JP2023540612A - 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用 - Google Patents

芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Abstract

芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用を開示する。芳香族エチレン系化合物は、式Ｉ－０で表される。芳香族エチレン系化合物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に有意な阻害効果を有すると同時に、より高い薬物ピーク濃度、より大きな薬物－時間曲線下面積及びより良好な経口バイオアベイラビリティを有し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に非常に有効な小分子阻害剤であり、効果的に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができる。【化１】TIFF2023540612000252.tif46170

Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０２０年９月９日である中国特許出願２０２０１０９３９４１５０の優先権、出願日が２０２０年１２月２日である中国特許出願２０２０１１４１４４０３２の優先権、出願日が２０２１年４月６日である中国特許出願２０２１１０３６８８８０８の優先権、出願日が２０２１年８月２７日である中国特許出願２０２１１０９９５７６５３の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用に関する。
［背景技術］
ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １）、即ち、プログラム細胞死受容体１は、重要な免疫抑制分子である。ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスＴ細胞ハイブリドーマ２Ｂ４．１１からクローニングされたものである。ＰＤ－１を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。その配位子であるＰＤ－Ｌ１も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は負の免疫調節作用を発揮する。細胞表面のＰＤ－１がＰＤ－Ｌ１と結合すると、Ｔ細胞の細胞質領域の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎ－ｂａｓｅｄ ｓｗｉｔｃｈ ｍｏｔｉｆ、ＩＴＳＭ）のドメインのＴｙｒのリン酸化を引き起こし、更にリン酸化したＴｙｒはホスファターゼプロテインチロシナーゼ２とプロテインチロシナーゼ１を集め、細胞外シグナルのキナーゼに対する活性化を阻害するだけではなく、阻断ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とセリン・スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化を遮断することができ、最終的にＴ細胞の増殖及び関連サイトカインの分泌を抑制する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＴ細胞の活性化と増殖を抑制すると同時に、サイトカインのインターロイキン２（ＩＬ２）、インターフェロンγ及びＩＬ－１０の分泌も減少する（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００２， ３２（ ３） ， ６３４－６４３．）。更に、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＢ細胞の免疫機能に対してもＴ細胞に類似し、ＰＤ－１がＢ細胞の抗原受容体と結合すると、ＰＤ－１の細胞質領域がプロテインチロシナーゼ２の結合部位を含有するチロシナーゼと作用し、最終的にＢ細胞の活性化を阻害する。免疫負調節分子であるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の腫瘍の免疫逃避における作用は注目されてきた。大量の研究では、腫瘍微小環境における腫瘍細胞の表面のＰＤ－Ｌ１が増加し、同時に活性化したＴ細胞におけるＰＤ－１と結合し、負の調節シグナルを伝達し、腫瘍の抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシス又は免疫不応答につながることで、免疫反応を抑制し、更に腫瘍細胞の逃避を促進することが実証された。
現在、すでに市販のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤はＢＭＳのＮｉｖｏｌｕｍａｂ（２０１４）、ＭｅｒｃｋのＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１４）及びロシュのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１６）がある。研究中のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤はＣｕｒｅ ＴｅｃｈのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＧＳＫのＡＭＰ－２２４及びアストラゼネカのＭＥＤＩ－４７３６がある。以上のこれらはいずれも生物大分子で、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は現在まだ初期の研究・開発段階にあり、Ｃｕｒｉｓのポリペプチド類のＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤ＡＣ－１７０（ＷＯ２０１２１６８９４４、ＷＯ２０１５０３３２９９、ＷＯ２０１５０３３３０１、ＷＯ２０１５０３６９２７、ＷＯ２０１５０４
４９００）は臨床Ｉ期に入ったばかりで、ＢＭＳのベンジルフェニルエーテル系の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１５０３４８２０、ＷＯ２０１５１６０６４１、ＷＯ２０１７０６６２２７、ＷＯ２０１８００９５０５、ＷＯ２０１８０４４９６３、ＷＯ２０１８１１８８４８）はまだ臨床前の研究段階にあり、Ｉｎｃｙｔｅの一連の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１７０７００８９、ＷＯ２０１７０８７７７７、ＷＯ２０１７１０６６３４、ＷＯ２０１７１１２７３０、ＷＯ２０１７１９２９６１、ＷＯ２０１７２０５４６４、ＷＯ２０１７２２２９７６、ＷＯ２０１８０１３７８９、ＷＯ２０１８０４４７８３、ＷＯ２０１８１１９２２１、ＷＯ２０１８１１９２２４、ＷＯ２０１８１１９２６３、ＷＯ２０１８２１９２６６、ＷＯ２０１８１１９２８６）も、まだ臨床前の研究段階にある。生物大分子と比べ、小分子化合物は細胞膜を通過して細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。
現在、既存技術にはまだビフェニル化合物を小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤として販売した報告がなく、この現状の解決が期待されている。
［発明の概要］
本発明が解決しようとする技術課題は、既存技術とまったく異なる、芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用を提供することである。本発明の芳香族エチレン系化合物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に有意な阻害効果を有すると同時に、より高い薬物ピーク濃度、より大きな薬物－時間曲線下面積及びより良好な経口バイオアベイラビリティを有し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に非常に有効な小分子阻害剤で、効果的に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができる。
本発明は、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの（前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体を指す）薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540612000002
ただし：
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又は重水素であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＡ－２に
より置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＲＡ－１及びＲＡ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
Figure 2023540612000003
であり、ＲＡ－１－１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＡ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＡ－１－１－２であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立してヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、３～１２員ヘテロアリール、１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
Figure 2023540612000004
であり、前記ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１～４個であり、
ＲＢ－１－３及びＲＢ－１－４は、独立してシアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルコキシであり、
ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＢ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＢ－１－１－５であり、
又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の炭素複素環又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１～４個であり、前記ＲＢ－１－１－２は、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲＢ－１－１－６又はＣ１～Ｃ４アミドであり、
ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又は重水素であり、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立してＨ、重水素又はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
Figure 2023540612000005
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施態様に定義された通りである。
本発明は、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれら（前記如式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体を指す）の薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540612000006
ただし：
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又は重水素であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＲＡ－１及びＲＡ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
Figure 2023540612000007
であり、ＲＡ－１－１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＡ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＡ－１－１－２であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立してヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
Figure 2023540612000008
であり、
ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＢ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＢ－１－１－５であり、
又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の炭素複素環又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１～４個であり、前記ＲＢ－１－１－２は、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲＢ－１－１－６又はＣ１～Ｃ４アミドであり、
ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又は重水素である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、例えば、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル、テトラ重水素化エチル又はペンタ重水素化エチルであり、また例えば、トリ重水素化メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物
において、Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、塩素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１が１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１が１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ２がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、塩素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ２がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＡ－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、また例えば、メトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物
において、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、各ＲＡ－２は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１及びＲＡ－２が、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１及びＲＡ－２が、独立してＣ１－Ｃ４アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、例えば、メトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１及びＲＡ－２が、独立して１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシであり、例えば、モノ重水素化メトキシ、ジ重水素化メトキシ、トリ重水素化メトキシ、モノ重水素化エトキシ、ジ重水素化エトキシ、トリ重水素化エトキシ、テトラ重水素化エトキシ又はペンタ重水素化エトキシであり、例えば、トリ重水素化メトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－１がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－１が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、例えば、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル、テトラ重水素化エチル又はペンタ重水素化エチルであり、また例えば、トリ重水素化メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が、独立して１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルであり、他の変量は本発明のいずれかの
実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が、独立して１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＡ－１－１－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５が、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、塩素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５が、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＢ－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５が、独立してＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、また例えば、メトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５が、独立して１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５が、独立して１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、各ＲＢ－２は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物
において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立してＣ６～Ｃ１０アリールである場合、前記Ｃ６～Ｃ１０アリールは、フェニルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである場合、前記Ｃ６～Ｃ１０アリールは、フェニルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである場合、各ＲＢ－１－３は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールは、５～７員ヘテロアリールであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎから選択され、ヘテロ原子の数は、１つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールは、５～７員ヘテロアリールであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎから選択され、ヘテロ原子の数は、１つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールである場合、各ＲＢ－１－４は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－３及びＲＢ－１－４が、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲ
ンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素又はヨウ素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立してＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、例えば、メトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立して１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシであり、例えば、モノ重水素化メトキシ、ジ重水素化メトキシ、トリ重水素化メトキシ、モノ重水素化エトキシ、ジ重水素化エトキシ、トリ重水素化エトキシ、テトラ重水素化エトキシ又はペンタ重水素化エトキシであり、例えば、トリ重水素化メトキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＢ－１－１－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に、１つの５～７員の炭素複素環を形成した場合、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、Ｎ及び／又はＯであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の炭素複素環を形成した場合、前記炭素複素環において、ヘテロ原子の数は、１つ又は２つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成した場合、前記炭素複素環にお
いて、ヘテロ原子は、Ｎ及び／又はＯであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成した場合、前記炭素複素環において、ヘテロ原子の数は、１つ又は２つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成する場合、各ＲＢ－１－１－２は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記ＲＢ－１－１－２が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記ＲＢ－１－１－２が、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、例えば、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル、テトラ重水素化エチル又はペンタ重水素化エチルであり、また例えば、トリ重水素化メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記ＲＢ－１－１－２が、Ｃ１～Ｃ４アミドである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アミドは、
Figure 2023540612000009
であり、ＲＢ－１－１－３及びＲＢ－１－１－４は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、例えば、トリ重水素メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６が、独立してＣ１
～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１５及びＲ１６が、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素又は臭素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１及びＲＡ－２は、独立してヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、
Figure 2023540612000010
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１は、ハロゲン又は
Figure 2023540612000011
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物
において、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３は、独立してＨ又は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３の一方はＨであり、もう一方は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、
Figure 2023540612000012
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、
Figure 2023540612000013
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４及びＲ５は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、他の変量は本発明のいずれかの
実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、３～１２員ヘテロアリール、１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
Figure 2023540612000014
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ、
Figure 2023540612000015
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１は、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ、又は
Figure 2023540612000016
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１は、ヒドロキシル又は
Figure 2023540612000017
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－２は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、３～１２員ヘテロアリール、１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリール又はＣ１～Ｃ４アルコキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－２は、重水素、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１～Ｃ４アルコキシであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－３及びＲＢ－１－４は、独立してシアノ又はハロゲンであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールは、
Figure 2023540612000018
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記３～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023540612000019
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物
において、前記１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2023540612000020
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２は、独立してＨ又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の一方はＨであり、もう一方は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、
Figure 2023540612000021
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、
Figure 2023540612000022
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１－２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲＢ－１－１－６又はＣ１～Ｃ４アミドであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１－１－２は、メチル、カルボキシル又は－ＣＯＮＨ２であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記炭素複素環は、
Figure 2023540612000023
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環は、
Figure 2023540612000024
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、前記１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環は、
Figure 2023540612000025
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ４は、
Figure 2023540612000026
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
Figure 2023540612000027
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、
Figure 2023540612000028
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、
Figure 2023540612000029
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、
Figure 2023540612000030
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、
Figure 2023540612000031
である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１５は、Ｈ又は重水素であり、Ｒ１６は、Ｈ、重水素又はハロゲンであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１５は、重水素又はハロゲンであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１６は、重水素又はハロゲンであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物は、下記のいずれか一つのスキームから選択される。スキーム１：Ｒ２は、
Figure 2023540612000032
であり、Ｒ４及びＲ５は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
Figure 2023540612000033
であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、
スキーム２：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、
Figure 2023540612000034
であり、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
Figure 2023540612000035
であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、
スキーム３：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
Figure 2023540612000036
であり、Ｒ５は、
Figure 2023540612000037
であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、
スキーム４：Ｒ２は、
Figure 2023540612000038
であり、Ｒ４及びＲ５は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
Figure 2023540612000039
であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素であり、
スキーム５：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、
Figure 2023540612000040
であり、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
Figure 2023540612000041
であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素であり、
スキーム６：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
Figure 2023540612000042
であり、Ｒ５は、
Figure 2023540612000043
であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１は、シアノ、ＣＨ３、ＣＤ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、
Figure 2023540612000044
Figure 2023540612000045
Figure 2023540612000046
Figure 2023540612000047
であり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物において、Ｒ１５及びＲ１６は、独立してＨ、重水素、Ｂｒ又はＦであり、他の変量は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物は、下記のいずれか１つの化合物である。
Figure 2023540612000048
Figure 2023540612000049
Figure 2023540612000050
Figure 2023540612000051
Figure 2023540612000052
Figure 2023540612000053
Figure 2023540612000054
Figure 2023540612000055
本発明はまた、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物の製造方法を提供し、前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物の製造方法は、下記の方法１、方法２、方法３、方法４、方法５又は方法６を含む。
方法１は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ａ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000056
方法１において、Ｒ４は、
Figure 2023540612000057
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、
方法２は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｂ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000058
方法２において、Ｒ４は、
Figure 2023540612000059
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、Ｘ１は、ハロゲンであり、
方法３は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ｃ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000060
方法３において、Ｒ５は、
Figure 2023540612000061
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、
方法４は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｄ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000062
方法４において、Ｒ５は、
Figure 2023540612000063
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、Ｘ２は、ハロゲンであり、
方法５は、溶媒において、還元剤の作用下で、ＩＩ－ｅ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ｂで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000064
方法５において、Ｒ２は、
Figure 2023540612000065
であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＡ－１－１及びＲＡ－１－２の定義は、上記と同様であり、
方法６は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｆ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ｂで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000066
方法６において、Ｒ２は、
Figure 2023540612000067
であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＡ－１－１及びＲＡ－１－２の定義は、上記と同様であり、Ｘ３は、ハロゲンである。
本発明はまた、前記式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物の製造方法を提供し、前記式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物の製造方法は、下記の方法一、方法二、方法三、方法四、方法五又は方法六を含む。
方法一は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ａで表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000068
方法一において、Ｒ４は、
Figure 2023540612000069
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、
方法二は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｂで表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000070
方法二において、Ｒ４は、
Figure 2023540612000071
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、Ｘ１は、ハロゲンであり、
方法三は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ｃで表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000072
方法三において、Ｒ５は、
Figure 2023540612000073
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、
方法四は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｄで表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000074
方法四において、Ｒ５は、
Figure 2023540612000075
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、上記と同様であり、Ｘ２は、ハロゲンであり、
方法五は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ｅで表される化合物及び式ＩＩＩ－ｂで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000076
方法五において、Ｒ２は、
Figure 2023540612000077
であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＲＡ－１－１及びＲＡ－１－２の定義は、上記と同様であり、
方法六は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｆで表される化合物及び式ＩＩＩ－ｂで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
Figure 2023540612000078
方法六において、Ｒ２は、
Figure 2023540612000079
であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＲＡ－１－１及びＲＡ－１－２の定義は、上記と同様であり、Ｘ３は、ハロゲンである。
方法１、方法３、方法５、方法一、方法三又は方法五において、前記還元アミン化反応の方法及び条件は、本分野のこのような反応の通常の方法及び条件であってもよい。
方法２、方法４、方法６、方法二、方法四又は方法六において、前記置換反応の方法及び条件は、本分野のこのような反応の通常の方法及び条件であってもよい。
本発明はまた、ＩＩ－ａ－０、ＩＩ－ｂ－０、ＩＩ－ｃ－０、ＩＩ－ｄ－０、ＩＩ－ｅ－０又はＩＩ－ｆ－０で表される化合物を提供する。
Figure 2023540612000080
上記の一般式化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の定義は、上記と同様であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立してハロゲンである。
本発明はまた、ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂ、ＩＩ－ｃ、ＩＩ－ｄ、ＩＩ－ｅ又はＩＩ－ｆで表される化合物を提供する。
Figure 2023540612000081
上記の一般式化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の定義は、上記と同様であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立してハロゲンである。
いくつかの実施形態において、前記ＩＩ－ａ－０又はＩＩ－ａで表される化合物は、下記のいずれか１つの化合物である。
Figure 2023540612000082
Figure 2023540612000083
Figure 2023540612000084
Figure 2023540612000085
いくつかの実施形態において、前記ＩＩ－ｂで表される化合物は、下記の化合物である。
Figure 2023540612000086
いくつかの実施形態において、前記ＩＩ－ｃで表される化合物は、下記のいずれか１つ化合物である。
Figure 2023540612000087
いくつかの実施形態において、前記ＩＩ－ｅで表される化合物は、下記のいずれか１つ化合物である。
Figure 2023540612000088
本発明はまた、下記のいずれか１つ芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれら（前記下記のいずれか１つ芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体
誘導体を指す）の薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540612000089
本発明はまた、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、上記の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれら（前記芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体を指す）の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む。
本発明はまた、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、上記の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれら（前記芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体を指す）の薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの他の薬物を含み、ここで、前記他の薬物は、化学療法薬又は標的薬物である。前記標的薬物は、好ましくは、ＣＯＸ－２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、ＣＳＦ－１α阻害剤及びＡ２ａアンタゴニストの１つ又は複数である。
前記医薬組成物において、前記芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異
性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれら（前記芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体を指す）の薬学的に許容される塩の使用量は治療有効量であってもよい。
前記薬学的に許容される添加剤は、医薬製造の分野で広く使用されている添加剤であってもよい。添加剤は主に、安全で安定及び機能的な医薬組成物を提供するために使用され、更に対象が投与後に有効成分を所望の速度で溶解できるようにする方法、又は対象への組成物の投与後の有効成分の効果的な吸収が促進されるようにする方法を提供することができる。前記薬学的に許容される添加剤は、不活性充填剤であってもよく、又は、例えば、組成物の全体的なｐＨを安定化させるか又は組成物の有効成分の分解を防ぐ機能などの特定の機能を提供してもよい。前記薬学的に許容される添加剤は、下記の添加剤の１つ又は複数を含むことができる：結合剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び甘味料。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の任意の方法を使用して、本開示に従って製造することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、研磨、封入、捕捉又は凍結乾燥工程である。
本発明に記載の医薬組成物は、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、移植、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与などを含む、任意の形態で投与することができる。本発明の医薬組成物はまた、制御放出剤形又は遅延放出剤形（例えば、リポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固形経口製剤の実例は、粉末、カプセル、カプレット、ソフトジェル及び錠剤などを含むが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例は、懸濁液、エマルジョン、エリキシル及び溶液などを含むが、これらに限定されない。局所製剤の実例は、エマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム、パッチ、ペースト、フォーム、ローション、ドロップ又は血清製剤などを含むが、これらに限定されない。非経口投与の製剤の実例は、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁させることができる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用エマルジョンなどを含むが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の実例は、点眼剤及び他の眼科用製剤、エアロゾル、鼻スプレー又は吸入剤、非経口投与に適した液体剤形、座薬及び錠剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における、上記の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれら（前記芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体を指す）の薬学的に許容される塩、上記の医薬組成物の使用を提供する。
前記使用において、前記ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、哺乳動物生物体内に使用することができ、また、生物の体外で、主に実験の用途で使用することができ、例えば、標準試料又は対照試料として比較を提供するか、又はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害効果を迅速に検出するために、当技術分野の通常の方法に従ってキットに製造する。
本発明はまた、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号経路に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、上記の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれら（前記芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体を指す）の薬学的に許容される塩、上記の医薬組成物の使用を提供する。
前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号経路に関連する疾患は、癌、感染症、自己免疫疾患又はその関連疾患から選択される。
前記癌は、好ましくは、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、血液腫瘍、リンパ腫、頭頸部癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌及び骨癌の１つ又は複数である。
前記感染症は、好ましくは、細菌感染症及び／又はウイルス感染症である。
前記自己免疫疾患は、好ましくは、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、全身性血管炎及び再発性多発軟骨炎の１つ又は複数である。
特に明記しない限り、本発明で使用される用語は、以下の意味を有する：
用語「薬学的に許容される」とは、一般的に無毒で、安全で、且つ患者に適した塩、溶媒、添加剤などを指す。前記「患者」は、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。
用語「薬学に許容される塩」とは、本発明の化合物と比較的に無毒で、薬学的に許容される酸又は塩基で製造された塩を指す。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基とこれらの化合物の中性形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される塩基付加塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミン塩などが含まれるが、これらに限定されない。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸をこれらの化合物の中性形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される酸は、無機酸を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸などが含まれるが、これらに限定されない前記薬学的に許容される酸は、有機酸を含み、前記有機酸は、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（即ち、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）、アミノ酸（グルタミン酸、アルギニンなど）などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物に比較的酸性及び比較的塩基性の官能基を含む場合、塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。具体的には、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００２）を参照できる。
用語「化合物」、「互変異性体」、「立体異性体」、「ラセミ体」、「同位体誘導体」及びそれらの「薬学的に許容される塩」は、結晶又は非晶質形態で存在してもよい。用語「結晶」とは、その中のイオン又は分子が三次元空間に厳密に周期的に規則的に配列され、一定の距離で周期的に繰り返す規則性を持っていることを指す。上記の周期的配列によって、複数の結晶、即ち結晶多形現象が存在することができる。用語「非晶質」とは、その中のイオン又は分子が無秩序に分布している状態、即ちイオン、分子の間に周期的な配列規則がないことを指す。
用語「立体異性体」とは、シス－トランス異性体又は光学異性体を指す。これらの立体
異性体は、不斉合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない）によって分離、精製及び濃縮することができ、また他のキラル化合物との結合形成（化学的結合など）又は塩形成（物理的結合など）によるキラル分割により得ることができる。
用語「同位体誘導体」とは、「化合物」、「互変異性体」、「立体異性体」、「ラセミ体」及びそれらの「薬学的に許容される塩」の原子がその天然の存在度又は非天然の存在度の形態で存在してもよいことを指す。例えば、水素原子の天然の存在度の形態はその中の約９９．９８５％がプロチウム、約０．０１５％が重水素であることを意味し、その非天然の存在度の形態はその中の９５％は、重水素であることを指す。即ち、用語「化合物」、「互変異性体」、「立体異性体」、「ラセミ体」及びそれらの「薬学的に許容される塩」の１つ又は複数の原子は、非天然の存在度の形態存在してもよい原子である。
化合物の定義において、任意の変量（例えばＲＡ－１）が複数回出現する場合、各位置に現れるその変量の定義は、他の位置に出現する定義とは独立であり、それらの定義は互いに独立であり、お互いに影響しない。従って、特定基が、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＲＡ－１基により置換された場合、即ち、当該基が最大５つのＲＡ－１により置換されてもよいことを指し、その位置におけるＲＡ－１の定義と残りの位置におけるＲＡ－１の定義はお互いに独立し、互いに異なっていても同一でもよい。また、置換基及び／又は変量の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物になる場合のみ許容される。
用語「アルキル」とは、特定の数の炭素原子数を含む直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。
用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－ＲＸ基を指し、ここで、ＲＸは上記で定義したアルキルである。
用語「薬学的に許容される添加剤」とは、医薬品の製造及び処方の調整に使用される添加剤及び付加剤を指し、有効成分を除く、薬物製剤に含まれるすべての物質を指す。詳細については、中華人民共和国薬局方（２０１５年版）四部、或いは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ， ２００９ Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照することができる。
用語「予防」とは、疾患又は障害を発症するリスクを低減することを指す。
用語「治療」とは、治療療法を指す。特定の疾患に関して、治療とは、（１）疾患又は症状の１つ又は複数の生物学的表現を緩和すること、（２）（ａ）疾患につながる又は疾患を引き起こす生物学的カスケードの１つ又は複数のポイント又は（ｂ）疾患の１つ又は複数の生物学的表現を干渉すること、（３）疾患に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用、或いは疾患又はその治療に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用の改善、或いは（４）疾患又は疾患の１つ又は複数の生物学的表現を減少することを指す。
用語「哺乳動物」は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例は、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されなく、最も好ましくは、ヒトである。
前記好ましい条件は、当技術分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は、本発明の芳香族エチレン系化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に対して有意な阻害効果を有し、同時により優れた
薬物ピーク濃度、薬物－時間曲線下面積及び経口バイオアベイラビリティを有し、効果的に癌などの関連疾患を軽減又は治療することができる。
以下、実施例を挙げて更に本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
下記実施例において、室温とは１０℃～３０℃を指し、一晩とは８～２４時間を指し、好ましくは１２～１８時間である。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）によって同定され、核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－５００機器によって得られ、溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム及び重水素化メタノールであり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。質量分析は、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）併用機器Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０によって得られ、ＥＳＩイオン源を使用する。
マイクロ波反応は米国ＣＥＭ社製Ｅｘｐｌｏｒｅｒ自動マイクロ波シンセサイザーで実行し、マグネトロンの周波数は２４５０ＭＨｚ、マイクロ波の連続出力は３００Ｗである。
分取高速液体クロマトグラフィーに使用される機器はＷａｔｅｒｓ ２７６７であり、使用される分取カラムはＸＢｒｉｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ×５μｍである。酸性移動相：１％のギ酸（Ａ）＋アセトニトリル（Ｂ）；塩基性移動相：５ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液。流速：１５ｍｍＬ／ｍｉｎ。勾配：２０％～７０％（最初の移動相は８０％の水／２０％のアセトニトリルであり、終了時の移動相は３０％の水／７０％のアセトニトリルであり、ここで％とは体積の百分率を指す）。検出波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍである。
実施例１
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－３－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物１）
Figure 2023540612000090
化合物１－ｃの合成
２－ブロモ－６－クロロベンゾニトリル（２．１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１．３３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に水（４ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱させ、窒素ガスの条件で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製して化合物１－ｃ（１．５５ｇ、収率：７２％）を得た。
化合物１－ｂの合成
化合物１－ｃ（１．５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びビニルピナコールボレート（２．１３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に水（８ｍＬ）、酢酸パラジウム（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．９７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱させ、窒素ガスの条件で６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製して化合物１－ｂ（１．１７ｇ、収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）： δ ７．６７ （ｄｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），
７．５３－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９６ （ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．５７ （ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ） ｐｐｍ
化合物１－ａの合成
化合物１－ｂ（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－ベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５０４ｍｇ、３．８９６ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、窒素ガスで３回置換し、８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製して化合物１－ａ（６２ｍｇ、収率：３３．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１－７．３９ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ
化合物１の合成
化合物１－ａ（６２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物１（１５ｍｇ、収率：１８．８％）を
得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０８－８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１－７．７７ （ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３－４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．５６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２
（Ｓ，Ｅ）－１－（３－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物２）
Figure 2023540612000091
化合物２－ａの合成
化合物１－ｂ（２０５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－クロロベンズアルデヒド（２４０．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（５１．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、窒素ガスで３回置換し、９０℃に加熱させ、１０時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製して化合物２－ａ（２７０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
化合物２の合成
化合物２－ａ（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃に加熱させ、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体２（７５ｍｇ、収率：３２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ －４．０８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．５０－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．５４ （ｍ， ５Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例３
（Ｓ，Ｅ）－１－（３－クロロ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物３）
Figure 2023540612000092
化合物３－ｃの合成
フェニルボロン酸（１．６２６ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジブロモトルエン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１５４ｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．５３５ｇ、３３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して化合物３－ｃ（１．９ｇ、収率：５７．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３－ｂの合成
化合物３－ｃ（１．０７１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（８００．９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１５４．８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５１ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒
素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱させて１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、水（５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して化合物３－ｂ（０．８９ｇ、収率：６４．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５－７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２－６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３－ａの合成
化合物３－ｂ（３４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－４－ブロモベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、フッ化セシウム（２７７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、窒素ガスで３回置換した。８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製して化合物３－ａ（１７５ｍｇ、収率：５７．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３の合成
化合物３－ａ（１７５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）溶液に懸濁させ、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１３６ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３（４３ｍｇ、収率：１８．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８２－７．８０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３４－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７－７．０６ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５０－４．４７ （ｄ， Ｊ＝ １２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９９－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２８－３．２５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８８－２．８２ （ｔ， Ｊ＝ １２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．１９
（ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， １Ｈ）， １．７５－１．７２ （ｍ， ３Ｈ
）， １．６３－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．４１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－３－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物４）
Figure 2023540612000093
化合物４－ａの合成
化合物３－ｂ（３０４ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）及び３－トリフルオロメチル－４－ブロモベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、フッ化セシウム（２４１ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、窒素ガスで３回置換した。８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させて酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製して化合物４－ａ（１３２ｍｇ、収率：４５．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１－７．９８ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物４の合成
化合物４－ａ（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）溶液に懸濁させ、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物４（３９ｍｇ、収率：２２．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９９－７．９７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．３７－７．３４ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０－７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２－７．１０ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５９ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３９ （ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３－２．８７ （ｔ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．７６ （ｍ， ３Ｈ），
１．６５－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２－１．４６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例５
（Ｓ，Ｅ）－１－（－５－クロロ－２－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物５）
Figure 2023540612000094
化合物５－ｃの合成
５－クロロ－２－メチルフェノール（２．８５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、四塩化チタン（１１．３８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃に冷却させた。窒素ガスの保護下で、ジクロロメトキシメタン（６．９０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。滴下完了後、反応溶液を常温に昇温させ、２時間撹拌を続けた。次に、反応溶液を砕いた氷に注いで反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって精製して化合物５－ｃ（１．５６９ｇ、収率：４５．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５－ｂの合成
化合物５－ｃ（１．０５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、－７８℃に冷却させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６１ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。滴下完了後、反応溶液を室温に昇温させ、２時間撹拌を続けた。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）によって精製して化合物５－ｂ（１．５０ｇ、収率：８０．２％）を得た。
化合物５－ａの合成
常温条件で、化合物３－ｂ（６３４．７ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）及び化合物５－ｂ（５００ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（７０１．４ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５０１．９ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４２．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱させ、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２０：１）によって精製して化合物５－ａ（５０１ｍｇ、収率：８７．６％）を得た。
化合物５の合成
化合物５－ａ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＬ－ピペリジン－２－カルボン酸（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌して反応させた後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体５（３４ｍｇ、収率：３７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ）： δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２～７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３～７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４～７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７～７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７～７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ），
４．６７ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５～４．０９ （ｍ，
１Ｈ）， ３．５３～３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１～３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．２７～２．３１ （ｍ， １Ｈ） ， １．８２～１．８９ （ｍ， ３Ｈ） ， １．７２～１．７５ （ｍ， １Ｈ） ， １．５７～１．６４ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例６
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－メトキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６）
Figure 2023540612000095
化合物６－ｂの合成
０℃で、２－ブロモ－４－メトキシ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（２．８４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で、撹拌しながら１，１’－ジクロロメチルエーテル（１．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、０℃で３時間反応を続けた。氷水（３０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチングさせた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で順次に洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製して化合物６－ｂ（２５４ｍｇ、収率：１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ）： δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ），４．０１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物６－ａの合成
化合物６－ｂ（１４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、化合物３－ｂ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５ｍＬ）の混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１～４：１）によって精製して化合物６－ａ（１０７ｍｇ、収率：５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６の合成
化合物６－ａ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＬ－ピペリジン－２－カルボン酸（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で１６時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧濃縮した後分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体生成物６（４１ｍｇ、収率：４０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２～７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４～７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７～７．２１ （ｍ， ３Ｈ），
７．０９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ，
３Ｈ）， ３．４０～３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７～２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４～２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７～１．７７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．４５～１．５１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例７
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７）
Figure 2023540612000096
化合物７－ａの合成
化合物１－ｂ（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（５０４ｍｇ、３．８９６ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、窒素ガスで１分間置換し、マイクロ波の条件で１１０℃に加熱させ、３０分間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製して化合物７－ａ（１７ｍｇ、収率：８．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７の合成
化合物７－ａ（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物７（３．７ｍｇ、収率：７．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６６ （ｔ，
Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４６－４．４３ （ｄ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２－４．２９ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例８
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８）
Figure 2023540612000097
化合物８－ｃの合成
方法一：
ビフェニル－２－カルボン酸（５ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で撹拌し、アイスアセトン浴で－７８℃に冷却させ、窒素ガス雰囲気の保護下で、１．３Ｍのｓ－ブチルリチウムｎ－ヘキサン溶液（４４ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を３０分以内に当該混合物に滴下した。滴下完了後、－７８℃の窒素ガスの雰囲気で２．５時間撹拌を続けた。得られた橙赤色溶液に１，２－ジブロモテトラクロロエタン（２４．６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイスアセトン浴を除去し、反応を室温に戻させ、１６時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、分離した。水相をエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した後、４Ｎの塩酸でＰＨを１に調節した。エーテル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチルで再結晶化して化合物８－ｅ（４．９ｇ、収率：７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２７６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物８－ｅ（２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、触媒としてＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを２滴加えた。撹拌しながらその中に塩化オキサリル（５．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、１時間撹拌した。スピン乾燥させ、粗生成物クロリドを得た。当該クロリドをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、当該溶液を撹拌した濃アンモニア水（５０ｍＬ）にゆっくりと滴下した。滴下完了後１時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して化合物８－ｄ（２．５６ｇ、収率：９３％）を得、直接に次のステップの反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２７７
［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８－ｄ（２．５０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、それにトリエチルアミン（２．３０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でトリフルオロ酢酸無水物（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧濃縮して白色固体８－ｃ（２．１０ｇ、収率：９２％）を得、直接に次のステップの反応に使用した。
方法二
フェニルボロン酸（３．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－６－ヨードベンゾニトリル（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、４０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝７：１）によって精製して化合物８－ｃ（１．６５ｇ、収率：６７．５％）を得た。
化合物８－ｂの合成
化合物８－ｃ（５１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（４６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱させて１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物８－ｂ（３６４ｍｇ、収率：５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物８－ａの合成
化合物８－ｂ（１１０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び化合物８－ｆ（８４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（１１８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８４ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスで３回置換した後、９０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製して化合物８－ａ（５６ｍｇ、収率：５６．６％）を得た。
化合物８の合成
化合物８－ａ（５６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物８（２１．９ｍｇ、収率：２９．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８５－７．８４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５７－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．４６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例９
（Ｓ，Ｅ）－４－（５－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物９）
Figure 2023540612000098
化合物９の合成
化合物８－ａ（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（７３ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応完了後、溶液をスピン乾燥させ、得られた白色残留物を酢酸エチルで溶解させ、水及び飽和食塩水で１回ずつ洗浄した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、順次に水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物９（７．３ｍｇ、収率：５．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８１－７．７９ （ｄ， Ｊ ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３
（ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１８－４．１４ （ｄ， Ｊ ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝３．６
Ｈｚ， Ｊ ＝１１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１０
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２，５－ジメチルベンジル）ピペリジン－３－カルボン酸（化合物１０）
Figure 2023540612000099
化合物１０－ｂの合成
１，４－ジブロモ－２，５－ジメチルベンゼン（２．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液を－７８℃に冷却させ、窒素ガスの保護で撹拌しながら、２．４Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液（５．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を－２０℃にゆっくりと昇温させた。１０分後、再び－７８℃に冷却させ、無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（８７６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌し、氷水浴を除去し、反応系を自然に室温に昇温させ、１０時間撹拌を続けた。反応溶液を氷水に注いで混合物をクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）によって精製して化合物１０－ｂ（１．２ｇ、収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．１７（ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ，
３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１０－ａの合成
化合物１０－ｂ（１０６．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び化合物８－ｂ（１９８．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～５：１）によって精製して黄色固体１０－ａ（８０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
化合物１０の合成
化合物１０－ａ（８０．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（６１．２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱させ、２時間撹拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体１０（３６．１ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．４５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ，
Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０
（ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ），２．３１－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．６０ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１１
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２，５－ジメチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物１１）
Figure 2023540612000100
化合物１１の合成
化合物１０－ａ（８０．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（６２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱させ、２時間撹拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体１１（５０ｍｇ、収率：４６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．４７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ
， Ｊ１ ＝ ３．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１２
（Ｓ，Ｅ）－２－（（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２，５－ジメチルベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシル－２－メチルプロピオン酸（化合物１２）
Figure 2023540612000101
化合物１２の合成
メチルセリン（１２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら０．５３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、化合物１０－ａ（１２０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。反応溶液を室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２７．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌を続けた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体１２（１２ｍｇ、収率：７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１３
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペラジン－２－カルボン酸（化合物１３）
Figure 2023540612000102
化合物１３－ａの合成
化合物８－ａ（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－Ｂｏｃ－ピペラジン－２－カルボン酸（１２９ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱させ、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解させ、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物１３－ａ（２８ｍｇ、収率：１７．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１３の合成
化合物１３－ａ（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物１３（１０．９ｍｇ、収率：４７．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９３－７．９１ （ｄ， Ｊ ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１－７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３７ （ｍ， １Ｈ），
３．２４－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１４
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）－４－メチルピペラジン－２－カルボン酸（化合物１４）
Figure 2023540612000103
化合物１４－ｃの合成
（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（９９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ－Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応溶液を水素ガスの条件で、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、メタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して化合物１４－ｃ（２０４ｍｇ、収率：９６．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １５９．０ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
化合物１４－ｂの合成
化合物１４－ｃ（２０４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮して１回繰り返し、残留物にトルエン（３０ｍＬ）を加え、次に減圧濃縮し、１回繰り返した。残留物を真空乾燥させて化合物１４－ｂ（１２３ｍｇ、収率：９９．０％）を得、直接に次のステップの反応に使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４－ａの合成
化合物８－ａ（１３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び化合物１４－ｂ（１９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解させ、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物１４－ａ（３０ｍｇ、収率：１５．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４の合成
化合物１４－ａ（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ
、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温の条件で１６時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、希塩酸で溶液のｐＨを３～５に調節し、白色固体を析出させた。濾過し、ケーキを分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物１４（１１．０ｍｇ、収率：３７．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９２－７．９０ （ｄ， Ｊ ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ），
３．２２－３．２０ （ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０５ （ｄ， Ｊ ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１５
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（４－シアノブトキシ）－５－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物１５）
Figure 2023540612000104
化合物１５－ｃの合成
３－ブロモ－４－メチルフェノール（３７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５－ブロモバレロニトリル（４８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱させて１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して白色固体１５－ｃ（５３６ｍｇ、収率：１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
化合物１５－ｂ－１と１５－ｂ－２の合成
化合物１５－ｃ（２６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２－ジクロロメチルメチルエーテル（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。０℃で四塩化チタン（５６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。反応溶液を氷水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して白色固体１５－ｂ－１（１４１ｍｇ、収率：４８％）及び淡黄色固体１５－ｂ－２（１００ｍｇ、収率：３４％）を得た。
化合物１５－ｂ－１：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ，１Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ
＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物１５－ｂ－２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
化合物１５－ａの合成
化合物１５－ｂ－２（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（１８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物を９０℃の窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物１５－ａ（１３０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２１ （ｓ，
１Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物１５の合成
化合物１５－ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱させて２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体１５（３２ｍｇ、収率：５０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝
７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ，
２Ｈ）， １．９５ － １．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ － １．５０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１６
（Ｅ）－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（４－シアノブトキシ）－５－メチルベンジル）グリシン（化合物１６）
Figure 2023540612000105
化合物１６の合成
化合物１５－ａ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、グリシン（５７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃に昇温させ、１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体１６（１９．６ｍｇ、収率：２１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．４７
（ｍ， ６Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１７
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（４－シアノブトキシ）－５－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物１７）
Figure 2023540612000106
化合物１７の合成
化合物１５－ａ（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃に昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体１７（４６．１ｍｇ、収率：５７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１８
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（４－シアノブトキシ）－５－メチルベンジル）ピペラジン－２－カルボ
ン酸（化合物１８）
Figure 2023540612000107
化合物１８の合成
化合物１５－ａ（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃に昇温させて１時間撹拌し、室温に冷却させ、減圧濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体１８（３６．５ｍｇ、収率：４５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２
（ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２
（ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９
－ ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１９
（Ｅ）－（５－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）グリシン（化合物１９）
Figure 2023540612000108
化合物１９－ｃの合成
化合物８－ａ（２６０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製して化合物１９－ｃ（２１８ｍｇ、収率：８３．８％）を得た。
化合物１９－ｂの合成
化合物１９－ｃ（１１６ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを１滴加え、次に、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を一滴ずつ加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ×２）を加えた後、減圧濃縮した。残留物を真空乾燥させて化合物１９－ｂ（１２２ｍｇ、収率：９９．０％）を得、直接に次のステップの反応に使用した。
化合物１９－ａの合成
セリンメチル塩酸塩（４１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及び化合物１９－ｂ（１２２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：２）によって精製して化合物１９－ａ（６３ｍｇ、収率：４５．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９の合成
化合物１９－ａ（６３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌し、反応完了後、減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、希塩酸で溶液のｐＨを３～５に調節し、白色固体を析出させ、濾過し、ケーキを分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物１９（１０．０ｍｇ、収率：１６．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９７－７．９５ （ｄ， Ｊ ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４－７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２０
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－ヒドロキシメチル－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物２０）
Figure 2023540612000109
化合物２０－ｈの合成
５－ブロモフタレイン（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（６０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら０℃に冷却させた。Ｎ－ヨードスクシンイミド（１６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）粉末を反応系にゆっくりと加えた。次に、氷浴を除去し、室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、大量の黄色固体を析出させ、濾過し、水（５００ｍＬ×３）で固体を洗浄した。次に、固体をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を再び水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して深黄色固体２０－ｈ（９．０ｇ、収率：８９．１％）を得た。生成物は更に精製せず、直接に次のステップの反応に使用した。
化合物２０－ｇの合成
化合物２０－ｈ（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に混合し、反応を窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、濾液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して白色固体２０－ｇ（９００ｍｇ、収率：１６．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２０－ｆの合成
化合物２０－ｇ（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。その中に水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。１Ｎの塩酸でＰＨを１に調節し、減圧濃縮した後、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）によって精製して白色固体２０－ｆ（６５０ｍｇ、収率：７５．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２９９ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物２０－ｅの合成
化合物２０－ｆ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、その中にイミダゾール（２６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物２０－ｅ（６００ｍｇ、収率：７２．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ，
９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ
化合物２０－ｄの合成
化合物２０－ｅ（４１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、窒素ガスの保護下でボランのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、１６時間還流させた。反応溶液を室温に冷却させ、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、１時間還流させた。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物２０－ｄ（２６０ｍｇ、収率：
６５．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物２０－ｃの合成
化合物２０－ｄ（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、その中に二酸化マンガン（４５０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物２０－ｃ（１５０ｍｇ、収率：７１．５％）を得た。生成物は更に精製しなかった。
化合物２０－ｂの合成
化合物２０－ｃ（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を８０℃で窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物２０－ｂ（６５ｍｇ、収率：２９．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２０－ａの合成
化合物２０－ｂ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｌ－ピペリジン－２－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）によって精製して化合物２０－ａ（３５ｍｇ、収率：５７．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２０の合成
化合物２０－ａ（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、その中に１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２０（８ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６２ （ｍ， ２Ｈ），
７．５９－７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７６ （ｍ， ３Ｈ），
１．６３－１．５８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２１
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
ビニル）－２－ヒドロキシメチル－５－トリフルオロメチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物２１）
Figure 2023540612000110
化合物２１－ａの合成
化合物２０－ｂ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｌ－モルホリン－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）によって精製して化合物２１－ａ（３５ｍｇ、収率：５７．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１の合成
化合物２１－ａ（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、その中に１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２１（８ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０３（ｓ， １Ｈ），
７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６－３．６１ （ｍ，１Ｈ）， ３．４３－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２２
（Ｓ，Ｅ）－４－（５－クロロ－２－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物２２）
Figure 2023540612000111
化合物２２の合成
化合物５－ａ（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（７５．７ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．３ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃に昇温させて１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体２２（３７．２ｍｇ、収率：２７．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４－４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２３
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－２－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペラジン－２－カルボン酸（化合物２３）
Figure 2023540612000112
化合物２３－ａの合成
化合物５－ａ（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（１３３ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化
合物２３－ａ（７６ｍｇ、収率：４６．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３の合成
化合物２３－ａ（７６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で、２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２３（２９．４ｍｇ、収率：４６．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ １３．６Ｈｚ， Ｊ ＝
１６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５－３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８－３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２４
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－５－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物２４）
Figure 2023540612000113
化合物２４－ｃの合成
３－ブロモ－４－メチルフェノール（３．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．４１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（２．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．５６ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）の
混合物を４時間加熱して還流させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（５００ｍＬ）を加えて希釈した後１Ｍの塩酸でｐＨを２～３に調節した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して白色固体２４－ｃ（２．４５ｇ、収率：５７％）を得た。
化合物２４－ｂの合成
化合物２４－ｃ（６４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２メトキシエタン（６２５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱させて４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して白色固体２４－ｂ（６２４ｍｇ、収率：７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２４－ａの合成
化合物２４－ｂ（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して淡緑色固体２４－ａ（３３０ｍｇ、収率：８３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２４の合成
化合物２４－ａ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６５℃に昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体２４（３５．２ｍｇ、収率：４６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ，
Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４
－ ２．２０ （ｍ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２５
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－５－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物２５）
Figure 2023540612000114
化合物２５の合成
化合物２４－ａ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６５℃に昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体２５（４１．０ｍｇ、収率：５３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４４ （ｍ，
５Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２６
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－ヒドロキシルエトキシ）－５－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物２６）
Figure 2023540612000115
化合物２６－ｂの合成
化合物２４－ｃ（６４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して白色固体２６－ｂ（７６７ｍｇ、収率：６８％）を得た。
化合物２６－ａの合成
化合物２６－ｂ（３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して黄色固体２６－ａ（３５５ｍｇ、収率：７１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２６の合成
化合物２６－ａ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃に昇温させて１時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（一滴）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体２６（４８．３ｍｇ、収率：５３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０５ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４７
（ｍ， ６Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ３．９０ （ｍ，
５Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６６
（ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２７
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－５－メチルベンジル）ピペラジン－２－カルボン酸（化合物２７）
Figure 2023540612000116
化合物２７の合成
化合物２４－ａ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃に昇温させて１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体２７（６６．７ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ，
５Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ －
３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９，
３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．７１
（ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２８
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－ヒドロキシメチル－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン－２－カルボン酸（化合物２８）
Figure 2023540612000117
化合物２８－ａの合成
化合物２０－ｂ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピペラジンカルボン酸（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した。混合溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）によって精製して化合物２８－ａ（４２ｍｇ、収率：６０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２８の合成
化合物２８－ａ（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、その中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２８（１１ｍｇ、収率：４５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ＝３６．８Ｈｚ， １４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ＝３８．４ Ｈｚ， １３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．９０ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８６－２．８４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２９
（Ｓ，Ｅ）－４－カルバモイル－１－（５－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペラジン－２－カルボン酸（化合物２９）
Figure 2023540612000118
化合物２９－ｃの合成
（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（７３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却させ、イソシアン酸トリメチルシリル（３．４５６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。滴下完了後、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０００：３）によって精製して化合物２９－ｃ（６６３ｍｇ、収率：７６．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２９－ｂの合成
化合物２９－ｃ（６６３ｍｇ、２．３０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、残留物に再びトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、残留物を真空乾燥させて化合物２９－ｂ（１．１３２ｇ、収率：９９％）を得、直接に次のステップの反応に使用した。
化合物２９－ａの合成
化合物２９－ｂ（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び化合物１９－ｂ（５９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１４４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し
、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２９－ａ（５６ｍｇ、収率：５０．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２９の合成
化合物２９－ａ（５６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で、３時間撹拌した。１Ｎの塩酸でＰＨ値を４～５に調節し、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２９（１４．９ｍｇ、収率：２７．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９５－７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．２１－４．１７
（ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３－３．７６ （ｍ， ２Ｈ），
３．７０－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３０
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－ヒドロキシルエトキシ）－５－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物３０）
Figure 2023540612000119
化合物３０の合成
化合物２６－ａ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃に昇温させて１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、得られた残留物にテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体３０（６６ｍｇ、収率：８８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４７
（ｍ， ６Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ），
２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３１
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－ヒドロキシル－５－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物３１）
Figure 2023540612000120
化合物３１－ａの合成
化合物２４－ｃ（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ｐＨを１Ｍの希塩酸で約３に調節した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、褐色固体３１－ａ（２１０ｍｇ、収率：６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３１の合成
化合物３１－ａ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃に昇温させて１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体３１（２１．６ｍｇ、収率：３２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０８ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４７
（ｍ， ６Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３２
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－ヒドロキシル－５－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物３２）
Figure 2023540612000121
化合物３２の合成
化合物３１－ａ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃に昇温させて１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体３２（１９．８ｍｇ、収率：２９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０９ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．４６
（ｍ， ６Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例３３
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物３３）
Figure 2023540612000122
化合物３３－ｃの合成
２，４－ジヒドロキシ－５－クロロベンズアルデヒド（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。－１０℃に冷却させ、混合物にＮ－フェニル（ビストリフルオロメタンスルホニル）イミド（３．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下完了後、－１０℃で２時間反応させた。１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ×１）、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で順次に洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）化合物３３－ｃ（２．５１ｇ、収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ）： δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物３３－ｂの合成
化合物３３－ｃ（５２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び化合物８－ｂ（６６２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）の混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７３３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５１９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、８０℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物に水を加えて希釈し、１Ｍの塩酸でＰＨ値を３未満に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）化合物３３－ｂ（４４７ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５８ ［Ｍ－Ｈ］－．
化合物３３－ａの合成
化合物３３－ｂ（３５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（２１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間撹
拌した。室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して化合物３３－ａ（３４７ｍｇ、収率：８３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３３の合成
化合物３３－ａ（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３３（３５ｍｇ、収率：２８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ）： δ ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６～７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７～７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３２～４．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ４．０６～４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１～３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４～３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４～３．４６ （ｍ，
２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ） ， ２．９４～３．００ （ｍ， １Ｈ） ， ２．２９～２．３３ （ｍ， １Ｈ） ， １．８０～１．８７ （ｍ， ３Ｈ） ， １．６８～１．７１ （ｍ， １Ｈ） ， １．５４～１．６１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３４
（Ｓ，Ｅ）－４－（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物３４）
Figure 2023540612000123
化合物３４の合成
化合物３３－ａ（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３４（３６ｍｇ、収率：２８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８～７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９～７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ） ， ４．２９ （ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝１２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１～３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０～３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ） ， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３～２．８０ （ｍ， １Ｈ） ， ２．２３～２．２８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３５
（Ｓ，Ｅ）－２－（（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシル－２－メチルプロピオン酸（化合物３５）
Figure 2023540612000124
化合物３５の合成
（Ｓ）－メチルセリン（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌し、固体を溶解させた。当該混合物に化合物３３－ａ（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、添加完了後、１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した後、得られた残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物３５（２１ｍｇ，収率：２７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６～７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２～７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ） ， ４．３０～４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ＝２４．０ Ｈｚ ，１２．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２～３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７（ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５（ｓ， ３Ｈ） ， １．３２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３６
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（３－メチルスルホニル）プロポキシ）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物３６）
Figure 2023540612000125
化合物３６－ｂの合成
１００ｍｌのフラスコに３－メチルスルホニル－１－プロパノール（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。０℃で当該混合物にｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。添加完了後、室温で１６時間撹拌した。混合物に水（６０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物３６－ｂ（２．６９ｇ、収率：９２％）を得た。
化合物３６－ａの合成
化合物３３－ｂ（８０．０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）及び化合物３３－ｂ（９２．９ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸カリウム（９１．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスの保護及び５０℃の条件で、１６時間撹拌した後、室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）を加えて懸濁液を形成し、更に４Ｎの希塩酸を滴下し、懸濁液をｐＨ＝７に調節した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（６０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０～３：１）によって精製して黄色固体３６－ａ（８０ｍｇ、収率：７７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３６の合成
化合物３６－ａ（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（５６．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱させ、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体３６（２８．１ｍｇ、収率：２８％）を得
た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１７－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０－３．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．４７
（ｍ， ４Ｈ）， １．３８－１．３６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３７
（Ｓ，Ｅ）－４－（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（３－メチルスルホニル）プロポキシ）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物３７）
Figure 2023540612000126
化合物３７の合成
化合物３６－ａ（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱させ、２時間撹拌して反応させ、反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体３７（１５．０ｍｇ、収率：５．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１０ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５
（ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．２０ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３８
（Ｓ，Ｅ）－２－（（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（３－メチルスルホニル）プロポキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシル－２－メチルプロピオン酸（化合物３８）
Figure 2023540612000127
化合物３８の合成
（Ｓ）－メチルセリン（７４．５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら０．３１３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で１０分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、化合物３６－ａ（１２０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２７．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体３８（２７．０ｍｇ、収率：２２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２１ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２９
（ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例３９
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（４－シアノブトキシ）－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物３９）
Figure 2023540612000128
化合物３９－ｃの合成
４－ブロモ－３－メチルフェノール（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．２１ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７０ｍＬ）の混合物を加熱させて３時間還流させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）を加えて希釈した後１Ｍの塩酸でｐＨを約３に調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して白色固体３９－ｃ（１．４ｇ、収率：６６％）を得た。
化合物３９－ｂの合成
化合物３９－ｃ（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、５－ブロモバレロニトリル（４５２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間加熱させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して白色固体３９－ｂ（５５０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３９－ａの合成
化合物３９－ｂ（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ），［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して化合物３９－ａ（２６０ｍｇ、収率：６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３９の合成
化合物３９－ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体３９（３７．７ｍｇ、収率：５６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５８ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７
（ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８
（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３
（ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．５１ （ｍ，
３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４０
（Ｓ，Ｅ）－４－（５－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（４－シアノブトキシ）－４－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物４０）
Figure 2023540612000129
化合物４０の合成
化合物３９－ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４０（３９ｍｇ、収率：
６１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０８ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ １Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４１
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－ヒドロキシルエトキシ）－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物４１）
Figure 2023540612000130
化合物４１－ｂの合成
化合物３９－ｃ（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５３４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間加熱させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製して白色固体４１－ｂ（５２６ｍｇ、収率：７６％）を得た。
化合物４１－ａの合成
化合物４１－ｂ（３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで再結晶化させ、黄色固体４１－ａ（４２０ｍｇ、収率：８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４１の合成
化合物４１－ａ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４１（４０．２ｍｇ、収率：５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９５．５ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０６ （ｄ， Ｊ
＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ －
１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ １Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ － １．２２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４２
（Ｓ，Ｅ）－４－（５－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－ヒドロキシルエトキシ）－４－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物４２）
Figure 2023540612000131
化合物４２の合成
化合物４１－ａ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４２（５３．３ｍｇ、収率：５８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０８ （ｄ， Ｊ
＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ，
Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４３
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物４３）
Figure 2023540612000132
化合物４３－ｂの合成
化合物３９－ｃ（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２メトキシエタン（３１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物を６０℃で２０時間加熱させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して白色固体４３－ｂ（４３３ｍｇ、収率：８５％）を得た。
化合物４３－ａの合成
化合物４３－ｂ（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して灰白色固体４３－ａ（２８４ｍｇ、収率：７１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４３の合成
化合物４３－ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４３（３３．２ｍｇ、収率６５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝
７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５８ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５
－ ４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝
１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ － １．４９ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４４
（Ｓ，Ｅ）－４－（５－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物４４）
Figure 2023540612000133
化合物４４の合成
化合物４３－ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４４（２６ｍｇ、収率：５１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０８ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．５５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４５
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－６－（４－シアノブトキシ）－３－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物４５）
Figure 2023540612000134
化合物４５－ａの合成
化合物１５－ｂ－１（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３３４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）及びジオキサンと水（５：１）の混合溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、灰白色固体４５－ａ（２８０ｍｇ、収率：７９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５の合成
化合物４５－ａ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４５（３０．８ｍｇ、収率：５８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．４５ （ｍ，
６Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．２７－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－１．９９ （ｍ， Ｊ ＝ ９．０， ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．５４ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４６
（Ｓ，Ｅ）－４－（２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－６－（４－シアノブトキシ）－３－メチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物４６）
Figure 2023540612000135
化合物４６の合成
化合物４５－ａ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸
（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４６（２５．３ｍｇ、収率：４７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝
７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ，
２Ｈ）， ７．５４－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．０２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１０－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例４７
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（シアノメトキシ）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物４７）
Figure 2023540612000136
化合物４７－ａの合成
化合物３３－ｂ（１５５ｍｇ、０．４３ｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１０２．７ｍｇ、０．８６ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で、窒素ガスの保護下で約５時間撹拌した後、室温に冷却させた。水（１００ｍＬ）を加えて懸濁液を形成し、４Ｎの塩酸でｐＨ値を７に調節した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した後、水（６０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０～３：１）によって精製して化合物４７－ａ（７０ｍｇ、収率：４１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４７の合成
化合物４７－ａ（７０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び原料（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４５．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱させ、２時間撹拌して反応させ、反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４７（２５．０ｍｇ、収率：２８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝
１３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．３６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４８
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（シアノメトキシ）－５－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物４８）
Figure 2023540612000137
化合物４８－ｂの合成
化合物２４－ｃ（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で、１６時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。析出した固体を濾過し、乾燥させて白色固体４８－ｂ（２１３ｍｇ、収率：８４％）を得た。
化合物４８－ａの合成
化合物４８－ｂ（２１０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（３２８ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄して、淡緑色固体４８－ａ（３００ｍｇ、収率：９６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４８の合成
化合物４８－ａ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体４８（１４．７ｍｇ、収率：２０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．４４ （ｍ，
９Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４２－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５－１．６６ （ｍ，４Ｈ）， １．６３－１．４６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。
実施例４９
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（メトキシメチル）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物４９）
Figure 2023540612000138
化合物４９－ｄの合成
化合物２０－ｆ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で窒素ガスの保護下で水素化ナトリウム（８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温に昇温させ、３０分間撹拌して反応させた。ヨードメタン（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌して反応させた。水（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物４９－ｄ（２９２ｍｇ、収率：４５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ，
３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
化合物４９－ｃの合成
化合物４９－ｄ（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、窒素ガスの保護下で水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、１６時間還流させた。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物４９－ｃ（１７０ｍｇ、収率：６５．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２９９ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物４９－ｂの合成
化合物４９－ｃ（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（４９３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。濾過し、ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物４９－ｂ（１１４ｍｇ、収率：６８％）を得た。
化合物４９－ａの合成
化合物４９－ｂ（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液に加え、混合物を８０℃で窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物４９－ａ（６５ｍｇ、収率：４３．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４９の合成
化合物４９－ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物４９（１０ｍｇ、収率：２６．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ，１Ｈ）， ７．６６－７．４６ （ｍ，８Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７（ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ），
３．５７ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
実施例５０
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（メトキシメチル）－５－トリフルオロメチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物５０）
Figure 2023540612000139
化合物５０の合成
化合物４９－ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５０（１０ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７（ｓ，１Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ，１Ｈ）， ７．５９－７．３９ （ｍ，８Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．１８ （ｍ，
１Ｈ） ｐｐｍ。
実施例５１
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－メトキシ－４－（２－（２－メチル－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物５１）
Figure 2023540612000140
化合物５１－ｃの合成
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を化合物３－ｃ（６１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び重水素化ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の混合物に加えた。反応溶液を室温で２０時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。混合物を石油エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相をそれぞれ水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して化合物５１－ｃ（５５０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．６７－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ －７．２８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物５１－ｂの合成
化合物５１－ｃ（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（４６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ））及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して化合物５１－ｂ（４５０ｍｇ、収率：７０％）を得た。
化合物５１－ａの合成
化合物６－ｂ（１１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物５１－ｂ（１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、得られた生成物をメタノール（１．５ｍＬ×２）で洗浄して白色固体５１－ａ（７５ｍｇ、収率：４７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４００．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５１の合成
化合物５１－ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体５１（１６．２ｍｇ、収率：３２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ），
２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３－１．４８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例５２
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－２－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－（メトキシ－ｄ３）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物５２）
Figure 2023540612000141
化合物５２－ａの合成
化合物３３－ｂ（１４０ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）及び重水素化ヨードメタン（５６５．５ｍｇ、３．９ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸カリウム（２６９．１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスの保護及び３０℃の条件で、１２時間撹拌した後、室温に戻させた。水（１００ｍＬ）を加えて懸濁液を形成し、更に４Ｎの塩酸溶液を滴下し、懸濁液を中性に調節した。酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（６０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０～１０：１）によって精製して白色固体５２－ａ（１１０ｍｇ、収率：７５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５２の合成
化合物５２－ａ（１１０．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（７５．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱させて２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体５２（１９．０ｍｇ、収率：１３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１７－８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．４１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ），
３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．３６ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例５３
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物５３）
Figure 2023540612000142
化合物５３－ｄの合成
化合物２０－ｆ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却させ、窒素ガスの保護下で、その中に水素化ナトリウム（８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温に戻させ、３０分間撹拌して反応させた。反応混合物に重水素化ヨードメタン（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌して反応させた。水（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物５３－ｄ（２９２ｍｇ、収率：４５．０％）を得た。
化合物５３－ｃの合成
化合物５３－ｄ（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、窒素ガスの保護下で水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流させた。室温に冷却させた後、混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物５３－ｃ（１７０ｍｇ、収率：６５．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３０１ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物５３－ｂの合成
化合物５３－ｃ（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（４９３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過し、ジクロロメタンで二酸化マンガンを洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物５３－ｂ（１１４ｍｇ、収率：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物５３－ａの合成
化合物５３－ｂ（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、化合物８－ｂ（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を８０℃で窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物５３－ａ（６５ｍｇ、収率：４３．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５３の合成
化合物５３－ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５３（１０ｍｇ、収率：２６．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ，１Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ，１Ｈ）， ７．６６－７．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１（ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．２３ （ｍ， １Ｈ），
１．８１－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例５４
（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－５－トリフルオロメチルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸（化合物５４）
Figure 2023540612000143
化合物５４の合成
化合物５３－ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５４（１０ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ，１Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．４９ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５２ （ｍ， ３Ｈ），
３．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例５５
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－（（３－（２－（２－メチル－ｄ３）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）エテニル）－４－トリフルオロメチルベンジル）アミノ）プロピオン酸（化合物５５）
Figure 2023540612000144
化合物５５－ａの合成
化合物５１－ｃ（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）－３－ビニルベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０～０．０４：１）によって精製して化合物５５－ａ（９２ｍｇ、収率：５０％）を得た。
化合物５５の合成
化合物５５－ａ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシル－２－メチルプロピオン酸（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６５℃に昇温させて１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体５５（１８．４ｍｇ、収率：３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６
－ ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ
＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５６
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（（（３－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－４－トリフルオロメチルフェニル）メチレン－ｄ２）アミノ）プロピオン酸（化合物５６）
Figure 2023540612000145
化合物５６－ｄの合成
室温条件で、３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２５３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び３－ｂ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１６．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃に加熱させ、窒素ガスの条件で１６時間撹拌した。室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製して化合物５６－ｄ（１３６ｍｇ、収率：４７％）を得た。
化合物５６－ｃの合成
室温で、水酸化ナトリウム（３６０．０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を酸化銀（５１０．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）に加え、化合物５６－ｄ（７３２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応混合物を７０℃に昇温させて１２時間撹拌し、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を水（４０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍの塩酸溶液でＰｈ＝４～５に調節し、大量の白色固体を析出させ、吸引濾過し、ケーキを乾燥させた後白色固体５６－ｃ（７４０ｍｇ、収率：９６％）を得、当該生成物は更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３４ （ｓ，
１Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５６－ｂの合成
化合物５６－ｃ（７４０ｍｇ、１．９３ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、室温で、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（３３３．５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスの保護及び室温で、１６時間撹拌した。重水素化水素化ホウ素ナトリウム（２０３．３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の重水（８ｍＬ）溶液を反応混合物にゆっくりと滴下し、室温で１６時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、４Ｍの塩酸溶液で中性に調節した。酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０～２：１）によって精製して白色固体５６－ｂ（６３０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ
＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．４９－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５６－ａの合成
化合物５６－ｂ（６３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（２．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、７０℃に加熱させ、６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１０～１）によって精製して化合物５６－ａ（６００ｍｇ、収率：９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０－７．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５６の合成
化合物５６－ａ（１１６．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び原料（Ｓ）－２－メチルセリンメチルエステルの塩酸塩（１８３．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱させ、５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５６（１３．５ｍｇ、収率：９．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ： δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１－３．５７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ５．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．４１ ３．３７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ５．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｂｓ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５７
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物５７）
Figure 2023540612000146
化合物５７－ｃの合成
３－ブロモ－４－クロロフェノール（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１５ｍＬ）の混合物に、ウロトロピン（１．５４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加えた。混合物を１０５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、氷水混合物（１００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物５７－ｃ（７５０ｍｇ、収率：３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．９０ （ｂｒｓ， １Ｈ），９．８３ （ｓ， １Ｈ），７．６２ （ｓ， １Ｈ），７．３４ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物５７－ｂの合成
化合物５７－ｃ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物にヨードメタン（３６２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物５７－ｂ（１７０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
化合物５７－ａの合成
化合物５７－ｂ（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び化合物８－ｂ（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）の混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２２５ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して化合物５７－ａ（２１０ｍｇ、収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ），７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ），７．６５～７．６８ （ｍ， ３Ｈ），７．４５～７．５８ （ｍ， ６Ｈ），７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５７の合成
５７－ａ（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５７（５６ｍｇ、収率：３８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ），７．７７ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ），７．７４ （ｄ，
Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ），７．６６ （ｓ， １Ｈ），７．６５ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ），７．５６－７．５８ （ｍ， ２Ｈ），７．４６－７．５３ （ｍ， ５Ｈ），４．４７ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ），４．３４ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ），４．００ （ｓ， ３Ｈ） ，３．４８－３．５３ （ｍ，
１Ｈ），２．９６－３．０３ （ｍ， １Ｈ），２．２２－２．２６ （ｍ， １Ｈ），１．７３－１．８５ （ｍ， ５Ｈ），１．５４－１．５９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例５８
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物５８）
Figure 2023540612000147
化合物５８－ａの合成
化合物５７－ｂ（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び化合物３－ｂ（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３００ｍｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して化合物５８－ａ（２７２ｍｇ、収率：７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．２５ （ｍ， ２Ｈ），
４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５８の合成
化合物５８－ａ（１０９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５８（６６ｍｇ、収率：４６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ），
２．２２－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４－１．５９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例５９
（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－２－（メトキシ－ｄ３）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物５９）
Figure 2023540612000148
化合物５９－ｂの合成
化合物５７－ｃ（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合物に重水素化ヨードメタン（３６２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物５９－ｂ（１３６ｍｇ、収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物５９－ａの合成
化合物５９－ｂ（１３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び化合物３－ｂ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）によって精製して化合物５９－ａ（１２３ｍｇ、収率：６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．２５ （ｍ， ２Ｈ），
４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５９の合成
化合物５９－ａ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５９（６２ｍｇ、収率：４３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０（ｓ， １Ｈ），２．２２－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４－１．６０ （ｍ， １Ｈ）
ｐｐｍ。
実施例６０
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（メトキシ－ｄ３）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６０）
Figure 2023540612000149
化合物６０－ｃの合成
４－ブロモ－２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－ベンズアルデヒド（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１．０Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、氷浴を除去し、室温で１６時間撹拌した。混合物に５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物６０－ｃ（１４２ｍｇ、収率：５３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６７ ［Ｍ－Ｈ］－．
化合物６０－ｂの合成
化合物６０－ｃ（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合物に重水素化ヨードメタン（２９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。向混合物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物６０－ｂ（１０６ｍｇ、収率：７８％）を得た。
化合物６０－ａの合成
化合物６０－ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び化合物３－ｂ（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製して化合物６０－ａ（９５ｍｇ、収率：６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６０の合成
化合物６０－ａ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｌ－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して化合物６０（２０ｍｇ、収率：３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１～７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６～７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９～３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３～３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２～２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７～１．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４～１．５９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
実施例６１
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－メトキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－２’，３’，４’，５’，６’－ｄ５）ビニル）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６１）
Figure 2023540612000150
化合物６１－ｄの合成
１－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゼン（２．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物６１－ｄ（２．３６ｇ、収率：８５％）を得た。
化合物６１－ｃの合成
化合物６１－ｄ（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製して化合物６１－ｃ（２０５ｍｇ、収率：５８％）を得た。
化合物６１－ｂの合成
化合物６１－ｃ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）の混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピルビフェニル（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）によって精製して化合物６１－ｂ（１０３ｍｇ、収率：４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ）： δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３～７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７（ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物６１－ａの合成
化合物６１－ｂ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びペンタジューテロブロモベンゼン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して化合物６１－ａ（６０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ）： δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３～７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４～７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３３
（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物６１の合成
化合物６１－ａ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｌ－ピペリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して化合物６１（２１ｍｇ、収率：２７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６～７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９～３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７～３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３～２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７～１．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４～１．５９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
実施例６２
（Ｒ，Ｅ）－１－（２－メトキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６２）
Figure 2023540612000151
化合物６２の合成
化合物６－ａ（１９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤ－ピペリジン－２－カルボン酸（１６１．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱させて２時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体生成物６２（１１０ｍｇ、収率：４３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．９０ （ｍ，
１Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．４１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
実施例６３
（Ｓ，Ｅ）－１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６３）
Figure 2023540612000152
化合物６３－ａの合成
化合物３－ｂ（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１２２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０～３：１）によって精製して化合物６３－ａ（１４０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６３の合成
化合物６３－ａ（１４０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１２６．１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱させて２時間撹拌した。室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物６３（１１０ｍｇ、収率：５９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝
１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４３－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０－３．４７ （ｍ，
１Ｈ）， ３．３８－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５３ （ｍ， ５Ｈ）ｐｐｍ
実施例６４
（Ｓ，Ｚ）－１－（４－（１－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６４）
Figure 2023540612000153
化合物６４－ｄの合成
化合物（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液に二酸化マンガン（２．６４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温の条件で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０～５：１）によって精製して無色の結晶６４－ｄ（１．９ｇ、収率：９６．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６４－ｃの合成
化合物６４－ｄ（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱させた後、２．０Ｍのクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、１００℃で１時間撹拌して反応を続けた。混合溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して化合物６４－ｃ（２．６７ｇ、収率：５８．１％）を得た。
化合物６４－ｂの合成
化合物６４－ｃ（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．０４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１０．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５９．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．２５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１６時間撹拌して反応させた。室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって精製して化合物６４－ｂ（３．０ｇ、収率：９０％）を得た。
化合物６４－ａの合成
化合物６４－ｂ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶媒を８０℃で窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した後、室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して化合物６４－ａ（１５４ｍｇ、収率：６３．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６４の合成
化合物６４－ａ（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した後、室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物６４（１５ｍｇ、収率：４０．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８８
（ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－ １．７３ （ｍ，２Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例６５
（Ｚ）－２－（（４－（１－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）アミノ）－１－エタノール（化合物６５）
Figure 2023540612000154
化合物６５の合成
化合物６４－ａ（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で、窒素ガスの保護下で３時間撹拌した後、室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物６４（１８ｍｇ、収率：５０．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝３６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ），
２．２０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６６
（Ｚ）－２－（（４－（１－ブロモ－２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）アミノ）－１－エタノール（化合物６６）
Figure 2023540612000155
化合物６６－ｃの合成
化合物６－ｂ（１．４２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び化合物ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃に加熱させ、６時間撹拌した後、室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５～３：１）によって精製して淡黄色固体６６－ｃ（１．５ｇ、収率：９０％）を得た。
化合物６６－ｂの合成
化合物６４－ｄ（５８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、四臭化炭素（１．４８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃に冷却させた。トリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を反応混合物にゆっくりと滴下した。室温に昇温させて１時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００～２０：１）によって精製して無色油状物６６－ｂ（１．０５ｇ、収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物６６－ａの合成
化合物６６－ｂ（２２０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及び化合物６６－ｃ（２４７．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、溶液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２８．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（２－フリル）ホスフィン（４３．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び
フッ化セシウム（４０６．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６５℃の条件で１６時間撹拌した。室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体６６－ａ（８０ｍｇ、収率：２７％）を得た。
化合物６６の合成
化合物６６－ａ（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、エタノールアミン（５１．５ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及び一滴の氷酢酸を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌を続けた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体６６（３０．９ｍｇ、収率：３５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６７
（Ｓ，Ｚ）－１－（４－（１－ブロモ－２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６７）
Figure 2023540612000156
化合物６７の合成
化合物６６－ａ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で、２時間撹拌した後、室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物６７（４６ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０
（ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．５８ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ
実施例６８
（Ｓ，Ｚ）－１－（４－（２－ブロモ－２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物６８）
Figure 2023540612000157
化合物６８－ｆの合成
混合物３－ブロモ－２－メチル－１，１’－ビフェニル（９８９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を９０℃で窒素ガスの保護下で１６時間撹拌して反応させた。室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して無色液体６８－ｆ（１．０ｇ、収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ），
７．３６ － ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ
）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物６８－ｅの合成
４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（６．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．１１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１５０ｍＬ）を加えて希釈した。析出した固体を濾過して乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して白色固体６８－ｅ（５．５９ｇ、収率：８１％）を得た。
化合物６８－ｄの合成
化合物６８－ｅ（５．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６．６０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とエタノール（３．０８ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。室温に冷却させ、反応溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた後、得られた生成物６８－ｄ（６．７５ｇ）を直接に次のステップに使用した。
化合物６８－ｃの合成
化合物６８－ｄ（１．５２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた。－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．２ｍＬ、２．５Ｍのｎ－ヘキサン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、－７８℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４３１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、－７８℃で２時間撹拌した。室温に昇温させた後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して淡黄色液体６８－ｃ（１．０７ｇ、収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）
ｐｐｍ
化合物６８－ｂの合成
０℃で、トリフェニルホスフィン（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（１．７２ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。滴下完了後、０℃で１０分間撹拌を続けた。次に、化合物６８－ｃ（１．０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２１ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。滴下完了後、反応溶液を室温に昇温させて４時間撹拌を続けた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して白色固体６８－ｂ（７００ｍｇ、収率：５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物６８－ａの合成
化合物６８－ｂ（５８６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、化合物６８－ｆ（３９７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６２ｍｇ、０．０６８
ｍｍｏｌ）、トリス（２－フリル）ホスフィン（９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２．７ｍＬ、１Ｍ）、ジオキサン（７ｍＬ）の混合物を窒素ガスで、６０℃で５時間反応させた。室温に冷却させ、反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物６８－ａ（８８ｍｇ、収率：１０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６８の合成
化合物６８－ａ（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で、１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体６８（２１ｍｇ、収率：３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４７ － ７．２５ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， １．９８ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ － １．４６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例６９
（Ｚ）－２－（（４－（２－ブロモ－２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－メチルベンジル）アミノ）－１－エタノール（化合物６９）
Figure 2023540612000158
化合物６９の合成
化合物６８－ａ（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体６９（１７ｍｇ、収率：５２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６６．２， ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例７０
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７０）
Figure 2023540612000159
化合物７０－ａの合成
４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物３－ｂ（１９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物を９０℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して黄色固体７０－ａ（１３５ｍｇ、収率：７９％）を得た。
化合物７０の合成
化合物７０－ａ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で、１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体７０（２６ｍｇ、収率：３８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝
７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．１９ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１４
（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６
（ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８
－ ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄ，
Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．４３ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ
実施例７１
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７１）
Figure 2023540612000160
化合物７１－ｃの合成
混合物３－ブロモ－２－クロロ－ベンズアルデヒド（８７８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）を窒素ガスの保護下で、９０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製して無色液体７１－ｃ（７６４ｍｇ、収率：８８％）を得た。
化合物７１－ｂの合成
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に室温でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．５１ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を－７８℃に冷却させた
後、化合物７１－ｃ（７６０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応溶液を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチングさせた。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）によって精製して無色液体化合物７１－ｂ（３６０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
化合物７１－ａの合成
化合物７１－ｂ（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）の混合物を窒素ガスの保護下で８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して黄色固体７１－ａ（６０ｍｇ、収率：２９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７１の合成
化合物７１－ａ（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体７１（１９ｍｇ、収率：２５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５
（ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．４４ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ
実施例７２
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－メトキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル－１，２－ｄ２）－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７２）
Figure 2023540612000161
化合物７２－ｄの合成
化合物３－ｃ（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（５９６．２ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４２．５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２７９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で７０℃に加熱させて１６時間撹拌し、室温に冷却させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて希釈し、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）でそれぞれ１回ずつ洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）によって精製して化合物７２－ｄ（５５１ｍｇ、収率：５１．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５６－７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．１０－７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１
（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物７２－ｃの合成
化合物７２－ｄ（５５１ｍｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８６３．９ｍｇ、６．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）によって精製して標的化合物７２－ｃ（３６１ｍｇ、収率：９０．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物７２－ｂの合成
化合物７２－ｃ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を氷塩浴で－５０℃に冷却させ、１．５６Ｍのｎ－ブチルリチウのｎ－ヘキサン溶液（０．４ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。滴下完了後、反応溶液を－５０℃で０．５時間撹拌を続けた。
上記の反応溶液に固体ドライアイスを加え、０．５時間撹拌し、次に、反応溶液を室温に昇温させ、１時間撹拌を続けた。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、次に、希塩酸（１Ｎ）で溶液をｐＨ＝１～２に調節した。混合溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を石油エーテルでスラリー化させ、化合物７２－ｂ（８３ｍｇ、収率：６７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．６２－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物７２－ａの合成
化合物７２－ｂ（８３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１０７．２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、酸化第一銅（５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２０．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び重水（４２ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、室温で一晩撹拌した。
上述の反応溶液に化合物６－ｂ（９９ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９３ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）及び重水（０．５ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱させ、窒素ガスの保護下で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）によって精製して化合物７２－ａ（４１ｍｇ、収率：２９．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．４４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物７２の合成
化合物７２－ａ（５６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（５．５ｍＬ）及びジクロロメタン（５．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えて１６時間撹拌を続けた。反応溶液を減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物７２（１１．６ｍｇ、収率：２５．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例７３
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－フルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７３）
Figure 2023540612000162
化合物７３－ｃの合成
２，６－ジブロモ－ベンジルアルコール（２．４０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、－７８℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．９０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、－７８℃で３０分間撹拌を続けた。冷浴を除去し、室温に自然に昇温させ、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチングさせた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）によって
精製して化合物７３－ｃ（１．８６ｇ、収率：７８％）を得た。
化合物７３－ｂの合成
化合物６－ｂ（１．４０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物にビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの雰囲気で、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却させ、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製して化合物７３－ｂ（１．０８ｇ、収率：６１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７３－ａの合成
化合物７３－ｂ（３９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び化合物７３－ｃ（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物にフェニルボロン酸（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの雰囲気で、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製して化合物７３－ａ（１５０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７３の合成
化合物７３－ａ（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して化合物７３（２２ｍｇ、収率：４２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０～７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０～７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１～７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８～７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３～７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９～３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５～３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２～２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０～１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４～１．５８ （ｍ， １Ｈ）
ｐｐｍ
実施例７４
（Ｅ）－２－（（４－（２－（２－フルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンジル）アミノ）－１－エタノール（化合物７４）
Figure 2023540612000163
化合物７４の合成
７３－ａ（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、エタノールアミン（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して化合物７４（２３ｍｇ、収率：５０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２～７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１～７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２～７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８～７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ，
３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例７５
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（３－ヨードベンジルオキシ）－５－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７５）
Figure 2023540612000164
化合物７５－ｂの合成
化合物２４－ｃ（２８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び３－ｂ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスで３回置換して反応系の酸素を除去した後、９０℃で１６時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（２０ｍＬ）を加えた。混合溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルでスラリー化させ、洗浄し、濾過して褐色固体７５－ｂ（１８９ｍｇ、收率：４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９．２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７５－ａの合成
化合物７５－ｂ（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３－ヨードベンジルブロマイド（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を５０℃で１６時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、反応溶液を直接に逆相クロマトグラフィー（移動相：０．１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝０％～１００％）で分離して淡黄色固体７５－ａ（３３ｍｇ、收率：６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４５．０９
（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７５の合成
化合物７５－ａ（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、分取高速液体クロマトグラフィー（移動相：１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝２０％～７０％）によって精製して白色固体７５（１２ｍｇ、收率：３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６５８．３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５－７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６ －１．４７ （ｍ，
１Ｈ） ｐｐｍ
実施例７６
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（２－ヨードベンジルオキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７６）
Figure 2023540612000165
化合物７６－ａの合成
化合物４－ａ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－ヨードベンジルブロミド（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、反応溶液を直接に逆相クロマトグラフィー（移動相：０．１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝０％～１００％）で分離して淡黄色固体７６－ａ（４０ｍｇ、收率：６７％）を得た。
化合物７６の合成
化合物７６－ａ（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、直接に分取高速液体クロマトグラフィー（移動相：０．１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝２０％～７０％）によって精製して白色固体７６（１３ｍｇ、收率：２７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７１２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：８．００－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．４８ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ
実施例７７
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（３－ヨードベンジルオキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７７）
Figure 2023540612000166
化合物７７－ａの合成
化合物４－ａ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び３－ヨードベンジルブロミド（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、反応溶液を直接に逆相クロマトグラフィー（移動相：０．１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝０～１００％）で分離して淡黄色固体７７－ａ（５０ｍｇ、收率：８４％）を得た。
化合物７７の合成
化合物７７－ａ（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、反応溶液を直接に分取高速液体クロマトグラフィー（移動相：０．１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝２０％～７０％）によって精製して白色固体３７７（１８ｍｇ、收率：３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７１２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝
８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔ，
Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．４９ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ
実施例７８
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（４－ヨードベンジルオキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７８）
Figure 2023540612000167
化合物７８－ａの合成
化合物４－ａ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－ヨードベンジルブロミド（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、反応溶液を直接に逆相クロマトグラフィー（移動相：０．１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝０～１００％）で分離して淡黄色固体７８－ａ（５０ｍｇ、收率：８４％）を得た。
化合物７８の合成
化合物７８－ａ（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、得られた混合物を分取高速液体クロマトグラフィー（移動相：０．１％のギ酸水溶液：アセトニトリル＝２０％～７０％）によって精製して、白色固体７８（２０ｍｇ、收率：４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７１２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ），
５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０Ｈｚ， １Ｈ），
４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－２．９２
（ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．４７ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ
実施例７９
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（４－ヨード－ピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物７９）
Figure 2023540612000168
化合物７９－ｃの合成
４－ヨードピリジン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）を滴下し、次に、反応溶液を７０℃に加熱して１時間撹拌し、反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して７９－ｃ（３００ｍｇ、收率６３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７９－ｂの合成
化合物７９－ｃ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解
させ、その中に塩化チオニル（４００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応溶液を常温で２時間撹拌した。減圧濃縮した後、７９－ｂ（３５５ｍｇ、收率：９６．２％）を得、精製せず直接に次のステップの反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７９－ａの合成
化合物７９－ｂ（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び化合物７５－ｂ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で３０分間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、直接に分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して７９－ａ（３０ｍｇ、收率３８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７９の合成
化合物７９－ａ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びｓ－ピペリジン－２－カルボン酸（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガスで３回置換して反応系の酸素を除去し、次に６０℃で３０分間加熱した。反応溶液を室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して７９（６ｍｇ、收率２９．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．３３（ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９９（ ｓ，１Ｈ）， ７．５９－７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．３１（ｍ， ５Ｈ），７．２８－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２８（ｓ， ３Ｈ）， ４．４５－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．２４（ｍ， １Ｈ），３．４２－３．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４（ｓ， ３Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．９２－１．６８（ｍ，４Ｈ）， １．５２－１．５０（ｍ，１Ｈ）， １．３２－ １．２８（ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例８０
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（４－ヨードピリジン－２－イル）メトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８０）
Figure 2023540612000169
化合物８０－ａの合成
化合物７９－ｂ（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び化合物４－ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５４
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で３０分間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、直接に分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して８０－ａ（３０ｍｇ、收率：３８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６００ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８０の合成
化合物８０－ａ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びｓ－ピペリジン－２－カルボン酸（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガスで３回置換して反応系の酸素を除去した後、６０℃で３０分間加熱した。反応溶液を室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して８０（８ｍｇ、收率：３０．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２７（ ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９（ ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ ｓ，１Ｈ）， ７．８１（
ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ ｍ， ５Ｈ ）， ７．３７－７．２５（ ｍ， ５Ｈ ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４８（ｓ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６４ （ ｍ， １Ｈ ）， ４．５６ （ ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５７（ｍ， １Ｈ），
３．０４－３．０２（ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－ １．７６（ｍ，４Ｈ） ， １．５９－ １．５７（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ
実施例８１
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（２－ヨードピリジン－４－イル）メトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８１）
Figure 2023540612000170
化合物８１－ｃの合成
２－ヨードイソニコチン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、その中にボランのテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）を滴下した後、反応溶液を７０℃で１時間加熱して撹拌し、反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して８１－ｃ（２８０ｍｇ、收率：５３．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８１－ｂの合成
化合物８１－ｃ（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、その中に塩化チオニル（４００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。減圧濃縮した後、８１－ｂ（３４２ｍｇ、收率：９７．０％）を得、精製せず直接に次のステップの反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８１－ａの合成
化合物８１－ｂ（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び化合物４－ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で３０分間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、直接に分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して８１－ａ（３０ｍｇ、收率：３８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６００ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８１の合成
化合物８１－ａ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びｓ－ピペリジン－２－カルボン酸（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガスで３回置換して反応系の酸素を除去し、次に、６０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して８１（９ｍｇ、收率：３４．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．３７ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０３ （ｓ，１Ｈ）， ７．９８ （ｓ，１Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４１ （ｍ， ５Ｈ ）， ７．３７－７．２５ （ｍ， ５Ｈ ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２－４．５６ （ｍ， ３Ｈ ）， ４．４５－４．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．９７（ｍ，
１Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－ １．７１（ｍ，４Ｈ） ， １．６５－ １．５５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ
実施例８２
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（５－ヨードピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８２）
Figure 2023540612000171
化合物８２－ｃの合成
５－ヨードニコチン酸（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）を滴下した後、反応溶液を７０℃で１時間加熱して撹拌し、反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物化合物８２－ｃ（１４１ｍｇ、收率：５９．７％）を得、精製せず直接に次のステップの反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８２－ｂの合成
化合物８２－ｃ（１４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、その中に塩化チオニル（２１４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応溶液を常温で２時間撹拌した。減圧濃縮した後、８２－ｂ（１４６ｍｇ、９６．２％）を得、精製せず直接に次のステップの反応に使用した。
化合物８２－ａの合成
化合物８２－ｂ（４３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び化合物４－ａ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（４１．７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６５．２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃の条件で、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル＝１００％）によって精製して８２－ａ（４８．８ｍｇ、收率：６２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８２の合成
化合物８２－ａ（４８．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びｓ－ピペリジン－２－カルボン酸（２１．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をメタノール及びテトラヒドロフランの混合溶液（１０ｍＬ、１：１ ｉｎ ｖ：ｖ）に溶解させ、氷酢酸（９．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガスで３回置換して反応系の酸素を除去した後、６０℃で３０分間加
熱した。反応を室温に冷却させた。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して８２（１６．４ｍｇ、收率：２８．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６－４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．２８ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例８３
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（４－フルオロブトキシ）－５－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン２－カルボン酸（化合物８３）
Figure 2023540612000172
化合物８３－ａの合成
化合物７５－ｂ（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－フルオロブタン（１４１．７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２５２．５ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した後、８３－ａ（１８０ｍｇ、收率：７３．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８３の合成
化合物８３－ａ（１８０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及びｓ－ピペリジン－２－カルボン酸（１１５．５ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（５３．７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で３時間加熱して撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０．５ｍｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）を加えて０．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して８３（６１．９ｍｇ、收率：２６．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝
５１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６１－７．５９ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６－７．２１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．６１－４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９－４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４－４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．５５
（ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８４
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（３－フルオロプロポキシ）－５－メチル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン２－カルボン酸（化合物８４）
Figure 2023540612000173
化合物８４－ａの合成
化合物７５－ｂ（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－フルオロブタン（１２８．９ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２５２．５ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１６時間加熱して撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した後、８４－ａ（２００ｍｇ、收率：８４．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物８４の合成
化合物８４－ａ（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及びｓ－ピペリジン－２－カルボン酸（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（６１．９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱して撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６１．８ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ）を加えて０．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して８４（６０．５ｍｇ、收率：２３．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６１－７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６－７．２１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．７７－４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５
－４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ），
２．２６－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．５５ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８５
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（４－フルオロブトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８５）
Figure 2023540612000174
化合物８５－ａの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－ヒドロキシル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－フルオロブタン（２１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３７．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃の条件で１６時間撹拌した。反応を室温に冷却させ、反応溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した後、８５－ａ（３７ｍｇ、收率：６５．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６２６．０
［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８５の合成
化合物８５－ａ（３７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサンの溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して８５（１７．１ｍｇ、收率：５１．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６０ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５９ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７－４．５４ （ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．４７ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ），
４．４０－４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．５７ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８６
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（３－フルオロプロポキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８６）
Figure 2023540612000175
化合物８６－ａの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－ヒドロキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－フルオロプロパン（１９．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３７．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した後、８６－ａ（４７ｍｇ、收率：８４．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８６の合成
化合物８６－ａ（４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサンの溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して８６（１９．２ｍｇ、收率：４５．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６１ （ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．７５ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６－４．６４ （ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０－４．５７ （ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ），
４．４４－４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．５６ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８７
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（２－フルオロエトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８７）
Figure 2023540612000176
化合物８７－ａの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－ヒドロキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロエタン（１７．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３７．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃の条件で１６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した後、８７－ａ（２７ｍｇ、收率：５０．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８７の合成
化合物８７－ａ（４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサンの溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して８７（１４．７ｍｇ、收率：６０．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６２ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３１
（ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８－４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４－４．５３ （ｓ，
１Ｈ）， ４．４７－４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２－３．７９ （ｄ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．２２－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ４Ｈ）， １．８１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．４１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８８
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８８）
Figure 2023540612000177
化合物８８－ａの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－ヒドロキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び塩化水素の３－（ブロモメチル）－５－フルオロピリジン（３４．４４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７５．１６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃の条件で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した後、８８－ａ（１１９ｍｇ、收率：９９．３５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８８の合成
化合物８８－ａ（１１９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサンの溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して８８（４３．８９ｍｇ、收率：４０．３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル））ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物８９）
Figure 2023540612000178
化合物８９－ａの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－ヒドロキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び１－（ブロモ
メチル）－４－フルオロベンゼン（３４．２１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７５．１６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃の条件で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製した後、８９－ａ（１１８ｍｇ、收率：９８．８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８９の合成
化合物８９－ａ（１１８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサンの溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して８９（４５．４８ｍｇ、收率：４２．１２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物９０）
Figure 2023540612000179
化合物９０－ａの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－ヒドロキシル－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（５５．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３－（クロロメチル）ピリジン（２５．５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６９．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃の条件で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、順次に水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製した後、９０－ａ（５０ｍｇ、收率：７７．０１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９０の合成
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して９０（４５．６４ｍｇ、收率：４８．２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４） δ：８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．５９（ｓ，
１Ｈ）， ８．１１（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．００（ｓ， １Ｈ），
７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５５（ｍ， ３Ｈ）， ７．６１－７．５５（ｍ， ３Ｈ）， ７．４７－７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．２９（ｍ，
５Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ， ２Ｈ），４．５８（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．４２（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５８－３．５５（ｍ， １Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ， ３Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ， １Ｈ），２．３２（ｓ， ３Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，
１Ｈ），１．８１－１．５４（ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
実施例９１
（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（化合物９１）
Figure 2023540612000180
化合物９１－ａの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－ヒドロキシ－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（５５．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び塩化水素５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（３７．８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃の条件で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で順次に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製した後、９１－ａ（１１０ｍｇ、收率：８２．３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９１の合成
化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（２－（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して９１（５８．７ｍｇ、收率：５８．２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝６１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４） δ： ９．０４（ｓ， １Ｈ）， ８．９５（ｓ
， １Ｈ）， ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｓ， １Ｈ），７．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４４（ｍ， ２Ｈ），
７．４０－７．２９（ｍ， ５Ｈ）， ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
５．５５（ｓ， ２Ｈ）， ４．６０（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．４４（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ， １Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ， １Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２４（ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．５４（ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
效果実施例１ 均質時間分解蛍光方法
均質時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｅ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）結合試験によってＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対する本発明の化合物の結合能力を検出した。
購入されたキット（ＣｉｓＢｉｏ、＃６４ＣＵＳ０００Ｃ－１）には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕ、Ａｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５、Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ及びＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒなどの実験に必要な試薬が含まれている。
実験ステップ
１．化合物を１００％ＤＭＳＯで３倍の濃度勾配で１０個の濃度に調製した。
２．化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、９６ウェルプレートに移した。
３．ＰＤ－Ｌ１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れた。
４．ＰＤ－１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れ、室温で３０分間培養した。
５．１つのａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕ及び１つのＡｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５を検出緩衝溶液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、上記９６ウェルプレートに移した。
６．当該９６ウェルプレートの混合液を室温で１～２４時間培養した。
７．ＥｎｖｉｓｉｏｎによってＨＴＲＦ数値を読み取った。
実験結果
本発明の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は下記の表１に示された通りである：
Figure 2023540612000181
Figure 2023540612000182
效果実施例２ マウスの薬物動態学実験
試薬：アセトニトリル、ギ酸、メタノール（ＨＰＬＣ級）はいずれもＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入され、純水はＨａｎｇｚｈｏｕ Ｗａｈａｈａ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（中国杭州）から購入された。ほかの化学試薬はいずれも分析純度であった。
試験機器：液体質量分析計（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＴＲＩＰＬＥ
ＱＵＡＤ ６５００トリプル四重極質量分析計、Ｓｈｉｍａｄｚｕ高速液体クロマトグラフィーシステムで構成される。Ａｎａｌｙｓｔ １．６．２データ収集・処理システムを使用する）。
その他の機器：Ｍｅｔｔｌｅｒ電子天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ－ＴｏｌｅｄｏＸＰ２６及びＸＳ６００２５（米国）；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ －７０℃超低温冷蔵庫（米国）；Ｔｈｅｒｍｏ ＨＥＲＡＥＵＳ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ Ｘ３Ｒ低温冷却遠心分離機（ドイツ）；ＩＫＡ ＶＩＢＲＡＸ ＶＸＲ ｂａｓｉｃシェーカー（ドイツ）；ＩＫＡ 分散機（ドイツ）；Ｘｉｎｚｈｉ ＳＣＩＥＮＴＺ－４８Ｌ冷凍ハイスループットティッシュグラインダー（中国寧波）など。
試験動物：ＣＤ１オスマウス６匹であり、投与前は２９～３０ｇであり、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｈｕｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．，から購入し、動物証明書番号はＳＣＸＫ（ＳＨ） ２０１７－００１２
２０１７００１２００１４０３である。試験前、動物は少なくとも３日間飼育すること
によって環境に適応させた。試験全体において、動物は自由に飲食させた。
実験ステップ：
１）母液の製造：試験薬物の一定量を清潔な試料バイアルに秤量し、ジメチルスルホキシドを加え、１分間十分にボルテックスし、５分間超音波処理して４ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。
静脈内投与用医薬の製造：所定量の上記溶液を清潔な試料バイアルに吸引し、ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレートを加え、１分間十分にボルテックスし、生理食塩水を加え、１分間ボルテックスを続け、４ｍｇ／ｍＬの溶液Ａを得た。
経口投与用医薬の製造：所定量の試験薬物を清潔な試料バイアルに秤量し、予め製造した溶媒「１０％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン４０水添ヒマシ＋２０％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン＋７０％水」を加え、１分間十分にボルテックスし、２０～２５分間磁気で攪拌し、１０分間超音波処理して１ｍｇ／ｍＬの溶液Ｂを得た。
２）静脈内投与：３匹のマウスに尾静脈を通じて２ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の溶液Ａを注射した。
経口投与：３匹のマウスに１０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の溶液Ｂを胃内投与した。
３）血漿試料の採取と保存：マウスの眼窩静脈叢から予定された時間点（５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間）に血液試料を採取した。２５Ｌの血液をＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブ（湿った氷の上に置いた）に入れ、２０Ｌの血液をすぐに６０Ｌの水で希釈し、均一に混合するまで十分にボルテックスした。血漿は、試料分析まで、－７０℃の冷蔵庫に長期保存した。
４）血漿試料の分析：２５μＬの血漿試料に２００μＬのアセトニトリル（１００ｎｇ／ｍＬの内部標準を含む）を加え、１０分間ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。７０μＬの上清を９６孔ウェル注入プレートに移した。１μＬの血漿試料を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出を実行した。
５）検出結果に基づいて薬物動態パラメータを計算した。
実験結果
本発明の一部の化合物及びその対照化合物は、上記の試験を通じて特定の薬物動態パラメータを得ることができ、結果は下記の表２に示された通りである：
Figure 2023540612000183
表２から分かるように：対照化合物と比べて、本発明の化合物は、マウス体内の薬物動態学実験において非常に有意に高い薬物ピーク濃度、より大きい薬物－時間曲線下面積及びより良好な経口バイオアベイラビリティを有している。

Claims (21)

  1. 式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 2023540612000184
    （ただし：
    Ｒ１は、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又は重水素であり、
    Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
    ＲＡ－１及びＲＡ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2023540612000185
    であり、ＲＡ－１－１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換され
    たＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＡ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＡ－１－１－２であり、
    Ｒ４及びＲ５は、独立してヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
    ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、３～１２員ヘテロアリール、１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2023540612000186
    であり、前記ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１～４個であり、
    ＲＢ－１－３及びＲＢ－１－４は、独立してシアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルコキシであり、
    ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＢ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＢ－１－１－５であり、
    又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の炭素複素環又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１～４個であり、前記ＲＢ－１－１－２は、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲＢ－１－１－６又はＣ１～Ｃ４アミドであり、
    ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又は重水素であり、
    Ｒ１５及びＲ１６は、独立してＨ、重水素又はハロゲンである。）
  2. ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2023540612000187
    であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  3. 前記式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物は、式Ｉで表される芳香族エチレン系化合物であることを特徴とする、請求項１～２のいずれか一項に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 2023540612000188
    （ただし：
    Ｒ１は、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又は重水素であり、
    Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
    ＲＡ－１及びＲＡ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2023540612000189
    であり、ＲＡ－１－１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＡ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＡ－１－１－２であり、
    Ｒ４及びＲ５は、独立してヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
    ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2023540612000190
    であり、
    ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記ＲＢ－１－１－１は、重水素、ヒドロキシル又はＣＯＯＲＢ－１－１－５であり、
    又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の炭素複素環又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１～４個であり、前記ＲＢ－１－１－２は、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲＢ－１－１－６又はＣ１～Ｃ４アミドであり、
    ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してＨ又は重水素である。）
  4. Ｒ１がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ１が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、
    及び／又は、Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、Ｒ１が１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、Ｒ１が１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ２がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、Ｒ２がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＡ－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、
    及び／又は、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、
    及び／又は、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、各ＲＡ－２は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、ＲＡ－１及びＲＡ－２が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、ＲＡ－１及びＲＡ－２が独立してＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、
    及び／又は、ＲＡ－１及びＲＡ－２が独立して１つ又は複数の重水素により置換された
    Ｃ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が独立して１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が独立して１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＡ－１－１－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が、独立して１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＢ－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立して１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立して１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、各ＲＢ－２は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立してＣ６～Ｃ１０アリールである場合、前記Ｃ６～Ｃ１０アリールは、フェニルであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである場合、前記Ｃ６～Ｃ１０アリールは、フェニルであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである場合、各ＲＢ－１－３は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールは、５～７員ヘテロアリールであり、
    及び／又は、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎから選択され、ヘテロ原子の数は、１つであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールは、５～７員ヘテロアリールであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールである場合、前記３～１２員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎから選択され、ヘテロ原子の数は、１つであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールである場合、各ＲＢ－１－４は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－３及びＲＢ－１－４が、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が、独立してＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシは、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、各ＲＢ－１－１－１は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に１つの５～７員の炭素複素環を形成する場合、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、独立してＮ及び／又はＯであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の炭素複素環を形成する場合、前記炭素複素環において、ヘテロ原子の数は、１つ又は２つであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成する場合、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、Ｎ及び／又はＯであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成する場合、前記炭素複素環において、ヘテロ原子の数は、１つ又は２つであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２がそれらに連結された窒素原子と共に１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成する場合、各ＲＢ－１－１－２は、同じであるか、又は異なり、前記複数は、２つ、３つ、４つ又は５つであり、
    及び／又は、前記ＲＢ－１－１－２がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、前記ＲＢ－１－１－２が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル
    は、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、
    及び／又は、前記ＲＢ－１－１－２がＣ１～Ｃ４アミドである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アミドは、
    Figure 2023540612000191
    であり、ＲＢ－１－１－３及びＲＢ－１－１－４は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    及び／又は、Ｒ１５及びＲ１６が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ１が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル、テトラ重水素化エチル又はペンタ重水素化エチルであり、例えば、トリ重水素化メチルであり、
    及び／又は、Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、塩素であり、
    及び／又は、Ｒ１が１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
    Ｒ１が１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ２がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、塩素であり、
    及び／又は、Ｒ２がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、例えば、メトキシであり、
    及び／又は、Ｒ２が１つ又は複数のＲＡ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、
    及び／又は、ＲＡ－１及びＲＡ－２が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
    及び／又は、ＲＡ－１及びＲＡ－２が独立してＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシは、メトキシであり、
    及び／又は、ＲＡ－１及びＲＡ－２が独立して１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシは、モノ重水素メトキシ、ジ重水素メトキシ、トリ重水素メトキシ、モノ重水素エトキシ、ジ重水素エトキシ、トリ重水素エトキシ、テトラ重水素エトキシ又はペンタ重水素エトキシであり、例えば、トリ重水素メトキシであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル、テトラ重水素化エチル又はペンタ重水素化エチルであり、例えば、トリ重水素化メチルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３が独立して１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、塩素であり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立して１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、例えば、メトキシであり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５が独立して１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はｎ－ブトキシであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
    及び／又は、ＲＢ－１－３及びＲＢ－１－４が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素又はヨウ素であり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立してＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシは、メトキシであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２が独立して１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシは、モノ重水素メトキシ、ジ重水素メトキシ、トリ重水素メトキシ、モノ重水素エトキシ、ジ重水素エトキシ、トリ重水素エトキシ、テトラ重水素エトキシ又はペンタ重水素エトキシであり、例えば、トリ重水素メトキシであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２が独立して１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルであり、
    及び／又は、前記ＲＢ－１－１－２がＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、前記ＲＢ－１－１－２が１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル、テトラ重水素化エチル又はペンタ重水素化エチルであり、例えば、トリ重水素化メチルであり、
    及び／又は、前記ＲＢ－１－１－２がＣ１～Ｃ４アミドである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アミドは、
    Figure 2023540612000192
    であり、ＲＢ－１－１－３及びＲＢ－１－１－４は、独立してＨ、重水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、前記１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、トリ重水素メチルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６が独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチルであり、
    及び／又は、Ｒ１５及びＲ１６が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素又は臭素であることを特徴とする、請求項４に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨであり、
    及び／又は、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物において、ＲＡ－１及びＲＡ－２は、独立してヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2023540612000193
    であり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３は、独立してＨ又は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、前記１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、
    Figure 2023540612000194
    であり、
    及び／又は、Ｒ４及びＲ５は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、
    及び／又は、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ６
    ～Ｃ１０アリール、１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、３～１２員ヘテロアリール、１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
    Figure 2023540612000195
    であり、
    及び／又は、ＲＢ－１－３及びＲＢ－１－４は、独立してシアノ又はハロゲンであり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２は、独立してＨ又は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に５～７員の１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、
    及び／又は、前記１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、
    Figure 2023540612000196
    であり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１－２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＣＯＯＲＢ－１－１－６又はＣ１～Ｃ４アミドであり、
    及び／又は、前記炭素複素環は、
    Figure 2023540612000197
    であり、
    及び／又は、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１は、ハロゲン又は
    Figure 2023540612000198
    であり、
    及び／又は、ＲＡ－１－２及びＲＡ－１－３の一方はＨであり、もう一方は１つ又は複数のＲＡ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、ＲＡ－１－１－２、ＲＢ－１－１－５及びＲＢ－１－１－６は、独立してＨであり、
    及び／又は、ＲＢ－１は、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ、又は
    Figure 2023540612000199
    であり、
    及び／又は、ＲＢ－２は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、３～１２員ヘテロアリール、１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリール又はＣ１～Ｃ４アルコキシであり、
    及び／又は、前記１つ又は複数のＲＢ－１－３により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールは、
    Figure 2023540612000200
    であり、
    及び／又は、前記１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールは、
    Figure 2023540612000201
    であり、
    及び／又は、前記１つ又は複数のＲＢ－１－４により置換された３～１２員ヘテロアリールは、
    Figure 2023540612000202
    であり、
    及び／又は、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の一方はＨであり、もう一方は１つ又は複数のＲＢ－１－１－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、又は、ＲＢ－１－１、ＲＢ－１－２はそれらに連結された窒素原子と共に、５～７員の１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環を形成し、
    及び／又は、ＲＢ－１－１－２は、メチル、カルボキシル又は－ＣＯＮＨ２であり、
    及び／又は、前記１つ又は複数のＲＢ－１－１－２により置換された炭素複素環は、
    Figure 2023540612000203
    であり、
    及び／又は、Ｒ４は、
    Figure 2023540612000204
    であり、
    及び／又は、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
    Figure 2023540612000205
    であり、
    及び／又は、Ｒ１５は、Ｈ又は重水素であり、Ｒ１６は、Ｈ、重水素又はハロゲンであることを特徴とする、請求項６に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  8. ＲＢ－１は、ヒドロキシル又は
    Figure 2023540612000206
    であり、
    及び／又は、
    Figure 2023540612000207
    及び／又は、
    Figure 2023540612000208
    ことを特徴とする、請求項７に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は、ハロゲン、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、Ｒ１５は、重水素又はハロゲンであり、
    及び／又は、Ｒ１６は、重水素又はハロゲンであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  10. 前記式Ｉ－０又はＩで表される芳香族エチレン系化合物は、下記のいずれか１つのスキームから選択されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    （スキーム１：Ｒ２は、
    Figure 2023540612000209
    であり、Ｒ４及びＲ５は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
    Figure 2023540612000210
    であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、
    スキーム２：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、
    Figure 2023540612000211
    であり、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
    Figure 2023540612000212
    であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、
    スキーム３：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
    Figure 2023540612000213
    であり、Ｒ５は、
    Figure 2023540612000214
    であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、
    スキーム４：Ｒ２は、
    Figure 2023540612000215
    であり、Ｒ４及びＲ５は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
    Figure 2023540612000216
    であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素であり、
    スキーム５：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、
    Figure 2023540612000217
    であり、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
    Figure 2023540612000218
    であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素であり、
    スキーム６：Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のＲＡ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ＲＡ－１は、ハロゲンであり、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１つ又は複数のＲＢ－１により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又は１つ又は複数のＲＢ－２により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであり、ＲＢ－１及びＲＢ－２は、独立して重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１つ又は複数の重水素により置換されたＣ１～Ｃ２アルコキシ又は
    Figure 2023540612000219
    であり、Ｒ５は、
    Figure 2023540612000220
    であり、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈであり、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは、Ｈ又は重水素である。）
  11. Ｒ１は、シアノ、ＣＨ３、ＣＤ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    及び／又は、
    Figure 2023540612000221
    Figure 2023540612000222
    Figure 2023540612000223
    Figure 2023540612000224
    Figure 2023540612000225
    であり、
    及び／又は、Ｒ１５及びＲ１６は、独立してＨ、重水素、Ｂｒ又はＦであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  12. 下記のいずれか一つの芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 2023540612000226
    Figure 2023540612000227
    Figure 2023540612000228
    Figure 2023540612000229
    Figure 2023540612000230
    Figure 2023540612000231
    Figure 2023540612000232
    Figure 2023540612000233
  13. 下記の方法１、方法２、方法３、方法４、方法５又は方法６を含むことを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載の芳香族エチレン系化合物の製造方法。
    （方法１は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ａ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
    Figure 2023540612000234
    方法１において、Ｒ４は、
    Figure 2023540612000235
    であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、請求項１～１２のいずれか一項に記載された通りであり、
    方法２は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｂ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
    Figure 2023540612000236
    方法２において、Ｒ４は、
    Figure 2023540612000237
    であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、請求項１～１２のいずれか一項に記載された通りであり、Ｘ１は、ハロゲンであり、
    方法３は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ｃ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
    Figure 2023540612000238
    方法３において、Ｒ５は、
    Figure 2023540612000239
    であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、請求項１～１２のいずれか一項に記載された通りであり、
    方法４は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｄ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ａで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
    Figure 2023540612000240
    方法４において、Ｒ５は、
    Figure 2023540612000241
    であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＢ－１－１及びＲＢ－１－２の定義は、請求項１～１２のいずれか一項に記載された通りであり、Ｘ２は、ハロゲンであり、
    方法５は、溶媒において、還元剤の作用下で、式ＩＩ－ｅ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ｂで表される化合物を以下のような還元アミン化反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
    Figure 2023540612000242
    方法５において、Ｒ２は、
    Figure 2023540612000243
    であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＡ－１－１及びＲＡ－１－２の定義は、請求項１～１２のいずれか一項に記載された通りであり、
    方法６は、溶媒において、塩基の作用下で、式ＩＩ－ｆ－０で表される化合物及び式ＩＩＩ－ｂで表される化合物を以下のような置換反応させ、式Ｉ－０で表される芳香族エチレン系化合物を得るステップを含み、
    Figure 2023540612000244
    方法６において、Ｒ２は、
    Figure 2023540612000245
    であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＡ－１－１及びＲＡ－１－２の定義は、請求項１～１２のいずれか一項に記載された通りであり、Ｘ３は、ハロゲンである。）
  14. 式ＩＩ－ａ－０、ＩＩ－ｂ－０、ＩＩ－ｃ－０、ＩＩ－ｄ－０、ＩＩ－ｅ－０又はＩＩ－ｆ－０で表される化合物。
    Figure 2023540612000246
    （上記の一般式化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の定義は、請求項１～１２のいずれか一項に記載された通りであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立してハロゲンである。）
  15. 下記式のいずれか化合物。
    Figure 2023540612000247
    Figure 2023540612000248
    Figure 2023540612000249
    Figure 2023540612000250
    Figure 2023540612000251
  16. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤を含み、
    及び／又は、請求項１～１０のいずれか一項に記載の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの他の医薬を含み、ここで、前記他の医薬は、化学療法薬又は標的薬物であることを特徴とする、医薬組成物。
  17. 前記標的薬物は、ＣＯＸ－２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、ＣＳＦ－１α阻害剤及びＡ２ａアンタゴニストの１つ又は複数であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物の使用。
  19. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号経路に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の芳香族エチレン系化合物、その互変異性体、その立体異性体、そのラセミ体又はその同位体誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物の使用。
  20. 前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号経路に関連する疾患は、癌、感染症、自己免疫疾患又はその関連疾患であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記癌は、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、血液腫瘍、リンパ腫、頭頸部癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌及び骨癌の１つ又は複数であり、
    及び／又は、前記感染症は、細菌感染症及び／又はウイルス感染症であり、
    及び／又は、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬
    化症、全身性血管炎及び再発性多発軟骨炎の１つ又は複数であることを特徴とする、請求項２０記載の使用。
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