JP2023541136A - ペプチド並びにそれを含む化粧料組成物及び薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明で使用されるペプチドの合成は、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(9-fluorenylmethoxycarbonyl、Fmoc)をNα-アミノ酸の保護基として用いる固相法により行われ(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis)、HOBt-DIC(N-hydroxybenzotriazole-diisopropylcarbodiimide)方法によりペプチドを延長した(Wang C.Chan、Perter D.white、「Fmoc solid phase peptide synthesis」Oxford)。合成されたペプチドは、精製高速液体クロマトグラフィー(Prep-HPLC、column C18、10um、250mm×22mm)を用いて精製し、凍結乾燥して粉末形態で得た。液体クロマトグラフィー質量分析器(LC/MS)を用いて表1の化合物の分子量を確認した。合成プロセスの詳細は以下で説明する。
(1)Fmoc-Phe-Rink Amide AM Resin(化合物1a)の合成
50mlの反応容器に、Rink Amide AM Resin(1mmol、1.43g)とピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-DimethylFormamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethan、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-Phe-OH(N-Fmoc-L-phenylalanine)(8mmol、3.1g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24ml)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物1aを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物1aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethan、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-Tyr(tBu)-OH(N-Fmoc-O-tert-butyl-L-tyrosine)(8mmol, 3.68g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24ml)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物1bを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物1bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物1cとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethan、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-Leu-OH(N-Fmoc-L-leucine)(8mmol、3.68g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24ml)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物1dを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物1dとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethan、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-Gly-OH(Fmoc-Glycine)(8mmol、2.38g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24ml)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物2aを定量的に得た。
50mlの反応容器に、2-クロロトリチルクロリドレジン(2-Chloro trityl chloride Resin)(1mmol、0.714g)とFmoc-Phe-OH(N-Fmoc-L-phenylalanine)(2mmol、0.78g)、ジイソプロピルエチルアミン(N,N-Diisopropylethylamine)(6mmol、1.05ml)を50mlのジクロロメタンに溶かして加え、常温で6時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethane、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物3aを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物3aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物3bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物3cとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethan、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-D-Leu-OH(N-Fmoc-D-leucine)(8mmol、3.68g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24ml)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物3dを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物3bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethan、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-D-Tyr(tBu)-OH(N-Fmoc-O-tert-butyl-D-tyrosine)(8mmol、3.68g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24mL)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物4aを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物4aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(4)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物3aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(10)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物5aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物5bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(4)と同様である。
50mlの反応容器に、2-クロロトリチルクロリドレジン(2-Chloro trityl chloride Resin)(1mmol、0.714g)とFmoc-D-Phe-OH(N-Fmoc-D-phenylalanine)(2mmol、0.78g)、ジイソプロピルエチルアミン(N,N-Diisopropylethylamine)(6mmol、1.05ml)を50mlのジクロロメタンに溶かして加え、常温で6時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethane、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物6aを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物6aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物6bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物6cとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(4)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物3dとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物4bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物5cとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物6dとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
Fmoc-D-Leu-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Phe-Rink Amide AM Resin(11a)の合成:50mlの反応容器に、化合物1cとピペリジンが20%含有されたジメチルホルムアミドの50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-D-Leu-OH(N-Fmoc-D-leucine)(8mmol、3.68g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24ml)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物11a(Fmoc-D-Leu-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Phe-Rink Amide AM Resin)を定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物1bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(10)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物12aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(4)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物1aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(10)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物13aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に化合物13bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(4)と同様である。
50mlの反応容器に、Rink Amide AM Resin(1mmol、1.43g)とピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタン(Dichloromethan、DCM)とメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物にFmoc-D-Phe-OH(N-Fmoc-D-phenylalanine)(8mmol、3.1g)、HOBt(8mmol、1.081g)、そしてDIC(8mmol、1.24ml)を50mlのジメチルホルムアミドに溶かして加え、常温で4時間反応させた。ろ過して反応液を除去し、合成したレジンをそれぞれ50mlのジクロロメタンとメチルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドを用いて順次洗浄した。真空乾燥して固相形態の化合物14aを定量的に得た。
50mlの反応容器に、化合物14aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物14bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(2)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物14cとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(4)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物11aとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れ、常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物12bとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物13cとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
50mlの反応容器に、化合物14dとピペリジン(piperidine)が20%含有されたジメチルホルムアミド(N,N-Dimethylformamide、DMF)の50mlを入れて常温で10分間反応させた以外、以後の過程は実施例(5)と同様である。
50mlの反応容器に、前記実施例1で合成した化合物のいずれか一つ(表2)とピペリジンが20%含有されたジメチルホルムアミドの50mlを入れ、常温で10分間反応させた。ろ過して反応液を除去し、それぞれ50mlのジクロロメタンを用いて3回洗浄した。真空乾燥して固相形態のFmocが除去された生成物に50mlの樹脂および保護基分離用混合液(trifluoro acetic acid(三フッ素酢酸):triisopropylsilane(トリイソプロピルシラン):水=95:2.5:2.5)を加え、常温で3時間反応させた。ろ過して反応液を集め、ここに500mlのジエチルエーテル(diethyl ether)を加えて生成物を沈殿させた。遠心分離機を用いて固体生成物を集め、500mlのジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた固体生成物をPrep-HPLC(column C18、10μm、250mm×22mm)を用いて精製した後、凍結乾燥して各ペプチドを得た。
1.溶解度の測定
前記の方法で合成した各ペプチドを5mgずつ、水またはブチレングリコール(butylene glycol)を少量ずつ加えて溶解度を測定した。
その結果は下記表3に示す通りである。
前記方法で合成した各ペプチドの皮膚透過度は、ヒトの皮膚と最も類似していることから透過度試験に通常用いられる豚皮を用いて検証した。豚皮を2cm角に切った後、FITC蛍光付着した該当ペプチドストック(陽性対照群P5:GLYYFペプチド)とDMSOを濃度別に準備し、豚皮上に十分な量を塗布した。光を遮断し、37℃のインキュベーターで2時間静置した。LN2を用いて急速冷凍した後、凍結切断(Cryosection)を行った。DAPI(核染色)で5分間処理後に洗浄し、共焦点顕微鏡で観察した。
3つの細胞株(3T3-L1 adipocytes、RD muscle cells、fibroblasts)を用いて各細胞を24ウェルプレートにウェル当たり5×104個に分注した後、各細胞培養条件で24時間培養した。培地を捨ててPBSで洗浄した後、10%FBSを含まない新しい培地に交換し、濃度別のペプチドを処理して24時間培養した。再び培地を注意深く除去し、PBSで洗浄した後、MTT試薬を製造メーカーの指針通りに入れて、室温で30分間反応した後、450nmにおける吸光度を測定し、全ての細胞株において各ペプチドによる毒性がないことを確認した(図2)。
マウスの全血(whole blood)にペプチド(1mg/ml)を処理して0、15、30、60、120分間反応させた後、LC-QTOF_MSで残っているペプチドを分析した。その結果、本発明のペプチド(P5N:GLYYF-NH2、P4d:LYyF)は、対照群として使用されたP5:GLYYFペプチドと比較して安定性が改善されたことを確認した(図3)。
マウス脂肪細胞株である3T3-L1に各ペプチドを10μMの濃度で処理して24時間培養した後、細胞を取得し、タンパク質を抽出してアディポネクチンの主な下位シグナリングを担うAMPKリン酸化に及ぼす影響をウェスタンブロット(Western blot)で比較確認した(図4)。本発明のペプチドがAMPKのリン酸化を増加させることを確認することができた(V:DMSO、p5:GLYYF)。
アディポネクチンが減少していることが報告されている老人の皮膚に本発明のペプチドを塗布し、24時間後に組織検査を行った。アディポネクチン、基質タンパク質プロコラーゲン及びp-AMPKの発現をウェスタンブロット(Western blot)及び免疫化学染色法を用いて観察した。その結果、陰性対照群(vehicle)および従来のP5ペプチドと比較して、本発明のペプチドにおいてアディポネクチン、プロコラーゲンおよびp-AMPKの発現が増加した(図5~7)。
肝がん細胞株であるHepG2細胞に1mMの遊離脂肪酸(free fatty acid、FFA)および10μMの濃度のペプチドを処理して中性脂肪の含有量を比較したところ、陽性対照群であるロシグリタゾン(rosiglitazone)とP5に比べて、本発明のペプチドが脂肪蓄積抑制能に優れていた(図8)。また、中性脂肪を合成する主な酵素であるアセチル-CoAカルボキシラーゼ(Acetyl-CoA carboxylase、ACC)およびその調節を担うアディポネクチン下位シグナル調節子であるAMPKのリン酸化を増加させた(p-ACCは不活性型で中性脂肪の合成を阻害する。)。
敏感肌患者を区分するために、敏感肌の診断に最も多く使われており、高信頼性の検査として知られている乳酸スティンギング試験(Contact Dermatitis 2010;62:137-49)を行い、二重盲検で長期塗布研究を行った(全54名、本発明のペプチドP5N:GLYYF-NH2(APN5N)0.01% vs 対照物質(placebo)、塗布グループ当たり27名)。組織検査に同意した志願者(本発明のペプチドP5N:GLYYF-NH2(APN5N)0.01% vs 対照物質(placebo)、塗布グループ当たり8名)から2mmのポンチ(punch)で顔のベースライン(Baseline)の皮膚組織および8週塗布後の皮膚組織をそれぞれ2カ所ずつ合計4カ所から得て、アディポネクチンを含む敏感肌に関連する遺伝子とマーカーに対する定量PCR分析と免疫組織化学染色(immunohistochemistry)を行った。乳酸スティンギング試験において、「10分間一度でも2以上の刺激感を見せた人を陽性」に分類し、2回目の訪問(塗布後4週)、3回目の訪問(塗布後8週)時に乳酸スティンギング試験を行ったところ、APN5Nを塗布した試験群の敏感肌が非敏感肌に有意に改善された(図9)。2回目の訪問時、試験群の29.6%において敏感肌が非敏感肌に好転した。対照群では14.8%が好転し、2つのグループ間に有意な差はなかった(p=0.327、fisher's exact test)。3回目の訪問時は、試験群の48.1%において初期の敏感肌が非敏感肌に好転し、対照群では2回目の訪問と同様に14.8%だけが非敏感肌に好転し、2つのグループ間で有意な差があった(p=0.018)。また、敏感肌患者の皮膚ではアディポネクチンの発現が減少していたため、APN5Nの処理後のアディポネクチン遺伝子発現の変化は敏感性の改善の重要な指標と言えるため、組織検査を通じてアディポネクチン、アディポネクチンの下位シグナル因子であるP-AMPKおよび敏感性誘発因子TRPV1の発現を確認したところ(図10)、APN5Nを含む試験群ではアディポネクチンの発現およびP-AMPKの発現が塗布後に増加し、TRPV1の発現は減少した。試験群では8週間1日2回ずつAPN5Nを含む試験物質を塗布した後、アディポネクチンの発現が塗布前よりも約4倍以上、統計的に有意に増加した。これに対して、対照群では、対照物質の塗布後、アディポネクチンの発現において統計的に有意な変化がなかった。
マウスは、生後7週齢~8週齢に全ての毛が休止期に入って、再び生長期に転換される過程を経ることが知られている。そこで、C57BL/6マウスを用いて、本発明のペプチドが前記生長期誘導過程に及ぼす影響を確認した。マウスの下側背中の皮膚に従来の脱毛防止および毛髪成長治療剤として使用されているミノキシジル(MNX)3%、従来のアディポネクチン由来のペプチドP5(GLYYF、0.05mmおよび0.1mM)および本発明のペプチドP5N(GLYYF-NH2)0.1mMの濃度で毎日1回ずつ塗布した後、毛髪の生長を確認した。その結果、約4週間後、最初に毛を除去した部位のうち、生長期の毛髪が成長した部位の割合が、陽性対照群のように本発明のペプチドを処理した群で増加した(図11)。
Claims (9)
- 配列番号1または2のアミノ酸配列からなり、C末端にアミノ基を有するペプチド。
- 少なくとも1つのアミノ酸がD型である、請求項1に記載のペプチド。
- 1つのアミノ酸がD型である、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号1または2のアミノ酸配列からなり、少なくとも1つのアミノ酸がD型であるペプチド。
- 1つのアミノ酸がD型である、請求項4に記載のペプチド。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載のペプチドを含む化粧料組成物。
- 皮膚しわの改善、敏感肌の改善、皮膚炎の改善または発毛促進用である、請求項6に記載の化粧料組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載のペプチドを含む皮膚しわの改善、皮膚炎の改善または発毛促進用の薬学組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載のペプチドを含む代謝性疾患治療用の薬学組成物。
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