JP2024019526A - 脳癌の治療 - Google Patents

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Abstract

【課題】脳癌の治療のための化合物を提供すること。【解決手段】脳癌の治療のための化合物が、本明細書に提供される。脳癌の治療のためのこれらの化合物を含む薬学的組成物もまた、本明細書に提供される。本発明の一態様は、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを提供する。【選択図】図１

Description

発明の背景
本発明の分野
脳癌の治療のためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、本明細書に提供される。
技術水準の説明
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（「ＡＲＲＹ－３８０」とも呼ばれる）は、構造：
を有し、国際公開第２００７／０５９２５７号（参照によりその全体が組み込まれる）に記載される選択的なＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）阻害剤である。Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンは、過剰増殖性疾患、具体的には、癌、より具体的には、転移性乳癌、結腸直腸癌、および唾液腺癌のヒト臨床試験において試験されてきた（Ｋｏｃｈ，Ｋｅｖｉｎ．“ＡＲＲＹ－３８０：Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌ ＨＥＲ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ．”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０２ｎｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｐｒｉｌ ３，２０１１を参照のこと。また、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒａｙｂｉｏｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／＿ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ／ＰｕｂＡｔｔａｃｈｍｅｎｔ４６２．ｐｄｆにおいて見出すこともできる）。
ＥｒｂＢ２の増幅または過剰発現は、ある特定の癌の、例えば、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、結腸直腸癌、および非小細胞肺癌等の発症および進行に影響を及ぼすことが示されている。
乳癌患者において、脳転移は、ＥｒｂＢ２＋乳癌患者における主な死因であり、満たされていない重大な医療ニーズである。ＥｒｂＢ２＋乳癌に罹患している患者は、トラスツズマブ療法の後に、脳転移の発症率の著しい増加を有する。全身性疾患に対するより良好な治療により、女性が長生きするため、脳転移の発症率が増加する。
したがって、依然として、脳癌の治療の必要性がある。
国際公開第２００７／０５９２５７号
Ｋｏｃｈ，Ｋｅｖｉｎ．"ＡＲＲＹ－３８０：Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌ ＨＥＲ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ．"Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０２ｎｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｐｒｉｌ ３，２０１１
本発明の一態様は、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを提供する。
別の態様は、哺乳動物において、脳癌を治療する方法を提供し、本方法は、該哺乳動物に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む。
別の態様は、脳癌に罹患している患者において、脳癌を治療する方法を提供し、本方法は、該患者に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む。
別の態様は、脳癌を治療または予防する方法を、かかる治療を必要とする哺乳動物において、提供し、本方法は、該哺乳動物に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む。
別の態様は、脳癌の治療のための薬剤の製造におけるＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの使用を提供する。
別の態様は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物を含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための化合物Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンであって、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、またはドセタキセルと組み合わせて、１日２回、６００ｍｇで錠剤として投与される、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン。
（項目２）
ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための化合物（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールであって、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、またはドセタキセルと組み合わせて、１日当たり０．１～２０００ｍｇで錠剤として投与される、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目３）
ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目４）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、経口剤形として投与される、項目３に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－
３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが錠剤中にある、項目３または４に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目６）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、別の治療剤と組み合わせられる、項目３～５のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目７）
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目６に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目８）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目３～７のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転
移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目９）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目８に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１０）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目９に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１１）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目３～７のいずれか一項に記載されるＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１２）
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目１１に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフ
ェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１３）
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全***切除、非定型的***切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目１１に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１４）
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが使用される、項目３～１３のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１５）
脳癌の治療で使用するための前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、１日２回、約５５０～約６５０ｍｇ投与される、項目１４に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１６）
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが使用される、項目３～１３のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル
－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１７）
前記（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、１日当たり約２５～約１８００ｍｇ投与される、項目１６に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目１８）
哺乳動物において、ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む、方法。
（項目１９）
脳癌に罹患している患者において、ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記患者に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む、方法。
（項目２０）
ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む、方法。
（項目２１）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、経口剤形として投与される、項目１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾー
ル－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが錠剤中にある、項目１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記方法が、別の治療剤を含む、項目１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記方法が、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記方法が、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全***切除、非定型的***切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが投与される、項目１８～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
１日２回、約５５０～約６５０ｍｇのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが投与される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イ
ルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが投与される、項目１８～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
１日当たり約２５～約１８００ｍｇの（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが投与される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療のための薬剤の製造における、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの使用。
（項目３６）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、経口剤形の形態である、項目３５に記載の使用。
（項目３７）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、錠剤の形態である、項目３５または３６に記載の使用。
（項目３８）
前記使用が、別の治療剤と組み合わせられる、項目３５～３７のいずれか一項に記載の使用。
（項目３９）
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目３８に記載の使用。
（項目４０）
前記使用が、脳癌のための以前の治療後である、項目３５～３９のいずれか一項に記載の使用。
（項目４１）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目４０に記載の使用。
（項目４２）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目４０に記載の使用。
（項目４３）
前記使用が、乳癌のための以前の治療後である、項目３５～３９のいずれか一項に記載の使用。
（項目４４）
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目４３に記載の使用。
（項目４５）
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全***切除、非定型的***切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目４３に記載の使用。
（項目４６）
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが使用される、項目３５～４５のいずれか一項に記載の使用。
（項目４７）
１日２回、約５５０～約６５０ｍｇのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが使用される、項目４６に記載の使用。
（項目４８）
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが使用される、項目３５～４５のいずれか一項に記載の使用。
（項目４９）
１日当たり約２５～約１８００ｍｇの（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが使用される、項目４８に記載の使用。
（項目５０）
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５１）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが経口剤形として投与される、項目５０に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル
）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５２）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが錠剤中にある、項目５０または５１に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５３）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、別の治療剤と組み合わせられる、項目５０～５２のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５４）
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目５４に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５５）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目５０～５４のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５６）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目５５に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５７）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目５５に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフ
ェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５８）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目５０～５４のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目５９）
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目５８に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目６０）
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全***切除、非定型的***切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目５８に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目６１）
脳癌の治療で使用するための前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、１日２回、約５５０～約６５０ｍｇ投与される、項目５０～６０のいずれか一項に記載のＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール。
（項目６２）
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを用いて、哺乳動物におけるＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、方法。
（項目６３）
脳癌に罹患している患者において、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを用いて、ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記患者に、有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、方法。
（項目６４）
ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを用いて、それを行う方法であって、前記哺乳動物に、有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、方法。
（項目６５）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが経口剤形として投与される、項目６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが錠剤中にある、項目６２～６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記方法が、別の治療剤を含む、項目６２～６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記方法が、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目６２～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
脳癌の前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記方法が、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目６２～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放
射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全***切除、非定型的***切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
１日２回、約５５０～約６５０ｍｇのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが投与される、項目６２～７４のいずれか一項に記載の方法。
マウスにおける、頭蓋内に移植されたＮＣＩ－Ｎ８７細胞の成長の結果を示す。 マウスにおける、頭蓋内に移植されたＮＣＩ－Ｎ８７細胞の異種移植片の成長研究の結果を示す。 マウスにおける、頭蓋内に移植されたＮＣＩ－Ｎ８７細胞の異種移植片の成長研究の結果を示す。 マウスにおける、脳内薬物動態学的研究の血漿の結果を示す。 マウスにおける、脳内薬物動態学的研究の脳内の結果を示す。 マウスにおける、頭蓋内に移植されたＢＴ４７４細胞の異種移植片の成長研究の結果を示す。 マウスにおける、皮下に移植されたＮＣＩ－Ｎ８７細胞の異種移植片の成長研究の結果を示す。
ここで、参照がある特定の実施形態に対して詳細に行われる。列挙された実施形態が記載されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されよう。反対に、本発明は、すべての代替物、変更物、および同等物を網羅することが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書に記載されているものと類似または同等の多くの方法および物質を認識するであろう。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が含まれるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似の資料のうちの１つ以上が、本出願と異なる、または矛盾する場合、本出願が優先される。
定義
「約」という用語は、およそ、あたり、ほぼ、またはぐらいを意味するために本明細書に使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、記載された数値の境界を上回って、および下回って延長させることによって、範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、記述された値を２０％の変動で上回って、および下回って数値を変更するために本明細書に使用される。
「非晶質」という用語は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、一般に、結晶様の短距離の分子配列を有するが、結晶質固体物に見られるような長距離
秩序の分子パッキングはない。固体の固体形態は、偏光顕微鏡法、粉末ｘ線回折法、示差走査熱量測定法、または当業者に知られている他の標準技術によって測定され得る。
「非晶質固体分散体」という語句は、薬物物質および分散ポリマーを含む固体を意味する。本明細書に論じられる非晶質固体分散体は、薬物物質の構成成分および分散ポリマーとして、非晶質Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを含み、この非晶質固体分散体は、実質的に非晶質の固体形態で薬物物質の構成成分を含有する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも８０％の非晶質の薬物物質の構成成分を意味する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも８５％の薬物物質の構成成分を意味する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも９０％の非晶質の薬物物質の構成成分を意味する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも９５％の非晶質の薬物物質の構成成分を意味する。
「分散ポリマー」という語句は、固体分散体が形成され得るように、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが全体にわたって分散することができるポリマーを意味する。分散ポリマーは、好ましくは、中性または塩基性である。分散ポリマーは、２つ以上のポリマーの混合物を含有し得る。分散ポリマーの例としては、ビニルポリマーおよびコポリマー、ビニルピロリジンビニルアセテートコポリマー（「ＰＶＰ－ＶＡ」）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリジン（「ＰＶＰ」）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）等）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも称される）、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、およびポリ酢酸ビニルから構成されるグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）等）、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（「ＨＰＭＣＡ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（「ＨＰＭＣＡＳ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（「ＨＰＭＣＰ」）、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」）、セルロースアセテートフタレート（「ＣＡＰ」）、セルロースアセテートサクシネート（「ＣＡＳ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（「ＨＰＭＣＡＰ」）、セルロースアセテートトリメリテート（「ＣＡＴ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（「ＨＰＭＣＡＴ」）、およびカルボキシメチルセルロースアセテートブチラート（「ＣＭＣＡＢ」）等が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬物物質の構成成分」という用語は、固体分散体のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジ
アミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの構成成分を意味する。
「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載される疾患を有する、または疾患を発症する危険性のある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれを用いて治療されるべき哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
「固体分散体」という語句は、少なくとも２つの構成成分を含む固体状態にある系を意味し、１つの構成成分が、他の構成成分の全体にわたって分散される。本明細書に論じられる固体分散体は、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの１つの構成成分、別の構成成分、特に、分散ポリマーの全体にわたって分散される、薬物物質の構成成分を含む。
「噴霧乾燥」という語句は、液体混合物を散らばらせて小さな液滴とすること（噴霧化）と、液滴からの溶媒の蒸発用の強力な駆動力があるスプレー乾燥器中で溶媒を混合物から急速に除去することと、を含むプロセスを意味する。噴霧乾燥という語句は、通常かつ広範に使用される。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、一般に、Ｐｅｒｒｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｈ．，ａｎｄ Ｄｏｎ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（ｅｄｓ．）．Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００７（８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されている。
「治療上有効量」または「有効量」という語句は、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与されるとき、本明細書に記載される（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延するのに十分な、本明細書に記載される化合物の量を意味する。そのような量に対応するであろう化合物の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重篤度、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば、体重）等の要因によって異なるが、いずれにしても当業者によって日常的に決定することができる。
「治療する」または「治療」という用語は、治療、予防、一時緩和、または予防的な手段を指す。有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるかまたは検出不能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減退、疾患の安定化された（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または緩徐、疾患の状態の改善または一時緩和、および寛解（部分的または全体的）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存率と比較して延長された生存率を意味することもできる。治療を必要とする者には、既に状態もしくは障害を有している者、ならびに状態もしくは障害を有する傾向がある者、または状態もしくは障害が予防されるべき者が含まれる。
脳癌の治療
脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、本明細書に提供される。
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール（「ＡＲ００４４０９９３」とも称される）は、構造：
を有し、ＡＲＲＹ－３８０の活性代謝産物であることが見出されている。（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールは、ＡＲＲＹ－３８０またはラパチニブのいずれかよりも高い脳透過性を有する（実施例１を参照のこと）。この活性代謝産物は、ＡＲＲＹ－３８０の経口投与後、脳内の薬物の持続レベルを維持するのに役立ち、これは活性亢進に貢献し得る。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが提供される。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物が提供される。
ある特定の実施形態において、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、脳癌の治療で使用するための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリ
ン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが提供される。
脳癌には、退形成性星状細胞腫、退形成性混合型神経膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、胚細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、低悪性度星状細胞腫、低悪性度混合型乏突起星細胞腫、低悪性度乏突起膠腫、中枢神経系リンパ腫、髄芽腫、髄膜腫、毛様細胞性星状細胞腫、聴神経腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視神経膠腫、上衣下腫、転移性脳腫瘍（ｍｅｔａｓｔａｉｃ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）、下垂体部腫瘍、原始神経外胚葉性、および神経鞘腫が含まれる。
ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２駆動型である局所的または転移性脳癌である。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２によって駆動される局所的または転移性脳癌である。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２の過剰発現および増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌である。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌である。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２の過剰発現によって引き起こされる局所的または転移性脳癌である。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２の増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌である。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２陽性である局所的または転移性脳癌である。
脳癌には、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、および神経鞘腫瘍が含まれる。また、脳癌には、退形成性星状細胞腫、退形成性混合型神経膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、胚細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、低悪性度星状細胞腫、低悪性度混合型乏突起星細胞腫、低悪性度乏突起膠腫、中枢神経系リンパ腫、髄芽腫、髄膜腫（特に、ＷＨＯグレードＩＩおよびＩＩＩ）、および毛様細胞性星状細胞腫も含まれる。また、脳癌には、聴神経腫、毛様細胞性星状細胞腫（ＷＨＯグレードＩ）、低悪性度星状細胞腫（ＷＨＯグレードＩＩ）、退形成性星状細胞腫（ＷＨＯグレードＩＩＩ）、多形性膠芽腫（ＷＨＯグレードＩＶ）、脊索腫、中枢神経系リンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起膠腫、下垂体部腫瘍、原始神経外胚葉性、および神経鞘腫も含まれる。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２陽性である。ある特定の実施形態において、脳癌は、ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが、１日当たり約０．１～約２０００ｍｇ投与される。総用量は、一度にすべて投与する必要はない。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約２５～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１００～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約８００～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり８００～１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約８００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり８００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１１００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１１００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１２００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１２００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１２００ｍｇからである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１２００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンは、１日２回、約４００～約８００ｍｇ投与される。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、４００～８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約４００～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、４００～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約５５０～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、５５０～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約６００～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、６００～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、６００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールが、１日当たり約０．１～約２０００ｍｇ投与される。総用量は、一度にすべて投与する必要はない。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約２５～約１８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約２５～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１００～約１８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１００～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約８００～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり８００～１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約８００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり８００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１１００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１１００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１２００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１２００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１２００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１２００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のための（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールは、１日２回、約１００～約１０００ｍｇ投与される。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約１００～約８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約１００～約７５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約１００～約６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約２００～約８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約４００～約８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、４００～８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約４００～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、４００～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約５５０～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、５５０～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約６００～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、６００～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、６００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよび（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの混合物は、１日当たり約０．１～約２０００ｍｇ投与される。総用量は、一度にすべて投与する必要はない。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約２５～約１８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約２５～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１００～約１８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１００～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約８００～約１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり８００～１６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約８００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり８００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１１００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１１００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１２００～約１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１２００～１３００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり約１２００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日当たり１２００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよび（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの混合物は、１日２回、約１００～約１０００ｍｇ投与される。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約１００～約８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約１００～約７５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約１００～約６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約２００～約８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約４００～約８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、４００～８００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約４００～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、４００～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約５５０～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、５５０～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約６００～約６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、６００～６５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、約６００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与は、１日２回、６００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物は、経口剤形として投与される。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物は、固体分散体の剤形で提供される。ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物は、固体分散体の経口剤形で提供される。
固体分散体は、一般に、薬物物質および分散ポリマーを好適な溶媒中に溶解して、供給溶液を形成することによって調製され、次いで、この供給溶液を噴霧乾燥させて、固体分散体を形成する（および溶媒を除去する）ことができる。噴霧乾燥は、公知のプロセスである。噴霧乾燥は、一般に、薬物物質の構成成分および分散ポリマーを好適な溶媒中に溶解して、供給溶液を調製することによって行われる。供給溶液は、噴霧器を通って乾燥チャンバに送り出すことができる。供給溶液は、二流体超音波ノズル、圧力ノズル、回転ノズル、および二流体非超音波ノズル等の当技術分野で既知の従来の手段によって噴霧することができる。次いで、溶媒を乾燥チャンバ中で除去して、固体分散体を形成する。典型的な乾燥チャンバは、強制空気、窒素、窒素濃縮空気、またはアルゴン等の熱ガスを使用して粒子を乾燥させる。乾燥チャンバのサイズを調節して、粒子特性またはスループットを達成してもよい。
固体分散体は、好ましくは、従来の噴霧乾燥技術によって調製されるが、溶融押出、フリーズドライ、回転蒸発、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセス等の当技術分野で既知の他の技術を使用してもよい。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、およびＨＰＭＣ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、およびＨＰＭＣから選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳグレードＭ、ＨＰＭＣ、およびこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳグレードＭ、およびＨＰＭＣから選択される。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳから選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳグレードＭ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態に
おいて、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳグレードＭから選択される。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣから選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣから選択される。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、およびＣＡＰ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、およびＣＡＰから選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、およびＣＡＰ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、およびＣＡＰから選択される。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡである。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマーである。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）である。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００である。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＰである。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５である。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＣＡＰである。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳグレードＭである。
ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、好ましくは、中性または塩基性である。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡおよびＨＰＭＣから選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＨＰＭＣである。
好適な溶媒は、薬物物質の構成成分および分散ポリマーが両方とも、適切な溶解度（１ｍｇ／ｍＬ超の溶解度）を有する溶媒または溶媒の混合液である。固体分散体の各構成成分（すなわち、薬物物質の構成成分および分散ポリマー）が所望の溶解度を得るために異なる溶媒を必要とする場合、溶媒の混合液が、使用され得る。この溶媒は、１５０℃以下の沸点を有する揮発性物質であり得る。加えて、この溶媒は、比較的低い毒性を有さなければならず、薬物規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）のガイドラインにおいて許容されるレベルまで分散体から除去しなければならない。このレベルまでの溶媒の除去は、トレイ乾燥等のその後の処理ステップを必要とし得る。好適な溶媒の例としては、アルコール、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）、エタノール（「ＥｔＯＨ」）、ｎ－プロパノール、イ
ソプロパノール（「ＩＰＡ」）、およびブタノール、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）、およびメチルイソブチルケトン、エステル、例えば酢酸エチル（「ＥＡ」）および酢酸プロピル、ならびに様々な他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１－トリクロロエタンが挙げられるが、これらに限定されない。ジメチルアセテートまたはジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）等の低揮発性溶媒が使用され得る。分散ポリマーおよび薬物物質が噴霧乾燥プロセスを実現可能にするために十分に可溶である限り、溶媒と水との混合物も使用され得る。一般に、難水溶性薬物の疎水性により、非水性溶媒が使用され得、この溶媒が約１０重量％未満の水を含むことを意味する。
ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦが約１：３の溶媒系である。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦが１：３の溶媒系である。
ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水から選択される。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水が約８０：１０：１０の溶媒系である。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水が８０：１０：１０の溶媒系である。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水が約８２：８：１０の溶媒系である。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水が８２：８：１０の溶媒系である。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水が約８２．２：８．２：９．６の溶媒系である。ある特定の実施形態において、好適な溶媒は、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水が８２．２：８．２：９．６の溶媒系である。
ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約０．１重量％～約７０重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して０．１重量％～７０重量％の範囲である。
ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約１重量％～約６０重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して１重量％～６０重量％の範囲である。
ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約５重量％～約６０重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して５重量％～６０重量％の範囲である。
ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約５５重量％～約６５重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して５５重量％～６５重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約６０重量％である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して６０重量％である。
ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約２５重量％～約３５重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固
体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して２５重量％～３５重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約３０重量％である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して３０重量％である。
ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約４５重量％～約５５重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して４５重量％～５５重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して約５０重量％である。ある特定の実施形態において、固体分散体中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して５０重量％である。
ある特定の実施形態において、固体分散体は、非晶質固体分散体である。ある特定の実施形態において、固体分散体は、経口投与される。ある特定の実施形態において、固体分散体は、錠剤中にある。ある特定の実施形態において、非晶質固体分散体は、錠剤中にある。
ある特定の実施形態において、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の投与は、経口投与である。ある特定の実施形態において、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の投与は、錠剤の形態で投与される。
ある特定の実施形態において、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物による脳癌の治療は、別の治療剤と組み合わせられる。かかる治療剤は、適切には、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて存在する。これらの化合物は、単一の薬学的組成物で一緒に、または別々に投与されてもよく、別々に投与される場合には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
ある特定の実施形態において、治療剤は、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、およびタキサンから選択される。ある特定の実施形態において、治療剤は、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される。ある特定の実施形態において、治療剤は、トラスツズマブである。ある特定の実施形態において、治療剤は、カペシタビンである。ある特定の実施形態において、治療剤は、ベバシズマブである。ある特定の実施形態において、治療剤は、パクリタキセルである。ある特定の実施形態において、治療剤は、ドセタキセルである。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物は、癌のための以前の治療後に使用される。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物は、脳癌のための以前の治療後に使用される。ある特定の実施形態において、脳癌のための以前の治療は、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される。ある特定の実施形態において、脳癌のための以前の治療は、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療で使用するためのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物は、乳癌のための以前の治療後に使用される。ある特定の実施形態において、乳癌のための以前の治療は、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される。ある特定の実施形態において、乳癌のための以前の治療は、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全***切除、非定型的***切除術、外部放射線、内部放射線、アドトラスツズマブエムタンシン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダーベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エリブリン、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イキサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、メゲストロール、メトトレキサート、ミトキサントロン、ムタマイシン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、ラロキシフェン、タモキシフェン、チオテパ、トレミフェン、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トリプトレリン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびゾレドロン酸、またはこれらの混合から選択される。ある特定の実施形態において、乳癌のための以前の治療は、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エベロリムス、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イキサベピロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ムタマイシン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、タモキシフェン、トラスツズマブ、トラスツズマブ
エムタンシン、ビンクリスチン、およびビノレルビン、またはこれらの混合物から選択される。
別の実施形態において、哺乳動物に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む、哺乳動物において、脳癌を治療する方法が提供される。
別の実施形態において、脳癌に罹患している患者に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む、かかる患者において、脳癌を治療する方法が提供される。
別の実施形態において、脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、本方法は、かかる哺乳動物に、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを投与することを含む。
別の実施形態において、哺乳動物に、有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、かかる哺乳動物において、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを用いて、脳癌を治療する方法が提供される。
別の実施形態において、脳癌に罹患している患者に、有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、かかる患者において、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを用いて、脳癌を治療する方法が提供される。
別の実施形態において、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールを用いて、ＥｒｂＢ２の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、かかる哺乳動物に、有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７
－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを投与することを含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態において、有効量は、治療上有効量である。
別の実施形態は、脳癌の治療のための薬剤の製造におけるＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンまたは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの使用を提供する。
好適な担体および賦形剤は、当業者には公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ，２００５において詳細に説明されている。
薬学的組成物はまた、薬物（すなわち、本明細書に記載される化合物またはその薬学的組成物）の美しい外観を提供するため、または薬学的生成物（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の更なる構成成分、例えば、緩衝液、分散剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、および他の既知の添加剤を含んでもよい（上記Ａｎｓｅｌ、Ｇｅｎｎａｒｏ、およびＲｏｗｅを参照のこと）。薬学的組成物の構成成分は、薬学的に許容されなければならない。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約１～約７０重量％の固体分散体、
（ｂ）約０．１～約２０重量％の崩壊剤、
（ｃ）約０．１～約２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）約０．１～約１０重量％の流動促進剤、
（ｅ）約０．１～約１０重量％の潤滑剤、および
（ｆ）約０．１～約２５重量％の結合剤／希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾー
ル－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の１～７０重量％の固体分散体、
（ｂ）０．１～２０重量％の崩壊剤、
（ｃ）０．１～２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）０．１～１０重量％の流動促進剤、
（ｅ）０．１～１０重量％の潤滑剤、および
（ｆ）０．１～２５重量％の結合剤／希釈剤、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約２５～約６０重量％の固体分散体、
（ｂ）約５～約１５重量％の崩壊剤、
（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、
（ｅ）約０．１～約３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）約１０～約２５重量％の結合剤／希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の２５～６０重量％の固体分散体、
（ｂ）５～１５重量％の崩壊剤、
（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、
（ｅ）０．１～３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）１０～２５重量％の結合剤／希釈剤、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約４０～約６０重量％の固体分散体、
（ｂ）約５～約１５重量％の崩壊剤、
（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、
（ｅ）約０．１～約３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）約１０～約２５重量％の結合剤／希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の４０～６０重量％の固体分散体、
（ｂ）５～１５重量％の崩壊剤、
（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、
（ｅ）０．１～３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）１０～２５重量％の結合剤／希釈剤、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約１～約７０重量％の固体分散体、
（ｂ）約０．１～約２０重量％の崩壊剤、
（ｃ）約０．１～約２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）約０．１～約１０重量％の流動促進剤、
（ｅ）約０．１～約１０重量％の潤滑剤、および
（ｆ）約０．１～約２５重量％の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の１～７０重量％の固体分散体、
（ｂ）０．１～２０重量％の崩壊剤、
（ｃ）０．１～２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）０．１～１０重量％の流動促進剤、
（ｅ）０．１～１０重量％の潤滑剤、および
（ｆ）０．１～２５重量％の充填剤、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサ
ゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約２５～約６０重量％の固体分散体、
（ｂ）約１～約１０重量％の崩壊剤、
（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、
（ｅ）約０．１～約３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）約１０～約２５重量％の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の２５～６０重量％の固体分散体、
（ｂ）１～１０重量％の崩壊剤、
（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、
（ｅ）０．１～３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）１０～２５重量％の充填剤、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約４０～約６０重量％の固体分散体、
（ｂ）約１～約１０重量％の崩壊剤、
（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、
（ｅ）約０．１～約３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）約１０～約２５重量％の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の４０～６０重量％の固体分散体、
（ｂ）１～１０重量％の崩壊剤、
（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、
（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、
（ｅ）０．１～３重量％の潤滑剤、および
（ｆ）１０～２５重量％の充填剤、を含む。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、Ｎ４－（４－（［
１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの固体分散体を含む。
ある特定の実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの固体分散体を含む。
ある特定の実施形態において、オスモゲンは、ＮａＣｌおよびＫＣｌ、ならびにこれらの混合物から選択される。
ある特定の実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
ある特定の実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
ある特定の実施形態において、結合剤／希釈剤は、微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、結合剤／希釈剤は、結合剤および希釈剤の両方として作用する。
ある特定の実施形態において、結合剤は、微結晶性セルロースである。
ある特定の実施形態において、希釈剤は、微結晶性セルロースである。
ある特定の実施形態において、充填剤は、乳糖である。
ある特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンおよび重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンおよび重炭酸ナトリウムから選択される。ある特定の実施形態において、崩壊剤は、重炭酸ナトリウムである。ある特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
ある特定の実施形態において、組成物は、重炭酸ナトリウムを含有する。Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンは、加水分解または他の手段によって、カルバメート不純物：
に徐々に分解され得る。
重炭酸ナトリウムは、カルバメート不純物への分解を遅延させるのに役立つ。重炭酸ナトリウムはまた、錠剤が異なる湿度に曝露されるとき、一貫した錠剤の分解を提供するのにも役立つ。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物、および
（ｂ）重炭酸ナトリウムを含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約１～約７０重量％の固体分散体、および
（ｂ）約０．１～約３０重量％の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の１～７０重量％の固体分散体、および
（ｂ）０．１～３０重量％の重炭酸ナトリウム、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約１～約７０重量％の固体分散体、
（ｂ）約０．１～約３０重量％の重炭酸ナトリウム、を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の１～７０重量％の固体分散体、
（ｂ）０．１～３０重量％の重炭酸ナトリウム、を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約２５～約６０重量％の固体分散体、および
（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の２５～６０重量％の固体分散体、および
（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約２５～約６０重量％の固体分散体、
（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の２５～６０重量％の固体分散体、
（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサ
ゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約４０～約６０重量％の固体分散体、および
（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の４０～６０重量％の固体分散体、および
（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含む。
ある特定の実施形態は、脳癌の治療のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の約４０～約６０重量％の固体分散体、
（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
（ａ）Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の４０～６０重量％の固体分散体、
（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウム、を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
薬学的組成物は、好ましくは、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物を含有する。しかしながら、いくつかの実施形態において、それぞれの個々の投与量は、組成物の複数回の投与が必要とされ得る（例えば、治療上有効量のために２つ以上の錠剤が必要とされる）ように、治療上有効量のＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンもしくは（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール、またはこれらの混合物の一分量を含有する。したがって、本出願では、薬学的組成物が治療上有効量を含有するこ
とを述べる場合には、組成物が１回の投与量（例えば、１つの錠剤）、または複数回の投与量（例えば、２つの錠剤）であり得ることを意味する。
実施例
以下に記載される実施例では、別途明記されない限り、すべての温度は、摂氏温度で記載される。
（実施例１）
頭蓋内に移植されたヌードマウスにおけるＮＣＩ－Ｎ８７胃癌の成長
腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７胃癌細胞、ＮＣＩ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を、ヌードＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）において、脳内に頭蓋内注入を介して直接移植した。マウスは、４つの群（Ｎ＝５）に分けられ、ビヒクル（生理食塩水）、１×１０５腫瘍細胞、２．５×１０５腫瘍細胞、または５×１０５腫瘍細胞が注入された。これらの結果を図１に示す。脳腫瘍細胞負荷は、ＮＣＩ－Ｎ８７モデルにおける生存の減少と関連した。
血液脳関門（ＢＢＢ）の破壊について、トレーサーとして１４Ｃアルブミンおよび陽性対照としてマンニトールを使用する予備的研究では、頭蓋内接種の手順が、血液脳関門を機械的に破壊しなかったことが確認された。
（実施例２）
頭蓋内に移植されたマウスにおけるＮＣＩ－Ｎ８７胃癌の異種移植片成長の阻害
麻酔をかけたヌードＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｏｒｉｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）に、ラムダ縫合で、頭蓋内にヒト腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７胃癌細胞、ＮＣＩ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を接種した。生理食塩水中の５×１０５細胞を、頭蓋内への注入を介して移植した。マウスは、ビヒクル（酸性化した３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、ｐＨ約４．５）、１日２回の５０ｍｇ／ｋｇのラパタニブの経口投与（３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、および１日２回の７５ｍｇ／ｋｇのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの経口投与（酸性化した３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、ｐＨ約４．５）の３つの群（Ｎ＝１２）に分けた。投薬は、移植から２日後に開始した。薬物関連の体重減少（約５％）が観察された場合、投与量は、必要に応じて減少させた可能性がある。マウスは、全体的な健康および行動的／神経学的影響について、１日２回モニタリングされ、体重（ＢＷ）は、週に２回測定された。神経学的問題または２０％超の体重減少の最初の兆候で、マウスは、ＣＯ２吸入により殺処分した。脳および血漿が、分析のために回収された。図２は、生存しているマウスのパーセンテージを示す。図３は、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンが脳内のリンＥｒｂＢ２／総ＥｒｂＢ２が著しく減少させることを示す。
（実施例３）
マウスにおける脳薬物動態学的（ＰＫ）研究
ヌード雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ラパタニブ（５０ｍｇ／ｋｇ、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））およびＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（７５ｍｇ／ｋｇ、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、化合物を検量し、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を添加して
、７．５ｍｇ／ｍＬの溶液を得、次いで、透明な黄色の溶液を形成するまで、２００μＬずつ５Ｎ ＨＣｌを添加した）の単回経口投与の投与量（投与量体積 １０ｍＬ／ｋｇ）を投与した。マウスを、群に分けて、それらのＰＫを、４つの時点（０．５、１、２、および４時間、１時点当たり１群当たり４匹のマウス）で検証した。動物は、その時点で、ＣＯ２吸入により殺処分した。心穿刺によって、全血を採取し（３００μＬ）、エチレンジアミンテトラ酢酸（「ＥＤＴＡ」）（３７．５μＬ、１．５％）が入っているエッペンドルフ管に入れた。試料を遠心分離し、血漿をデカントし、分析化学に引き渡されるまで、－２０℃で冷凍した。脳を回収した。動物は、５～１０ｍＬの生理食塩水でかん流し、ＤＭＰＫ分析のために脳を取り出し、検量し、高速調製管に入れた。
（２－（（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）アミノ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノールの脳透過性は、ラパタニブまたはＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンよりも著しく高かった。化合物の血漿濃度（μｇ／ｍＬ）を図４および表１に示す。化合物の脳内濃度（ｎｇ／ｇ）を図５および表２に示す。脳：血漿比を表３に示す。
（実施例４）
頭蓋内に移植されたマウスにおけるＢＴ４７４乳癌の異種移植片成長の阻害
ヌードＮＣｒ雌マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｏｒｉｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）を、４つの群（Ｎ＝１３）に分けた。１７β－エストラジオール（０．５ｍｇ）／プロゲステロン（１０ｍｇ）のペレット剤（３５日放出）を、ＢＴ－
４７４腫瘍細胞接種の１日前に移植した。腫瘍細胞（１×１０６ ＢＴ４７４乳癌細胞、ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、脳内に頭蓋内注入を介してマウスに直接移植した。ビヒクルまたは薬物による治療を、腫瘍細胞移植から２日後に開始した。マウスに、ビヒクル（酸性化した３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、ｐＨ約４．５、１０ｍＬ／ｋｇ、１日２回経口投与）、ラパタニブ（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回経口投与、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ネラチニブ（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与、酸性化した３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、およびＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（７５ｍｇ／ｋｇ、１日２回経口投与、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、化合物を検量し、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を添加し、７．５ｍｇ／ｍＬの溶液を得、次いで、透明な黄色の溶液を形成するまで、２００μＬずつ５Ｎ ＨＣｌを添加した）を投与した。マウスは、全体的な健康および行動的／神経学的影響について、毎日モニタリングされ、体重は、週に２回測定された。神経学的問題または２０％超の体重減少の最初の兆候で、マウスは、ＣＯ２吸入により殺処分した。脳および血漿が、分析のために回収された。図６は、生存しているマウスのパーセンテージを示す。
（実施例５）
マウス異種移植片モデルにおけるＮ８７ヒト胃癌に対する抗腫瘍有効性
ヌードｎｕ／ｎｕ雌マウス（ＮＣＩ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を、５つの群（Ｎ＝８）に分けた。腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７胃癌細胞、ＮＣＩ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ １×１０７）を、右脇腹に皮下注射（１００μＬ）を介してマウスに直接移植した。良好な腫瘍を得ることを確実にするために、細胞は、９０％超の生存能力がなければならない（したがって、注入した１×１０６細胞／１００μＬに対して、１×１０７細胞／ｍＬの初期細胞の懸濁液を注入した）。腫瘍を、１５０±５０ｍｍ３まで成長させた。腫瘍のサイズを測定し、マウスを検量した。マウスに、ビヒクル（３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、５００ｍＬの脱イオン水中１５０ｇ、１日２回経口投与）、ラパタニブ（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回経口投与、３０％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ラパタニブ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回経口投与、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、およびＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ）を投与した。腫瘍体積を測定した。マウスにおける部分的応答の数は、以下の通りであった：ラパタニブ（５０ｍｇ／ｋｇ） ０、ラパタニブ（１００ｍｇ／ｋｇ） １、ＡＲＲＹ－３８０（５０ｍｇ／ｋｇ） １、ＡＲＲＹ－３８０（１００ｍｇ／ｋｇ） ４。これらの結果を図７に示す。
（実施例６）
ＰＶＰ－ＶＡを使用した３０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、３０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＰＶＰ－ＶＡを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入り口温度、３５ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により
、１９．６ｇ（収率８７．７％）の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表４中にある。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し、ＭｅＯＨは検出できなかったことを示した。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、６３．４６μｇ／ｍＬおよび２４５．０５μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、５２．５０μｇ／ｍＬおよび２０４．１２μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例７）
Ｅｕｄｒａｇｉｔを使用した３０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、３０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入り口温度、３５ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、１８．６ｇ（収率８２．７％）の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表４中にある。残留溶媒分析は、分散体が約４．５％のＴＨＦを有し、ＭｅＯＨは検出できなかったことを示した。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、２２．７０μｇ／ｍＬおよび７１．０６μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、９．２６μｇ／ｍＬおよび３５．４９μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例８）
ＨＰＭＣＰを使用した３０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、３０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＨＰＭＣＰ Ｈ－５５を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入り口温度、３５ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、２０．３ｇ（収率９０．３％）の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表４中にある。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し、ＭｅＯＨは検出できなかったことを示した。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、２５．００μｇ／ｍＬおよび９６．６６μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種にお
けるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、１６．１５μｇ／ｍＬおよび５６．８１μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例９）
ＣＡＰを使用した３０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、３０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＣＡＰを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入り口温度、３５ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、２０．０ｇ（収率９０．４％）の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表４中にある。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し、ＭｅＯＨは検出できなかったことを示した。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、１１．６２μｇ／ｍＬおよび３６．６９μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、５．６４μｇ／ｍＬおよび２０．５８μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例１０）
ＨＰＭＣＡＳを使用した３０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、３０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＨＰＭＣＡＳグレードＭを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入り口温度、４０ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、１６３．１９ｍｇ（収率４８．３％）の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表４中にある。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し、ＭｅＯＨは検出できなかったことを示した。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、１９．０４μｇ／ｍＬおよび６８．０９μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、１３．５０μｇ／ｍＬおよび５１．７４μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例１１）
ＰＶＰ－ＶＡを使用した６０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、６０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＰＶＰ－ＶＡを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入り口温度、４０ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、１３５．０ｍｇ（収率８８．２％）の固体分散体を得た。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、３４．８０μｇ／ｍＬおよび１３３．７６μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、２１．８８μｇ／ｍＬおよび８４．４３μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例１２）
Ｅｕｄｒａｇｉｔを使用した６０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、６０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入り口温度、４０ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、８８．１ｍｇ（収率５２．４％）の固体分散体を得た。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞ
れ、２６．８２μｇ／ｍＬおよび８４．４９μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、９．８５μｇ／ｍＬおよび３４．８９μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例１３）
ＨＰＭＣＰを使用した６０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、６０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＨＰＭＣＰ Ｈ－５５を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入り口温度、４０ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、９８．０ｍｇ（収率５８．０％）の固体分散体を得た。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、３２．２１μｇ／ｍＬおよび３８．２８μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、９．９６μｇ／ｍＬおよび３８．２８μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例１４）
ＣＡＰを使用した６０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、６０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＣＡＰを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入り口温度、４０ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、７４．９ｍｇ（収率４４．６％）の固体分散体を得た。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、５１．９８μｇ／ｍＬおよび１４４．９１μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、１５．０７μｇ／ｍＬおよび５９．６９μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例１５）
ＨＰＭＣＡＳを使用した６０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、６０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＨＰＭＣＡＳグレードＭを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入り口温度、４０ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇ
のノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、４０℃で約１６時間行われた。噴霧乾燥により、１１３．３ｍｇ（収率６７．２％）の固体分散体を得た。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。固体分散体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。全薬物種（コロイド＋遊離）におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、２６．４５μｇ／ｍＬおよび９６．２１μｇ／ｍＬ＊時間であった。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、１０．９６μｇ／ｍＬおよび４２．８３μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例１６）
ＰＶＰ－ＰＡを使用した５０％固体分散体
Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０小型噴霧乾燥機を使用して、５０重量パーセントのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンおよびＰＶＰ－ＶＡを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）の溶媒系、３．９％噴霧溶液濃度、３０ｍＬ／分の流速で１００℃の入り口温度、４０ｍ３／時の乾燥気体の流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧力、０．６６ｍ３／時のノズルのガス流れ、および１．５ｍｍのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、５０℃で約７２時間行われた。噴霧乾燥により、２８．７ｇ（収率７２．７％）の固体分散体を得た。
（実施例１７）
薬学的組成物１
実施例６～１６のうちのいずれかの固体分散体を含有する錠剤は、従来の様式で調製することができ、これには以下のものが含まれる。
ある調製では、錠剤は、錠剤コーティングとして、３重量％のＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５Ｆ９２７２７を使用して作製された。錠剤は、１５０ｍｇのＡＰＩを含有した。
（実施例１８）
薬学的組成物２
実施例２～１２のうちのいずれかの固体分散体を含有する錠剤は、従来の様式で調製することができ、これには以下のものが含まれる。
ある調製では、錠剤は、錠剤コーティングとして、３重量％のＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５Ｆ９２７２７を使用して作製された。錠剤は、１５０ｍｇのＡＰＩを含有した。
（実施例１９）
薬学的組成物３
実施例２～１２のうちのいずれかの固体分散体を含有する錠剤は、従来の様式で調製することができ、これには以下のものが含まれる。
ある調製では、錠剤は、錠剤コーティングとして、３重量％のＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５Ｆ９２７２７を使用して作製された。錠剤は、１５０ｍｇのＡＰＩを含有した。
（実施例２０）
安定性スクリーニング
噴霧乾燥させた分散体の安定性スクリーニングは、８日間にわたって、ガラス製バイアル中で、開放条件下で、４０℃、７５％の相対湿度で完了した。結果を表５に示す。
観察された主な分解は、カルバメート不純物であり、これは、これらのポリマーのいくつかの酸性の性質による可能性が高い。本研究にわたるＸＲＰＤ分析は、実施例６～９のうちのいずれの固体分散体も結晶化の証拠がないことを示した。
（実施例２１）
Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの遊離塩基性ヘミエタノレート
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ’－（２－シアノ－４－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオウレイド）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミドを、４５℃で酢酸イソプロピル：酢酸（６５：３５ｖ／ｖ）中の４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンと結合させて、１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－ヒドロキシ－
２－メチルプロパン－２－イル）チオ尿素（９１％）を得た。
ステップ２：１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ尿素を、塩基性条件下（２．５Ｎ ＮａＯＨ）、テトラヒドロフラン中で撹拌し、続いて、ｐ－トルエンスルホニルクロリドを添加した。水を加えて、多形体の混合物（一般に、形態Ｃ、形態ＧヘミＴＨＦ、形態ＧモノＴＨＦ、形態Ｍ、または形態Ｐのうちの１つ以上を含有する混合物）として、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（９６％）を得た。
ステップ３：ステップ２からのＮ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンを、６５℃超で、エタノール中で粉砕して、Ｎ４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－Ｎ６－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの形態Ｂエタノール（８９％）を得た。
溶解試験は、リン酸緩衝液中でｐＨ６．５において行われた。結晶（粒子）を、Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、３７℃で緩衝液に直接添加した。溶解プロファイルは、約２４０分間にわたって収集された。遊離薬物種におけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ、０．４４μｇ／ｍＬおよび５．４９μｇ／ｍＬ＊時間であった。
（実施例２２）
ビーグル犬におけるインビボ薬物動態
実施例６の固体分散体は、通常の絶食条件下で、ペンタガストリンまたはファモチジンを使用した前処置を行って、実施例２１の結晶性の微粉化された懸濁製剤（ｄ（ｖ，０．９）＝３．０μｍ）に対して試験した。水中の懸濁液として、実施例６の固体分散体を調製し、経口投与した。水を用いて再構成されたＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ Ｄｒｙを用いて、懸濁液として、実施例２１の微粉化懸濁液を調製し、経口投与した。変動を減らすために、ビーグル犬は、５日間の休薬期間後、ペンタガストリンからファモチジンに転向させた。ペンタガストリンは、胃のｐＨを約２から３に修正するｐＨ修正剤であり、ファモチジンは、胃のｐＨを約５から７．５に修正するｐＨ修正剤である（Ｚｈｏｕ，Ｒｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．“ｐＨ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｖｉｖｏ ｏｆ Ｗｅａｋｌｙ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｃａｎｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ．” Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２（Ｆｅｂ．２００５）：ｐｐ．１８８－１９２）。１群あたり４匹のビーグル犬であった。群Ａは、ペンタガストリンでの前処置を受け、実施例２１の微粉化懸濁液を投与し、続いて、５日間の休薬期間を経て、ファモチジンでの前処置を受け、最後に、実施例２１の微粉化懸濁液を投与した。群Ｂは、ペンタガストリンでの前処置を受け、実施例６の固体分散体を投与し、続いて、５日間の休薬期間を経て、ファモチジンでの前処置を受け、最後に、実施例６の固体分散体を投与した。群Ｃは、実施例２１の微粉化懸濁液を投与し、続いて、５日間の休薬期間を経て、最後に、実施例６の固体分散体を投与した。これらの結果を表６に示す。
列挙された実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されよう。反対に、本発明は、すべての代替物、変更物、および同等物を網羅することが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。したがって、前記の説明は、本発明の原理の例示のみとして考慮される。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用されるとき、提示された特徴、整数、構成成分、またはステップの存在を特定することを目的としているが、１つ以上の他の特徴、整数、構成成分、ステップ、またはこれらの群の存在または追加を排除しない。

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  1. 哺乳動物において、脳癌を治療する方法。
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