BR112020016331A2 - Métodos para tratar câncer com anticorpos anti-pd-1 - Google Patents

Métodos para tratar câncer com anticorpos anti-pd-1 Download PDF

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Abstract

a presente invenção se refere a métodos para tratar câncer em um paciente compreendendo a administração de um antagonista de pd-1, por exemplo, um anticorpo anti-pd-1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, pembrolizumabe), em quantidades específicas para o paciente aproximadamente a cada seis semanas. em algumas modalidades, a quantidade de anticorpo anti-pd-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é de cerca de 400 mg. em certas modalidades, o antagonista de pd-1 é pembrolizumabe ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. também são fornecidas composições e kits compreendendo uma dosagem de um anticorpo anti-pd-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e usos dos mesmos para tratamento de câncer.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR CÂNCER COM ANTICORPOS ANTI-PD-1
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a terapias úteis para o tratamento de câncer. Em particular, a invenção refere-se a um método para tratar câncer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo um anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, usando os regimes de dosagem especificados na presente invenção.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[002] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório dos EUA número 62/630,038, depositado em 13 de fevereiro de 2018, e do pedido provisório dos EUA número 62/732,828, depositado em 18 de setembro de 2018, os conteúdos dos quais são incorporados nesse documento por referência na sua totalidade.
REFERÊNCIA À LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS SUBMETIDA ELETRONICAMENTE
[003] A listagem de sequências do presente pedido é submetida eletronicamente via EFS-Web como uma listagem de sequências formatada em ASCII com o nome de arquivo "24567WOPCT-SEQLIST-25JAN2019.TXT", data de criação em 25 de janeiro de 2019 e um tamanho de 23,7 kb. Esta listagem de sequências submetida via EFS-Web faz parte do relatório descritivo e é incorporada na presente invenção por referência na sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[004] PD-1 é reconhecido como uma peça importante na regulação imune e na manutenção de tolerância periférica. PD-1 é moderadamente expressa em células T, B e NKT ingênuas (naive) e suprarregulada pela sinalização de receptor de células T/B em linfócitos, monócitos e células mieloides (Sharpe et al., The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nature Immunology (2007); 8: 239-245).
[005] Dois ligantes conhecidos para PD-1, PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC) são expressos em cânceres humanos que surgem em vários tecidos. Em grandes conjuntos de amostras de, por exemplo, cânceres de ovário, renal, colorretal, pancreático, hepático e melanoma, foi mostrado que a expressão de PD-L1 se correlacionava ao mau prognóstico e reduzia a sobrevida global, independentemente do tratamento subsequente (Dong et al., Nat Med. 8(8):793-800 (2002); Yang et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh et al. Neoplasia 8:190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5: 206-211 (2006); Nomi et al., Clin. Cancer Research 13:2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11: 2947-2953 (2005); Inman et al., Cancer 109: 1499- 1505 (2007); Shimauchi et al. Int. J. Cancer 121:2585-2590 (2007); Gao et al. Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J. Cancer Immunol Immunother. 56: 1173- 1182 (2007); e Hino et al., Cancer 00: 1-9 (2010)).
[006] Similarmente, verificou-se que a expressão de PD-1 em linfócitos infiltrantes de tumores marca células T disfuncionais em câncer de mama e melanoma (Ghebeh et al, BMC Cancer. 2008 8: 5714-15 (2008); Ahmadzadeh et al., Blood 114: 1537-1544 (2009)) e correlaciona-se com mau prognóstico em câncer renal (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007)). Assim, foi proposto que as células tumorais que expressam PD-L1 interagem com as células T que expressam PD-1 para atenuar a ativação das células T e a evasão da vigilância imune, contribuindo assim para uma resposta imune prejudicada contra o tumor.
[007] As terapias com pontos de verificação (checkpoints) imunes direcionadas ao eixo PD-1 resultaram em melhorias inovadoras na resposta clínica em vários cânceres humanos (Brahmer et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al. N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521-32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320- 30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33). As terapias imunes que tem como alvo o eixo PD-1 incluem anticorpos monoclonais direcionados ao receptor PD-1 (KEYTRUDA ™ (pembrolizumabe), Merck and Co., Inc., Kenilworth, NJ, EUA e OPDIVO ™ (nivolumabe), Bristol-Myers Squibb Company , Princeton, NJ, EUA) e também aqueles que se ligam ao ligante PD-L1 (MPDL3280A; TECENTRIQ ™ (atezolizumabe), Genentech, San Francisco, CA, EUA; IMFINZI ™ (durvalumabe), AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE; BAVENCIO ™ (avelumab), Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha). Ambas as abordagens terapêuticas demonstraram efeitos antitumorais em vários tipos de câncer.
[008] Seria benéfico desenvolver cronogramas de dosagem adicionais que permitam a administração de uma dose segura e eficaz de um anticorpo anti- PD-1 que seja mais conveniente para os pacientes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção fornece regimes de dosagem alternativos, menos frequentes, para o tratamento de um paciente com câncer com um anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que se espera que o cronograma de dosagem forneça uma dose segura e eficaz do anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Especificamente, a invenção fornece um método de tratamento de câncer em um paciente humano compreendendo administrar cerca de 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente a cada seis semanas, em que o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende (a) regiões determinantes de complementaridade (CDRs) de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 1, 2 e 3 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido nas SEQ ID NOs: 6, 7 e 8; ou (b) CDRs de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 11, 12 e 13 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 14, 15 e 16. Em modalidades preferenciais da invenção, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é pembrolizumabe.
[010] Em modalidades da invenção, a quantidade de anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo administrado ao paciente é de cerca de 350 mg a cerca de 450 mg. Em modalidades adicionais, a quantidade de anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 400 mg. Em modalidades adicionais, a quantidade de anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é de 400 mg.
[011] Em todos os métodos de tratamento, composições e usos acima na presente invenção, o anticorpo PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno inibe a ligação de PD-L1 a PD-1 e, preferencialmente, também inibe a ligação de PD- L2 a PD-1. Em algumas modalidades preferenciais dos métodos de tratamento, composições e usos da invenção, o anticorpo PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno é um anticorpo monoclonal, que se liga especificamente a PD-1 e bloqueia a ligação de PD-L1 a PD-1. Em uma modalidade particular, o anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada e uma cadeia leve e em que as cadeias pesada e leve compreendem as sequências de aminoácidos mostradas na Figura 1 (SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 10).
[012] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de tratamento, composições e usos acima, o câncer expressa um ou ambos dentre PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a expressão de PD-L1 é elevada no câncer.
[013] Em certas modalidades de qualquer um dos métodos descritos na presente invenção, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado a um paciente subcutaneamente.
[014] Em modalidades alternativas de qualquer um dos métodos descritos na presente invenção, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado a um paciente intravenosamente.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[015] A FIGURA 1 mostra sequências de aminoácidos da cadeia leve e cadeia pesada para um anticorpo monoclonal anti-PD-1 exemplar útil na presente invenção (SEQ ID NOs: 5 e 10, respectivamente). As regiões variáveis de cadeia leve e cadeia pesada estão sublinhadas (SEQ ID NOs 4 e 9) e os CDRs estão em negrito e em caixas.
[016] A FIGURA 2 mostra que a Cmax de pembrolizumabe no estado estacionário para 400 mg Q6W está dentro da faixa de 2 mg/kg Q3W e 200 mg Q3W a 10 mg/kg Q2W
[017] A FIGURA 3 mostra que as exposições ao pembrolizumabe (Cavg e Cmin) no estado estacionário são semelhantes para 400 mg Q6W em relação a 2 mg/kg Q3W e 200 mg Q3W.
[018] A FIGURA 4A e 4B mostram os perfis farmacocinéticos do pembrolizumabe no estado estacionário para o regime de dosagem de 400 mg Q6W em comparação com o regime de dosagem fixa de 200 mg, Q3W, (em cima), o regime de dosagem baseada em peso de 2 mg/kg, Q3W (no meio) e o regime de dosagem baseada em peso de 10 mg/kg, Q2W (embaixo). Os resultados são fornecidos para concentrações em escala logarítmica (FIG. 4A) e concentrações em escala linear (FIG. 4B).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Definições e abreviações
[019] Conforme usado em todo o relatório descritivo e reivindicações anexas, as seguintes abreviações se aplicam: AE evento adverso AUCss área sob a curva de concentração-tempo no estado estacionário BICR revisão central independente cega Cavg,ss concentração média de tempo em estado estacionário CDR região determinante de complementaridade CI intervalo de confiança Cmax,ss concentrações de pico em estado estacionário Cmin,ss, concentrações de vale em estado estacionário CPS pontuação positiva combinada DOR duração da resposta ECG eletrocardiograma ECOG Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental E-R resposta à exposição (concentração) FFPE fixado em formalina e embutido em parafina FR região de arcabouço GM média geométrica HCC carcinoma hepatocelular HNSCC câncer de células escamosas de cabeça e pescoço HL linfoma de Hodgkin IgG imunoglobulina G
IHC imuno-histoquímica ou imuno-histoquímico IV intravenoso LPS pontuação de proporção de linfoma mAb anticorpo monoclonal MCC carcinoma de células de Merkel MEL melanoma MMR incompatibilidade de reparo MPS pontuação de proporção modificada MRI geração de imagem de ressonância magnética MSI-H alta instabilidade de microssatélites NCI CTCAE Instituto Nacional do Câncer – Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos NSCLC câncer de pulmão de células não pequenas ORR taxa de resposta objetiva OS sobrevida global PD doença progressiva PD-1 morte programada 1 (também conhecida como morte celular programada-1 e receptor de morte programada 1) PD-L1 ligante 1 de morte celular programada 1 PD-L2 ligante 2 de morte celular programada 1 PFS sobrevida livre de progressão PK farmacocinética Q2W uma dose a cada duas semanas Q3W uma dose a cada três semanas Q6W uma dose a cada seis semanas RCC carcinoma de células renais
SAE evento adverso sério SC subcutâneo TPS pontuação de proporção de tumor VH região variável de cadeia pesada de imunoglobulina VL região variável de cadeia leve de imunoglobulina
[020] Para que a invenção possa ser mais facilmente compreendida, certos termos técnicos e científicos são especificamente definidos abaixo. A menos que especificamente definido de outra maneira nesse documento, todos os outros termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o significado comumente entendido pelos técnicos no assunto ao qual esta invenção pertence.
[021] A referência a "ou" indica uma ou ambas as possibilidades, a menos que o contexto dite claramente uma das possibilidades indicadas. Em alguns casos, "e/ou" foi empregado para destacar uma ou ambas as possibilidades.
[022] Conforme usado na presente invenção, incluindo as reivindicações anexas, as formas singulares de palavras como "um", "uma" e "o/a" incluem suas referências plurais correspondentes, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[023] O termo "cerca de", ao modificar a quantidade (por exemplo, mg) de uma substância ou composição, ou o valor de um parâmetro que caracteriza uma etapa de um método, ou similar, refere-se à variação na quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, através de procedimentos típicos de medição, manuseio e amostragem envolvidos na preparação, caracterização e/ou uso da substância ou composição; por erro inadvertido nestes procedimentos; através de diferenças na fabricação, fonte ou pureza dos ingredientes empregados para fabricar ou usar as composições ou executar os procedimentos; e afins. Em certas modalidades, "cerca de" pode significar uma variação de ± 0,1%, ± 0,5%, ± 1%, ± 2%, ± 3%, ± 4%, ± 5%, ± 6%, ± 7%, ± 8 %, ± 9% ou ± 10%. Ao se referir à dosagem de "cerca de 400 mg", a dosagem pode ser de 360 mg a 440 mg, de 370 mg a 430 mg, de 380 mg a 420 mg, de 390 mg a 410 mg, de 395 mg a 405 mg , de 400 mg a 440 mg ou de 390 mg a 440 mg. Em modalidades alternativas, a dosagem pode ser 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg ou 440 mg. Ao se referir à quantidade de tempo entre administrações em um regime de tratamento terapêutico (ou seja, quantidade de tempo entre administrações do anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, por exemplo, "cerca de 6 semanas", que é usado de forma intercambiável na presente invenção com "aproximadamente a cada seis semanas"), "cerca de” refere-se ao tempo determinado ± uma variação que pode ocorrer devido ao agendamento e disponibilidade do paciente/médico em torno da data-alvo de seis semanas. Por exemplo, “cerca de 6 semanas” pode se referir a 6 semanas ± 5 dias, 6 semanas ± 4 dias, 6 semanas ± 3 dias, 6 semanas ± 2 dias ou 6 semanas ± 1 dia, ou pode referir-se a 5 semanas, 2 dias até 6 semanas, 5 dias.
[024] “Estado estacionário” farmacocinético é um período de tempo durante o qual qualquer acúmulo de concentrações de fármaco devido a doses múltiplas foi maximizado e a exposição sistêmica a fármacos é considerada uniforme após cada dose subsequente administrada; no caso específico de pembrolizumabe, o estado estacionário é alcançado a, e após, ~ 16 semanas de administração.
[025] AUCss, Cavg,ss e Cmin,ss são medidas farmacocinéticas da exposição sistêmica ao fármaco (por exemplo, pembrolizumabe) em seres humanos após sua administração e são tipicamente consideradas fatores da eficácia do fármaco. AUCss e Cavg,ss representam a exposição média ao longo de um intervalo de dosagem, mas diferem em termos de unidades. "Cmin,ss" representa a concentração de fármaco mínima ou mais baixa (vale) observada no final de um intervalo de dosagem, imediatamente antes da próxima dose ser administrada.
[026] "Cmax,ss" é a concentração de fármaco máxima ou mais alta (pico) observada logo após sua administração. No caso específico de pembrolizumabe, que é administrado como infusão intravenosa, a concentração de pico ocorre imediatamente após o final da infusão. Cmax,ss é uma métrica que é geralmente considerada um fator de fator de segurança.
[027] "Administração" e "tratamento", como aplicado a um animal, humano, indivíduo experimental, célula, tecido, órgão ou fluido biológico, referem-se ao contato de um farmacêutico exógeno, terapêutico, agente de diagnóstico ou composição ao animal, humano, indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico. “Tratamento" ou "tratar" um câncer, conforme usado na presente invenção, significa administrar um anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno, a um indivíduo que tem um câncer ou diagnosticado com um câncer, para alcançar pelo menos um efeito terapêutico positivo, tal como, por exemplo, número reduzido de células cancerígenas, tamanho de tumor reduzido, taxa reduzida de infiltração de células cancerígenas nos órgãos periféricos ou taxa reduzida de metástase ou crescimento de tumor. "Tratamento" pode incluir um ou mais dos seguintes: induzir/aumentar uma resposta imune antitumor, diminuir o número de um ou mais marcadores tumorais, interromper ou retardar o crescimento de um tumor ou câncer de sangue ou progressão da doença associada à PD-1 ligando aos seus ligantes PD- L1 e/ou PD-L2 ("doença relacionada à PD-1") tal como câncer, estabilização de doença relacionada à PD-1, inibir o crescimento ou sobrevivência de células tumorais, eliminar ou reduzir o tamanho de uma ou mais lesões ou tumores cancerígenos, diminuir o nível de um ou mais marcadores tumorais, melhorar ou revogar as manifestações clínicas da doença relacionada à PD-1, reduzir a severidade ou a duração dos sintomas clínicos da doença relacionada à PD-1 tal como câncer, prolongar a sobrevida de um paciente em relação à sobrevida esperada em um paciente não tratado semelhante e induzir remissão completa ou parcial de uma condição cancerígena ou outra doença relacionada à PD-1.
[028] Os efeitos terapêuticos positivos no câncer podem ser medidos de várias maneiras (Vide W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Por exemplo, no que diz respeito à inibição de crescimento tumoral, de acordo com os padrões NCI, um T/C ≦42% é o nível mínimo de atividade antitumoral. Um T/C < 10% é considerado um nível alto de atividade antitumoral, com T/C (%) = volume mediano de tumor do tratado/volume mediano do tumor do controle x
100. Em algumas modalidades, o tratamento alcançado por uma quantidade terapeuticamente eficaz é qualquer um dentre sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de doença (DFS) ou sobrevida global (OS). A PFS, também conhecida como “Tempo para progressão do tumor”, indica o período de tempo durante e após o tratamento em que o câncer não cresce e inclui a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma resposta completa ou parcial, bem como a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma doença estável. DFS refere-se ao período de tempo durante e após o tratamento em que o paciente permanece livre de doença. OS refere-se a um prolongamento da expectativa de vida em comparação com indivíduos ou pacientes ingênuos ou não tratados. Embora uma modalidade dos métodos de tratamento, composições e usos da presente invenção possa não ser eficaz em alcançar um efeito terapêutico positivo em todos os pacientes, isso deve ser feito em um número estatisticamente significativo de indivíduos, conforme determinado por qualquer teste estatístico conhecido na técnica como o teste t de Student, o teste chi2, o teste U, de acordo com Mann e Whitney, o teste Kruskal-Wallis (teste H), teste Jonckheere-Terpstra e o teste Wilcoxon.
[029] O termo "paciente" (alternativamente referido como "indivíduo" ou "sujeito" na presente invenção) refere-se a um mamífero (por exemplo, rato, camundongo, cão, gato, coelho) capaz de ser tratado com os métodos e composições da invenção, mais preferencialmente um ser humano. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente adulto. Em outras modalidades, o paciente é um paciente pediátrico.
[030] O termo "anticorpo" refere-se a qualquer forma de anticorpo que exibe a atividade biológica ou de ligação desejada. Assim, é usado no sentido mais amplo e cobre especificamente, mas não está limitado a, anticorpos monoclonais (incluindo anticorpos monoclonais inteiros), anticorpos policlonais, anticorpos humanizados, totalmente humanos e anticorpos quiméricos. "Anticorpos parentais" são anticorpos obtidos pela exposição de um sistema imune a um antígeno anterior a modificação dos anticorpos para um uso pretendido, tal como humanização de um anticorpo para uso como um terapêutico humano.
[031] Em geral, a unidade estrutural de anticorpo básica compreende um tetrâmero. Cada tetrâmero inclui dois pares idênticos de cadeias polipeptídicas, cada par tendo uma cadeia "leve" (cerca de 25 kDa) e uma "pesada" (cerca de 50-70 kDa). A porção amino-terminal de cada cadeia inclui uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos primariamente responsáveis pelo reconhecimento de antígeno. A porção carboxi-terminal da cadeia pesada pode definir uma região constante responsável primariamente pela função efetora. Normalmente, as cadeias leves humanas são classificadas como cadeias leves kappa e lambda. Além disso, as cadeias pesadas humanas são normalmente classificadas como mu, delta, gama, alfa ou epsilon e definem o isótipo do anticorpo como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE, respectivamente. Dentro de cadeias leves e pesadas, as regiões variáveis e constantes são unidas por uma região "J" de cerca de 12 ou mais aminoácidos, com a cadeia pesada também incluindo uma região "D" de cerca de 10 aminoácidos mais. Vide geralmente, Fundamental Immunology Capítulo 7 (Paul, W., ed., 2a ed. Raven Press, NY (1989).
[032] As regiões variáveis de cada par de cadeia leve/pesada formam o sítio de ligação de anticorpo. Assim, em geral, um anticorpo intacto possui dois sítios de ligação. Exceto nos anticorpos bifuncionais ou biespecíficos, os dois sítios de ligação são, em geral, os mesmos.
[033] Normalmente, os domínios variáveis de ambas as cadeias pesada e leve compreendem três regiões hipervariáveis, também chamadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), que são localizadas dentro de regiões de arcabouço relativamente conservadas (FR). As CDRs são geralmente alinhadas pelas regiões de arcabouço, permitindo a ligação a um epítopo específico. Em geral, do N-terminal ao C-terminal, os domínios variáveis das cadeias leve e pesada compreendem FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 e FR4. A atribuição de aminoácidos a cada domínio está, geralmente, de acordo com as definições de Sequências de Proteínas de Interesse Imune, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; 5º ed .; NIH Publ. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 ou Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883.
[034] O termo "região hipervariável" refere-se aos resíduos de aminoácidos de um anticorpo que são responsáveis pela ligação ao antígeno. A região hipervariável compreende resíduos de aminoácidos de uma "região determinante de complementaridade" ou "CDR" (ou seja, CDRL1, CDRL2 e CDRL3 no domínio variável da cadeia leve e CDRH1, CDRH2 e CDRH3 no domínio variável da cadeia pesada). Vide Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (definindo as regiões CDR de um anticorpo por sequência); vide também Chothia e Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (definindo as regiões CDR de um anticorpo por estrutura). O termo resíduos "de arcabouço" ou "FR" refere-se aos resíduos de domínio variável que não sejam os resíduos da região hipervariável definidos na presente invenção como resíduos de CDR.
[035] A menos que indicado o contrário, um "fragmento de anticorpo" ou "fragmento de ligação ao antígeno" refere-se a fragmentos de ligação ao antígeno de anticorpos, ou seja, fragmentos de anticorpo que retêm a capacidade de se ligar especificamente ao antígeno ligado pelo anticorpo inteiro, por exemplo, fragmentos que retêm uma ou mais regiões CDR. Exemplos de fragmentos de ligação a anticorpos incluem, mas não estão limitados a, fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 e Fv.
[036] Um anticorpo que "se liga especificamente a" uma proteína alvo especificada é um anticorpo que exibe ligação preferencial a esse alvo em comparação com outras proteínas, mas essa especificidade não requer especificidade de ligação absoluta. Um anticorpo é considerado "específico" para o alvo pretendido se a sua ligação for determinante da presença da proteína alvo em uma amostra, por exemplo, sem produzir resultados indesejados, como falsos positivos. Anticorpos, ou fragmentos de ligação dos mesmos, úteis na presente invenção, irão se ligar à proteína alvo com uma afinidade que é pelo menos duas vezes maior, preferencialmente pelo menos dez vezes maior, mais preferencialmente pelo menos 20 vezes maior e mais preferencialmente pelo menos 100 vezes maior que a afinidade com proteínas não alvo. Conforme usado na presente invenção, diz-se que um anticorpo se liga especificamente a um polipeptídeo compreendendo uma dada sequência de aminoácidos, por exemplo, a sequência de aminoácidos de uma molécula de PD-1 humana ou PD-L1 humana madura, se se ligar a polipeptídeos compreendendo essa sequência, mas não se liga a proteínas que não possuem essa sequência.
[037] “Anticorpo quimérico" refere-se a um anticorpo em que uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica ou homóloga às sequências correspondentes em um anticorpo derivado de uma espécie particular (por exemplo, humana) ou pertencente a uma classe ou subclasse de anticorpo particular, enquanto o restante da(s) cadeia(s) é idêntico ou homólogo às sequências correspondentes em um anticorpo derivado a partir de outra espécie (por exemplo, camundongo) ou pertencente a outra classe ou subclasse de anticorpos, bem como fragmentos de tais anticorpos, desde que eles exibam a atividade biológica desejada.
[038] "Anticorpo humano" refere-se a um anticorpo que compreende apenas sequências de proteínas de imunoglobulina humana. Um anticorpo humano pode conter cadeias de carboidratos murinos se produzido em um camundongo, em uma célula de camundongo ou em um hibridoma derivado de uma célula de camundongo. Da mesma forma, "anticorpo de camundongo" ou "anticorpo de rato" refere-se a um anticorpo que compreende apenas sequências de imunoglobulina de camundongo ou rato, respectivamente.
[039] "Anticorpo humanizado" refere-se a formas de anticorpos que contêm sequências de não humanos (por exemplo, murinos) bem como anticorpos humanos. Tais anticorpos contêm sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Em geral, o anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos os pelo menos um e tipicamente dois domínios variáveis, nos quais todos, ou substancialmente todos, os laços hipervariáveis correspondem aos de uma imunoglobulina não humana e a todas, ou substancialmente todas, as regiões FR são aquelas de uma sequência de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado opcionalmente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente a de uma imunoglobulina humana. O prefixo "hum", "hu" ou "h" é adicionado às designações de clones de anticorpos quando necessário para distinguir anticorpos humanizados de anticorpos de roedores parentais. As formas humanizadas de anticorpos de roedores geralmente compreenderão as mesmas sequências de CDR dos anticorpos de roedores parentais, embora certas substituições de aminoácidos possam ser incluídas para aumentar a afinidade, aumentar a estabilidade do anticorpo humanizado ou por outras razões.
[040] Os termos "câncer", "cancerígeno" ou "maligno" se referem ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por crescimento celular desregulado. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, leucemia, blastoma e sarcoma. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem, mas não se limitam a, carcinoma de células escamosas, mieloma, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, glioma, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, leucemia mielóide aguda (AML), mieloma múltiplo, câncer (do trato) gastrointestinal, câncer renal, câncer de ovário, câncer de fígado, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de tireoide, melanoma, condrosarcoma, neuroblastoma, câncer de pâncreas, glioblastoma multiforme, câncer cervical, câncer cerebral, câncer de estômago, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, carcinoma de cólon e câncer de cabeça e pescoço. Cânceres adicionais que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem aqueles caracterizados por expressão elevada de um ou ambos de PD-L1 e PD-L2 em amostras de tecido testadas.
[041] "Agente bioterapêutico" significa uma molécula biológica, como um anticorpo ou proteína de fusão, que bloqueia a sinalização de ligante/receptor em qualquer via biológica que suporte a manutenção e/ou crescimento de tumores ou suprima a resposta imune antitumoral.
[042] "CDR" ou "CDRs" significa região(ões) determinante(s) de complementaridade em uma região variável de imunoglobulina, geralmente definida usando o sistema de numeração Kabat.
[043] "Quimioterapia contendo platina" (também conhecida como platinas) refere-se ao uso de agente(s) quimioterapêutico(s) usado(s) para tratar o câncer que são complexos de coordenação de platina. Os agentes quimioterapêuticos contendo platina são agentes alquilantes que reticulam DNA, resultando em incompatibilidade de reparo de DNA ineficaz e geralmente levando à apoptose. Exemplos de platinas incluem cisplatina, carboplatina e oxaliplatina.
[044] "Agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. As classes de agentes quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitadas a: agentes alquilantes, antimetabólitos, inibidores de quinase, alcaloides vegetais de venenos de fuso, antibióticos citotóxicos/antitumorais, inibidores de topisomerase, fotosensibilizadores, antiestrogênios e moduladores de receptores de estrogênio seletivos (SERMs), antiprogestosterona , infrarreguladores dos receptores de estrogênio (ERDs), antagonistas dos receptores de estrogênio, agonistas de hormônio liberador de hormônios leutinizantes, anti-andrógenos, inibidores de aromatase, inibidores de EGFR, inibidores de VEGF, oligonucleotídeos antissentido que inibem a expressão de genes implicados na proliferação celular anormal ou crescimento tumoral. Os agentes quimioterapêuticos úteis nos métodos de tratamento da presente invenção incluem agentes citostáticos e/ou citotóxicos.
[045] "Chothia" significa um sistema de numeração de anticorpos descrito em Al-Lazikani et al., JMB 273:927-948 (1997).
[046] "Variantes modificadas conservadoramente" ou "substituição conservadora" refere-se a substituições de aminoácidos em uma proteína com outros aminoácidos tendo características semelhantes (por exemplo, carga, tamanho da cadeia lateral, hidrofobicidade/hidrofilicidade, conformação e rigidez da cadeia principal, etc.), de modo que as mudanças possam frequentemente ser feitas sem alterar a atividade biológica ou outra propriedade desejada da proteína, tal como afinidade e/ou especificidade de antígeno. Os técnicos no assunto reconhecem que, em geral, as substituições de aminoácidos únicas em regiões não essenciais de um polipeptídeo não alteram substancialmente a atividade biológica (Vide, por exemplo, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4ª Ed.)). Adicionalmente, é menos provável que substituições de aminoácidos estrutural ou funcionalmente semelhantes perturbem a atividade biológica. Substituições conservadoras exemplares são apresentadas na Tabela
1. Tabela 1. Substituições de Aminoácidos Conservadoras Exemplares Resíduo original Substituição conservadora Ala (A) Gly; Ser Arg (R) Lys; His Asn (N) Gln; His Asp (D) Glu; Asn
Resíduo original Substituição conservadora Cys (C) Ser; Ala Gln (Q) Asn Glu (E) Asp; Gln Gly (G) Ala His (H) Asn; Gln Ile (I) Leu; Val Leu (L) Ile; Val Lys (K) Arg; His Met (M) Leu; Ile; Tyr Phe (F) Tyr; Met; Leu Pro (P) Ala Ser (S) Thr Thr (T) Ser Trp (W) Tyr; Phe Tyr (Y) Trp; Phe Val (V) Ile; Leu
[047] “Consiste essencialmente em", e variações como “consistem essencialmente em” ou “consistindo essencialmente em", conforme usadas em todo o relatório descritivo e reivindicações, indicam a inclusão de quaisquer elementos ou grupo de elementos recitados e a inclusão opcional de outros elementos de natureza semelhante ou diferente dos elementos recitados, que não alteram materialmente as propriedades básicas ou novas do método, composição ou regime de dosagem especificada. Como um exemplo não limitante, um fragmento de ligação ao antígeno PD-1 que consiste essencialmente em uma sequência de aminoácidos recitada também pode incluir um ou mais aminoácidos, incluindo substituições de um ou mais resíduos de aminoácidos, que não afetam materialmente as propriedades do composto de ligação.
[048] “Compreender" ou variações como "compreendem", "compreende" ou "compreendendo" são usadas em todo o relatório descritivo e reivindicações em um sentido inclusivo, ou seja, para especificar a presença dos recursos declarados, mas não para impedir a presença ou adição de recursos adicionais que podem melhorar materialmente a operação ou utilidade de qualquer uma das modalidades da invenção, a menos que o contexto exija de outra forma devido à linguagem expressa ou implicação necessária.
[049] “Anticorpo monoclonal anti-PD-L de diagnóstico" significa um mAb que se liga especificamente à forma madura do PD-L designado (PD-L1 ou PD- L2) que é expresso na superfície de certas células de mamíferos. Um PD-L maduro não possui a sequência líder pré-secretora, também conhecida como peptídeo líder. Os termos "PD-L" e "PD-L maduro" são usados de forma intercambiável na presente invenção e devem ser entendidos como significando a mesma molécula a menos que seja indicado de outra forma ou prontamente aparente a partir do contexto.
[050] Conforme usado na presente invenção, um mAb anti-PD-L1 humano de diagnóstico ou um mAb anti-hPD-L1 de diagnóstico refere-se a um anticorpo monoclonal que se liga especificamente a PD-L1 humano maduro. Uma molécula de PD-L1 humano maduro consiste em aminoácidos 19-290 da seguinte sequência:
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVY WEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRC MISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQV LSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNER
THLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET (SEQ ID NO:17).
[051] Exemplos específicos de mAbs anti-PD-L1 humano de diagnóstico úteis para diagnóstico de mAbs para detecção imuno-histoquímica (IHC) da expressão de PD-L1 em seções de tecido tumoral fixadas em formalina e embutidas em parafina (FFPE) são anticorpo 20C3 e anticorpo 22C3, que são descritos no documento WO 2014/100079. Esses anticorpos compreendem as sequências de aminoácidos de região variável de cadeia leve e de cadeia pesada mostradas na Tabela 2 abaixo: Tabela 2. Anticorpos monoclonais 20C3 e 22C3 Região Variável Madura de Cadeia Leve de 20C3
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQ QKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAED SEQ ID NO:18
LAVYYCQQSYDVVTFGAGTKLELK Região Variável Madura de Cadeia Pesada de 20C3
QVQVQQSGAELAEPGASVKMSCKASGYIFTSYWMHWLKQRP GQGLEWIGYINPSSDYNEYSEKFMDKATLTADKASTTAYMQLIS SEQ ID NO:19
LTSEDSAVYYCARSGWLVHGDYYFDYWGQGTTLTVSS Região Variável Madura de Cadeia Leve de 22C3
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMTCKSSQSLLHTSTRKNYLAWYQ QKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAED SEQ ID NO:20
LAVYYCKQSYDVVTFGAGTKLELK Região Variável Madura de Cadeia Pesada de 22C3
QVHLQQSGAELAKPGASVKMSCKASGYTFTSYWIHWIKQRPG QGLEWIGYINPSSGYHEYNQKFIDKATLTADRSSSTAYMHLTSLT SEQ ID NO:21
SEDSAVYYCARSGWLIHGDYYFDFWGQGTTLTVSS
[052] Outro mAb anti-PD-L1 humano que foi relatado como útil para a detecção de IHC de expressão de PD-L1 em seções de tecido FFPE (Chen, BJ et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013)) é um mAb anti-PD-L1 humano de coelho disponível publicamente na Sino Biological, Inc. (Beijing, P.R. China; Número de catálogo 10084-R015).
[053] "Região de arcabouço" ou "FR" conforme usado na presente invenção significa as regiões variáveis de imunoglobulina excluindo as regiões CDR.
[054] "Anticorpo isolado" e "fragmento de anticorpo isolado" refere-se ao estado de purificação e nesse contexto significa que a molécula nomeada está substancialmente livre de outras moléculas biológicas tais como ácidos nucleicos, proteínas, lipídios, carboidratos ou outro material como detritos celulares e meios de crescimento. Geralmente, o termo "isolado" não se refere a uma ausência completa desse material ou a uma ausência de água, tampões ou sais, a menos que estejam presentes em quantidades que interfiram substancialmente no uso experimental ou terapêutico do composto de ligação conforme descrito na presente invenção .
[055] "Kabat", conforme usado na presente invenção, significa um sistema de numeração e alinhamento de imunoglobulina, pioneiro por Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.).
[056] "Anticorpo monoclonal" ou "mAb" ou "Mab", conforme usado na presente invenção, refere-se a uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, ou seja, as moléculas de anticorpo que compreendem a população são idênticas na sequência de aminoácidos exceto por possíveis mutações que ocorrem naturalmente que podem estar presentes em pequenas quantidades. Em contraste, as preparações de anticorpos convencionais
(policlonais) incluem tipicamente uma infinidade de anticorpos diferentes com sequências de aminoácidos diferentes em seus domínios variáveis, particularmente suas CDRs, que geralmente são específicas para diferentes epítopos. O modificador 'monoclonal' indica o caráter do anticorpo como sendo obtido a partir de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser interpretado como exigindo produção do anticorpo por qualquer método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem usados de acordo com a presente invenção podem ser feitos pelo método de hibridoma descrito pela primeira vez por Kohler et al. (1975) Nature 256: 495 ou podem ser feitos por métodos de DNA recombinante (veja, por exemplo, Pat. EUA Nº 4,816,567). Os "anticorpos monoclonais" também podem ser isolados de bibliotecas de anticorpos de fagos usando as técnicas descritas em Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 e Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597, por exemplo. Veja também Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731.
[057] Um "anticorpo anti-PD-1” útil em qualquer um dos métodos de tratamento, composições e usos da presente invenção inclui anticorpos monoclonais (mAb) ou fragmentos de ligação ao antígeno do mesmo, que se ligam especificamente à PD-1 humana. Nomes alternativos ou sinônimos de PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em qualquer um dos métodos de tratamento, composições e usos da presente invenção em que um indivíduo humano está sendo tratado, o anticorpo PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um antagonista de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-L1 humana à PD-1 humana, ou bloqueia a ligação de PD-L1 e PD-L2 humanas a PD-1 humana. As sequências de aminoácidos de PD-1 humana podem ser encontradas em NCBI Locus Nº:
NP_005009. As sequências de aminoácidos PD-L1 e PD-L2 humanas podem ser encontradas no NCBI Locus Nº: NP_054862 e NP_079515, respectivamente. Um anticorpo anti-PD-1 pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, e em modalidades preferidas, a região constante humana é uma região constante de IgG1 ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado a partir do grupo que consiste em fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv.
[058] Expressão de "PD-L1" ou "PD-L2" significa qualquer nível de expressão detectável da proteína de PD-L designada na superfície celular ou do mRNA de PD-L designado dentro de uma célula ou tecido, a menos que definido de outra forma. A expressão de proteína de PD-L pode ser detectada com um anticorpo de PD-L de diagnóstico em um ensaio de IHC de uma seção de tecido tumoral ou por citometria de fluxo. Alternativamente, a expressão de proteína de PD-L por células tumorais pode ser detectada por geração de imagem PET, usando um agente de ligação (por exemplo, fragmento de anticorpo, affibody e afins) que se liga especificamente ao alvo PD-L desejado, por exemplo, PD-L1 ou PD-L2. As técnicas para detectar e medir a expressão de mRNA de PD-L incluem RT-PCR e RT-PCR quantitativo em tempo real.
[059] Várias abordagens foram descritas para quantificar a expressão de proteína de PD-L1 em ensaios de IHC de seções de tecido tumoral. Vide, por exemplo, Thompson et al., PNAS 101 (49): 17174-17179 (2004); Thompson et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); e Toplian et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012).
[060] Uma abordagem emprega um ponto final binário simples de positivo ou negativo para a expressão de PD-L1, com um resultado positivo definido em termos da porcentagem de células tumorais que exibem evidências histológicas de coloração da membrana de superfície celular. Uma seção de tecido tumoral é contada como positiva pois a expressão de PD-L1 é de pelo menos 1% e preferencialmente 5% do total de células tumorais.
[061] Em outra abordagem, a expressão de PD-L1 na seção de tecido tumoral é quantificada nas células tumorais bem como nas células imunes de infiltração, que compreendem predominantemente linfócitos. A porcentagem de células tumorais e células imunes de infiltração que exibem coloração de membrana é quantificada separadamente como < 5%, 5 a 9% e, em seguida, em então em incrementos de 10% até 100%. Para células tumorais, a expressão de PD-L1 é contada como negativa se a pontuação for < 5% e positiva se a pontuação for ≥ 5%. A expressão de PD-L1 no infiltrado imune é relatada como uma medição semiquantitativa chamada pontuação de inflamação ajustada (AIS), que é determinada pela multiplicação da porcentagem de células com coloração de membrana pela intensidade do infiltrado, que é classificado como nenhum (0 ), leve (pontuação de 1, linfócitos raros), moderado (pontuação de 2, infiltração focal do tumor por agregados linfo-histiocíticos) ou severo (pontuação de 3, infiltração difusa). Uma seção de tecido tumoral é contada como positiva para a expressão de PD-L1 por infiltrados imunes se o AIS for ≥ 5.
[062] Uma seção de tecido de um tumor que foi corado por IHC com um diagnóstico de anticorpo de PD-L1 também pode ser pontuada pela expressão de proteína de PD-L1, avaliando a expressão de PD-L1 nas células tumorais e células imunes de infiltração na seção de tecido usando um processo de pontuação. Vide WO 2014/165422. Um processo de pontuação de PD-L1 compreende examinar cada ninho de tumor na seção de tecido para coloração e atribuir à seção de tecido um ou ambos dentre uma pontuação H modificada (MHS) e uma pontuação de proporção modificada (MPS). Para atribuir a MHS, quatro porcentagens separadas são estimadas ao longo de todas as células tumorais viáveis e células inflamatórias mononucleares coradas em todos os ninhos de tumor examinados: (a) células que não apresentam coloração (intensidade = 0), (b) coloração fraca (intensidade = 1 +), (c) coloração moderada (intensidade = 2 +) e (d) coloração forte (intensidade = 3 +). Uma célula deve ter pelo menos coloração parcial da membrana para ser incluída nas porcentagens de coloração fraca, moderada ou forte. As porcentagens estimadas, cuja soma é 100%, são então inseridas na fórmula de 1 x (porcentagem de células de coloração fraca) + 2 x (porcentagem de células de coloração moderadas) + 3 x (porcentagem de células de coloração forte) e o resultado é atribuído à seção de tecido como a MHS. A MPS é atribuída estimando, por todas as células tumorais viáveis e células inflamatórias mononucleares coradas em todos os ninhos tumorais examinados, a porcentagem de células que tem pelo menos coloração parcial de membrana de qualquer intensidade e a porcentagem resultante é atribuída à seção de tecido como a MPS. Em algumas modalidades, o tumor é designado como positivo para a expressão de PD-L1 se a MHS ou a MPS for positiva.
[063] Outro método para pontuar/quantificar a expressão de PD-L1 em um tumor é a "pontuação positiva combinada" ou "CPS", que se refere a um algoritmo para determinar uma pontuação de expressão de PD-L1 a partir de uma amostra de tumor de um paciente. A CPS é útil na seleção de pacientes para tratamento com regimes de tratamento particulares incluindo métodos de tratamento que compreendem administração de um anticorpo anti-PD-1 em que a expressão de PD-L1 está associada a uma maior taxa de resposta em uma população de pacientes particular em relação à mesma população de pacientes que não expressa PD-L1. A CPS é determinada determinando o número de células tumorais positivas para PD-L1 viáveis, o número de células tumorais negativas para PD-L1 viáveis e o número de células inflamatórias mononucleares (MIC) positivas para PD-L1 viáveis em um tecido tumoral de um paciente que tem um tumor e calculando a CPS usando a seguinte fórmula: (Nº de células tumorais positivas para PD-L1)+(Nº de MIC positivas para PD-L1) x 100% (Nº de células tumorais positivas para PD-L1)+(células tumorais negativas para PD-L1)
[064] Em modalidades particulares, o método de pontuação de expressão de PD-L1 usado é a "pontuação de proporção de linfoma". O linfoma é caracterizado por uma população homogênea de células confluentes que apagam a arquitetura do linfonodo ou a arquitetura de sítio metastático. A "LPS" ou "pontuação de proporção de linfoma" é a porcentagem dessa população de células que expressam PD-L1. Ao determinar a LPS, nenhuma tentativa é feita para distinguir as células verdadeiramente neoplásicas das células reativas. A expressão de PD-L1 é caracterizada por coloração parcial ou completa de membrana em qualquer intensidade.
[065] Ainda outro método de pontuação para expressão de PD-L1 é a "TPS" ou "pontuação de proporção de tumor", que é a porcentagem de células tumorais que expressam PD-L1 na membrana celular. A TPS inclui tipicamente a porcentagem de células neoplásicas que expressam PD-L1 em qualquer intensidade (fraca, moderada ou forte), que pode ser determinada usando um ensaio imuno-histoquímico usando um mAb anti-PD-L1 humano de diagnóstico, por exemplo, anticorpo 20C3 e anticorpo 22C3, descrito, supra. Considera-se que as células expressam PD-L1 se houver coloração de membrana, incluindo células com coloração parcial de membrana.
[066] O nível de expressão de mRNA de PD-L pode ser comparado aos níveis de expressão de mRNA de um ou mais genes de referência que são frequentemente usados em RT-PCR quantitativa, como a ubiquitina C.
[067] Em algumas modalidades, um nível de expressão de PD-L1 (proteína e/ou mRNA) por células malignas e/ou por células imunes de infiltração dentro de um tumor é determinado como "superexpresso" ou "elevado" com base na comparação com o nível de expressão de PD-L1 (proteína e/ou mRNA) por um controle apropriado. Por exemplo, um nível de expressão de mRNA ou proteína de PD-L1 de controle pode ser o nível quantificado em células não malignas do mesmo tipo ou em uma seção de um tecido normal compatível. Em algumas modalidades preferenciais, a expressão de PD-L1 em uma amostra de tumor é determinada como elevada se a proteína de PD-L1 (e/ou mRNA de PD-L1) na amostra for pelo menos 10%, 20% ou 30% maior do que no controle.
[068] “Seção de tecido" refere-se a uma única parte ou pedaço de uma amostra de tecido, por exemplo, uma fatia fina de tecido cortada de uma amostra de um tecido normal ou de um tumor.
[069] "Tumor", como se aplica a um indivíduo diagnosticado ou com suspeita de câncer, refere-se a uma neoplasia maligna ou potencialmente maligna ou massa de tecido de qualquer tamanho e inclui tumores primários e neoplasias secundárias. Um tumor sólido é uma massa de tecido ou crescimento anormal que geralmente não contém cistos ou áreas líquidas. Diferentes tipos de tumores sólidos são nomeados para o tipo de células que os formam. Exemplos de tumores sólidos são sarcomas, carcinomas e linfomas. As leucemias (câncer de sangue) geralmente não formam tumores sólidos (Instituto Nacional do Câncer, Dicionário dos Termos do Câncer).
[070] "Regiões variáveis" ou "região V" conforme usado na presente invenção significa o segmento de cadeias de IgG que é variável em sequência entre diferentes anticorpos. Estende-se ao resíduo Kabat 109 na cadeia leve e 113 na cadeia pesada.
[071] "Critérios de resposta RECIST 1.1" conforme usado na presente invenção significa as definições estabelecidas em Eisenhauer, E.A. et al., Eur. J. Cancer 45:228-247 (2009) para lesões alvo ou não alvo, conforme apropriado com base no contexto em que a resposta está sendo medida. II. Anticorpos PD-1 e Fragmentos de Ligação ao antígeno Úteis na Invenção
[072] Exemplos de mAbs que se ligam à PD-1 humana, úteis nos métodos de tratamento, composições e usos da invenção, são descritos nas Patentes US 7,521,051, US 8,008,449 e US 8,354,509. Os mAbs anti-PD-1 humanos específicos úteis como antagonista de PD-1 nos métodos de tratamento, composições e usos da presente invenção incluem: pembrolizumabe (anteriormente conhecido como MK-3475, SCH 900475 e lambrolizumabe), um mAb IgG4 humanizado com a estrutura descrita em WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, páginas 161-162 (2013) e que compreende as sequências de aminoácidos de cadeias pesada e leve mostradas na FIGURA 1, e os anticorpos humanizados h409A11, h409A16 e h409A17, que são descritos em WO 2008/156712 e na Tabela 3.
[073] Em algumas modalidades dos métodos de tratamento, composições, kits e usos da presente invenção, o anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende: (a) CDRs de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 1, 2 e 3 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido nas SEQ ID NOs: 6, 7 e 8; ou (b) CDRs de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 11, 12 e 13 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas
SEQ ID NOs: 14, 15 e 16. Em algumas modalidades da invenção, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo humano. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo humanizado. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo quimérico. Em modalidades específicas, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal.
[074] Em outras modalidades dos métodos de tratamento, composições, kits e usos da presente invenção, o anticorpo PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, liga-se especificamente à PD-1 humana e compreende (a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácido como estabelecido na SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma, e (b) uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste na SEQ ID NO: 4 ou uma variante da mesma; SEQ ID NO: 22 ou uma variante da mesma; e SEQ ID NO: 23 ou uma variante da mesma.
[075] Uma variante de uma sequência de região variável de cadeia pesada ou sequência de cadeia pesada inteira é idêntica à sequência de referência exceto tendo até 17 substituições de aminoácidos conservadoras na região de arcabouço (ou seja, fora das CDRs) e, preferencialmente, tem menos de dez, nove, oito, sete, seis ou cinco substituições de aminoácidos conservadoras na região de arcabouço. Uma variante de uma sequência de região variável de cadeia leve ou sequência de cadeia leve inteira é idêntica à sequência de referência, exceto tendo até cinco substituições de aminoácidos conservadoras na região de arcabouço (ou seja, fora das CDRs) e, preferencialmente, tem menos de quatro , três ou duas substituições de aminoácidos conservadoras na região de arcabouço.
[076] Em outra modalidade dos métodos de tratamento, composições, kits e usos da presente invenção, o anticorpo PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente à PD-1 humana e compreende (a) uma cadeia pesada compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma, e (b) uma cadeia leve compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 5 ou uma variante da mesma; SEQ ID NO: 24 ou uma variante da mesma; e SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma.
[077] Em ainda outra modalidade dos métodos de tratamento, composições, kits e usos da invenção, o anticorpo PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente à PD-1 humana e compreende (a) uma cadeia pesada compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 10 e (b) uma cadeia leve compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 5.
[078] A Tabela 3 abaixo fornece uma lista das sequências de aminoácidos de mAbs anti-PD-1 exemplares para uso nos métodos de tratamento, composições, kits e usos da presente invenção. Tabela 3. Anticorpos anti-PD-1 humanos exemplares A. Compreende CDRs de cadeia leve e pesada hPD-1.09A no WO2008/156712 (CDRs de cadeia leve e pesada de pembrolizumabe) CDRL1 SEQ ID NO:1 CDRL2 SEQ ID NO:2
CDRL3 SEQ ID NO:3 CDRH1 SEQ ID NO:6 CDRH2 SEQ ID NO:7 CDRH3 SEQ ID NO:8 B. Compreende CDRs de cadeia leve e pesada hPD-1.08A no WO2008/156712 CDRL1 SEQ ID NO:11 CDRL2 SEQ ID NO:12 CDRL3 SEQ ID NO:13 CDRH1 SEQ ID NO:14 CDRH2 SEQ ID NO:15 CDRH3 SEQ ID NO:16 C. Compreende a região variável de cadeia pesada (VH) madura de h109A e uma das regiões variáveis de cadeia leve (VL) maduras de K09A no WO 2008/156712 Cadeia pesada VH SEQ ID NO: 9 (VH de pembrolizumabe) SEQ ID NO: 4 (VL de pembrolizumabe) ou SEQ ID NO: Cadeia leve VL 22 ou SEQ ID NO: 23 D. Compreende a cadeia pesada 409 madura e uma das cadeias leves K09A maduras no WO 2008/156712 Cadeia pesada SEQ ID NO: 10 (Cadeia pesada de pembrolizumabe) SEQ ID NO: 5 (Cadeia leve: de pembrolizumabe) ou Cadeia leve SEQ ID NO: 24 ou SEQ ID NO: 25 III. Métodos e usos da invenção
[079] A invenção fornece um método para tratar câncer em um paciente humano compreendendo administrar cerca de 400 mg de um anticorpo anti- PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez aproximadamente a cada seis semanas, em que o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: (a) regiões determinantes de complementaridade (CDRs) de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 1, 2 e 3 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido nas SEQ ID NOs: 6, 7 e 8; ou (b) CDRs de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 11, 12 e 13 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 14, 15 e 16. Em modalidades particulares da invenção, o anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é pembrolizumabe.
[080] Em algumas modalidades da invenção, o anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado ao paciente aproximadamente uma vez a cada seis semanas por 12 semanas ou mais. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é administrado ao paciente uma vez a cada seis semanas por 18 semanas ou mais, 24 semanas ou mais, 30 semanas ou mais, 36 semanas ou mais, 42 semanas ou mais, 48 semanas ou mais, 54 semanas ou mais, 60 semanas ou mais, 66 semanas ou mais, 72 semanas ou mais, 78 semanas ou mais, 84 semanas ou mais, ou 90 semanas ou mais.
[081] Em uma primeira modalidade (Modalidade E1), a invenção compreende um método para tratar câncer em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente.
[082] Em uma segunda modalidade (Modalidade E2), a invenção compreende um método para tratar melanoma irressecável ou metastático em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[083] Em uma terceira modalidade (Modalidade E3), a invenção compreende um método para tratar câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NSCLC) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[084] Em uma sub-modalidade da Modalidade E3 (Modalidades E3-A), o paciente tem um tumor com alta expressão de PD-L1 [(Pontuação de Proporção de Tumor (TPS) ≥50%)] e não foi tratado anteriormente com quimioterapia contendo platina.
[085] Em uma sub-modalidade adicional da Modalidade E3 (Modalidade E3-B), o paciente tem um tumor com expressão de PD-L1 (TPS ≥1%) e foi tratado anteriormente com quimioterapia contendo platina. Em modalidades específicas da Modalidade E3-B, o paciente teve progressão da doença durante ou após receber quimioterapia contendo platina.
[086] Em outra sub-modalidade da Modalidade E3 (Modalidade E3-C), o paciente tem um tumor com expressão de PD-L1 (TPS ≥1%) e não foi tratado anteriormente com quimioterapia contendo platina.
[087] Em ainda outra sub-modalidade da Modalidade E3 (Modalidade E3- D), o tumor do paciente não é testado quanto à expressão de PD-L1. Nesta modalidade, o paciente é tratado com o anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, independentemente da expressão de PD-L1. Em modalidades específicas, o paciente não foi tratado anteriormente com quimioterapia contendo platina.
[088] Em certas modalidades da Modalidade E3 (incluindo a Modalidade E3-A, E3-B e E3-C), a TPS de PD-L1 é determinada por um teste aprovado pelo FDA.
[089] Em certas modalidades da Modalidade E3 (incluindo a Modalidade E3-A, E3-B, E3-C e E3-D), o tumor do paciente não possui aberrações genômicas de EGFR ou ALK.
[090] Em certas modalidades da Modalidade E3 (incluindo as Modalidades E3-A, E3-B, E3-C e E3-D), o tumor do paciente tem uma aberração genômica de EGFR ou ALK e teve progressão da doença durante ou após receber tratamento para aberração(ões) de EGFR ou ALK antes de receber o anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[091] Em uma quarta modalidade (Modalidade E4), a invenção compreende um método para tratar câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático em um paciente humano compreendendo: (1) administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente e (2) administrar pemetrexede e carboplatina ao paciente. Em sub-modalidades da Modalidade E4, o paciente não foi tratado anteriormente com um terapêutico anticâncer antes de iniciar o regime de tratamento de combinação com o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, pemetrexede e carboplatina.
[092] Em certas modalidades da Modalidade E3 e E4 (incluindo sub- modalidades da mesma), o paciente tem câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas.
[093] Em sub-modalidades da Modalidade E4, o pemetrexede é administrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg/m2.
[094] Em sub-modalidades da Modalidade E4, o pemetrexede é administrado ao paciente via infusão intravenosa a cada 21 dias. Em modalidades específicas, o tempo de infusão é de cerca de 10 minutos.
[095] Em sub-modalidades da Modalidade E4 (Modalidade E4-A), a invenção compreende adicionalmente administrar cerca de 400 µg a cerca de 1000 µg de ácido fólico ao paciente uma vez por dia, começando cerca de 7 dias antes da administração de pemetrexede ao paciente e continuando até cerca de 21 dias após a última dose de pemetrexede ser administrada ao paciente. Em certas modalidades, o ácido fólico é administrado por via oral.
[096] Em sub-modalidades das Modalidades E4 e E4-A (Modalidade E4-B), a invenção compreende adicionalmente administrar cerca de 1 mg de vitamina B12 ao paciente cerca de 1 semana antes da primeira administração de pemetrexede e aproximadamente a cada três ciclos de administração de pemetrexede (ou seja, aproximadamente a cada 9 semanas). Em certas modalidades a vitamina B12 é administrada intramuscularmente.
[097] Em sub-modalidades das Modalidades E4, E4-A e E4-B (Modalidade E4-C), a invenção compreende adicionalmente administrar cerca de 4 mg de dexametasona ao paciente duas vezes por dia no dia anterior, no dia e no dia após a administração de pemetrexede. Em certas modalidades a dexametasona é administrada por via oral.
[098] Em uma quinta modalidade (Modalidade E5), a invenção compreende um método para tratar câncer de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (HNSCC) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo,
pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[099] Em sub-modalidades da Modalidade E5, o paciente foi tratado anteriormente com quimioterapia contendo platina. Em certas modalidades, o paciente teve progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina.
[0100] Em uma sexta modalidade (Modalidade E6), a invenção compreende um método para tratar linfoma de Hodgkin clássico refratário (cHL) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[0101] Em uma sétima modalidade (Modalidade E7), a invenção compreende um método para tratar linfoma de Hodgkin clássico (cHL) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas, em que o paciente teve recidiva após (a) uma ou mais linhas de terapia para cHL, (b) 2 ou mais linhas de terapia para cHL, ou (c) 3 ou mais linhas de terapia para cHL.
[0102] Em sub-modalidades das Modalidades E6 e E7, o paciente é um paciente adulto.
[0103] Em sub-modalidades alternativas das Modalidades E6 e E7, o paciente é um paciente pediátrico.
[0104] Em uma oitava modalidade (Modalidade E8), a invenção compreende um método para tratar carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[0105] Em sub-modalidades da Modalidade E8, o paciente não é elegível para quimioterapia contendo cisplatina.
[0106] Em sub-modalidades da Modalidade E8, o paciente teve progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia contendo platina.
[0107] Nas sub-modalidades da Modalidade E8, o tumor do paciente expressa PD-L1 (CPS >10).
[0108] Em uma nona modalidade (Modalidade E9), a invenção compreende um método para tratar tumores sólidos com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou incompatibilidade de reparo (MMR) deficientes, irressecáveis ou metastáticos em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[0109] Em uma sub-modalidade da Modalidade E9, o paciente teve progressão da doença após tratamento anterior anticâncer.
[0110] Em uma décima modalidade (Modalidade E10), a invenção compreende um método para tratar câncer colorretal MSI-H ou MMR deficiente irressecável ou metastático em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[0111] Em uma sub-modalidade da Modalidade E10, o paciente teve progressão da doença após tratamento anterior com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.
[0112] Em uma décima primeira modalidade (Modalidade E11), a invenção compreende um método para tratar câncer gástrico recorrente localmente avançado ou metastático em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[0113] Em uma décima segunda modalidade (Modalidade E12), a invenção compreende um método para tratar adenocarcinoma da junção gastroesofágica recorrente localmente avançado ou metastático em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[0114] Em sub-modalidades da Modalidade E11 e E12, o tumor do paciente expressa PD-L1 [Pontuação Positiva Combinada (CPS) ≥ 1].
[0115] Em sub-modalidades das Modalidades E11 e E12, o paciente teve progressão da doença durante ou após uma ou mais linhas de terapia anteriores. Em modalidades específicas, as linhas de terapia anteriores incluem quimioterapia contendo platina e fluoropirimidina.
[0116] Em sub-modalidades das Modalidades E11 e E12, o paciente teve progressão da doença durante ou após duas ou mais linhas de terapia anteriores incluindo quimioterapia contendo platina e fluoropirimidina.
[0117] Em sub-modalidades das Modalidades E11 e E12, o paciente teve progressão da doença durante ou após uma ou mais linhas de terapia anteriores incluindo terapia que tem como alvo HER2/neu.
[0118] Em sub-modalidades das Modalidades E11 e E12, o paciente teve progressão da doença durante ou após duas ou mais linhas de terapia anteriores incluindo terapia que tem como alvo HER2/neu.
[0119] Em uma décima terceira modalidade (Modalidade E13), a invenção compreende um método para tratar câncer em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas, em que o paciente tem um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em: melanoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer hepatocelular, linfoma, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer de esôfago, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer colorretal, câncer cervical, câncer de tireoide e câncer salivar.
[0120] Em uma décima quarta modalidade (Modalidade E14), a invenção compreende um método para tratar câncer em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente, em que o paciente tem câncer de pulmão de pequenas células.
[0121] Em uma décima quinta modalidade (Modalidade E15), a invenção compreende um método para tratar linfoma não-Hodgkin em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente.
[0122] Em uma sub-modalidade da Modalidade E15, o linfoma não- Hodgkin é o linfoma primário do mediastino de grandes células B (PMBCL). Em algumas modalidades em que o paciente tem PMBCL, o paciente tem PMBCL refratário. Em algumas modalidades, o paciente teve recidiva após uma ou mais linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o paciente teve recidiva após duas ou mais linhas de terapia anteriores. Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado anteriormente com outra linha de terapia.
[0123] Em uma décima sexta modalidade (Modalidade E16), a invenção compreende um método para tratar NSCLC escamoso metastático em um paciente humano compreendendo: (1) administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente e (2) administrar (i) carboplatina e paclitaxel, ou (ii) carboplatina e nab-paclitaxel ao paciente.
[0124] Em uma décima sétima modalidade (Modalidade E17), a invenção compreende um método para tratar carcinoma de células de Merkel (MCC) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas. Em sub-modalidades particulares da Modalidade E17, o câncer é MCC recorrente localmente avançado. Em sub-modalidades particulares da Modalidade E17, o câncer é MCC metastático.
[0125] Em sub-modalidades da Modalidade E17, o paciente é um paciente adulto. Em sub-modalidades alternativas da Modalidade E17, o paciente é um paciente pediátrico.
[0126] Em uma décima oitava modalidade (Modalidade E18), a invenção compreende um método de tratamento adjuvante de melanoma em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-
PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo a um paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente, em que o paciente já teve uma ou mais lesões de melanoma ressecadas. Em sub- modalidades da Modalidade E18, o método compreende o tratamento de melanoma ressecado em estágio III de alto risco.
[0127] Em uma décima nona modalidade (Modalidade E19), a invenção compreende um método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas. Em algumas modalidades da Modalidade E19, o paciente foi tratado anteriormente com sorafenibe.
[0128] Em uma vigésima modalidade (Modalidade E20), a invenção compreende um método para tratar carcinoma de células renais (RCC) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas.
[0129] Em sub-modalidades da Modalidade E20, o câncer é RCC de células claras avançado.
[0130] Em sub-modalidades da Modalidade E20, o paciente tem carcinoma de células renais (RCC) avançado ou metastático.
[0131] Em sub-modalidades, da Modalidades E20 (Modalidade E20A), o paciente é tratado adicionalmente com axitinibe. Em sub-modalidades da invenção, o axitinibe é tomado por via oral.
[0132] Em modalidades particulares da Modalidade E20A, 5 mg de axitinibe são tomados pelo paciente aproximadamente a cada 12 horas ou duas vezes por dia.
[0133] Em modalidades alternativas da Modalidade E20A, a dosagem de axitinibe é de 2,5 mg, 3 mg, 7 mg ou 10 mg duas vezes ao dia.
[0134] Em uma vigésima primeira modalidade (Modalidade E21), a invenção compreende um método para tratar câncer de mama em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente.
[0135] Em uma sub-modalidade da Modalidade E21, o câncer de mama é câncer de mama triplo negativo.
[0136] Em uma sub-modalidade da Modalidade E21, o câncer de mama é câncer de mama ER+/HER2-.
[0137] Em uma vigésima segunda modalidade (Modalidade E22), a invenção compreende um método para tratar câncer nasofaríngeo em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente.
[0138] Em uma vigésima terceira modalidade (Modalidade E23), a invenção compreende um método para tratar câncer de tireoide em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti- PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente.
[0139] Em uma vigésima quarta modalidade (Modalidade E24), a invenção compreende um método para tratar câncer salivar em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente.
[0140] Em uma vigésima quinta modalidade (Modalidade E25), a invenção compreende um método para tratar câncer em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas, em que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin clássico refratário ou com recidiva, linfoma de grandes células B primário do mediastino, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma urotelial, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer cervical, PMBCL, câncer MSI-H, carcinoma hepatocelular e carcinoma de células Merkel.
[0141] Em uma vigésima sexta modalidade (Modalidade E26), a invenção compreende um método para tratar câncer em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente, em que o câncer é uma heme malignidade.
[0142] Em uma sub-modalidade da Modalidade E26, a heme malignidade é selecionada a partir do grupo que consiste em: leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), linfoma de grandes células B difuso (DLBCL), DLBCL positivo para EBV, linfoma primário do mediastino de grandes células B, linfoma de grandes células B rico em histiócitos/células T, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin (HL), linfoma de células do manto (MCL), mieloma múltiplo (MM), proteína de leucemia de células mielóides-1 (MCL-1), síndrome mielodisplásica (MDS), linfoma não-Hodgkin (NHL) e linfoma linfocítico pequeno (SLL).
[0143] Em uma vigéssima sétima modalidade (Modalidade E27), a invenção compreende um método para tratar câncer em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente, em que o paciente tem um tumor com uma alta carga mutacional.
[0144] Em modalidades específicas, uma alta carga mutacional é de pelo menos cerca de 10 mutações por megabase de genoma examinado, pelo menos cerca de 11 mutações por megabase de genoma examinado, pelo menos cerca de 12 mutações por megabase de genoma examinado ou pelo menos cerca de 13 mutações por megabase do genoma examinado.
[0145] Em uma vigésima oitava modalidade (Modalidade E28), a invenção compreende um método para tratar câncer de esôfago em um paciente humano que compreende a administração de 400 mg de um anticorpo anti-PD- 1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada seis semanas aproximadamente.
[0146] Em sub-modalidades da Modalidade E28, o paciente progrediu com uma linha anterior de terapia padrão antes de receber o anticorpo anti- PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em uma modalidade adicional, o paciente progrediu com uma ou mais linhas de terapia padrão antes de receber o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em outra modalidade, o paciente progrediu com duas ou mais linhas de terapia padrão antes de receber o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em modalidades particulares, a terapia padrão inclui um ou mais dentre: paclitaxel, docetaxel ou irinotecano.
[0147] Em sub-modalidades da Modalidade E28, o paciente tem adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas do esôfago avançado ou metastático.
[0148] Em sub-modalidades da Modalidade E28, o paciente tem adenocarcinoma Siewert tipo I da junção esofagogástrica avançado ou metastático.
[0149] Em sub-modalidades da Modalidade E28, o tumor do paciente expressa PD-L1 (Pontuação Positiva Combinada [CPS] ≥ 10).
[0150] Em uma vigésima nona modalidade (Modalidade E29), a invenção compreende um método para tratar câncer de bexiga não músculo invasivo de alto risco (NMIBC) em um paciente humano compreendendo administrar 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas. Em algumas modalidades, o paciente tem NMIBC com carcinoma in situ (CEI) ou CSI mais doença papilar.
[0151] Em uma sub-modalidade da Modalidade E29, o paciente foi tratado anteriormente com terapia padrão antes de ser tratado com o anticorpo anti- PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, a terapia anterior é a terapia com Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Em modalidades particulares, o paciente não respondeu à terapia com BCG. Em algumas modalidades, o paciente era inelegível para cistectomia radical ou optou por não sofrer cistectomia radical.
[0152] Em qualquer um dos métodos da invenção descritos acima (incluindo as Modalidades E1-E29), o anticorpo PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno é um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos na Seção II da Descrição detalhada da invenção “Anticorpos PD -1 e Fragmentos de Ligação ao antígenos Úteis na Invenção” na presente invenção.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou um anticorpo que compete cruzado com pembrolizumabe pela ligação ao PD-1 humano. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é uma variante de pembrolizumabe; ou seja, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno tendo CDRs de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido nas SEQ ID NOs: 1, 2 e 3 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 6, 7 e 8.
[0153] Em qualquer um dos métodos da invenção descritos acima (incluindo as Modalidades E1-E29), o anticorpo PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado ao paciente uma vez a cada aproximadamente seis semanas. Em modalidades particulares, o anticorpo PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado ao paciente a cada seis semanas, a cada seis semanas ± 5 dias, ± 4 dias, ± 3 dias, ± 2 dias ou ± 1 dia.
[0154] Nas modalidades de qualquer um dos métodos de tratamento da presente invenção, a um paciente é administrado uma infusão intravenosa (IV) de um medicamento compreendendo qualquer um dos anticorpos anti-PD-1 ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos na presente invenção.
[0155] Em modalidades alternativas de qualquer um dos métodos de tratamento da presente invenção, ao paciente é administrado (por exemplo, por um clínico) ou administra subcutaneamente qualquer um dos anticorpos anti-PD-1 ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[0156] Em qualquer um dos métodos descritos na presente invenção, incluindo Modalidade E1-E29, e sub-modalidades das mesmas, o método pode compreender adicionalmente um ou mais "agentes terapêuticos adicionais" (conforme usado na presente invenção, "agente terapêutico adicional" refere- se a um agente adicional em relação ao anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo). O agente terapêutico adicional pode ser, por exemplo, um quimioterápico que não seja um anticorpo anti-PD-1, um agente bioterapêutico (incluindo, entre outros, anticorpos para CTLA4, VEGF, EGFR, Her2/neu, receptores VEGF, outros receptores de fatores de crescimento, CD20, CD40, CD-40L, OX-40, 4-1BB e ICOS), um agente imunogênico (por exemplo, células cancerígenas atenuadas, antígenos tumorais, células que apresentam antígenos tais como células dendríticas pulsadas com antígeno derivado de tumor ou ácidos nucleicos, citocinas de estimulação imune (por exemplo, IL-2, IFNα2, GM-CSF) e células transfectadas com genes que codificam citocinas de estimulação imune tais como mas não limitadas a GM-CSF).
[0157] Conforme observado acima, em algumas modalidades dos métodos da invenção, o método compreende adicionalmente administrar um agente terapêutico adicional. Em modalidades particulares, o agente terapêutico adicional é um anticorpo anti-CTLA4 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo anti-LAG3 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo anti-GITR ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo anti-TIGIT ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo anti-CD27 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo anti-ILT3 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ou um anticorpo anti-ILT4 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um vetor viral da doença de Newcastle que expressa IL-12. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é o dinaciclibe. Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é navarixina. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é o vicriviroc.
[0158] Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é um vírus oncolítico. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é
Coxsackievirus ou CVA21. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é CAVATAK™.
[0159] Em ainda outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um agonista de STING. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é um antagonista de IL-27. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de PARP. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de multiquinase. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de MEK. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um agonista de 4-1BB.
[0160] Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclosfosfamida; alquilsulfonatos tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenemelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o topotecano análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como os antibióticos enediínicos (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama-1I e caliqueamicina fiI1, ver, por exemplo, Agnew, Chem.
Intl.
Ed.
Engl., 33: 183-186 (1994); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como o cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos enediínicos relacionados à cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, doxorrubicina (incluindo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino- doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostana, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatone; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; um epotilona; etoglucido; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; maitansinóides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazônico; triaziquona;
2,2',2'-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxóides, por exemplo, paclitaxel e doxetaxel; clorambucil; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT- 11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides tais como ácido retinóico; capecitabina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Também estão incluídos agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como anti-estrógenos e moduladores de receptores de estrogênio seletivos (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona e toremifeno (Fareston); inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, acetato de megestrol, exemestano, formestano, fadrozol, vorozol, letrozol e anastrozol; e anti-andrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
[0161] Em algumas modalidades que compreendem uma etapa de administração de um agente terapêutico adicional (ou seja, além do anticorpo PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo), o agente terapêutico adicional na terapia de combinação pode ser administrado usando o mesmo regime de dosagem (dose, frequência e duração de tratamento) que é normalmente empregado quando o agente é usado como monoterapia para o tratamento do mesmo câncer. Em outras modalidades, o paciente recebe uma quantidade total menor do agente terapêutico adicional na terapia de combinação do que quando esse agente é usado como monoterapia, por exemplo, doses menores, doses menos frequentes e/ou menor duração do tratamento.
[0162] O agente terapêutico adicional em uma terapia de combinação pode ser administrado por via oral, intratumoral ou parenteral, incluindo as vias de administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal, tópica e transdérmica. Por exemplo, o tratamento de combinação pode compreender um anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e um anticorpo anti-CTLA ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ambos os quais podem ser administrados por via intravenosa ou subcutânea, bem como um agente quimioterapêutico, que pode ser administrado por via oral.
[0163] Uma terapia de combinação da invenção pode ser usada antes ou após a cirurgia para remover um tumor e pode ser usada antes, durante ou após a terapia de radiação. Uma terapia de combinação da invenção também pode ser usada quando o tumor de um paciente é não ressecável.
[0164] Em algumas modalidades, uma terapia de combinação da invenção é administrada a um paciente que não foi tratado anteriormente com um agente bioterapêutico ou quimioterapêutico, ou seja, é ingênuo ao tratamento. Em outras modalidades, a terapia de combinação é administrada a um paciente que não conseguiu obter uma resposta sustentada após terapia anterior com um agente bioterapêutico ou quimioterapêutico, ou seja, é experiente em tratamento.
[0165] Uma terapia de combinação da invenção pode ser usada para tratar um tumor que é grande o suficiente para ser encontrado por palpação ou por técnicas de geração de imagem bem conhecidas no estado da técnica, tal como MRI, ultrassom ou tomografia computadorizada. Em algumas modalidades, uma terapia de combinação da invenção é usada para tratar um tumor em estágio avançado com dimensões de pelo menos cerca de 200 mm3, 300 mm3, 400 mm3, 500 mm3, 750 mm3 ou até 1000 mm3.
[0166] Em algumas modalidades, uma terapia de combinação da invenção é administrada a um paciente humano que tem um câncer que expressa PD-L1. Em algumas modalidades, a expressão de PD-L1 é detectada usando um de anticorpo anti-PD-L1 humano de diagnóstico, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em um ensaio de IHC em um FFPE ou seção de tecido congelado de uma amostra de tumor removida do paciente. Um médico do paciente pode solicitar um teste de diagnóstico para determinar a expressão de PD-L1 em uma amostra de tecido tumoral removida do paciente antes do início do tratamento com o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, mas está previsto que o médico pode solicitar os primeiros testes de diagnóstico ou subsequentes a qualquer momento após o início do tratamento, tal como, por exemplo, após a conclusão de um ciclo de tratamento.
[0167] A seleção de uma dosagem do agente terapêutico adicional depende de vários fatores, incluindo a taxa de renovação sérica ou tecidual da entidade, o nível de sintomas, a imunogenicidade da entidade e a acessibilidade das células, tecidos ou órgãos alvo no indivíduo sendo tratado. A dosagem do agente terapêutico adicional deve ser uma quantidade que forneça um nível aceitável de efeitos colaterais. Por conseguinte, a quantidade de dose e a frequência de dosagem de cada agente terapêutico adicional (por exemplo, agente bioterapêutico ou quimioterapêutico) dependerão em parte do agente terapêutico particular, da severidade do câncer sendo tratado e das características do paciente. Estão disponíveis orientações na seleção de doses apropriadas de anticorpos, citocinas e moléculas pequenas. Vide, por exemplo, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594- 1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002). A determinação do regime de dosagem apropriado pode ser feita pelo clínico, por exemplo, usando parâmetros ou fatores conhecidos ou suspeitos no estado da técnica de afetar o tratamento ou previstos para afetar o tratamento, e dependerá, por exemplo, da história clínica do paciente (por exemplo, terapia anterior), do tipo e estágio do câncer a ser tratado e biomarcadores de resposta a um ou mais dos agentes terapêuticos na terapia de combinação. IV. Composições e kits
[0168] A invenção também se refere a composições compreendendo uma dosagem de um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe) ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a dosagem é de cerca de 400 mg. O anticorpo anti-PD-1 pode ser produzido, por exemplo, em células CHO usando tecnologias convencionais de cultura de células e recuperação/purificação.
[0169] Em modalidades da invenção, a composição compreende adicionalmente tampão de histidina em cerca de pH 5,0 a pH 6,0. Em modalidades particulares, a histidina está presente em uma concentração de cerca de 10 mM.
[0170] Em modalidades da invenção, a composição compreende adicionalmente sacarose. Em modalidades particulares, a sacarose está presente em uma concentração de cerca de 70 mg/mL.
[0171] Em modalidades da invenção, a composição compreende adicionalmente polissorbato 80. Em modalidades particulares, o polissorbato 80 está presente em uma concentração de cerca de 0,2 mg/mL.
[0172] Em algumas modalidades, a composição compreende histidina a 10 mM, pH 5,5, sacarose a 7%, polissorbato 80 a 0,02% e 400 mg do anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[0173] Em modalidades da invenção, a composição é líquida.
[0174] Em modalidades alternativas, a composição é liofilizada.
[0175] Nas composições da invenção, o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo podem ser qualquer um dos anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno descritos na presente invenção, ou seja, descritos na Seção II da Descrição Detalhada da Invenção “Anticorpos PD -1 e Fragmentos de Ligação ao antígenos Úteis na Invenção” (por exemplo, pembrolizumabe).
[0176] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um anticorpo anti-PD-1 como o antagonista de PD-1 pode ser fornecida como uma formulação líquida ou preparada reconstituindo um pó liofilizado com água estéril para injeção antes do uso. O documento WO 2012/135408 descreve a preparação de medicamentos líquidos e liofilizados compreendendo pembrolizumabe que são adequados para uso na presente invenção.
[0177] A invenção também diz respeito a um kit para tratar um paciente com câncer, o kit compreendendo: (a) 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e (b) instruções para usar o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo em qualquer um dos métodos para tratar câncer descrito na presente invenção.
[0178] Em qualquer um dos kits da invenção, o anticorpo PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno pode ser qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos na Seção II da Descrição detalhada da invenção “Anticorpos PD-1 e Fragmentos de Ligação ao antígeno úteis na Invenção”.
[0179] Os kits da invenção podem fornecer os anti-PD-1 ou fragmentos de ligação ao antígeno do mesmo em um recipiente e uma bula. O recipiente contém pelo menos uma dose (ou seja, cerca de 400 mg) de um medicamento que compreende um anticorpo anti-PD-1, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, e a bula ou rótulo, que compreende instruções para o tratamento de um paciente com câncer usando o medicamento. O recipiente pode ser compreendido no mesmo ou em diferente formato (por exemplo, frascos, seringas e garrafas) e/ou material (por exemplo, plástico ou vidro). O kit pode compreender adicionalmente outros materiais que podem ser úteis na administração dos medicamentos, tais como diluentes, filtros, bolsas IV e tubos, agulhas e seringas. Em algumas modalidades preferenciais do kit, as instruções afirmam que o medicamento se destina ao uso no tratamento de um paciente com um tumor, em que o tumor expressa PD-L1 por, por exemplo, um ensaio de IHC. Em algumas modalidades, o tumor tem uma pontuação de proporção de tumor (TPS) de >1% de PD-L1. Em outra modalidade, o tumor tem uma TPS de >50% de PD-L1. Uma PD-L1 TPS é o número de células tumorais em uma amostra que expressa PD-L1. Em modalidades adicionais, o tumor tem uma TPS de >5% de PD-L1, >10 de PD-L1, >15% de PD-L1, >20% de PD-L1, >25% de PD-L1, >30% de PD-L1, >35% de PD-L1, >40% de PD-L1 ou >45% de PD-L1. Em outra modalidade, o tumor do paciente expressa PD-L1 com uma CPS de >10%. Em outra modalidade, o tumor do paciente expressa PD-L1 com uma CPS de >5%. Em outra modalidade, o tumor do paciente expressa PD-L1 com uma CPS de >1%.
[0180] Estes e outros aspectos da invenção, incluindo as modalidades específicas exemplificativas listadas abaixo, serão evidentes a partir dos ensinamentos contidos na presente invenção.
MÉTODOS GERAIS
[0181] Métodos padrão em biologia molecular são descritos Sambrook, Fritsch e Maniatis (1982 e 1989 2a Edição, 2001 3a Edição) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook e Russell (2001) Molecular Cloning, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Métodos padrão também aparecem em Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, que descreve clonagem em células bacterianas e mutagênese de DNA (Vol. 1), clonagem em leveduras e células de mamíferos (Vol. 2), glicoconjugados e expressão de proteínas (Vol. 3) e bioinformática (Vol. 4).
[0182] São descritos métodos para purificação de proteína incluindo imunoprecipitação, cromatografia, eletroforese, centrifugação e cristalização (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). São descritas análises químicas, modificações químicas, modificações pós-traducionais, produção de proteínas de fusão, glicosilação de proteínas (vide, por exemplo, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391). São descritas a produção, purificação e fragmentação de anticorpos policlonais e monoclonais (Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra). Estão disponíveis técnicas padrão para caracterizar interações ligante/receptor (vide, por exemplo, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York).
[0183] Podem ser preparados anticorpos monoclonais, policlonais e humanizados (vide, por exemplo, Sheperd e Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann e Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow e Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote e Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; U.S. Pat. No. 6,329,511).
[0184] Uma alternativa à humanização é usar bibliotecas de anticorpos humanos exibidas em fagos ou bibliotecas de anticorpos humanos em camundongos transgênicos (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-
314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom e Chames (2000) Immunol. Today 21:371- 377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
[0185] A purificação do antígeno não é necessária para a geração de anticorpos. Os animais podem ser imunizados com células portadoras do antígeno de interesse. Os esplenócitos podem então ser isolados dos animais imunizados e os esplenócitos podem ser fundidos com uma linha celular de mieloma para produzir um hibridoma (vide, por exemplo, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).
[0186] Os anticorpos podem ser conjugados, por exemplo, a pequenas moléculas de fármacos, enzimas, lipossomas, polietilenoglicol (PEG). Os anticorpos são úteis para fins terapêuticos, de diagnóstico, kit ou outros propósitos e incluem anticorpos acoplados, por exemplo, corantes, radioisótopos, enzimas ou metais, por exemplo, ouro coloidal (vide, por exemplo, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing e Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889).
[0187] Métodos para citometria de fluxo, incluindo a classificação de células ativadas por fluorescência (FACS), estão disponíveis (vide, por exemplo, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2ª ed.; Wiley- Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Estão disponíveis reagentes fluorescentes adequados para modificar ácidos nucleicos, incluindo iniciadores e sondas de ácidos nucleicos, polipeptídeos e anticorpos, para uso, por exemplo, como reagentes de diagnóstico (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
[0188] São descritos métodos padrão de histologia do sistema imune (vide, por exemplo, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams e Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY). Estão disponíveis pacotes de software e bancos de dados para determinar, por exemplo, fragmentos antigênicos, sequências líderes, dobragem de proteínas, domínios funcionais, locais de glicosilação e alinhamentos de sequências (vide, por exemplo, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); Pacote GCG Wisconsin (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).
[0189] Todas as publicações mencionadas na presente invenção são incorporadas por referência com o objetivo de descrever e revelar metodologias e materiais que podem ser usados em conexão com a presente invenção.
[0190] Tendo descrito diferentes modalidades da invenção na presente invenção com referência aos desenhos anexos, deve ser entendido que a invenção não se limita a essas modalidades precisas e que várias alterações e modificações podem ser efetuadas na mesma por um técnico no assunto sem se afastar do escopo ou espírito da invenção conforme definido nas reivindicações anexas. EXEMPLO 1
[0191] Um cronograma de dosagem a cada seis semanas (Q6W) para pembrolizumabe em vários tipos de tumor, com base em uma avaliação usando modelagem e simulação.
[0192] O pembrolizumabe, um inibidor de ponto de verificação anti-PD-1 atualmente aprovado para uso em múltiplas indicações de câncer, demonstrou segurança e eficácia quando administrado em uma dose de 200 mg ou 2 mg/kg Q3W. Um regime de dosagem estendida alternativo forneceria os benefícios de conveniência e flexibilidade para pacientes e prescritores. A caracterização robusta das relações farmacocinéticas (PK) do pembrolizumabe e exposição (concentração)-resposta (E-R) para eficácia e segurança permite o uso de abordagens baseadas em modelo para apoiar regimes de dosagem alternativos para o pembrolizumabe.
[0193] A dose para um cronograma Q6W de pembrolizumabe foi selecionada combinando exposições com os regimes aprovados Q3W (200 mg e 2 mg/kg) após a obtenção do estado estacionário PK; a eficácia e segurança entre os regimes foram superadas com base no conhecimento de E-R. As exposições PK foram simuladas até 24 semanas de dosagem, para garantir estado estacionário em todos os indivíduos, usando o modelo PK de população estabelecido (com eliminação dependente do tempo) de pembrolizumabe que descreveu adequadamente PK em vários tipos de tumores. A eficácia foi superada através de métricas de exposição no estado estacionário, AUCss ou concentração de tempo médio (Cavg,ss) e concentrações de vale (Cmin,ss), que foram comparadas entre os regimes. O perfil de segurança do pembrolizumabe no cronograma Q6W foi superado garantindo que as concentrações de pico previstas no estado estacionário (Cmax,ss) fossem inferiores às da dose máxima administrada clinicamente e bem tolerada de 10 mg/kg Q2W.
[0194] Prevê-se que a PK de pembrolizumabe após a administração de 400 mg Q6W siga um perfil semelhante ao da PK nos regimes de dosagem aprovados de 200 mg Q3W e de 2 mg/kg Q3W (ver FIG. 4). As métricas de exposição conforme comparadas entre os regimes estão resumidas na Tabela
4. O regime de dosagem de 400 mg Q6W de pembrolizumabe foi selecionado com base em exposições previstas semelhantes (Cavg,ss ou AUCss, média geométrica (GM) ~ 1% maior) em comparação com as alcançadas em 200 mg Q3W (vide FIG. 3). Previu-se que menos de 1% dos indivíduos apresentavam Cmin,ss inferiores em comparação com os de 200 mg Q3W e 2 mg/kg Q3W (FIG. 3). A Cmax,ss prevista para 400 mg Q6W está bem abaixo (GM ~ 65% menor) do que alcançada com 10 mg/kg Q2W, que demonstrou ter segurança aceitável em vários tipos de tumores (vide FIG. 2). Dados os perfis de exposição semelhantes e as relações E-R planas estabelecidas para o pembrolizumabe em doses clinicamente testadas, espera-se que os resultados clínicos obtidos com 400 mg Q6W sejam semelhantes aos com 200 mg Q3W em todos os tipos de tumor.
[0195] Com base na abordagem de modelagem e simulação usada neste documento, espera-se que um regime de dosagem de 400 mg Q6W para pembrolizumabe leve a exposições PK semelhantes aos regimes de dosagem aprovados de 200 mg Q3W e 2 mg/kg. As simulações de PK demonstram que, em termos de exposições ao pembrolizumabe - a concentração média no intervalo de dosagem (Cavg) (ou área sob a curva [AUC]) em 400 mg Q6W foi semelhante àquela da dose aprovada de 200 mg Q3W, superando assim a eficácia entre regimes de dosagem. As concentrações de vale (Cmin) em 400 mg Q6W estavam geralmente dentro da faixa daquelas atingidas com 2 mg/kg ou 200 mg Q3W na maioria (> 99%) dos pacientes. As concentrações de pico (Cmax) de 400 mg Q6W estavam bem abaixo da Cmax para a dose mais alta clinicamente testada de 10 mg/kg Q2W, sustentando que o perfil de segurança para 400 mg Q6W deve ser comparável ao perfil de segurança de pembrolizumabe estabelecido. Foi demonstrado que a resposta à exposição (E- R) para pembrolizumabe é plana em todas as indicações, e as previsões de OS no melanoma e NSCLC demonstram que a eficácia a 400 mg Q6W é semelhante à de 200 mg ou 2 mg/kg Q3W, considerando as exposições similares; assim, espera-se que 400 mg Q6W sejam eficazes em todas as indicações. Tabela 4. Resumo das métricas de exposição PK de Pembrolizumabe para o regime de dosagem de 400 mg Q6W com base em simulações Regime de dosagem alternativa 400 mg Q6W Cavg, ss Em relação a 200 mg Q3W, 0,7 % % de diferença em GM no estado estacionário Cmin, ss Em relação a 2 mpk Q3W, -12 % % de diferença em GM no estado estacionário % de pacientes abaixo do limite inferior da faixa para < 1 % 200 mg e 2 mpk Q3W em estado estacionário Cmax, ss Em relação a 10 mpk Q2W, -66 % % de diferença em GM no estado estacionário EXEMPLO 2
[0196] Um estudo clínico randomizado de fase 1 de pembrolizumabe para avaliar a segurança e a tolerabilidade da infusão intravenosa de 400 mg de pembrolizumabe Q6W em participantes com melanoma avançado.
[0197] Este estudo foi desenvolvido para avaliar a farmacocinética (PK), segurança e tolerabilidade do pembrolizumabe quando administrado a cada 6 semanas (Q6W). Uma coorte de 100 participantes recebe 400 mg de pembrolizumabe Q6W. Dados de PK, eficácia e segurança são coletados desta coorte de participantes. Participantes masculinos/femininos de pelo menos 18 anos de idade com melanoma avançado estão incluídos no estudo. Nenhuma estratificação baseada em idade, sexo ou outras características é usada neste estudo.
[0198] Os participantes recebem infusão IV de 400 mg de pembrolizumabe Q6W dos ciclos 1 a 18. Dados de PK, eficácia e segurança são coletados destes participantes. Os resultados fornecem dados preliminares de PK, eficácia e segurança do pembrolizumabe quando administrado Q6W. Com base no entendimento robusto da farmacologia clínica de pembrolizumabe e de seus perfis de E-R bem estabelecidos, espera-se que essa mudança no cronograma de dosagem produza eficácia e segurança semelhantes em todos os ambientes de tratamento em que é aprovado 200 mg Q3W de pembrolizumabe (incluindo monoterapia e em combinação com outros agentes). Assim, um regime de 400 mg Q6W teria um perfil de risco-benefício semelhante a 200 mg Q3W, como um regime de dosagem menos frequente no uso clínico de pembrolizumabe com base em análises de modelagem e simulação (vide EXEMPLO 1). Projeto do estudo
[0199] O estudo, que é um estudo de segurança randomizado, cruzado, multicêntrico, de rótulo aberto de pembrolizumabe em participantes com melanoma avançado, é conduzido em conformidade com as Boas Práticas Clínicas (GCP). Este estudo de fase 1 é realizado em participantes com melanoma irressecável ou metastático. O período de tratamento continua a cada 42 dias por até 18 ciclos (aproximadamente 2 anos). O tratamento continuará enquanto os participantes estiverem recebendo benefício do tratamento e não tiverem progressão da doença ou atenderem a nenhum critério para a desistência do estudo. Mais detalhadamente, o estudo consiste em: (1) Um período de triagem de duração de até 28-dias para garantir que o participante seja elegível para o estudo e (2) um período de intervenção de aproximadamente 104 semanas de tratamento com pembrolizumabe. Os participantes recebem pembrolizumabe por infusão IV por 30 minutos Q6W por até 18 ciclos e (3) um período de acompanhamento durante o qual os participantes são monitorados quanto a AEs por 30 dias e eventos adversos sérios (SAEs) por 90 dias (30 dias se o participante inicia uma nova terapia anticâncer). Os participantes com um AE em andamento no momento da descontinuação do tratamento são seguidos até a resolução, estabilização, o evento ser explicado de outra forma ou o participante perder o acompanhamento.
[0200] Os participantes que descontinuam por outros motivos que não a progressão radiográfica da doença têm geração de imagens de acompanhamento pós-tratamento para o estado da doença até que a progressão da doença seja documentada radiograficamente pelo RECIST 1.1 e, quando clinicamente apropriado, confirmada pelo sítio por iRECIST, iniciando um tratamento de câncer não-estudo, desistindo do consentimento, perdendo- se do acompanhamento ou do final do estudo. Todos os participantes são acompanhados por telefone para obter uma sobrevida geral no período de acompanhamento de sobrevida até a morte, desistência do consentimento do participante, perda do acompanhamento ou do final do estudo.
[0201] Todos os participantes inscritos neste estudo terão um diagnóstico de melanoma avançado. Os resultados deste estudo contribuirão para o entendimento das características PK de pembrolizumabe quando administradas em um regime de dosagem Q6W. Os parâmetros de segurança comumente usados para avaliar tratamentos anticâncer sistêmicos em investigação são incluídos como objetivos de segurança, incluindo, mas não se limitando, a incidência, causalidade e resultado de eventos adversos (AE)/eventos adversos sérios (SAEs); e mudanças nos sinais vitais e nos valores laboratoriais. Os AEs serão avaliados conforme definido pelos Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos [NCI CTCAE] Versão 4.0).
[0202] Um objetivo deste estudo é caracterizar o perfil PK de pembrolizumabe após a administração como uma infusão IV Q6W. Os dados de PK são analisados após todos os participantes concluírem o ciclo 5. Os parâmetros de PK incluem AUC, Cmax e Cmin. Formação de Anticorpos Antifármacos (ADA) pode potencialmente confundir exposições a fármacos em doses terapêuticas e preparar a toxicidade subsequente relacionada à infusão. A resposta do anticorpo antifármaco ao pembrolizumabe no início de cada um dos ciclos 1, 2, 4 e 5 é determinada. Qualquer impacto da presença de ADAs na exposição ao pembrolizumabe é explorado.
[0203] Este estudo usa a ORR com base nos critérios RECIST 1.1 avaliados pela revisão central independente cega (BICR) como o ponto final primário. A taxa de resposta objetiva é uma medida aceitável do benefício clínico para um estudo em estágio tardio que demonstra superioridade de uma nova terapia antineoplásica, especialmente se a magnitude do efeito for grande e a terapia tiver um perfil de risco/benefício aceitável. As imagens são submetidas a uma geração de imagem CRO (iCRO) e lidas por uma revisão central independente cega à atribuição do tratamento para minimizar o viés nas avaliações de resposta.
[0204] A sobrevida global (OS) é um ponto final secundário e foi reconhecido como o padrão-ouro para a demonstração de superioridade de uma nova terapia antineoplásica em estudos clínicos randomizados. O RECIST
1.1 é usado pela BICR na avaliação de imagens para medidas de eficácia e pelo lugar local na determinação da elegibilidade. A avaliação de RECIST 1.1 modificado para terapêutico imune (iRECIST) foi desenvolvida e publicada pelo Grupo de Trabalho RECIST, com contribuições dos principais especialistas da indústria e da academia, juntamente com a participação da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA e da Agência Europeia de Medicamentos. A medida unidimensional das lesões alvo, a avaliação qualitativa das lesões não alvo e as categorias de resposta são idênticas ao RECIST 1.1, até a progressão ser vista pelo RECIST 1.1. No entanto, se um participante for clinicamente estável, geração de imagens adicionais podem ser realizadas para confirmar a progressão radiográfica. O iRECIST é usado pelos investigadores para avaliar a resposta e progressão do tumor e para tomar decisões de tratamento, bem como para análises de eficácia exploratória, quando especificado. Critério de inclusão
[0205] Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem: • O participante tem diagnóstico histológico ou citológico confirmado de melanoma avançado. • O participante tem melanoma irressecável de estágio III ou estágio IV, conforme o sistema de estadiamento do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (AJCC) não passível de terapia local. • O participante não é tratado para doença avançada ou metastática, exceto o seguinte: O melanoma mutante BRAF V600 pode ter recebido terapia de cuidado direcionado padrão (por exemplo, inibidor BRAF/MEK, sozinho ou em combinação) e ser elegível para este estudo. • A terapia anterior com melanoma adjuvante ou neoadjuvante é permitida se tiver sido concluída pelo menos 4 semanas antes da randomização e todos os AEs relacionados retornaram à linha de base ou estabilizaram (resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da terapia anterior mais recente com grau 1 ou menos [exceto alopecia]). Se o indivíduo recebeu cirurgia ou radioterapia > 30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.
[0206] Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não estiver amamentando e concorda em seguir orientações contraceptivas específicas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias ou fornecer consentimento informado.
[0207] Um participante deve ter um estado de desempenho 0 do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0 (totalmente ativo, capaz de realizar todo o desempenho pré-doença sem restrição) ou 1 (restrito em atividade fisicamente extenuante, mas ambulatorial e capaz de realizar trabalhos de uma natureza leve ou sedentária, por exemplo, trabalho doméstico leve, trabalho de escritório) e deve ter função orgânica adequada, conforme definido na Tabela 5. As amostras são coletadas dentro de 72 horas antes do início da intervenção do estudo. Tabela 5. Valores Laboratoriais Adequados da Função dos Órgãos Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/µL (ANC) Plaquetas ≥ 100 000/µL
Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L1 Renal Creatinina OR ≤ 1,5 × ULN OU Depuração de creatinina medida ≥ 30 mL/min para participantes com ou calculada2 níveis de creatinina > 1,5 x ULN (GFR também pode ser usada no institucional lugar da creatinina ou CrCl) Hepático Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN OU bilirrubina direta ≤ ULN para participantes com níveis totais de bilirrubina> 1,5 x ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN para participantes com metástases hepáticas) Coagulação Razão normalizada internacional ≤1,5 x ULN, a menos que o (INR) OU tempo de protrombina participante esteja recebendo (PT) terapia anticoagulante desde que o Tempo de tromboplastina parcial PT ou o PTT esteja dentro da faixa ativada (aPTT) terapêutica do uso pretendido dos anticoagulantes 1 Os critérios devem ser cumpridos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de glóbulos vermelhos compactados (pRBC) nas últimas 2 semanas. 2 A depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
ALT (SGPT) = alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacética glutâmica sérica); TFG = taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal. Critério de exclusão
[0208] Os participantes são excluídos do estudo se todos os seguintes critérios se aplicarem: • A participante é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da randomização ou alocação do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez sérico. • O participante recebeu tratamento sistêmico anterior para melanoma irressecável ou metastático (exceto conforme indicado nos critérios de inclusão descritos acima). • O participante recebeu terapia anterior com um anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, OX-40 e CD137) ou qualquer outro anticorpo ou fármaco que tenha como alvo específico as vias do ponto de verificação que não sejam anti-CTLA-4, que é permitido na configuração adjuvante. • O participante recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não precisar de corticosteroides e não tiver pneumonia por radiação. • O participante recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola,
varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacilo Calmette-Guérin (BCG) e febre tifoide.
As vacinas contra influenza sazonais para injeção geralmente são vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. • O participante está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente de investigação ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. • O participante tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteroide sistêmica crônica (em doses superiores a 10 mg por dia de equivalente à prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do fármaco em estudo. • O participante tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.
Nota: Os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma da mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. • O participante conheceu metástases de CNS e/ou meningite carcinomatosa ativas.
Os participantes com metástases cerebrais tratadas anteriormente podem participar desde que sejam radiologicamente estáveis (ou seja, sem evidência de progressão) por pelo menos 4 semanas por geração de imagem repetida (observe que a geração de imagem repetida deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem a necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• O participante tem hipersensibilidade severa (≥ Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes. • O participante tem melanoma ocular. • O participante tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição de tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. • O participante tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que exigiu esteroides ou tem pneumonia atualmente. • O participante tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. • O participante tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). • O participante tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) ou infecção conhecida pelo vírus ativo da hepatite C (definido como HCV RNA [qualitativo] é detectado). • O participante tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante por toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável. • O participante tem um distúrbio psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria na cooperação com os requisitos do estudo.
• A participante está grávida ou amamentando ou espera engravidar ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose da intervenção do estudo. Descontinuação da Intervenção do Estudo e Desistência de Participantes
[0209] A descontinuação da intervenção do estudo não representa desistência do estudo. Como certos dados sobre eventos clínicos além da descontinuação da intervenção do estudo podem ser importantes para o estudo, eles devem ser coletados até o último acompanhamento agendado do participante, mesmo que o participante tenha descontinuado a intervenção do estudo. Portanto, todos os participantes que descontinuam a intervenção do estudo antes da conclusão do período de tratamento de protocolo especificado continuarão a participar do estudo.
[0210] Os participantes podem descontinuar a intervenção do estudo a qualquer momento por qualquer motivo ou ser retirados da intervenção do estudo, a critério do investigador, caso ocorra algum efeito indesejável. Além disso, um participante pode ser descontinuado da intervenção do estudo pelo investigador, se a intervenção for inadequada, o plano de estudo for violado ou por razões administrativas e/ou outras razões de segurança.
[0211] Um participante deve ser descontinuado da intervenção do estudo, mas continua sendo monitorado no estudo por qualquer um dos seguintes motivos: • O participante ou representante legalmente aceitável do participante solicita a descontinuação da intervenção do estudo. • O participante interrompe a administração da intervenção do estudo por mais de 12 semanas consecutivas ou possui 3 doses perdidas cumulativas.
• O participante tem uma condição médica ou circunstância pessoal que, na opinião do investigador, coloca o participante em risco desnecessário devido à administração contínua da intervenção do estudo. • O participante tem um teste de gravidez sérico positivo confirmado. • O participante tem progressão da doença radiográfica confirmada. • O participante tem qualquer progressão ou recorrência de qualquer malignidade ou qualquer ocorrência de outra malignidade que exija tratamento ativo. • O participante tem experiências adversas inaceitáveis. • O participante tem outra doença intercorrente além de outra malignidade, como observado acima, que impede a administração adicional do tratamento. • O investigador decide descontinuar o tratamento. • O participante tem pneumonia recorrente grau 2. • O participante completou 35 tratamentos (aproximadamente 2 anos) com pembrolizumabe.
[0212] Um participante é retirado do estudo se o participante ou representante legalmente aceitável do participante desistir do consentimento do estudo. Se um participante desistir do estudo, ele não receberá mais tratamento do estudo ou será seguido nas visitas agendadas do protocolo. Consentimento Informado
[0213] O investigador ou designado qualificado medicamente obtém o consentimento documentado de cada participante em potencial ou cada representante legalmente aceitável dos participantes antes de participar de um estudo clínico. Se houver mudanças no estado do participante durante o estudo (por exemplo, requisitos de saúde ou de maioridade), o investigador ou o designado qualificado medicamente garante que o consentimento apropriado esteja em dia. Eficácia/Avaliações
[0214] As avaliações de tumores incluem todos os sítios de doença conhecidos ou suspeitos. A geração de imagens pode incluir geração de imagens por ressonância magnética (MRI) tomografia computadorizada (CT) do tórax, abdome e pelve na linha de base e quando houver suspeita de progressão da doença ou metástases cerebrais. A geração de imagem do tumor é fortemente preferencial para ser adquirida por CT. MRI de contraste melhorado para tórax, abdome e pelve pode ser usada quando a CT com contraste iodado é contraindicada ou quando exigida pela prática local. Para o cérebro, a MRI é a modalidade de geração de imagem fortemente preferencial.
[0215] A mesma técnica de modalidade de geração de imagem (idealmente o mesmo scanner e uso consistente de contraste) é usada em um participante durante o estudo. O uso consistente de técnicas de geração de imagem ajudará a otimizar a reprodutibilidade da avaliação da carga tumoral existente e nova e a melhorar a precisão da avaliação de resposta ou progressão. Todas as imagens agendadas para todos os participantes do estudo são revisadas pelo investigador quanto à progressão da doença. Além disso, imagens (incluindo aquelas obtidas por outras modalidades) obtidas em um período não agendado para determinar a progressão da doença (bem como geração de imagens obtidas por outros motivos, mas que capturam a progressão radiológica com base na avaliação do investigador) também são arquivadas no sítio de estudo.
[0216] A confirmação da doença mensurável com base em RECIST 1.1 pelo BICR na triagem será usada para determinar a elegibilidade do participante. É necessária a confirmação pelo BICR de que geração de imagem do participante mostra pelo menos 1 lesão apropriada para seleção como lesão alvo por RECIST
1.1 antes da alocação do participante. Geração de Imagem de Tumor Inicial
[0217] A geração de imagem de tumor inicial na triagem é realizada dentro de 28 dias antes da data da primeira dose. Qualquer geração de imagem obtida após o ciclo 1 dia 1 do tratamento não é incluída na avaliação de rastreamento. A equipe de estudo do local revisa as imagens de triagem para confirmar que o participante tem uma doença mensurável por RECIST 1.1. Se a geração de imagem cerebral for realizada para documentar a estabilidade das metástases existentes, a MRI é usada, se possível. Se a MRI for contraindicada medicamente, a CT com contraste é uma alternativa aceitável. Geração de Imagem de Tumor durante o Estudo
[0218] A primeira avaliação de geração de imagem em estudo é realizada em 12 semanas (84 dias ± 7 dias]) a partir da data da primeira dose. A geração de imagem do tumor subsequente é realizada a cada 9 semanas (63 dias ± 7 dias) ou mais frequentemente se clinicamente indicado. Após 52 semanas (365 dias ± 7 dias), os participantes que permanecerem em tratamento terão geração de imagens realizadas a cada 12 semanas (84 dias ± 7 dias).
[0219] A resposta objetiva é confirmada por uma repetição da avaliação de geração de imagem. A geração de imagem de tumor para confirmar PR ou CR é realizada pelo menos 4 semanas após a primeira indicação de uma resposta ser observada. Os participantes retornarão à geração de imagens agendada regularmente, começando com o próximo momento de geração de imagem agendado. Os participantes que receberem geração de imagens adicionais para confirmação não precisam ser submetidos à próxima geração de imagem de tumor agendada se for menos de quatro semanas depois; a geração de imagem do tumor pode recomeçar no momento de geração de imagem agendado subsequente.
[0220] Por iRECIST modificado, a progressão da doença é confirmada pelo local 4 a 8 semanas após a primeira evidência radiológica de doença progressiva (PD) em participantes clinicamente estáveis. Os participantes que tiverem progressão não confirmada da doença poderão continuar o tratamento a critério do investigador até que a progressão seja confirmada pelo sítio. Os participantes que recebem geração de imagens confirmatórias não precisam ser submetidos à próxima geração de imagem de tumor agendada se for menos de quatro semanas depois; a geração de imagem de tumor pode recomeçar no momento de geração de imagem agendado subsequente, se clinicamente estável. Os participantes que confirmaram a progressão da doença pelo iRECIST, conforme avaliado pelo site, descontinuarão o tratamento do estudo. Geração de Imagem de Tumor de Final de Tratamento e Aacompanhamento
[0221] Para os participantes que descontinuam a intervenção do estudo, a geração de imagem do tumor é realizada no momento da descontinuação do tratamento (janela de ± 4 semanas). Se a geração de imagem anterior tiver sido obtida dentro de 4 semanas antes da data de descontinuação, a geração de imagem na descontinuação do tratamento não é obrigatória. Para os participantes que descontinuam a intervenção do estudo devido à progressão documentada da doença, esta é a geração de imagem do tumor final necessária se o investigador optar por não implementar iRECIST.
[0222] Para participantes que descontinuam a intervenção do estudo sem progressão da doença documentada, devem ser feitos todos os esforços para continuar monitorando o estado da doença por geração de imagem de tumor, usando o mesmo cronograma de geração de imagem usado durante o tratamento a cada 12 semanas (± 7 dias) até o início de um novo tratamento anticâncer, progressão da doença, gravidez, morte, desistência do consentimento ou final do estudo, o que ocorrer primeiro. Avaliação da doença pelo RECIST 1.1
[0223] O RECIST 1.1 é usado como medida primária para avaliação da resposta do tumor, data da progressão da doença e como base para todas as diretrizes do protocolo relacionadas ao estado da doença (por exemplo, descontinuação da intervenção do estudo). Embora o RECIST 1.1 faça referência a um máximo de 5 lesões-alvo no total e 2 por órgão, este protocolo permite um máximo de 10 lesões-alvo no total e 5 por órgão, se clinicamente relevante para permitir uma amostragem mais ampla da carga tumoral. Avaliação da doença pelo iRECIST
[0224] O iRECIST é baseado no RECIST 1.1, mas adaptado para dar conta da resposta tumoral única observada com fármacos imunoterapêuticos. O iRECIST será usado pelo investigador para avaliar a resposta e progressão do tumor e tomar decisões de tratamento. Quando clinicamente estável, os participantes não são descontinuados até a progressão ser confirmada pelo investigador, trabalhando com radiologia local. Essa permissão para continuar o tratamento, apesar da PD radiológica inicial, leva em consideração a observação de que alguns participantes podem ter um surto transitório de tumor nos primeiros meses após o início da imunoterapia e, em seguida, experimentam a resposta subsequente à doença.
[0225] Qualquer participante considerado clinicamente instável é descontinuado da intervenção do estudo no momento em que a primeira evidência radiológica da PD é avaliada no local, e não é necessário que a geração de imagem do tumor seja repetida para confirmação da PD pelo iRECIST. Se o investigador decidir continuar o tratamento, o participante pode continuar recebendo a intervenção do estudo e a avaliação do tumor deve ser repetida 4 a 8 semanas masi tarde para confirmar a PD pelo iRECIST, por avaliação do investigador. Se a repetição de geração de imagens não confirmar a DP por iRECIST, conforme avaliada pelo investigador, e o participante continuar clinicamente estável, a intervenção do estudo continuará e seguirá o cronograma regular de geração de imagens. Se a PD for confirmada, os participantes serão descontinuados da intervenção do estudo.
[0226] Se um participante tiver confirmado a progressão radiográfica (iCPD), a intervenção do estudo será descontinuada; no entanto, se o participante estiver obtendo um benefício clinicamente significativo, será considerada uma exceção para continuar a intervenção do estudo. Nesse caso, se a intervenção do estudo for continuada, a geração de imagem do tumor continuará sendo realizada. Um resumo dos requisitos de geração de imagem e tratamento após a primeira evidência radiológica de progressão é fornecido na Tabela 6. Tabela 6 Geração de imagem e tratamento após a Primeira Evidência Radiológica de Doença Progressiva Clinicamente Estável Clinicamente Instável Geração de Geração de Tratamento Tratamento Imagem Imagem Primeira evidência Repete a Pode continuar Repete a Tratamento radiológica de PD geração de o tratamento geração de descontinuado pelo RECIST 1.1 imagens em 4 do estudo na imagens em 4 a por avaliação do a 8 semanas avaliação do 8 semanas para investigador para investigador e confirmar a PD confirmar a após o apenas por PD consentimento critério do do participante investigador. Primeira evidência Repete a Pode continuar Repete a Tratamento radiológica de PD geração de a intervenção geração de descontinuado pelo RECIST 1.1 imagens em 4 do estudo, a imagens em 4 a a 8 semanas critério do 8 semanas para para investigador, confirmar a PD confirmar a enquanto apenas por
Clinicamente Estável Clinicamente Instável Geração de Geração de Tratamento Tratamento Imagem Imagem PD. aguarda a critério do geração de investigador. imagem do tumor confirmatória por local pelo iRECIST.
A repetição da Nenhuma Tratamento Nenhuma Não aplicável geração de geração de descontinuado geração de imagens do tumor imagem imagem confirma a PD adicional é adicional é (iCPD) pelo necessária. necessária. iRECIST por avaliação do investigador.
A repetição da Repete a Continua a Repete a Tratamento geração de geração de intervenção do geração de descontinuado imagens do tumor imagens em 4 estudo, a imagens em 4 a mostra iUPD pelo a 8 semanas critério do 8 semanas para iRECIST por para investigador. confirmar a PD avaliação do confirmar a apenas por investigador.
PD.
Pode critério do ocorrer na investigador. próxima visita de geração de imagem agendada regularmente.
A repetição da Continua as Continua a Continua as Pode reiniciar geração de avaliações de intervenção do avaliações de a intervenção imagens do tumor geração de estudo, a geração de do estudo se a mostra iSD, iPR ou imagem critério do imagem condição iCR pelo iRECIST agendadas investigador. agendadas melhorar e/ou por avaliação do regularmente. regularmente. estiver investigador. clinicamente estável, a critério do investigador.
A próxima geração de imagem do tumor deve ocorrer de acordo com o
Clinicamente Estável Clinicamente Instável Geração de Geração de Tratamento Tratamento Imagem Imagem cronograma regular de geração de imagens.
Abreviações: iCPD = iRECIST confirmou doença progressiva; iCR = resposta completa do iRECIST; iPR = iRECIST confirmou resposta parcial; iRECIST = Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos 1.1 para terapêutica a base de imunologia; iSD = doença estável pelo iRECIST; iUPD = doença progressiva não confirmada pelo iRECIST; DP = doença progressiva; RECIST 1.1 = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos 1.1; VOP = verificação da progressão Avaliações de segurança
[0227] As avaliações de segurança incluem a coleta de AEs e SAEs, monitoramento de sinais vitais e avaliações laboratoriais (incluindo testes de gravidez), desempenho de eletrocardiogramas (ECGs) e exames físicos e verificação de medicações concorrentes. Eventos Adversos
[0228] O investigador ou designado qualificado avalia cada indivíduo para avaliar possíveis AEs novos ou agravantes e com mais frequência se clinicamente indicado. A avaliação dos AEs inclui, mas não está limitada a, tipo, incidência, severidade (classificados pelos Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos [NCI CTCAE] Versão 4.0)), tempo, seriedade e relação com o fármaco em estudo. Eventos adversos que ocorrem durante o estudo, incluindo sinais e sintomas da linha de base, são registrados. Exame Físico Completo
[0229] O investigador ou designado qualificado realiza um exame físico completo durante o período de Triagem. Achados anormais clinicamente significativos são registrados como histórico médico. Após a primeira dose da intervenção do estudo, novos achados anormais clinicamente significativos são registrados como AEs. Exame Físico Direcionado
[0230] Para ciclos que não exigem um exame físico completo, o investigador ou designado qualificado realiza um exame físico direcionado conforme clinicamente indicado antes da administração da intervenção do estudo. Novos achados anormais clinicamente significativos são registrados como AEs. Sinais vitais
[0231] Os sinais vitais são medidos em posição semi-supina após 5 minutos de descanso e incluem temperatura, pressão arterial sistólica e diastólica, frequência respiratória, frequência de pulso e peso. A altura é coletada apenas na triagem. Eletrocardiogramas
[0232] Um ECG padrão de 12 derivações é realizado usando procedimentos padrão locais. Achados anormais clinicamente significativos na triagem são registrados como histórico médico. ECG(s) adicional(is) são realizados em estudo quando clinicamente necessário. Os achados clinicamente significativos observados nos ECGs de acompanhamento são registrados como AEs. Avaliações Laboratoriais de Segurança Clínica
[0233] Os testes detalhados na Tabela 7 são realizados por um laboratório local. Testes adicionais podem ser realizados a qualquer momento durante o estudo conforme determinado necessário pelo investigador. Tabela 7 Avaliações Laboratoriais de Segurança Exigidas por Protocolo Avaliações Parâmetros Laboratoriais Hematologia Contagem de Índices RBC: Contagem de WBC plaquetas MCV com diferencial: Contagem de RBC MCH Neutrófilos Hemoglobina % de Reticulócitos Linfócitos Hematócrito Monócitos Eosinófilos Basófilos Química Nitrogênio da Potássio Aspartato Bilirrubina Uréia no Aminotransferase total (e Sangue (BUN) (AST)/Transaminase bilirrubina Glutâmico- direta, se a Oxaloacética Sérica bilirrubina (SGOT) total for elevada acima do limite superior do normal) Albumina Bicarbonato Cloreto Fosforoso Creatinina Sódio Alanina Proteína Aminotransferase total (ALT)/Transaminase Glutâmico-pirúvica Sérica (SGPT) Glicose Cálcio Fosfatase alcalina TSH T3 total (ou T3 livre) T4 total (ou T4 livre)a Exame de Gravidade Específica Urina de pH, glicose, proteína, sangue, cetonas, [bilirrubina, urobilinogênio, nitrito, Rotina leucócito esterase] por fita.
Exame microscópico (se sangue ou proteína estiverem anormais) Outros testes Hormônio folículo-estimulante e estradiol (conforme necessário apenas de triagem em mulheres com potencial para não engravidar) [Soro ou urina] [triagem de álcool e drogas (para incluir no mínimo: anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinoides e benzodiazepínicos), se aplicável] [Soro ou urina] Teste de gravidez com gonadotrofina coriônica β-humana (β-hCG) (conforme necessário para WOCBP) [Sorologia [(anticorpo de HIV, antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] e anticorpo de vírus da hepatite C)]] [ou especifique outros testes] [se aplicável] NOTAS: Um T3 e T4 são preferenciais; se não estiver disponível, T3 livre e T4 livre podem ser testados.
Abreviações: β-hCG = gonadotrofina coriônica β-humana; ALT = alanina transaminase; AST = aspartato transaminase; BUN = nitrogênio da uréia no sangue; HBsAg = antígeno de superfície de hepatite B; HIV = vírus da imunodeficiência humana; MCH = hemoglobina corpuscular média; MCV = volume corpuscular médio; RBC = glóbulos vermelhos; SGOT = transaminase oxaloacética glutâmica sérica; SGPT = transaminase pirúvica glutâmica sérica; TSH = hormônio estimulador da tireoide; WBC = glóbulo branco; WOCBP = mulher/mulheres com potencial para engravidar. Período de Tempo e Frequência de Coleta de Informações sobre AE, SAE e Outros Eventos de Segurança Relatáveis
[0234] Todos os AEs, SAEs e outros eventos de segurança reportáveis que ocorram após a assinatura do formulário de consentimento, mas antes da alocação/randomização do tratamento, devem ser relatados pelo investigador se o participante estiver recebendo placebo ou outro tratamento em andamento, se o evento causar o participante a ser excluído do estudo ou é o resultado de uma intervenção especificada em protocolo, incluindo mas não se limitando a lavagem ou descontinuação da terapia, dieta ou procedimento usual. Todos os AEs desde o momento da alocação/randomização do tratamento até 30 dias após a interrupção da intervenção do estudo devem ser relatados pelo investigador.
[0235] Todos os AEs que atendam a critérios sérios, desde o momento da alocação/randomização do tratamento até os 90 dias após a interrupção da intervenção no estudo ou 30 dias após a interrupção da intervenção no estudo se o participante iniciar uma nova terapia anticâncer, o que ocorrer primeiro, deve ser relatado pelo investigador. Além disso, qualquer SAE levada ao conhecimento de um investigador a qualquer momento fora do período especificado acima é relatada imediatamente se o evento for considerado relacionado a fármacos. Métodos Estatísticos para Análises de Eficácia
[0236] Taxa de resposta objetiva (ORR) - ORR é calculada como a razão do número de participantes que relataram ter alcançado uma CR ou PR confirmada verificada pelo BICR, dividido pelo número de participantes incluídos na população de APaT. Os participantes da população de análise APaT sem avaliações de ORR serão contados como não responsivos. Um CI binomial exato de 95% (baseado no método Clopper e Pearson, 1934) é calculado para a ORR verdadeira.
[0237] Sobrevida livre de progressão (PFS)- O método não paramétrico de Kaplan-Meier é usado para estimar a distribuição de PFS. Serão calculados CIs de 95% para as estimativas de médias de PFS e pontos de PFS em vários tempos de acompanhamento desde o primeiro dia de tratamento do estudo. Como a progressão da doença é avaliada periodicamente, a PD pode ocorrer a qualquer momento no intervalo de tempo entre a última avaliação em que a PD não foi documentada e a avaliação quando a PD é documentada. A data real de PD será aproximada pela data da primeira avaliação em que a PD é objetivamente documentada com base nos RECIST 1.1 pela BICR. A morte é sempre considerada como um evento de PFS. Os participantes que não experimentarem um evento de PFS serão censurados na última avaliação da doença. Para a análise de PFS, se os eventos (PD ou morte) ocorrerem imediatamente após mais de uma avaliação da doença perdida, os dados serão censurados na última avaliação da doença antes da falta de visitas. Além disso, dados após a nova terapia anticâncer são censurados na última avaliação da doença antes do início da nova terapia anticâncer. Se um participante atender a vários critérios de censura, o critério de censura que ocorrer mais cedo será aplicado.
[0238] Sobrevida geral (OS)- O método não paramétrico de Kaplan-Meier é usado para estimar a distribuição de OS. São calculados CIs de 95% para as estimativas de médias de OS e pontos de OS em vários tempos de acompanhamento desde o primeiro dia de tratamento do estudo.
[0239] Duração de resposta (DOR) - DOR é resumida descritivamente usando o método não paramétrico de Kaplan-Meier. Somente o subconjunto de participantes que mostram uma CR ou PR é incluído nesta análise. Estratégia de Análise para Ponto final Chave de Eficácia
[0240] A Tabela 8 resume a abordagem de análise primária para os pontos finais chave de eficácia. Tabela 8. Estratégia de Análise para os Pontos finais Chave de Eficácia População Abordagem de Dados Ponto final Método Estatístico de Análise Ausentes Pontos finais Primários Os participantes sem Baseado em método avaliações são exato em considerados ORR por RECIST 1.1 distribuição APaT não-responsivos e pela BICR binominal conservadoramente (Método Clopper- incluídos no Pearson) denominador Ponto final Secundário Chave Estatísticas Regra de censura PFS por RECIST 1.1 pela resumidas APaT primária BICR usando método de Kaplan-Meier Estatísticas Censurado na última resumidas OS APaT data de vida usando método de conhecida Kaplan-Meier Não responsivos são Estatísticas excluídos da análise. resumidas DOR por RECIST 1.1 Os responsivos são usando método de APaT pela BICR censurados de Kaplan-Meier acordo com as regras de censura. Modelos estatísticos são descritos em mais detalhes no texto. Abreviações: APaT = Todos os participantes como tratados; BICR = revisão central independente cega; DOR = duração de resposta; ORR = taxa de resposta objetiva; OS = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos Métodos Estatísticos para Análises de Segurança
[0241] A segurança e a tolerabilidade são avaliadas pela revisão clínica de todos os parâmetros relevantes incluindo experiências adversas e parâmetros laboratoriais. As categorias amplas de AE consistem na porcentagem de participantes com qualquer AE, um AE relacionado ao fármaco, um AE sério, um AE que seja relacionado ao fármaco e sério e participantes que foram descontinuados devido a um AE são resumidos via estimativas pontuais com CIs a 95% (Tabela 9). Tabela 9. Estratégia de Análise para Parâmetros de Segurança No grupo Estatísticas Ponto final de segurança CI a 95% Descritivas Qualquer AE X X Qualquer AE sério X X Qualquer AE relacionado ao fármaco X X Qualquer AE sério e relacionado ao fármaco X X Descontinuação devido ao AE X X AEs, SOCs ou PDLCs específicos X Mudança dos resultados da linha de base X (laboratórios, sinais vitais) Nota: CIs a 95% serão calculados usando o método Clopper Pearson X = resultados são fornecidos Abreviações: SOC = Classe de Órgão do Sistema; PDLC = Limite de mudança pré-definido
[0242] Um AE é qualquer ocorrência médica indesejável em um participante do estudo clínico, associada temporalmente ao uso da intervenção do estudo, considerada ou não relacionada à intervenção do estudo. Um AE pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença (nova ou exacerbada) associada temporalmente ao uso do fármaco. O seguinte está incluído como AEs: • Quaisquer resultados anormais de testes de laboratório (hematologia, química clínica ou exame de urina) ou outras avaliações de segurança (por exemplo, ECG, exames radiológicos, medições de sinais vitais), incluindo aqueles que pioram desde a linha de base ou são considerados clinicamente significativos no julgamento médico e científico do investigador. • Exacerbação de uma condição preexistente crônica ou intermitente, incluindo aumento na frequência e/ou intensidade da condição. • Novas condições detectadas ou diagnosticadas após a administração da intervenção do estudo embora possam estar presentes antes do início do estudo. • Sinais, sintomas ou sequelas clínicas de uma suspeita de interação medicamentosa. • Sinais, sintomas ou sequelas clínicas de uma suspeita de overdose da intervenção do estudo ou de uma medicação concomitante. • A piora dos sinais e sintomas de malignidade durante o estudo é relatada como um AE. A progressão da doença avaliada pela medição de lesões malignas em radiografias ou outros métodos não é relatada como AE, a menos que o evento resulte em hospitalização ou morte.
[0243] Os seguintes eventos não atendem à definição de AE para os propósitos deste estudo: • Procedimento médico ou cirúrgico (por exemplo, endoscopia, apendicectomia): a condição que leva ao procedimento é o AE. • Situações em que não houve ocorrência médica desfavorável (admissão social e/ou por conveniência em um hospital). • Flutuações diárias previstas de doença(s) ou condição(ões) pré- existente(s) presente(s) ou detectada(s) no início do estudo que não pioram. • Cirurgia planejada antes do consentimento informado para tratar uma condição pré-existente que não piorou.
[0244] Se um evento não for um AE por definição acima, ele não poderá ser um SAE, mesmo que condições sérias sejam atendidas. Um SAE é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose: • Resulte em morte. • Seja uma ameaça à vida. O termo "ameaça à vida" na definição de "sério" refere-se a um evento em que o participante estava em risco de morte no momento do evento. Não se refere a um evento que, hipoteticamente, poderia ter causado a morte, se fosse mais severo. • Requira internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente. A hospitalização é definida como internação, independentemente do tempo de permanência, mesmo que a hospitalização seja uma medida de precaução para a observação contínua. A hospitalização por um procedimento eletivo para tratar uma condição preexistente que não piorou não é uma SAE. Uma condição preexistente é uma condição clínica diagnosticada antes do uso de um produto MSD e documentada no histórico médico do participante. • Resulta em incapacidade/deficiência persistente ou significativa. O termo deficiência significa uma perturbação substancial da habilidade de uma pessoa de realizar funções normais da vida. Esta definição não pretende incluir experiências de significado médico relativamente menor, como dor de cabeça descomplicada, náusea, vômito, diarréia, gripe e trauma acidental (por exemplo, entorse no tornozelo) que possam interferir ou impedir as funções da vida cotidiana, mas não constituem uma perturbação substancial. • Seja uma anomalia congênita/defeito de nascença em descendentes de participantes que tomam o produto, independentemente do tempo para o diagnóstico.
[0245] O julgamento médico ou científico é exercido para decidir se a notificação de SAE é apropriada em outras situações, como eventos médicos importantes que podem não ser imediatamente ameaçar à vida ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem comprometer o participante ou podem exigir intervenção médica ou cirúrgica para impedir a ocorrência de um dos outros resultados listados na definição acima. Esses eventos são geralmente considerados sérios. Exemplos de tais eventos incluem câncer invasivo ou maligno, tratamento intensivo em uma sala de pronto-socorro ou em casa para broncoespasmo alérgico, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultam em hospitalização ou desenvolvimento de dependência ou abuso de fármacos. Características de linha de base e demográficas
[0246] O número e a porcentagem de indivíduos triados, alocados, os principais motivos para falha na triagem e os principais motivos da descontinuação são exibidos. As variáveis demográficas (por exemplo, idade, sexo), características de linha de base, diagnósticos primários e secundários e terapias anteriores e concomitantes são resumidas por estatísticas descritivas ou tabelas categóricas para todos os participantes cadastrados. Análises de subgrupos
[0247] Para determinar se a taxa de resposta é consistente ao longo de vários subgrupos, a estimativa da taxa de resposta (com um IC nominal a 95%) para o ponto final primário é estimada em cada categoria das seguintes variáveis de classificação: • Categoria de idade (<65 vs. ≥65 anos) • Sexo (feminino vs. masculino) • Raça (branca vs. não branca) • Estágio da doença (III vs. IVM1a vs. IVM1b vs. IVM1c) • Metástase cerebral (sim vs. não) • Escala ECOG (0 vs. 1) • Estado de PD-L1 (positivo vs. negativo)
• BRAF tipo selvagem versus BRAF mutante (sem tratamento anterior) versus BRAF mutante (tratamento anterior)
[0248] É produzido um gráfico de floresta, que fornece as estimativas de pontos estimados e CIs para o efeito de tratamento ao longo nas categorias de subgrupos listados acima. Quaisquer subgrupos especificados que tem menos de 10 participantes são excluídos da análise.
[0249] Todas as referências citadas na presente invenção são incorporadas por referência na mesma extensão que se cada publicação individual, entrada de banco de dados (por exemplo, entradas de Genbank ou GeneID), pedido de patente ou patente fosse especificamente indicada para ser incorporada por referência. Esta declaração pretende que os Requerentes, de acordo com 37 CFR §1.57 (b) (1), se relacionem com cada e toda publicação individual, entrada de banco de dados (por exemplo, entradas de Genbank ou GeneID), pedido de patente ou patente, cada uma das quais é claramente identificadas em conformidade com 37 CFR §1.57 (b) (2), mesmo que tal citação não seja imediatamente adjacente a uma declaração dedicada de incorporação por referência. A citação das referências na presente invenção não se destina a admitir que a referência é pertinente ao estado da técnica, nem constitui qualquer admissão quanto ao conteúdo ou data dessas publicações ou documentos.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição para tratamento de câncer em um paciente humano, em que o anticorpo anti- PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: (a) regiões determinantes de complementaridade (CDRs) de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido nas SEQ ID NOs: 1, 2 e 3 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido nas SEQ ID NOs: 6, 7 e 8; ou (b) CDRs de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido nas SEQ ID NOs: 11, 12 e 13 e CDRs de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecidos nas SEQ ID NOs: 14, 15 e 16, em que a composição é formulada para administração de cerca de 400 mg do anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo a aproximadamente cada seis semanas.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: (a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 9 ou uma variante da SEQ ID NO: 9, e (b) uma região variável de cadeia leve compreendendo: (i) uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 4 ou uma variante da SEQ ID NO: 4, (ii) uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 22 ou uma variante da SEQ ID NO: 22, ou
(iii) uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 23 ou uma variante da SEQ ID NO: 23.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 9 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 4.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal compreendendo: (a) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 10 ou uma variante da SEQ ID NO: 10, e (b) uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 5, uma variante da SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 24, uma variante da SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 ou uma variante da SEQ ID NO: 25.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 10 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecido na SEQ ID NO: 5.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cabeça e pescoço, câncer urotelial, câncer de mama, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer hepatocelular, linfoma não-Hodgkin, câncer renal, linfoma de Hodgkin, mesotelioma, câncer de ovário, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de esôfago, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer colorretal, câncer cervical, câncer de tireoide, câncer endometrial, carcinoma de células escamosas, ou câncer salivar.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor com uma alta carga mutacional.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor sólido com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou incompatibilidade de reparo deficiente.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma irressecável ou metastático.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é (1) linfoma de Hodgkin clássico (cHL) refratário ou (2) cHL e o paciente teve recidiva após 3 ou mais linhas de terapia para cHL.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer gástrico ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer cervical.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma primário do mediastino de grandes células B (PMBCL).
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma ressecado em estágio III de alto risco.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma hepatocelular.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células renais (RCC).
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células de Merkel (CCM) recorrente, localmente avançado ou metastático.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é o pembrolizumabe.
22. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 400 mg de pembrolizumabe e um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente histidina a 10 mM, pH 5,5, sacarose a 7% e polissorbato 80 a 0,02%.
24. Kit para tratar um paciente com câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) cerca de 400 mg de um anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, e (b) instruções para usar o anticorpo anti-PD-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme uso definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
25. Kit de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é o pembrolizumabe.
26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer endometrial.
27. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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