある特定の場合では、該ＣＬＥ疾患は、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）である。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、活動性ＣＬＥである。場合によっては、該ＣＬＥ疾患は、活動性ＣＬＥであり、該ヒト対象は、抗マラリア及び局所ステロイド療法に対して不耐症及び／または無効である。ある特定の場合では、該活動性ＣＬＥ疾患は、ループスの全身症状を伴うＣＬＥであり、該ヒト対象は、抗マラリア及び／または局所ステロイド療法に対して不耐症または無効である。場合によっては、該活動性ＣＬＥ疾患は、ループスの全身症状を伴わないＣＬＥであり、該ヒト対象は、抗マラリア及び／または局所ステロイド療法に対して不耐症または無効である。ある特定の例では、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後約１６週間～約２４週間で、ベースラインからの皮膚エリテマトーデスの疾患面積及び重症度指数Ａ（ＣＬＡＳＩ－Ａ）スコアの臨床的に意味のある減少、例えば、４ポイントの減少を達成する。Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）：ａｎ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５；１２５（５）：８８９－９４、Ｂｏｎｉｌｌａ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ：ａ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８；１４４（２）：１７３－８０、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ．２００９；６０：９０３、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；１４７（２）：２０３－８、及びＣｈａｋｋａ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｒｅｆｌｅｃｔ ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ”Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２１ Ｊｕｎ；８４（６）：１５６２－１５６７を参照されたい。場合によっては、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後約１６週間～約２４週間で、ＣＬＥに特異的なＩＧＡにおいて、疾患活動性のベースラインからの臨床的に意味のある減少、例えば、０、１、２、または３のスコアを達成する。
別の例では、本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体、または本明細書に記載の抗ＢＤＣＡ２抗体を含む医薬組成物は、ＳＬＥの治療を必要とするヒト対象におけるその治療のために使用される。ある特定の例では、該ＳＬＥは、活動性ＳＬＥである。場合によっては、該ヒト対象は、活動性の自己抗体陽性ＳＬＥを有する。ある特定の場合では、該ヒト対象は、活動性の自己抗体陽性ＳＬＥを有し、該ヒト対象は、ＳＬＥに対する標準治療を受けている。場合によっては、該ＳＬＥは、中等度のＳＬＥである。場合によっては、該ＳＬＥは、重度のＳＬＥである。場合によっては、該ＳＬＥは、活動性の関節及び／または皮膚の症状を伴う活動性ＳＬＥである。場合によっては、該ヒト対象は、治療開始時、脱毛症、ループス関連頭痛及び器質性脳疾患を除いて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧６を有する。ある特定の場合では、該ヒト対象は、治療開始時、脱毛症、ループス関連頭痛及び器質性脳疾患、抗ｄｓＤＮＡ、補体Ｃ３及び／またはＣ４低値、または発熱を除いて、臨床的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧４を有する。ある特定の場合では、該ヒト対象は、治療開始時に、１つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＡ、または２つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＢを有する。ある特定の例では、該ヒト対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体による治療の開始後、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、または５２週間でＳＲＩ－４反応を達成する。ある特定の例では、該ヒト対象は、治療開始時に少なくとも４つの関節の腫脹及び圧痛を有するヒト対象において、該抗ＢＤＣＡ２抗体による治療の開始後、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、２４、または５２週間でＪｏｉｎｔ－５０の反応率を達成する。ある特定の例では、該ヒト対象は、ベースラインでＣＬＡＳＩ－Ａスコア≧１０を有し、該抗ＢＤＣＡ２抗体による治療の開始後、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２４、または５２週間でＣＬＡＳＩ－５０反応を達成する。
場合によっては、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、該ヒト対象に対して、４週間ごとに２２５ｍｇの用量で皮下注射によって投与される。場合によっては、該対象は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０回の投与を施される。場合によっては、該対象は、医療従事者が必要ないと判断するまで、投与を施される。場合によっては、該対象は、該対象の生涯にわたって投与される。場合によっては、該対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与の約２週間後に、負荷用量の該抗ＢＤＣＡ２抗体を投与される。場合によっては、該対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与の約２週間、３週間、４週間、または５週間後に、負荷用量の該抗ＢＤＣＡ２抗体を投与される。場合によっては、該負荷用量は、２２５ｍｇである。場合によっては、該対象は、該抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４、２５、または２６週間（例えば、１８週間）で、該抗ＢＤＣＡ２抗体の第二の負荷用量を投与される。場合によっては、該第二の負荷用量は、２２５ｍｇである。
場合によっては、該ヒト対象の治療方法は、抗ＢＤＣＡ２抗体の医薬組成物を投与することによる。該医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の該抗ＢＤＣＡ２抗体、３％の濃度のスクロース、２０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、１００ｍＭの濃度のＬ－アルギニンＨＣｌ、０．４ｍＭの濃度のグルタチオン（ＧＳＨまたはＧＳＨとＧＳＳＧの組み合わせ）、及び０．０５％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。場合によっては、該医薬組成物は、ｐＨ５．５～６．０を有する。一例では、該医薬組成物は、ｐＨ５．７を有する。該医薬組成物は、該ヒト対象に対して、２２５ｍｇの用量の該抗ＢＤＣＡ２抗体を提供するように、４週間ごとに皮下投与される。
いくつかの実施形態では、上記の治療方法のすべてにおいて、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、（ｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＶＨドメイン、及び／または（ｉｉ）ＢＩＩＢ０５９のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＶＬドメインを含むか、または配列番号７及び／または配列番号８とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なる。ある特定の例では、これらの抗ＢＤＣＡ２抗体は、（ｉ）ヒトもしくはカニクイザルＢＤＣＡ２に結合するが、霊長類より下の系統的種のＢＤＣＡ２には有意に結合しない、及び／または（ｉｉ）ヒトｐＤＣによるＴＬＲ７／ＴＬＲ９誘導性のＩ型インターフェロン及び他のサイトカインもしくはケモカインの産生を阻害する、及び／または（ｉｉｉ）ｐＤＣの表面からのＢＤＣＡ２の内在化を媒介する、及び／または（ｉｖ）ｐＤＣの表面からＣＤ３２ａ及び／またはＣＤ６２Ｌを下方制御する、及び／または（ｖ）ＡＤＣＣもしくはＣＤＣによってインビトロでｐＤＣを枯渇させる。
ある特定の実施形態では、上記の治療方法のすべてにおいて、該抗ＢＤＣＡ２抗体は、ヒトＢＤＣＡ２の外部ドメインに選択的に結合し、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＨＣ、及び／または（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上同一であるＬＣを含むか、または配列番号９及び／または配列番号１０とは少なくとも１～５アミノ酸残基であるが、４０、３０、２０、１５、もしくは１０残基未満異なる。
以下は、本発明の実行の実施例である。それらは、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
実施例１：ＢＩＩＢ０５９を使用した薬物動態の経時変化試験
ＣＬＥの第２相試験では、ＢＩＩＢ０５９の５０、１５０、及び４５０ｍｇの固定用量の４週間ごと（Ｑ４Ｗ）の皮下（ＳＣ）投与を試験した。負荷用量を２週目に投与した（５０ｍｇのＳＣ Ｑ４Ｗを受けた患者の場合、負荷用量も５０ｍｇであり、１５０ｍｇのＳＣ Ｑ４Ｗを受けた患者の場合、負荷用量も１５０ｍｇであり、４５０ｍｇのＳＣ Ｑ４Ｗを受けた患者の場合、負荷用量も４５０ｍｇであった）。図１に示すように、これら３つのＢＩＩＢ０５９の用量は、異なる曝露を示し、重複は最小限であった。観察されたＰＫは、ＰＫ／ＰＤモデルの予測と一致しており、本試験で試した用量が、予想されるＢＩＩＢ０５９の有効範囲内であることを示した。すべての用量は安全かつ忍容性良好であると考えられた。
ＣＬＡＳＩ－Ａスコアのベースラインからの変化パーセントとして定義される１６週目の主要エンドポイントは満たされ（表１）、用量反応が実証された。
統計的有意性は、１５０ｍｇ及び４５０ｍｇの用量で達成された。ＢＩＩＢ０５９の有効性は、特に１５０ｍｇ及び４５０ｍｇの用量でサブグループ全体でも示されたが、５０ｍｇの用量ではより一貫性のない臨床結果が示された（図２）。全体として、第２相のデータは、複数の閾値及びサブグループにわたってＣＬＥの皮膚疾患活動性の臨床的に意味のある改善を達成するには、ＢＩＩＢ０５９の１５０ｍｇ以上の用量が必要であることを示している。
ＣＬＥの参加者におけるＢＩＩＢ０５９の血清曝露及びその有効性（ＣＬＡＳＩ－Ａによって評価）との関係を、第２相試験のデータを使用して特徴付けた。１６週目におけるＣＬＡＳＩ－Ａのベースラインからの変化パーセントに対するＢＩＩＢ０５９の影響を、Ｅｍａｘ関数を使用して記載した。モデルの予測トラフ濃度を、曝露－反応解析の入力データとして使用した。ＣＬＡＳＩ－Ａに対する最大効果の９０％（ＥＣ９０）に関連するＢＩＩＢ０５９濃度の点推定値（１０．１ｕｇ／ｍＬ）は、ＩＦＮ－αのＩＣ９０（９．７ｕｇ／ｍＬ）に匹敵した。図３は、ＣＬＥの参加者におけるＢＩＩＢ０５９のトラフ濃度の関数として、１６週目におけるＣＬＡＳＩ－Ａのベースラインからの変化の観察値（±ＳＤ）及び予測値（９０％ＣＩ）を示す（主要エンドポイント）。ＣＬＡＳＩ－５０反応を達成した参加者の割合は、ＢＩＩＢ０５９曝露の増加とともに増加し、最大効果は、１５０ｍｇのＳＣ Ｑ４Ｗ投与（ほぼＩＦＮ－α ＩＣ９０）に相当する曝露時に達成されると推定された。
注目すべきことに、５０ｍｇの用量では有効性が低下したことから、ＣＬＥの参加者におけるＢＩＩＢ０５９の治療効果を最大化するには、ＢＤＡＣ２の内在化以上に、下流のＩＦＮ－αレベルの調節が必要であることが示唆された。
実施例２：ＣＬＥの第３相試験の用量選択
曝露－反応モデルを使用して、ＢＩＩＢ０５９のＱ４Ｗ ＳＣレジメンをシミュレートした。ＣＬＡＳＩ－Ａ ＥＣ９０以上を達成する参加者の曝露レベルに基づいて、第３相試験では用量２２５ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣを選択する。
図４は、ＢＩＩＢ０５９レベルが１０．１ｕｇ／ｍＬ（またはＣＬＡＳＩ－Ａ ＥＣ９０）を超える参加者のパーセントを示すモデルシミュレーションである。図５は、１５０ｍｇ及び２２５ｍｇのＢＩＩＢ０５９投与後のＰＫの経時変化を示すモデルシミュレーションである。このモデルシミュレーションは、１６週目の１５０ｍｇと比較して、用量２２５ｍｇでは、より高い割合の参加者がＥＣ９０を超えるであろうことを示唆している。用量５０ｍｇでは、ＥＣ９０を超えるＢＩＩＢ０５９のトラフレベルを有する被験者は５％未満であり、その結果、１６週目での有効性が低下した（図３）。第２相試験の曝露－反応解析によれば、用量２２５ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣは、ＣＬＥの参加者におけるＢＩＩＢ０５９の有効性の可能性を最大化すると予想される。この提案された第３相の用量のトラフ濃度での曝露レベルは、参加者の少なくとも８０％でＣＬＡＳＩ－Ａ ＥＣ９０超を保持すると予想される。
免疫原性の影響もまた、第３相の用量選択に関連してＢＩＩＢ０５９曝露に対して評価した。第２相試験のＣＬＥの参加者では、ＢＩＩＢ０５９の５０、１５０、及び４５０ｍｇの投与群でそれぞれ、５人（１９．２％）、４人（１６．０％）、及び５人（１０．４％）が抗ＢＩＩＢ０５９抗体に対して陽性と評価された。プラセボ群の参加者は全員、抗ＢＩＩＢ０５９抗体に対して陰性であった。図５に示すように、第２相において１５０ｍｇ用量でＡＤＡ陽性であった参加者（図５において塗りつぶされたドット）は、投与段階の間一貫してＥＣ９０を超える曝露レベルを有していた。第３相では、ＡＤＡ発生率を１９％と仮定すると、ＢＩＩＢ０５９曝露は、２２５ｍｇを投与された参加者の少なくとも８０％で有効レベル超を保持すると予想される（図５の右側パネルの斜線領域）。これは、曝露に対する免疫原性の影響が、有効性または安全性に関して臨床的に意味のある差異につながるとは予想されないことを示している。
要するに、ＢＩＩＢ０５９ ２２５ ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣは、安全性、ＰＫ、ＰＤ（ＢＤＣＡ２内在化）、有効性及び推定されたｐＤＣのＩＦＮ－α産生の阻害能力（応答の９０％阻害をもたらす濃度［ＩＣ９０］）に基づいて、ＣＬＥに関して適切な用量である。
実施例３：第３相ＣＬＥ試験デザイン
この試験は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、第３相試験である（図６Ａ）。世界中の１６０施設から約３８４人の参加者が登録され、各試験でランダムに、２：１の比でそれぞれ、ＢＩＩＢ０５９ ２２５ ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣまたは対応プラセボのいずれかを、２４週間の二重盲検、プラセボ対照（ＤＢＰＣ）投与期間に投与されるように割り当てられた。その後、ＤＢＰＣ投与期間を完了した参加者は、２８週間の盲検延長（ＢＥ）投与期間に引き継がれ、その間、すべての参加者がＢＩＩＢ０５９ ２２５ ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗを受け、最初の投与の割り当てに対する盲検化は維持される。
試験参加者は、全身症状を伴うまたは伴わない活動性ＣＬＥを有し、抗マラリア薬に対して無効及び／または不耐症である。ＣＬＥの診断は、過去にまたはスクリーニング時に組織学的に確認されている。疾患活動性はＣＬＡＳＩ－Ａによって定義される。すべての参加者は、次のように定義される活動性皮膚症状を有している必要がある：スクリーニング時に判定され、ランダム化時に確認された、総合ＣＬＡＳＩ－Ａスコア≧１０及びＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒスコア≧３、ならびに最小のＣＬＡＳＩ－Ａ紅斑スコア≧２及びＣＬＡＳＩ－Ａ鱗屑スコア≧１を有する少なくとも１つのＳＣＬＥ病変、及び／または最小ＣＬＡＳＩ－Ａ紅斑スコア≧２及びＣＬＡＳＩ－Ｄ瘢痕化スコア≧１を有する少なくとも１つの活動性ＣＣＬＥ病変、ＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒ紅斑スコア≧３及びＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒの連帯で４つの形態学的特徴（鱗屑、浮腫、濾胞関与、または二次変化）のスコア≧１。ＳＬＥの有無に関わらず、活動性ＳＣＬＥ及び／またはＣＣＬＥ病変に加えて活動性ＡＣＬＥを併発している参加者もこの試験に参加することが許可される。さらに、参加者はスクリーニング時、１２週間以上使用した抗マラリア薬治療に対する反応の現在の失敗の文書を有しているか、または忍容性が悪いこと、及び／または副作用、及び／または１２週間使用後の治療効果がないことにより抗マラリア薬を以前に中止したことを文書化されている必要がある。他の標準ループス治療、例えば、これらに限定されないが、経口コルチコステロイド、ミコフェノール酸またはアザチオプリンは、治験実施計画書に記載されている仕様内で許可されており、ランダム化の少なくとも１２週間前に開始されているべきである。ランダム化時に受けた投与は、試験期間中一定を保つ必要がある。
この第３相試験の目的は、全身症状の有無にかかわらず、抗マラリア薬治療に対して不耐症または無効の活動性ＣＬＥの参加者におけるＢＩＩＢ０５９の有効性及び安全性を確認することである。
この試験では、地域ごとに定義された主要エンドポイント及び重要な副次的エンドポイントを組み入れる。１セットのエンドポイントを米国用に定義し、別のセットのエンドポイントを世界のその他の地域（ＲＯＷ）用に定義する。
主要目的は、ＣＬＥの疾患活動性の低減におけるＢＩＩＢ０５９の有効性を実証することであり、米国では、１６週目でのＢＩＩＢ０５９投与参加者とプラセボ投与参加者において、消失（ｃｌｅａｒ）またはほぼ消失（ａｌｍｏｓｔ ｃｌｅａｒ）の皮膚疾患活動性として定義される、ＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒスコア０または１の反応率によって評価され、ＲＯＷでは、２４週目でのＢＩＩＢ０５９投与参加者とプラセボ投与参加者のＣＬＡＳＩ－７０レスポンダー率によって評価される。ＣＬＡＳＩ－７０は、ベースラインからのＣＬＡＳＩ－Ａスコアの少なくとも７０％の減少として定義される（表２）。

重要な副次的目的（表２）は、ＢＩＩＢ０５９ ２２５ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣの有効性を、プラセボと比較して、米国では１６週目及びＲＯＷでは２４週目での参加者において、ＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒスコア０～１、ＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒの紅斑特徴または連帯で４つの形態学的特徴によって、また、米国では１６週目でのＣＬＡＳＩ－７０の反応率によって測定される皮膚疾患活動性の低減において評価する。
副次的目的を支持する重要な副次的エンドポイントを表２に示す。
治験薬による５２週目までの投与期間を完了した適格参加者には、長期延長試験（ＬＴＥ）への参加が提案される。試験への参加または試験薬物を途中で中止した参加者、及び盲検延長投与期間を完了したが、ＬＴＥに参加しないことを選択した参加者は、２４週間の安全性追跡調査を完了する。
このＬＴＥ試験は、多施設共同、非盲検の介入試験であり、親の第３相試験から約４００～５００人の参加者が登録される。このＬＴＥ試験では、少なくともさらに２年間の追跡調査で、ＢＩＩＢ０５９の安全性及び有効性プロファイルをさらに評価することが計画されている。適格集団には、２つの５２週間の第３相試験を完了し、継続することに同意したすべての参加者が含まれる。このＬＴＥ試験の主要目的は、ＢＩＩＢ０５９の長期安全性（全曝露及び有害事象［ＡＥ］の頻度）を評価することである。このＬＴＥ試験におけるＢＩＩＢ０５９の２２５ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣの提案用量は、ＢＩＩＢ０５９の第３相試験での使用が計画されているものと同一である。
ＣＬＥ試験デザインの別の概略図を図６Ｂに示す。
実施例４：ＳＬＥの第３相試験の用量選択
ＳＬＥの第２相試験では、ＢＩＩＢ０５９の５０、１５０、及び４５０ｍｇの固定用量の４週間ごと（Ｑ４Ｗ）の皮下（ＳＣ）投与を試験した。図７に示すように、ＳＬＥにおけるこれら５０、１５０、及び４５０ｍｇの用量は、異なる曝露を示し、重複は最小限であった。観察されたＰＫは、ＰＫ／ＰＤモデルの予測と一致しており、ＳＬＥにおいて第２相で試した用量が、ＢＩＩＢ０５９の治療域内であることを示した。すべての用量は安全かつ忍容性良好であると考えられた。
ＢＩＩＢ０５９曝露とＳＬＥレスポンダー指数－４（ＳＲＩ－４）を通じて測定される有効性の間の関係を特徴付けるために、曝露－反応（Ｅ－Ｒ）解析を実施した。その後、ＥＲモデルを使用して臨床試験シミュレーションを実行し、活動性ＳＬＥの参加者における第３相の用量計画の選択を支援した。
このＳＲＩ－４モデルは、プラセボ（４３％）及びＢＩＩＢ０５９ ４５０ｍｇを投与された主に実薬患者（４８％）を含む試験のデータを使用して開発された。このデータの残りの９％は、より低い用量の５０ｍｇと１５０ｍｇ間で均等に分布していた。ＳＲＩ４の確率のＥ－Ｒモデルは、パワーの経時変化とＢＩＩＢ０５９ Ｃａｖｇ（感度分析に基づいて５５μｇ／ｍＬに固定）の区分的線形関数を含むロジスティック回帰モデルであった。図８は、シミュレーションしたデータセット（点線）と観察データ（実線）とを重ね合わせた、ＢＩＩＢ０５９ Ｃａｖｇに対するＳＲＩ４の患者の予測割合（９５％ＣＩ）を示す。
臨床試験シミュレーションを、ＳＲＩ４反応の最終的なＥ－Ｒモデルを使用して行い、ＳＬＥの参加者の第３相での用量選択を報告した。より高い用量のＢＩＩＢ０５９は、プラセボと比較してＳＲＩ４反応において有意な治療の差を達成する成功の確率をより高くした（図９）。
この第３相試験では、ＢＩＩＢ０５９の用量２２５ｍｇ（低用量）及び４５０ｍｇ（高用量）のＳＣ Ｑ４Ｗと、２週目に追加用量が提案されている。以前の臨床試験では、ＳＬＥ及び／またはＣＬＥの参加者の間では、用量５０ｍｇ～４５０ｍｇ Ｑ４Ｗの範囲（２週目に追加用量）に関連する曝露は、忍容性が高いと考えられた。２２５ｍｇ用量のトラフ濃度での曝露レベルは、第２相におけるＢＩＩＢ０５９の有効性に関連するＩＦＮ－αのＩＣ９０を一貫して上回ると予想され（図１０）、第２相で観察された、有効性に影響を与えるとは予想されない最大１９％の免疫原性率を説明する。
実施例５：第３相ＳＬＥ試験デザイン
この第３相試験は、活動性ＳＬＥの参加者におけるＢＩＩＢ０５９の有効性及び安全性を評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験である。（図１１Ａ）。約５４０人の参加者（１８０人／投与群／試験）が世界中で登録され、１：１：１の比でそれぞれ、ＢＩＩＢ０５９ ４５０ｍｇもしくはＢＩＩＢ０５９ ２２５ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣまたは対応プラセボを、５２週間のＤＢＰＣ投与期間に投与されるようにランダム割付けされ、その後２４週間のＳＦＵ期間（投与なし）を設ける。この第３相試験を完了した参加者には、別の長期延長（ＬＴＥ）試験に参加する資格が与えられる。
すべての参加者は、ＳＬＥの診断及び中等度から重度の疾患活動性を有する。すべての参加者は、安定したループスの非生物学的標準治療（ＳｏＣ）で治療され、試験登録の１２週間以上前に治療を開始していること、及びランダム割付けの前に少なくとも４週間一定用量で投与を受けていることが必要である。ベースラインで１０ｍｇ／日を超える用量で治療を受けている参加者の場合、最初の投与から４週間後に、コルチコステロイドの目標用量７．５ｍｇ／日を達成するために、強制的なコルチコステロイドの漸減を開始する必要がある。５週目から１２週目の間に１回のコルチコステロイドレスキューが許可される。
これらの試験集団には、ループスのＳｏＣによる治療を受けている活動性ＳＬＥの参加者が含まれる。
１．インフォームドコンセントの時点で、各施設の規制で認められている地域で、参加者は１６歳以上である必要がある。
２．参加者は、診断要件を満たす医師により、スクリーニングの少なくとも２４週間前にＳＬＥと診断され、２０１９年ＥＵＬＡＲ／ＡＣＲのＳＬＥ分類基準を満たしている必要がある。
３．参加者は、スクリーニング時（中央判定）及びランダム割付け時に改変ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（脱毛症、ループス関連頭痛、及び器質性脳症候群を除く）が以下に従って６以上である：
ａ．必要なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋエントリポイントのうち４ポイントが関節炎に関するものである場合、２８関節カウント評価に基づいて、腫脹及び圧痛の両方である少なくとも４つの関節（少なくとも４つがＰＩＰ、ＭＣＰ、または手首関節に生じる）も含まれる必要がある。必要なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋエントリポイントのうち２ポイントが発疹によるものである場合、その発疹は、ＡＣＬＥ、ＳＣＬＥ、及び／またはＣＣＬＥ（例えば、ＤＬＥ）の皮膚症状に起因するものである必要がある。
４．参加者は、スクリーニング時（中央判定）及びランダム割付け時の改変臨床ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋが４以上である（抗ｄｓＤＮＡ、補体Ｃ３及び／またはＣ４低値、脱毛症、発熱、ループス関連頭痛、及び器質性脳症候群を除く）。
５．参加者は、スクリーニング時（中央判定）及びランダム割付け時に、１つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＡまたは２つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＢを有する。
参加者は、スクリーニングの１２週間以上前から以下の一定のループスのＳＯＣ治療の１つで治療されており、ランダム割付けの４週間以上前から一定用量で投与を受けている必要がある
ａ．抗マラリア薬とコルチコステロイド及び／または免疫抑制薬との併用治療
ｂ．抗マラリア薬の単剤治療
ｃ．経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）及び／または免疫抑制薬による治療。
６．参加者は、スクリーニング時に中央検査機関によって以下のうちの１つを有する：
ａ．免疫蛍光アッセイによるＡＮＡ≧１：８０
ｂ．正常レベルを超える抗ｄｓＤＮＡ抗体
ｃ．正常レベルを超える抗スミス抗体
この試験の主要目的及びエンドポイントならびに重要な副次的目的及びエンドポイントを表３に示す。

ＳＬＥ試験デザインの別の概略図を図１１Ｂに示す。
その他の実施形態
本発明を、その詳細な説明と併せて記載してきたが、先の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例証することを意図しており、これを限定するものではない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (39)

  1. 皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、抗ＢＤＣＡ２抗体を４週間ごとに２２５ｍｇの用量で皮下投与することを含む前記方法であり、前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む、前記方法：
    （ａ）ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、
    ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、前記ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、
    ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３。
  2. 前記ヒト対象が、前記抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与の２週間後に、負荷用量の前記抗ＢＤＣＡ２抗体を投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、抗ＢＤＣＡ２抗体を４週間ごとに２２５ｍｇの用量で皮下投与することを含む前記方法であり、前記ヒト対象は、前記抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与の２週間後に、負荷用量の２２５ｍｇの前記抗ＢＤＣＡ２抗体を投与され、前記抗ＢＤＣＡ２抗体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、以下を含む、前記方法：
    （ａ）ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、
    ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる、前記ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、
    ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列からなり、
    ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３。
  4. 前記ヒト対象が、前記抗ＢＤＣＡ２抗体の第二の負荷用量を投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記第二の負荷用量が、２２５ｍｇである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記抗ＢＤＣＡ２抗体が、少なくとも１６週間にわたって４週間ごとに２２５ｍｇの用量で投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記抗ＢＤＣＡ２抗体が、少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに２２５ｍｇの用量で投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 少なくとも４回の前記抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が前記ヒト対象に施される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  9. 少なくとも１２回の前記抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が前記ヒト対象に施される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  10. 少なくとも１４回の前記抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が前記ヒト対象に施される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  11. 少なくとも１６回の前記抗ＢＤＣＡ２抗体の投与が前記ヒト対象に施される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記ＣＬＥ疾患が、中等度のＣＬＥである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記ＣＬＥ疾患が、重度のＣＬＥである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記ＣＬＥのタイプが、急性ＣＬＥ（ＡＣＬＥ）である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＣＬＥのタイプが、亜急性ＣＬＥ（ＳＣＬＥ）である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＣＬＥのタイプが、慢性ＣＬＥ（ＣＣＬＥ）である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ＣＣＬＥが、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＣＬＥ疾患が、活動性ＣＬＥである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記活動性ＣＬＥが、ループスの全身症状を伴い、前記ヒト対象が、抗マラリア療法に対して不耐症または無効である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記活動性ＣＬＥが、ループスの全身症状を伴わず、前記ヒト対象が、抗マラリア療法に対して不耐症または無効である、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記ヒト対象が、前記抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後約１６週間～約２４週間で、ベースラインからの皮膚エリテマトーデスの疾患面積及び重症度指数Ａ（ＣＬＡＳＩ－Ａ）スコアの臨床的に意味のある減少を達成する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記ヒト対象が、前記抗ＢＤＣＡ２抗体の最初の投与後約１６週間～約２４週間で、ＣＬＥに特異的なＣＬＡ－ＩＧＡ－Ｒにおいて、疾患活動性のベースラインからの臨床的に意味のある減少を達成する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＳＬＥ疾患が、活動性ＳＬＥである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記ヒト対象が、活動性の自己抗体陽性ＳＬＥを有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記ヒト対象が、活動性の自己抗体陽性ＳＬＥを有し、前記ヒト対象が、ＳＬＥに対する標準治療を受けている、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記ＳＬＥ疾患が、中等度のＳＬＥである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記ＳＬＥ疾患が、重度のＳＬＥである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記ヒト対象が、治療開始時、脱毛症、発熱、ループス関連頭痛、及び器質性脳症候群を除いて、改変ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧６を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記ヒト対象が、治療開始時、脱毛症、ループス関連頭痛及び器質性脳疾患、抗ｄｓＤＮＡ、補体Ｃ３及び／またはＣ４低値、または発熱を除いて、臨床的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧４を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記ヒト対象が、治療開始時に、１つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＡ、または２つ以上の臓器系でＢＩＬＡＧ－２００４グレードＢを有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ヒト対象が、前記抗ＢＤＣＡ２抗体による治療の開始前に、抗マラリア薬、経口コルチコステロイド、及び／または免疫抑制薬で治療される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記抗ＢＤＣＡ２抗体が、
    １５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＢＤＣＡ２抗体、
    ３％の濃度のスクロース、
    ２０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、
    １００ｍＭの濃度のＬ－アルギニンＨＣｌ、
    ０．４ｍＭの濃度のグルタチオン、及び
    ０．０５％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）
    を含む滅菌液体医薬組成物として製剤化され、前記医薬組成物がｐＨ５．７を有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法であって、
    （ｉ）前記ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含み、前記ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含み、前記ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、または
    （ｉｉｉ）前記ＶＨは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む、前記方法。
  34. 前記抗ＢＤＣＡ２抗体が、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法であって、
    （ｉ）前記重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含み、前記軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、
    （ｉｉ）前記重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含み、前記軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、または
    （ｉｉｉ）前記重鎖は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む、前記方法。
  35. 抗ＢＤＣＡ２抗体の滅菌調製物を含むプレフィルドシリンジであって、前記抗ＢＤＣＡ２抗体を、２２５ｍｇの固定用量で皮下投与するのに適した前記プレフィルドシリンジであり、前記抗ＢＤＣＡ２抗体が、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ、以下を含む、前記プレフィルドシリンジ：
    （ａ）ＶＨの相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３であって、
    ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含み、
    ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含み、
    ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む、前記ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＶＬのＣＤＲであるＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３であって、
    ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含み、
    ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３。
  36. 請求項３５に記載のプレフィルドシリンジであって、
    （ｉ）前記ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含み、前記ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＶＨは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含み、前記ＶＬは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、または
    （ｉｉｉ）前記ＶＨは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む、前記プレフィルドシリンジ。
  37. 前記抗ＢＤＣＡ２抗体が、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項３５または３６に記載のプレフィルドシリンジであって、
    （ｉ）前記重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含み、前記軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の配列を含むか、
    （ｉｉ）前記重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含み、前記軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含むか、または
    （ｉｉｉ）前記重鎖は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む、前記プレフィルドシリンジ。
  38. 前記抗ＢＤＣＡ２抗体が、
    １５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＢＤＣＡ２抗体、
    ３％の濃度のスクロース、
    ２０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、
    １００ｍＭの濃度のＬ－アルギニンＨＣｌ、
    ０．４ｍＭの濃度のグルタチオン、及び
    ０．０５％の濃度のポリソルベート８０（ＰＳ８０）
    を含む滅菌液体医薬組成物として製剤化され、前記医薬組成物がｐＨ５．７を有する、請求項３５～３７のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
  39. ゴム栓で栓がされた米国薬局方または欧州薬局方のタイプ１の透明なガラスバイアルである、請求項３５～３８のいずれか１項に記載のプレフィルドシリンジ。
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