JP2020531435A - 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｑは、ＯまたはＳから選択され；Ｒ１は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含む、飽和または不飽和の場合により置換されたヒドロカルビル基であり；Ｒ２は、α位を一価複素環１０基または一価芳香族基で置換された環状基であり、複素環または芳香族基の環原子は、環状基のα環原子に直接付着され、複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい）で示される化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、そして最も特別にはＮＬＲＰ３の阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、ウレア基の窒素原子に付着された環状基を含み、該環状基がα位を一価複素環基または一価芳香族基で置換されている、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関し、そして関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。
背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆形態（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員して活性化することができ、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス性細胞死を惹起することができる。
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス性細胞死経路の制御を通して、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断してその分解をもたらし、ＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞により、そしてＴ細胞受容体エンゲージメントの非存在下ではγδＴ細胞により、ＩＬ−１７生成を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ生成を誘導して、Ｔｈ１応答を駆動する。
遺伝的ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症工程の不可欠成分として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が、話題になっており、肺疾患が、ＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらにＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３−／−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化も洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓の膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
複数の小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β生成を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の処置には、ＩＬ−１を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられた。
幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤（ＣＲＩＤ）として同定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２９９， １８７−１９７， ２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは、活性化された単球を静止させと、カスパーゼ−１は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ５９（５）、１６９１−１７１０， ２０１６；ならびにＷＯ２０１６／１３１０９８ Ａ１、ＷＯ２０１７／１２９８９７ Ａ１、ＷＯ２０１７／１４０７７８ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６０４ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２３ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２４ Ａ１、ＷＯ２０１８／０１５４４５ Ａ１およびＷＯ２０１８／１３６８９０ Ａ１参照）。
改善された薬理学的および／もしくは生理学的および／もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに／または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。
発明の概要
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2020531435
 （式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子は、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい）で示される化合物を提供する。
一実施形態において、該化合物は、
Figure 2020531435
でない。
一実施形態において、該化合物は、
Figure 2020531435
でない。
第一の態様において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよい、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435

で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、Ｒ１が置換または非置換のフェニルでないこと、およびＲ２の環状基のα’位の該置換基が−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＥｔでないこと、を条件とする、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、Ｒ１が非置換のメチル、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロヘキシル、または置換もしくは非置換のフェニルでないこと、およびＲ２の環状基のα’位の該置換基が−ＣＮでないこと、を条件とする、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、Ｒ１が置換または非置換のフェニルでないこと、およびＲ２の環状基のα’位の該置換基が−ＣＮでないこと、およびＲ２の環状基がピラゾル−５−イルまたはイソヘキサゾール−４−イルでないこと、を条件とする、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、該環状基が、α’位をさらに置換され、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、Ｒ１が置換または非置換のフェニルでないこと、およびＲ２の環状基のα’位の該置換基が−ＣＮでないこと、およびＲ２の環状基がイミダゾール−５−イルまたはイソオキサゾール−４−イルでないこと、を条件とする、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435
で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、αおよびα’位ならびに少なくとも１つのさらなる位置を置換され、場合によりさらに置換された、５または６員環状基であり、該α位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該５または６員環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該５または６員環状基が、ピラゾール−５−イル、１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン−４−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−３−イルまたは１，４−ジオキシド−キノキサリン−２−イルでないことを条件とする、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435

で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、αおよびα’位を置換され、場合によりさらに置換された、５または６員環状基であり、該α位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該５または６員環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該５または６員環状基が、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン−４−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−３−イルまたは１，４−ジオキシド−キノキサリン−２−イルでないことを条件とする、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435

で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、２および６位を置換され、場合によりさらに置換された、６員環状基であり、該２または６位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよいが、但し、該６員環状基が、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン−４−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−３−イルまたは１，４−ジオキシド−キノキサリン−２−イルでないことを条件とする、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435

で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、２および６位を置換され、場合によりさらに置換された、フェニルであり、該２または６位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよい、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435

で示される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１が、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ２が、２、４および６位を置換され、場合によりさらに置換された、フェニルであり、該２または６位の置換基が、一価複素環基または一価芳香族基であり、該複素環または芳香族基の環原子が、該環状基の環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよい、
式（Ｉ）：
Figure 2020531435
で示される化合物を提供する。
本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基を含んでいてもよく、該環状基は、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状（即ち、直鎖の）または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニルおよび１，４−ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基である。より典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニルが挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
「環状」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、該ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。環状基の例としては、以下に議論されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式、二環式（例えば、架橋式、縮合式またはスピロ環式）または多環式であってもよい。典型的には、環状基は、３〜１２員環状基であり、それは、３〜１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環状基は、３〜７員単環基であり、それは、３〜７個の環原子を含むことを意味する。
「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下に議論されるヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基、例えばアゼチジニル、アゼチニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、チエタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、チアニル、およびジオキサニル基があげられる。
「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば３〜７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。他に断りがなければ、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2020531435
 （ここで、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ）。
本明細書の目的では、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに付着させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
本明細書の目的では、場合により置換された基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；もしくは−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、 該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβは、付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
典型的には本発明の化合物は、−Ｎ＋（Ｒβ）３または−Ｎ＋（Ｒβ）２−などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。
−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ基を参照する際、意図するものは、
Figure 2020531435
である。
典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；もしくは−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；もしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、場合により置換された基もしくは部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロ基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１または２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。
他に断りがなければ、場合により置換された基または部分（例えば、Ｒ１）の任意の二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−）は、指定された基または部分だけに付着されていなければならず、第二の基または部分（例えば、Ｒ２）そのものが場合により置換され得るとしても、第二の基または部分に付着されていなくてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
他に断りがなければ、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが、理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。同様に、他に断りがなければ、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が該特定のハロ基の１個または複数で置換されいてることが、理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
他に断りがなければ、基が、「ハロ置換された」と言われる場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されいてることが、理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロ置換されたメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロ置換されたエチルまたはハロ置換されたフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。
他に断りがなければ、元素の任意の参照は、その元素の全ての同位体の参照を考慮しなければならない。したがって例えば、他に断りがなければ、水素の任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムをはじめとする全ての水素同位体を包含すると見なされる。
本明細書で用いられる命名法のα、β、α’、β’は、分子の残り部分への環状基の付着点に対する、−Ｒ２などの環状基の原子の位置を指す。例えば環状基が、フェニル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである：
Figure 2020531435
疑念を避けるために、環状基がαおよび／またはα’位を置換されていると述べられた場合、それぞれαおよび／またはα’位の１個または複数の水素原子が、１個または複数の置換基により置き換えられている、と理解されなければならない。他に断りがなければ、用語「置換された」は、１個または複数の環ヘテロ原子による１個または複数の環炭素原子の置き換えを包含しない。
炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図するものは、
Figure 2020531435
が
Figure 2020531435
により置き換えられていること；
−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により置き換えられていること；
−ＣＨ３が−ＮＨ２、−ＯＨ、もしくは−ＳＨにより置き換えられていること；
−ＣＨ＝が−Ｎ＝により置き換えられていること；
ＣＨ２＝がＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置き換えられていること；または
ＣＨ≡がＮ≡により置き換えられていること；
であるが、但し
得られた基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビルであると見なされる。
−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基によって置換えられたヒドロカルビルまたは他の基のバックボーンの中の−ＣＨ２−基を参照する場合、意図されるのは、
−ＣＨ２−が
Figure 2020531435
により置き換えられていること；または
−ＣＨ２−が
Figure 2020531435
により置き換えられていること、
である。
本明細書の文脈において、他に断りがなければ、Ｃｘ〜Ｃｙ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意選択による置換基および部分は、任意選択による置換基で置換された、そして／または任意選択による部分を含有する、親基の中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。疑念を避けるために、置き換えられるヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ〜Ｃｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されなければならない。例えばモルホリニル基は、Ｃ６複素環基と見なされるべきで、Ｃ４複素環基と見なされてはならない。
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接付着している」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子（複数可）または基が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため例えば、基（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着し、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着するが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接付着しない。
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３０またはＣ２〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１７ヒドロカルビル基などの飽和または不飽和（芳香族を含む）ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、４〜１０員環状基であり、該環状基は、場合により置換されていてもよい。典型的には該環状基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール基である。一実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキソラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキソラニルまたはチアニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１５アルキニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、それらの全ては、その炭素骨格内に１個または複数（１、２または３個など）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニル基であってもよく、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、それらの全ては、その炭素骨格内に１個または複数（１、２または３個など）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニル基である。
別の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンジル基である。
別の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含むか、または１個または複数のヘテロ原子ＮもしくはＯで置換されている（即ち、１個または複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含む置換基で置換されている）。典型的には該ヒドロカルビル基は、１〜１５個の炭素原子および１〜４個の窒素または酸素原子を含有する。
上記実施形態において、Ｒ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；または−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、 該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβは、付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。典型的にはＲ１は、１個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。
あるいはＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；１個または複数のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基；１個または複数のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルケニル基；１個または複数のＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換された３〜７員非芳香族複素環基；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
あるいはＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
あるいはＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の該バックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
あるいはさらにＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基から選択され、該アルキレン基の該バックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン基は、１または２個のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
あるいはさらにＲ１は、独立して、ハロ；Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル；−Ｒ５−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル；Ｃ２〜Ｃ５アルキニル；Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル；−Ｒ５−ＣＮ；−Ｒ５−Ｎ３；−Ｒ５−ＮＯ２；−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｒ５−ＯＲ６；−Ｒ５−ＣＯＲ６；−Ｒ５−ＣＯＯＲ６；−Ｒ５−ＣＯＮ（Ｒ６）２；−Ｒ５−ＳＯ２Ｒ６；−Ｒ５−（−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）２で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）；−Ｒ５−フェニル；−Ｒ５−（Ｈｅｔ）；オキソ（＝Ｏ）；または−Ｒ５１−から選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ５アルキレンから選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル；もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルから選択されるか；または２個のＲ６が付着された窒素原子と一緒になって、飽和４〜６員複素環基を形成していてもよく；
Ｒ５１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、独立して、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
典型的には任意の二価基−Ｒ５１−は、４〜６員縮合環を形成している。
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ１は、水素以外の原子を１〜３０個含有する。より典型的にはＲ１は、水素以外の原子を１〜２５個含有する。より典型的にはＲ１は、水素以外の原子を２〜２０個含有する。より典型的にはＲ１は、水素以外の原子を４〜１７個含有する。
Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基の環原子は、該環状基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。疑念を避けるために、それが、ウレアまたはチオウレア基の窒素原子に直接付着されたＲ２の環状基の環原子であり、いずれかの任意選択による置換基でないことに留意されたい。
一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、５または６員環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、フェニルまたはピラゾリル基であり、それらの全ては、場合によりさらに置換されている。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、フェニル基であり、場合によりさらに置換されている。
Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニルまたは５または６員複素環基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルまたはチアニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニルまたは５または６員複素環基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、該５または６員複素環基は、少なくとも１個の窒素環原子および／または少なくとも１個の酸素環原子を含む。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル基または場合により置換されたピリジン−４−イル基である。
直前の段落で述べられたα位のこれらの一価複素環または芳香族基のいずれかでは、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４、−Ｎ（Ｂ４）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ４、−ＣＯＮ（Ｂ４）２、−ＮＨＣＯＢ４、−ＮＢ４ＣＯＢ４、または−Ｂ４４−から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ４が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ４は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ４４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ４５は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ４４−は、４〜６員縮合環を形成している。
一実施形態において、該α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全ては、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全ては、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル基、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたピリジン−４−イル基である。あるいはα位のこれらの一価フェニルまたは複素環基のいずれかは、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４、または−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、αおよびα’位を置換されており、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ２のα−置換された環状基は、２−および６−位を置換された、または２−、４−および６−位を置換された、フェニルまたは６員複素環基であってもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された環状基は、２−および６−位を置換された、または２−、４−および６−位を置換された、フェニル基であってもよい。
Ｒ２のα−置換された環状基は、４−位を置換されたフェニルまたは６員複素環基であり、場合によりさらに置換されており、典型的には該４−位の置換基は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される。一実施形態において、該４−位の置換基は、フルオロ、クロロ、−ＣＮまたはシクロプロピル基から選択される。
Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、そのようなさらなる置換基は、Ｒ２のα−置換された環状基のα’位にある。そのようなさらなる置換基は、独立してハロ、−Ｒδ、−ＯＲδまたは−ＣＯＲδ基から選択されてもよく、各Ｒδは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒδは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的には、Ｒ２のα−置換された環状基のそのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（特にＣ３〜Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、例えばフルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2020531435
（ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｘは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｘ、−ＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｘまたは−ＣＯＮ（Ｒｘ）２であり、各−Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５、−Ｎ（Ｂ５）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ５ 、−ＣＯＮ（Ｂ ５ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ５ 、−ＮＢ ５ ＣＯＢ ５ 、または−Ｂ ５５ −から選択され；
各Ｂ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ５が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ５は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ５５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ５６は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ５５−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｘは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。より典型的にはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｘは、水素またはハロである。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５または−Ｎ（Ｂ５）２から選択され、各Ｂ５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
典型的には−Ｒ２は、
Figure 2020531435
（ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６、−Ｎ（Ｂ６）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ６、−ＣＯＮ（Ｂ ６ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ６ 、−ＮＢ ６ ＣＯＢ ６ 、または−Ｂ ６６ −から選択され；
各Ｂ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ６が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ６は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ６６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ６７は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ６６−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６または−Ｎ（Ｂ６）２から選択され、各Ｂ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
Ｒ２のα−置換された環状基上のさらなる置換基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられ、Ｒ２のα−置換された環状基に縮合されている。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された環状基にオルト縮合され、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された環状基に共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがるＲ２のα−置換された環状基にオルト縮合されている。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2020531435
（ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｘは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｘ、−ＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｘまたは−ＣＯＮ（Ｒｘ）２であり、各−Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７、−Ｎ（Ｂ７）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ７ 、−ＣＯＮ（Ｂ ７ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ７ 、−ＮＢ ７ ＣＯＢ ７ 、または−Ｂ ７７ −から選択され；
各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ７が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ７は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ７７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ７８は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ７７−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＸは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。典型的にはＸは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。より典型的にはＸは、水素またはハロである。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７または−Ｎ（Ｂ７）２から選択され、各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2020531435

（ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８、−Ｎ（Ｂ８）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ８ 、−ＣＯＮ（Ｂ ８ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ８ 、−ＮＢ ８ ＣＯＢ ８ 、または−Ｂ ８８ −から選択され；
各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ８が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ８は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ８８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ８９は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ８８−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８または−Ｎ（Ｂ８）２から選択され、各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
典型的には−Ｒ２は、
Figure 2020531435

（ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｘは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｘ、−ＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｘまたは−ＣＯＮ（Ｒｘ）２であり、各−Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９、−Ｎ（Ｂ９）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ９ 、−ＣＯＮ（Ｂ ９ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ９ 、−ＮＢ ９ ＣＯＢ ９ 、または−Ｂ ９９ −から選択され；
各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ９が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ９は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ９９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ９８は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ９９−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＸは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。典型的にはＸは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。より典型的にはＸは、水素またはハロである。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９もしくは−Ｎ（Ｂ９）２から選択され、各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜５０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜４０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜３５個含有する。最も典型的にはＲ２は、水素以外の原子を１２〜３０個含有する。
Ｑは、ＯまたはＳから選択される。本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｑは、Ｏである。
１つの具体的な実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｒ１が、飽和または不飽和の場合により置換された４、５もしくは６員複素環であるか；またはＲ１が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルから選択される場合により置換された基であるか；またはＲ１が、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含むか、または１個または複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含む置換基で置換されており（典型的には、該ヒドロカルビル基が、１〜１５個の炭素原子および１〜４個の窒素または酸素原子を含有し）；
Ｒ２が、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α位を、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基から選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該複素環または芳香族基の環原子が、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され、該複素環または芳香族基が、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４、−Ｎ（Ｂ４）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ４、−ＣＯＮ（Ｂ４）２、−ＮＨＣＯＢ４、−ＮＢ４ＣＯＢ４、または−Ｂ４４−から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’位を、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状（典型的にはピリジニル）基で、またはα’およびβ’位を二価基−Ｂ４４−で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、場合によりさらに置換されていてもよく（典型的には、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１または２個の置換基で）；
各Ｂ４が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ４が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ４が、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ４４が、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子が、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基が、場合によりハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ４５が、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
典型的には任意の二価基−Ｂ４４−は、４〜６員縮合環を形成している。
典型的にはこの具体的実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｒ１が、飽和または不飽和の場合により置換された４、５もしくは６員複素環であるか；またはＲ１が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルから選択される場合により置換された基であるか；またはＲ１が、ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含むか、または１個または複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含む置換基で置換されており（典型的には、該ヒドロカルビル基が、１〜１５個の炭素原子および１〜４個の窒素または酸素原子を含有し）；
Ｒ２が、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α位を、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラヒドロピラニル基から選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該複素環または芳香族基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ３−ＯＲ４、−Ｒ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｒ３−ＣＮまたは−Ｒ３−Ｃ≡ＣＲ４から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該複素環または芳香族基の環原子が、該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；
該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’位を、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ５アルキニル基で、またはα’およびβ’位を架橋Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５アルケニレン基で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、場合によりさらに置換されていてもよく（典型的には、独立してハロまたは−ＣＮから選択される１または２個の置換基で）；
Ｒ３が、独立して結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｂ４が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
この具体的実施形態において、Ｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、１，４−ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジニル基から選択される場合により置換された複素環であってもよい。あるいはＲ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基から選択される場合により置換された複素環であってもよい。あるいはさらにＲ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジニル基から選択される場合により置換された複素環であってもよい。
あるいはこの具体的実施形態において、Ｒ１は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、フェニルまたは複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニル基であってもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはベンジルから選択され；
該複素環基は、独立して、ピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立してハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
あるいはこの具体的実施形態において、Ｒ１は、独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｒ１０−ＣＯＮ（Ｒ１１）２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されたフェニル基であってもよく、Ｒ１０は、独立して結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ１１は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
あるいはこの具体的実施形態において、Ｒ１は、非置換のベンジル基であってもよい。
あるいはこの具体的実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）２基であってもよく、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｒ１３−（Ｈｅｔ）から選択され；
Ｒ１３は、独立して結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され、
Ｈｅｔは、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
この具体的実施形態において、Ｒ１は、独立して、ハロ；Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル；−Ｒ５−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル；Ｃ２〜Ｃ５アルキニル；Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル；−Ｒ５−ＣＮ；−Ｒ５−Ｎ３；−Ｒ５−ＮＯ２；−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｒ５−ＯＲ６；−Ｒ５−ＣＯＲ６；−Ｒ５−ＣＯＯＲ６；−Ｒ５−ＣＯＮ（Ｒ６）２；−Ｒ５−ＳＯ２Ｒ６；−Ｒ５−（−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）２で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）；−Ｒ５−フェニル；−Ｒ５−（Ｈｅｔ）；オキソ（＝Ｏ）；または−Ｒ５１−から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５は、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ５アルキレンから選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルから選択されるか；または２個のＲ６が付着された窒素原子と一緒になって、飽和４〜６員複素環基を形成していてもよく；
Ｒ５１は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合によりハロ置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、独立して、ピリジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
典型的には任意の二価基−Ｒ５１−は、４〜６員縮合環を形成している。
あるいはこの具体的実施形態において、Ｒ１は、独立して、ハロ；Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル、−Ｒ５−ＣＮ、−Ｒ５−Ｎ３、−Ｒ５−ＮＯ２、−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−ＣＯＲ６、−Ｒ５−ＣＯＯＲ６、−Ｒ５−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｒ５−ＳＯ２Ｒ６、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2020531435
から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ５は、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ５アルキレンから選択され；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である。
上記実施形態のいずれかの一態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、２５０〜２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３００〜１０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３４０〜８００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３８０〜６００Ｄａの分子量を有する。
本発明の第二の態様は、
Figure 2020531435
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からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様の任意の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、その遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で用いることができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、非限定的にハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）もしくは他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸をはじめとし、適切な酸との医薬的に許容できる非毒性付加塩である。該酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には該化合物は、塩形態で使用される。該第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の医薬的に許容できる非毒性の対イオンであってもよい。適切な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して先に議論されたプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
本発明の化合物はまた、その遊離酸形態および塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基性（カルボン酸基など）と適切なカチオンとの間に形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。該塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。
本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、非限定的にアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。
本発明の幾つかの実施形態において、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、該プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、該化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で該化合物の特性を改変することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、先に記載されたようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１種のキラル中心を含有していてもよい。それゆえ該化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明の目的では、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非限定的に１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であってもよい。
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｋ． Ｍ． Ｇ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ４ｔｈ Ｅｄ．， ２０１３に記載されている。
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、局所医薬組成物である。例えば該局所医薬組成物は、皮膚医薬組成物または眼科用医薬組成物であってもよい。
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として１種または複数のさらなる活性剤を含む。
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品のキットの一部として提供されてもよく、該部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、該１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、１種または複数のさらなる活性剤とを含む。
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、そして／または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化（即ち増悪しないこと）、病気／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、病気／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体のいずれかに関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および該疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には該遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のＩＬ１βおよびＩＬ１８を挙げることができる。
本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該処置または予防は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において該方法は、１種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該使用は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該使用はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該処置または予防は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該処置または予防はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
一般的実施形態において、該疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして／または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。
疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害が挙げられる。
複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １−１５， ２０１１； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６， ２０１２）。
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ４０： ５９５−６５３， ２０１０）。特にＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ８：１５−２７， ２０１５； Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １４０： ８２１−８３２， ２０１０；およびＭｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １−１５， ２０１１）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてＩＬ−１βの分泌増加を導くことが示されている。
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３； Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２００４ ３： １−１０； Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３９： １１−１８， Ｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２０１５ ２１（３）：２４８−５５；およびＳｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１６ ３４（１）： ８８−９３）、全身性エリテマトーデス（Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１７ １９８（３）：１１１９−２９）、および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ２０１１； ６３（１１）： ３５６３−７４）をはじめとする複数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関与することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息を含む）、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １８４： ４２−５４， ２０１４、およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１７ １９６（３）：２８３−９７）。ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５： ８４−９７， ２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ． Ｂｅｈａｖ． Ｉｍｍｕｎ． ２０１７ ６１：３０６−３１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｓｔｒｏｋｅ ＆ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ． ２０１５ ２４；５：９７２−９７９）および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ． ２０１８ Ｊａｎ ２）をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １３：３５２−３５７， ２０１２； Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４６４：１３５７−１３６１， ２０１０； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１：２７８−２８６， ２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１７ ６６（５）：１０３７−４６）をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。ＩＬ−１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１７ ３８（１１）：８２８−３６）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ ＡＭ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１８ ７１（８）：８７５−６６）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． ２０１７ ３７（４）：６９４−７０６）、ならびに他の心血管病（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．， ｄｏｉ：１０．１０５６／ ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４， ２０１７）において示唆されている。ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １８：７９１−７９８， ２０１２、およびＴａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ２０１２ １４９（４）：８４７−５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１６ Ｆｅｂ １９；６：２０９９８）などの眼科疾患； 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８２：１７９−１８５， ２０１２）などの肝臓疾患；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ． ２０１６；８３（２）：１１６−２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ． Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１４ ６９（８）：１０５８−６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ． ２００９ Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ６０（４）：５３９−６１）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１４ １３４（２）：３８１−８８）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１５ １９１：Ａ５８１６）をはじめとする肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１６ １９７（６）：２４２１−３３）；関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．， ３：１−１０， ２００４）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１８ ４１（１）：９３−１０３）；嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１６ ７：１０７９１）；卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５：８４−９７， ２０１４）；慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５ １０（３）：ｅ０１２２２７２）；ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．， ３：１−１０， ２００４、Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０１７ ２１４（６）：１７３７−５２、およびＬａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ． ２０１７ ６２（９）：２３４８−５６）が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスおよびＵＶＢ照射に応答して活性化されることも見出されている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３２７：２９６−３００， ２０１０）。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ４０：３６６−３８６， ２０１７）。
インフラマソームおよび具体的にはＮＬＲＰ３は、ＤＮＡウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている（Ａｍｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｖｉｒｏｌ．（２０１３）８（４）， ３５７−３７０）。
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病原に関連づけられている（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６６：１−１５， ２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３）。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのＩＬ−１βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ． ２０１６；３５（４）：２０５３−６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１６ Ｄｅｃ ２２；１２８（２５）：２９６０−２９７５）、そして神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１５；５（１）：４４２−４４９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２０１０；２０７（５）：１０４５−５６、およびＨｕ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ． ２０１０；１０７（５０）：２１６３５−４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１６ ２１（３）：１４４−５１）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ ２； ３６（１）：１１６）をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性に介在することが示されており（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ ２１；３６（１）：８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｐａｉｎ． ２０１７；１３：１−１１）。
ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１：２７８−２８６， ２０１２）。
したがってＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）をはじめとする多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌；
（ｉｖ）ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニアおよびロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルスおよびジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）およびミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染をはじめとする感染；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患；
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、ならびにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）をはじめとする肝臓疾患；
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患；
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患；
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）機械的アロディニアをはじめとするアロディニア；ならびに
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）眼科疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患、
から選択される。
より典型的には、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患；
から選択される。
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）未分化甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）住血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎臓疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病；
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｖｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘ）全身性エリテマトーデス；
（ｘｘｘｉ）外傷性脳傷害；
（ｘｘｘｉｉ）一過性虚血発作；および
（ｘｘｘｉｉｉ）潰瘍性大腸炎
から選択される。
本発明のさらなる典型的実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病；
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病；
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病；
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、***、または腎炎症候群などの腎臓病；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病；
（ｘｖ）先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線照射；および／あるいは
（ｘｖｉｉｉ）肥満；および／あるいは
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
さらに、先に言及された該疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３における突然変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ＮＦκＢにより介在される疾患または障害でない。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、関節リウマチ、骨関節炎、自己免疫疾患、乾癬、喘息、心血管疾患、急性冠動脈症候群、アテローム性硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全、アルツハイマー病、多発性硬化症、癌、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、重症筋無力症、インスリン抵抗性、自己免疫性溶血性貧血、抗コラーゲン抗体による強皮症、悪性貧血、または真性糖尿病でない。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症性腸疾患でない。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該処置または予防は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む。例えば該疾患、障害または病気は、皮膚疾患または皮膚病であってもよく、該処置または予防は、皮膚に第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む。あるいは該疾患、障害または病気は、眼科疾患または眼病であってもよく、該処置または予防は、目に第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む。
一実施形態において、該処置または予防が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物を局所投与することを含む場合、１種または複数のさらなる活性剤が、共投与されてもよい。該一種または複数のさらなる活性剤もまた、局所投与されてよく、または非局所経路を介して投与されてもよい。典型的には該１種または複数のさらなる活性剤もまた、局所投与される。例えば本発明の第四の態様の医薬組成物が、局所医薬組成物である場合、該医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、例えばＮＬＲＰ３阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
本発明の第十一の態様の別の実施形態において、該方法は、インビボで実施される。例えば該方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象になされる。
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を該非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて該非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該阻害は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様の任意の実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。
該１種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、そして／あるいは本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。該１種または複数のさらなる活性剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、該１種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、
（ｉ）化学療法剤；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝抑制剤；
（ｖ）血管新生阻害剤；
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調整剤；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌剤；
（ｘｖ）抗寄生虫剤；ならびに／または
（ｘｖｉ）他の活性剤、
から選択される。
活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ヒドロキシｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
代わりまたは追加として、該１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕａｂ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでいてもよい。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾特性の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環状ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ３による２’−ＯＨの置き換え）。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅおよび／またはＰｒｏｖｅｎｇｅから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
幾つかの実施形態において、該免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
幾つかの実施形態において、他の活性剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。
他に断りがなければ、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、該対象は、任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には該対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、該対象は、ヒトである。
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
典型的には、選択された投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性剤が投与される場合、投与様式は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与様式と同一であっても、または異なっていてもよい。
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含んでいてもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。もし存在するならば滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。所望なら、該錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、消化管における吸収を遅延させてもよい。錠剤はまた、発泡性であっても、そして／または溶解錠であってもよい。
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水性溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を場合により含んでいてもよい。
直腸内投与の配合剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
膣内投与に適した配合剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム配合物として供与されてもよい。
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器中で用いることができる。
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、処置または予防される障害、疾患または病気に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、１日おき、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適当な間隔をあけて供与されてもよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位投与剤形中で投与されてもよい。
疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
実施例 − 化合物の合成
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。
略語
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ 幅広線
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ｃｏｎｃ 濃縮された
ｄ 二重線
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン。二塩化エチレンとも呼ばれる
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンとも呼ばれる
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
（ＥＳ＋） エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ｍ 多重線
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子イオン
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メシル。メタンスルホニルとも呼ばれる
ＭｓＣｌ メシルクロリド。メタン塩化スルホニルとも呼ばれる
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ １−ブロモピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＣＳ １−クロロピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−クロロスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル。４−メトキシベンジルとも呼ばれる
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ 四重線
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
ｓ 一重線
Ｓｅｐｔ 七重線
ｓａｔ 飽和
ＳＣＸ 固体担体陽イオン交換（樹脂）
ｔ 三重線
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとも呼ばれる
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｗｔ％ 重量パーセントまたは重量％
実験方法
１Ｈ ＮＭＲ分光法
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、他に断りがなければ３００、４００または５００ＭＨｚで記録しており、化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告する。スペクトルは、他に断りがなければ２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。スペクトルは、以下の機器のうちの１種を用いて記録した：
スペクトルは、他に示されなければ２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。スペクトルは、以下の機器のうちの１種を用いて記録した：
− ＢＢＯ５ｍｍ液体プローブを取り付けた４００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計
− ＴｏｐＳｐｉｎプログラムの制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計
− Ｂｒｕｋｅｒ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を取り付けた５００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計
− Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、間接的検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直接的ドライブコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ ３００装置
− Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、４核種の自動切換えプローブおよび水銀プラスコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ ３００装置。
ＬＣ−ＭＳ法
ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。
ＬＣＭＳ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件：
方法１ａおよび１ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム、２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１ａ）または水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（方法１ｂ）のいずれかを含有する水−アセトニトリル勾配で４分間にわたり流速２．５〜４．５ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて（ｒａｍｐｅｄ）；３．００〜３．０１分で５％水−９５％アセトニトリルを保持して流速を４．５ｍＬ／分に上昇させ；３．０１〜３．５０分で５％水−９５％アセトニトリルを保持し；３．５０〜３．６０分で９５％水−５％アセトニトリルに戻して流速を３．５０ｍＬ／分に低下させ；３．６０〜３．９０分で９５％水−５％アセトニトリルを保持し；３．９０〜４．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速を２．５ｍＬ／分に低下させた。
方法１ｃ：３５℃でＷａｔｅｒｓ ＸＢｉｄｇｅＢＥＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）を用いた、ＵＶ検出器およびＨＰ ６１３０ ＭＳＤ質量検出器を含むＡｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズ。流速０．６ｍＬ／分、移動相Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（９００：６０：４０）；移動相Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１００：５４０：３６０）；４分間かけて２１５および２３８ｎｍでのＵＶ検出を利用した。勾配の情報：０〜０．５分で８０％Ａ−２０％Ｂ；０．５〜２．０分で８０％Ａ−２０％Ｂから１００％Ｂに傾斜をかけた。
ＵＰＬＣ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件
方法２ａおよび２ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ（２．１×３０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法２ａ）または水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（方法２ｂ）のいずれかを含有する水−アセトニトリル勾配で３分間にわたり流速０．７７ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜０．１１分で９５％水−５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；０．１１〜２．１５分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；２．１５〜２．４９分で５％水−９５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；２．４９〜２．５６分で９５％水−５％アセトニトリルに戻し；２．５６〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速０．７７ｍＬ／分に低下させた。
分取逆相高速液体クロマトグラフィーの一般的方法
方法１（酸性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸を含有する水−アセトニトリル勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で２０％アセトニトリル；０．２〜５．５分で２０％アセトニトリルから４０％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％アセトニトリルを保持した。
方法２（塩基性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；１０ｍＭ重炭酸アンモニウム−アセトニトリル勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で１０％アセトニトリル；０．２〜５．５分で１０％アセトニトリルから４０％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％アセトニトリルを保持した。
方法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ（１５０×２５ｍｍ）；ｐＨ１０の０．０４％ＮＨ３を含有する水−アセトニトリル勾配で９分間にわたり流速２５ｍＬ／分で溶出し、２２０および２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜９分で８％アセトニトリルから３５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９〜９．２分で３５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９．２〜１５．２分で１００％アセトニトリルを保持した。
方法４：Ｒｅｖｅｌｉｓ Ｃ１８逆相１２ｇカートリッジ［炭素負荷１８％；表面積５６８ｍ２／ｇ；孔径６５オングストローム；ｐＨ（５％スラリー）５．１；平均粒度４０μｍ］、水−メタノール勾配で３５分間にわたり流速＝３０ｍＬ／分で溶出し、２１５、２３５、２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を利用；勾配の情報：０〜５分で０％メタノールを保持し；５〜３０分で０％メタノールから７０％メタノールへ傾斜をかけて；３０〜３０．１分で７０％メタノールから１００％メタノールへ傾斜をかけて；３０．１〜３５分で１００％メタノールを保持した。
中間体の合成
中間体Ｐ１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（１３．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アイスバスで冷却されたジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のビス−（４−メトキシベンジル）アミン（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を３０分間撹拌し、室温に昇温させて２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）、塩酸（水性、１Ｍ、２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、濾過して真空濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で研和して濾過し、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０−６０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２７．６６ｇ、９３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.33 (s, 4 H), 3.99 (s, 3 H) および 3.81 (s, 6 H)。
LCMS m/z 402 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；４．２ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。反応物を１時間撹拌し、その後、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージド（４ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間放置した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を分離して乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して真空濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、１２０ｇカラム、０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、その後、メタノール中でさらなるカラム（ＳＣＸ、１３ｇ）に負荷した。カラムをメタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物をさらにシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、３８％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.07 - 7.01 (m, 4 H), 6.84 - 6.78 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 3.47 (s, 2 H) および 2.16 (s, 6 H)。
LCMS m/z 459.8 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（８９１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解して、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。溶液を１６時間撹拌し、その後、さらなるトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。溶液をさらに１６時間撹拌した後、さらなるトリフルオロ酢酸のアリコット（２ｍＬ）を添加して、溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、再度濃縮した。粗生成物をメタノール中でカラム（ＳＣＸ；４ｇ）に負荷し、カラムをメタノールで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（３３７ｍｇ、７９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (br s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.32 (s, 2 H) および 2.23 (s, 6 H)。
LCMS m/z 219.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ２：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
表題化合物を、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）（３３９ｍｇ、７３％）についての手順により調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 4.78 (sep, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 6 H) および 1.38 (d, 6 H)。
中間体Ｐ３：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド
Figure 2020531435
アセトニトリル（４．４ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（７１２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９１９ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル（８８７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物（７７６ｍｇ、６１％）を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
中間体Ｐ４：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド
ステップＡ：１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩
Figure 2020531435
エタノール（６０ｍＬ）中のエチル １−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化ナトリウム（２．０Ｍ、１３．５ｍＬ）の溶液を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させ、表題化合物（２．９２ｇ、９９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (D2O) δ 6.79 (s, 1 H) および 4.01 (s, 3 H)。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩（２．３８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＴ３Ｐ（酢酸エチル中の５０％、１２．４７ｍｌ、２０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、３．６６ｍｌ、２０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ中の２．０Ｍジメチルアミン（１５．７１ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応物を２０時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（２０ｍｌで３回）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して真空蒸発させ、黄色ガム状物を与えた。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で研和し、濾過して表題化合物（９００ｍｇ）を白色固体として得た。母液層を蒸発させて、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、４０ｇカラム、０−１０％メタノール／ジクロロメタンと、約５％メタノールで生成物を溶出）により精製して、表題化合物（４５７ｍｇ）のさらなるバッチを白色固体として与えた。固体をひとまとめにして、表題化合物（１．３６ｇ、５５％）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H) および 3.01 (s, 3 H)。
LCMS m/z 233.0 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド
Figure 2020531435
アセトニトリル（２．３ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５９ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４８３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル（４６６ｍｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、アセトニトリルで洗浄して乾燥させ、表題化合物（５７８ｍｇ、７７％）を与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 - 8.73 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
中間体Ｐ５：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド
ステップＡ：エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
Figure 2020531435
エチル ３−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（９．２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を、アイスバスで冷却されたジクロロメタン（２００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（９．４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、室温まで昇温させて、９０分間撹拌した後、水（２００ｍＬ）、水性塩酸（１Ｍ、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して蒸発させ、黄色油状物を与えた。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０−６０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１５．９ｇ、９１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.19 - 7.00 (m, 5 H), 6.85 - 6.77 (m, 4 H), 4.33 (q, 2 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H), 3.71 (s, 6 H) および 1.33 (t, 3 H)。
LCMS m/z 496.4 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＢ：５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中の３Ｍ、５ｍｌ、１５．００ｍｍｏｌ）を、１５分間かけてシリンジで緩やかに添加した。反応混合物を室温に達するまで放置して、一晩撹拌した後、アイスバスで冷却し、その後、水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を少量ずつ加えて緩やかにクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出し、ひとまとめにした有機洗浄液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して真空濃縮し、無色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．１１ｇ、６７％）を濃厚な無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.09 - 7.03 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.41 (s, 1 H), 4.21 (s, 4 H), 4.04 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H) および 1.50 (s, 6 H)。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。アイスバスで冷却した後、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％、０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加して、濁った黄色混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．５ｍｌ、２４．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加して、混合物を室温まで昇温させながらさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の緩やかな添加によりクエンチし、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬで４回）で抽出して、ひとまとめにした有機部分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過して真空濃縮し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、真空乾燥させた後、表題化合物（２．４１ｇ、９４％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.04 (m, 4 H), 6.85 - 6.80 (m, 4 H), 6.48 (s, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72 (s, 6 H), 2.97 (s, 3 H) および 1.50 (s, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
ステップＤ：５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（１５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加して、暗赤色反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加して、有機相を分離し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて真空濃縮し、赤橙色油状物（約２．５ｇ）を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、赤橙色油状物を与えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）およびイソヘキサン（５ｍＬ）でこの材料を研和して、黄褐色の沈殿物を与え、シリカのクロマトグラフィー（２４ｇ、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチル）によりさらに精製して、表題化合物（３８３ｍｇ、３１％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.57 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H) および 1.57 (s, 6 H)。
ステップＥ：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド
Figure 2020531435
アセトニトリル（０．８ｍＬ）中の５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１６０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１６８ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）で処理して、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。炭酸ジフェニル（１６２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間放置した。得られた沈殿物を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物（４６ｍｇ、１８％）を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
中間体Ｐ６：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）アミド
Figure 2020531435
アセトニトリル（１ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１６１ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２０８ｍｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）で処理し、スルホンアミドが溶解してしまうまで、反応混合物を室温で撹拌した。その後、炭酸ジフェニル（２００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物（１８６ｍｇ、６５％）を白色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
中間体Ｐ７：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
表題化合物を、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）の手順により調製した（７０５ｍｇ、８１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS m/z 233.4 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ８：５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却されたＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加し、１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（０．２９２ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、さらに１時間撹拌しながら室温まで昇温させた。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空蒸発させ、赤橙色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．４４ｇ、６１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS m/z 496.1 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％）（０．１９３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の２Ｍヨードメタン（８．０２ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を一度に添加して、混合物を室温まで昇温させながらさらに１８時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の緩やかな添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配させた。水層を分離して、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、淡黄色固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．９４ｇ ９２％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.12 - 7.03 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 4.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.96 (s, 3H)。
LCMS m/z 488.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．９３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。水（１６ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（９．８７ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて少しずつ添加した。赤橙色混合物を室温で１７時間撹拌し、その後、約２０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮乾固し、赤橙色油状物を与えた。粗生成物を逆相フラッシュカラムＣ１８（１３０ｇカラム、０−２０％アセトニトリル／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、２１５ｎｍでモニタリング）により精製し、その後、さらにシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物（３５７ｍｇ、４０％）を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。
LCMS m/z 248.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ９：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：リチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１３８０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、６５７．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２７６ｍＬ、１．０５当量）を、−７０℃の温度を保持しながら緩やかに添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その後、ＳＯ２を混合物に１５分間バブリングした。反応温度を２５℃まで加熱した後、多量の固体を形成させた。混合物を真空濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）で研和し、混合物を濾過した。濾過ケークをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１４２ｇ、粗製物）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.97 (dd, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.61-3.53 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.78-1.74 (m, 1 H) および 1.52-1.49 (m, 3 H)。
LCMS: m/z 215 (M-Li)- (ES-)。
ステップＢ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のリチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート（２０ｇ、９０．０１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、アイスバスで冷却されたＮＣＳ（１２．０２ｇ、９０．０１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物（１５．８ｇ、６３．０２ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
Figure 2020531435
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリド（１５ｇ、５９．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃でジクロロメタン（３００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（１６．０１ｇ、６２．２３ｍｍｏｌ、１．０４当量）とトリエチルアミン（１９．３３ｇ、１９０．９９ｍｍｏｌ、２６．５８ｍＬ、３．１９当量）の混合物に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（２５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水性溶液（２５０ｍＬで２回）、水（２５０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題生成物（２５．５ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ、８３％収率、９２％純度）を褐色油状物として与えた。
LCMS: m/z 494 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＤ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１８３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（２５ｇ、５３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ水性溶液（１８．２９ｍＬ、０．３４当量）を添加して、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配させた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（１２．２ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、５８％収率、９７％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 13.82-13.70 (br s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.07-7.01 (m, 4 H), 6.78-6.75 (m, 4 H), 6.61 (d, 1 H), 4.34 (s, 4 H) および 3.80 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 410 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＥ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（１２ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（８．３９ｇ、６０．７０ｍｍｏｌ、１．９６当量）を、窒素雰囲気下でアセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁させた。２−ブロモエタノール（５．０３ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ、１．３当量）をこの混合物に添加し、その後、混合物を６０℃まで１７時間加熱した。反応混合物に水（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１−１：１）により精製して、表題化合物（８ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ、５８％収率、９７％純度）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.04-7.02 (m, 4 H), 6.77-6.74 (d, 4 H), 6.06 (d, 1 H), 4.29 (s, 4 H), 4.26-4.23 (t, 2 H), 3.93-3.81 (m, 2 H) および 3.69 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 454 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＦ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホナート
Figure 2020531435
無水ジクロロメタン（１１６ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（７ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９４ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ、１．４当量）の溶液に、窒素下でメタンスルホニルクロリド（２．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。その後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（８．３ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップＧ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ、２４３ｍＬ、２９．９５当量）の溶液に、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホナート（８．２７ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、混合物を６０℃まで１７時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に添加し、混合物を撹拌して濾過した。有機相を真空濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１−０：１）により精製して、表題化合物（６．５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、８３％収率、９５％純度）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.55 (d, 1 H), 7.09-7.06 (m, 4 H), 6.81-6.78 (m, 4 H), 6.65 (d, 1 H), 4.31 (s, 4 H), 4.31-4.27 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 2.77 (t, 2 H) および 2.29 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+)。
ステップＨ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（５．５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７７．００ｇ、６７５．３２ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、５６．３１当量）を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物を撹拌して濾過した。ｐＨ＝８になるまで、塩基性樹脂をその溶液に添加した。その後、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過して、有機相を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物（２．２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、８４％収率、１００％純度）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, 1 H), 7.37 (br s, 2 H), 6.55 (d, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 2.65 (t, 1 H) および 2.16 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 219 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ１０：１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、炭酸カリウム（４．０当量、４．０ｍｍｏｌ、５５２ｍｇ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物に、臭化プロパルギル（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、粗製の材料をメタノールに懸濁させて、Ａｇｉｌｅｎｔ ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度不活性珪藻土吸着剤）にコーティングし、その後、ジクロロメタン、およびメタノール中のアンモニア混合物（３．５Ｍ）を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物（１１５ｍｇ、５６％）を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.42 (br s, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.05 (d, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H) および 1.95 (m, 2 H)。
中間体Ｐ１１：１−エチルピペリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
臭化プロパルギルの代わりにヨウ化エチルを用い、１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ１０）について記載された通り調製した。粗生成物をＡｇｉｌｅｎｔ ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度不活性珪藻土吸着剤）にコーティングして、ジクロロメタンとトリメチルアミン−メタノール混合物（１：１比）を溶離液として用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、トリエチルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、収率２６％）が混入した表題化合物を与えた。粗生成物を、調製の実施例のまま使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.05 (br s, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.20 (d, 2 H), 1.95 (m, 4 H) および 1.08 (t, 3 H)。
中間体Ｐ１２：１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ビス（４−メトキシベンジル）アミン（３．７１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温まで昇温させて、２０時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬで３回）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、粗生成物をクリーム色固体として与えた。粗生成物をＴＢＭＥ（７０ｍＬ）で研和し、濾過してＴＢＭＥ（４０ｍＬで２回）ですすぎ、表題化合物（４．９７ｇ、８３％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。
LCMS: m/z 433.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
エタン−１，２−ジオール（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．５０８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ ＫＯＨ（ａｑ）（２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を、１４０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物をさらなる２Ｍ ＫＯＨ（ａｑ）（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）で処理して１４０℃でさらに６時間加熱し、さらなる２Ｍ ＫＯＨ（ａｑ）（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）で処理して１４０℃でさらに１８時間加熱した。その後、反応混合物を水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。ブライン（５ｍＬ）を添加して、有機層を回収した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬで５回）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を５０℃で一晩、減圧乾燥させ、表題化合物（５４２ｍｇ、１００％）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 4H), 6.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.72 (s, 6H)。
LCMS: m/z 415.4 (M+H)+ (ES+), 413.4 (M-H)- (ES-)。
ステップＣ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミドおよび６−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液）（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ：ＤＭＦ（５ｍＬ、４：１）中の６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．４０ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．１５４ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温でさらに１０分間撹拌した。その後、２−ヨードプロパン（０．１０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で４６時間撹拌した。反応混合物を６５℃まで１７時間加熱し、室温まで冷却して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（０．２８ｇ、７０％）を白色固体として、そして６−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．１１ｇ、２７％）を与えた。
１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド：
1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 9.6, 0.5 Hz, 1H), 5.17 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+)。
６−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド：
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 - 8.55 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 457.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップＤ：１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＦＡ（０．４３ｍｌ、５．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（０．２６ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加して、混合物を６６時間撹拌した。その後、反応物を真空濃縮して、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４９％）を白色固体として与えた。
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ１３：４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド
ステップＡ：２−（ベンジルチオ）−５−クロロピラジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮａＨ（０．７５５ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルメルカプタン（１．５ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピラジン（１．３７０ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温まで昇温させて、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を注意深く添加し、５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）、その後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加して、その二相混合物を相分離器に通した。有機層を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−３％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２．３７３ｇ、７２％）を透明黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.46 (s, 2H)。
ステップＢ：５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１５ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）中の２−（ベンジルチオ）−５−クロロピラジン（０．９１６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１．５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を−５〜０℃の間に冷却した。塩化スルフリル（２．２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加して、−５〜０℃の間の温度を維持しながら、反応混合物を２時間撹拌した。氷／水（１０ｍＬ）のスラリーを添加して、有機層を回収した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出して、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗製の中間体５−クロロピラジン−２−スルホニルクロリドを淡黄色液体として与えた（１．１９８ｇ）。
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン塩酸塩（１．１９８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−スルホニルクロリド（０．８２４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）溶液の滴加で処理した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温まで１６時間昇温させた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加して、有機相を回収した。水相をＤＣＭで抽出して（１０ｍＬで２回）、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．３１２ｇ、７７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 4H), 6.79 - 6.75 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
グリコール（１５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラジン−２−スルホンアミド（１．３１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ ＫＯＨ（ａｑ）（７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた濁液を、１４０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで放冷して、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で中和した。白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、６０℃で真空乾燥させて、表題化合物（１．０９４ｇ、７９％）を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 438.2 (M+Na)+ (ES+); 414.2 (M-H)- (ES-)。
ステップＤ：４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
０℃のＤＭＥ：ＤＭＦ（６ｍＬ、４：１）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド（０．５０３ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．１９２ｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨ（０．０５３ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、２−ヨードプロパン（０．２１８ｍｌ、２．１３６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、６５℃で６４時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加して、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、ひとまとめにした有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．２９３ｇ、５３％）を透明黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.83 - 6.79 (m, 4H), 4.78 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 480.3 (100, [M+Na]+), 458.5 (9, [M+H]+) (ES+) 。
ステップＥ：４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド（０．２８７ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２８時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１１６ｇ、９４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 4.88 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: 216.1 (M-H)- (ES-)。
中間体Ｐ１４：１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中のアゼチジン−３−オール塩酸塩（４５ｇ、４１０．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（８３．１３ｇ、８２１．５１ｍｍｏｌ、２当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８９．６５ｇ、４１０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に再溶解した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（６５ｇ、９１％）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 4.59 (s, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.84-3.79 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（６５ｇ、３７５．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１１３．９２ｇ、３当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５１．５８ｇ、４５０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。その後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（１．５Ｌで３回）およびブライン（１．５Ｌで３回）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（９０ｇ、９５％）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 5.25-5.20 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 4.14-4.10 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H) および 1.46 (s, 9 H)。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（９０ｇ、３５８．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウムエタンチオアート（４９．０８ｇ、４２９．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２Ｌで３回）およびブライン（２Ｌで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１００：１−２０：１）により精製して、表題化合物（５４ｇ、６５％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 4.37 (t, 2 H), 4.17-4.14 (m, 1 H), 3.82 (dd, 2 H), 2.34 (s, 3 H) および 1.44 (s, 9 H)。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（クロロスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（８．６６ｇ、６４．８５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。溶液を直接、次のステップで使用した。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−スルファモイルアゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（クロロスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５５．２８ｇ、粗製物）の溶液に、ＮＨ３を０℃で３０分間バブリングした。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物（２１ｍＬ、２０：１）で研和して、表題化合物（２７ｇ、５３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.16 (br s, 2 H), 4.18-4.03 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H) および 1.38 (s, 9 H)。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−スルファモイルアゼチジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５０７ｍｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０ｗｔ％、３当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．９９ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で研和して、表題化合物（１ｇ、５０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 4 H), 6.91-6.88 (m, 4 H), 4.30 (s, 4 H), 4.22 (dd, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 3.83 (s, 6 H), 3.75-3.62 (m, 1 H) および 1.44 (s, 9 H)。
LCMS: m/z 499.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＧ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、１当量）および２，６−ルチジン（４．７２ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（９．７９ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。その後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（４０ｍＬ、１：１）で研和して、表題化合物（４ｇ、７２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.21 (d, 4 H), 6.94-6.85 (m, 4 H), 4.35 (s, 4 H), 4.28-4.11 (m, 5 H) および 3.81 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 377.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＨ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド（２．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２−ブロモプロパン（１．６３ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（２．５ｇ、９０％）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.07 (m, 4 H), 6.83-6.76 (m, 4 H), 4.16 (s, 4 H), 3.74 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.43 (t, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.38-2.29 (m, 1 H) および 0.82 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＩ：１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、２８．２７当量）中の１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド（１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、濾過して濾液をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（水中の３０％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）でｐＨ＝８〜９に調整した。得られた混合物を、真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 4.05-3.98 (m, 1 H), 3.67 (t, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 2.59-2.48 (m, 1 H) および 0.97 (d, 6 H)。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ１５：１−シクロブチルアゼチジン−３−スルホンアミド
ステップＡ：アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−スルファモイルアゼチジン−１−カルボキシラート（３ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１当量、中間体Ｐ１４の合成のステップＥにより得られた）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１２．７０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（０．８ｇ、４６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.92 (s, 1 H), 4.23-4.19 (m, 2 H) および 3.77-3.70 (m, 3 H)。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 137.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：１−シクロブチルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のアゼチジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、３６７．１８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロブタノン（３１ｍｇ、４４０．６２μｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７ｍｇ、４５８．９８μｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１２．２５ｍｇ、１８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.92 (s, 2 H), 3.88-3.85 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 2 H), 3.32-3.29 (m, 2 H), 3.12-3.09 (m, 1 H), 1.89-1.86 (m, 2 H) および 1.77-1.60 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 191.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ１６：１−エチルアゼチジン−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量、中間体Ｐ１４の合成ステップＧにより得られた）およびＫ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨードエタン（４１４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（０．７ｇ、２２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.20 (d, 4 H), 6.90 (d, 4 H), 4.28 (s, 4 H), 4.00-3.93 (m, 1 H), 3.81 (s, 6 H), 3.51 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.53 (q, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 405.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：１−エチルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＦＡ（８２．１３ｇ、７２０．３２ｍｍｏｌ、３６４当量）中の１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、４７％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.94 (s, 2 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 3.47 (t, 2 H), 3.31-3.25 (m, 2 H), 2.43 (q, 2 H) および 0.86 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ１７：１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−スルホンアミド（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量、中間体Ｐ１４の合成ステップＧにより得られた）の溶液に、ニコチンアルデヒド（３４１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで６回）。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１−０：１）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、８９％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.13 (d, 4 H), 6.88 (d, 4 H), 4.21-4.17 (m, 5 H), 3.73 (s, 6 H), 3.61 (s, 2 H), 3.47-3.41 (m, 2 H) および 3.33-3.31 (m, 2 H)。
ステップＢ：１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１０℃で３６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で処理し、混合物をさらに１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、４９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52-8.45 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H) および 3.44-3.35 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 228.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ１８：１−イソプロピルピペリジン−４−スルホンアミド
ステップＡ：ベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１Ｌ）中のピペリジン−４−オール（１００ｇ、９８８．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１００．０４ｇ、９８８．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロギ酸ベンジル（１６８．６６ｇ、９８８．６６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃まで昇温させて、１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄して（５００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（２２０ｇ、９５％）を黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 3.90-3.81 (m, 3 H), 3.15-3.08 (m, 2 H), 1.83-1.81 (m, 2 H) および 1.47-1.45 (m, 2 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 258.1 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＢ：ベンジル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１．７Ｌ）中のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２２０ｇ、９３５．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１８９．２４ｇ、１．８７ｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、メシルクロリド（１２８．５４ｇ、１．１２ｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴加した。溶液を２５℃に加熱して、１時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１．２Ｌ）でクエンチして、二相に分離させた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１．２Ｌ）およびブライン（１Ｌで２回）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物を与え（２９３ｇ、１００％）直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：ベンジル４−（アセチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＤＭＦ（１．４Ｌ）中のベンジル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｇ、９２５．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３１．６７ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．１当量）およびＳ−エタンチオ酸（７７．４９ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。若干の固体が沈殿した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、ＤＭＦのほとんどを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１Ｌで３回）およびブライン（１Ｌで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−４０：１）により精製して、表題化合物（１４６ｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.07-3.93 (m, 2 H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.94-1.91 (m, 2 H) および 1.59-1.56 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 294.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＤ：ベンジル４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＡｃＯＨ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のベンジル４−（アセチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０．００ｇ、１０２．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（４０．９６ｇ、３０６．７７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４０分間撹拌した。その後、反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。有機層を水（１Ｌで３回）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、ＤＣＭ（１Ｌ）中の表題化合物の溶液（理論量：３２．４ｇ、粗製物）を与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＥ：ベンジル４−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＮＨ３を、ＤＣＭ（１Ｌ）中のベンジル４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（理論量：３０ｇ、粗製物）の溶液に０℃で２０分間バブリングした。その後、反応混合物を２５℃で４０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および石油エーテル（４０ｍＬ）の混合物で研和して、表題化合物（２１ｇ、７５％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.32 (m, 5 H), 6.79 (br s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.12-4.01 (m, 2 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 3.01-2.75 (m, 2 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) および 1.51-1.41 (m, 2 H)。
ステップＦ：ピペリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のベンジル４−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシラート（２１ｇ、７０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上に１０ｗｔ％負荷、４ｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）、２５℃で３０時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で研和して、表題化合物（１１．２ｇ、９７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O) δ 3.06-2.90 (m, 2 H), 2.89-2.86 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 1.95-1.91 (m, 2 H) および 1.53-1.46 (m, 2 H)。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 165.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＧ：１−イソプロピルピペリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のピペリジン−４−スルホンアミド（１．２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−ブロモプロパン（３．５９ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ、４当量）およびＮａＨＣＯ３（１．８４ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その後、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。高温の混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ、６９％収率、ＬＣＭＳで９８．５％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.61 (s, 2 H), 2.81-2.77 (m, 2 H), 2.66-2.61 (m, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H), 1.50-1.45 (m, 2 H) および 0.89 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 207.1 (M+H)+ (ES+)。、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
中間体Ｐ１９：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）アミド
ステップＡ：５−ブロモ−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2020531435
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．３５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下、２−ヨードプロパン（６．４ｍｌ、６２．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で４０時間撹拌し、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させた。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機抽出物を２０％ｖ／ｖブライン（５０ｍＬで３回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）真空濃縮し、粗生成物を黄色油状物として与えた（４．７１ｇ）。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ドライロード）（４０ｇカートリッジ、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．３４ｇ、１０％）を透明油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.99 (pd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 6H).
LCMS: m/z 217.0 (MBr79+H)+ (ES+)。
ステップＢ：５−（ベンジルチオ）−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2020531435
ジオキサン（２５ｍＬ）中の５−ブロモ１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．２１７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ、１０．３１ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（０．６ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間パージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２３３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２９４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２２時間加熱し、その後、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出させ、ひとまとめにした有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を褐色油状物として与えた（２．３ｇ）。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ドライロード）（４０ｇカートリッジ、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．４９ｇ、９９％）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−スルホンアミド
Figure 2020531435
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０１２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＳＯ２Ｃｌ２（２ｍｌ、２３．８６ｍｍｏｌ）の滴加で処理した。得られた黄色懸濁液を０℃で１時間撹拌した。氷／水（２０ｍＬ）のスラリーを添加して、有機相を回収し、保持した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗製の塩化スルホニル中間体を淡黄色液体として与え（１．０２４ｇ）、さらに精製せずに使用した。０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．００７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍｌ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製の塩化スルホニル中間体の溶液で処理した。得られた溶液を室温まで昇温させて１時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を有機油状物として与えた（２．０ｇ）。粗生成物をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で研和し、濾過してＴＢＭＥですすぎ、真空乾燥させて粗生成物を与えて、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．９４１ｇ、４４％）を粘性赤橙色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 4H), 4.88 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 458.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＤ：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−スルホンアミド
Figure 2020531435
１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−スルホンアミド（０．９４１ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で６４時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ドライロード）（１２ｇカートリッジ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．３５０ｇ、９４％）を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.77 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 218.1 (M+H)+ (ES+); 215.8 (M-H)- (ES-)。
ステップＥ：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）アミド
Figure 2020531435
無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−スルホンアミド（０．１５０ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１６９ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間撹拌した後、炭酸ジフェニル（０．１６３ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１８時間撹拌し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈して、沈殿物を濾過により回収し、粗製の物質を次のステップで使用した。
中間体Ｐ２０：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド
ステップＡ：リチウム ２−クロロピリジン−４−スルフィナート
Figure 2020531435
−７８℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン（５．８ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２．５Ｍ ＢｕＬｉ（ヘキサン中）（２２ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、ＳＯ２ガスをその溶液に２０分間バブリングした。反応物を室温まで昇温させ、その後、真空濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で研和した。得られた固体を濾過し、ＴＢＭＥですすいで真空乾燥させ、表題化合物（８．８０ｇ、９２％）を暗紫色固体として与え、粗製の物質を次のステップで使用した。
ステップＢ：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のリチウム ２−クロロピリジン−４−スルフィナート（６．５５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮＣＳ（４．８６２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、有機相を回収した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）真空濃縮し、粗製の塩化スルホニル中間体を与えた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化スルホニル中間体の溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（９．４２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．９２ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。反応混合物を室温まで昇温させて、１６時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を回収し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を水（１００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）真空濃縮し、粗生成物を与えて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ドライロード）（８０ｇカートリッジ、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．６７７ｇ、４％）を赤橙色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。
LCMS: m/z 433 (MCl35+H)+ (ES+)。
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
エタン−１，２−ジオール（５ｍｌ、０．７５９ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−４−スルホンアミド（０．３６５ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ ＫＯＨ（ａｑ）（１．９ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を１４０℃で７２時間撹拌し、室温まで放冷して、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を回収して、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を黄色固体として与えた（５１０ｍｇ）。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ドライロード）（１２ｇカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．４３７ｇ、６８％）を淡黄色固体として与えた。
LCMS: m/z 437.3 (M+Na)+ (ES+); 413.1 (M-H)- (ES-)。
ステップＤ：１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
０℃のＤＭＥ：ＤＭＦ（７．５ｍＬ、４：１）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド（０．４３７ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．１７１ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨで一度に処理した。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、２−ヨードプロパン（０．１９４ｍｌ、１．８９８ｍｍｏｌ）で処理して、６５℃まで６５時間加熱した。さらなる臭化リチウム（０．１７１ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）と、続いてＮａＨ（０．０５３ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６５℃で１０分間撹拌した。その後、さらなる２−ヨードプロパン（０．１９４ｍｌ、１．８９８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加して、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を２０％ｖ／ｖブライン（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）真空濃縮し、粗生成物を黄色油状物として与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ドライロード）（１２ｇカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．３８５ｇ、７７％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 4H), 6.82 - 6.78 (m, 4H), 6.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 479.3 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＥ：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
１−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド（０．３７５ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理して、得られた赤色溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭと共沸混合し（５ｍＬで２回）、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ドライロード）（４ｇカートリッジ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１６０ｇ、１００％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (br s, 2H), 5.32 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 217.3 (M+H)+ (ES+); 215.1 (M-H)- (ES-)。
中間体Ｐ２１：６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド
ステップＡ：２−（ベンジルチオ）−６−クロロピラジン
Figure 2020531435
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびナトリウムフェニルメタンチオラート（４．４６ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−５０：１）により精製して、表題化合物（２ｇ、２８％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.37-7.29 (m, 3 H) および 4.43 (s, 2 H)。
LCMS: m/z 237.0 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：６−クロロピラジン−２−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
ＣＣｌ４（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−６−クロロピラジン（２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｌ２を０℃で１０分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、粗製物）を与え、直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：６−クロロピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロピラジン−２−スルホニルクロリド（１．８ｇ、粗製物）の溶液に、ＮＨ３を０℃で１０分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチル（２１ｍＬ、ｖ：ｖ＝２０：１）の混合物で研和して、表題化合物（１．２ｇ、７３％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.09 (d, 2 H) および 7.96 (s, 2 H)。
ステップＤ：６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６−クロロピラジン−２−スルホンアミド（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．２３ｍＬ、１．２５当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１−１：１０）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、２０％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD): δ 8.26 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H) および 3.22 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ２２：５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド
ステップＡ：２−（ベンジルチオ）−５−クロロピラジン
Figure 2020531435
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピラジン（３ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルメタンチオール（２．２５ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、０．９当量）およびＫ２ＣＯ３（５．５７ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−０：１）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、９４％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 3 H) および 4.42 (s, 2 H)。
ステップＢ：５−クロロピラジン−２−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
Ｃｌ２（１５ｐｓｉ）を、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−５−クロロピラジン（４．５ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−１０℃で１５分間バブリングした。反応混合物を、さらなる仕上げおよび精製を行わずに直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：５−クロロピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液を、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−スルホニルクロリド（理論量：４ｇ、粗製物）の溶液に−１０℃で１０分間添加した。その後、反応混合物を２５℃に昇温させて、２５℃で５０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１−１：１）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、４４％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.98 (dd, 1 H) および 7.88 (s, 1 H)。
ステップＤ：５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−クロロピラジン−２−スルホンアミド（８００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、水中のジメチルアミン（２Ｍ、１０．００ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の３３ｗｔ％、４．８４当量）の溶液に添加した。その後、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で研和して、表題化合物（８００ｍｇ、９６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H) および 3.17 (s, 6 H)。
中間体Ｐ２３：３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホンアミド
ステップＡ：３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２７．１３ｇ、１９２．０８ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７３．３４ｍＬ、２．１当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を０℃まで昇温させて、１５分間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃に冷却し、２−クロロピラジン（１０ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（１２．７６ｇ、１７４．６２ｍｍｏｌ、２当量）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、０℃でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液でクエンチした。その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−５：１）により精製して、表題化合物（２．４ｇ、１９％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 10.35 (s, 1 H), 8.78-8.72 (m, 1 H) および 8.62-8.58 (m, 1 H)。
ステップＢ：２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピラジン
Figure 2020531435
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（１．２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．７９ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で添加した。混合物を２５℃に昇温させて、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１０：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５８％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.54 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H) および 6.85 (t, 1 H)。
ステップＣ：２−（ベンジルチオ）−３−（ジフルオロメチル）ピラジン
Figure 2020531435
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピラジン（８００ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルメタンチオール（６６４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（８７４ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１０：１）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、９０％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.56-8.52 (m, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.71 (t, 1 H) および 4.51 (s, 2 H)。
ステップＤ：３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
Ｃｌ２（１５ｐｓｉ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３−（ジフルオロメチル）ピラジン（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−１０℃で５分間バブリングした。反応混合物を、精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップＥ：３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホニルクロリド（理論量：４５３ｍｇ、粗製物）の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、水中の２５ｗｔ％）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で洗浄した。水層を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過して濾液を真空濃縮し、表題化合物（２６０ｍｇ、６３％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.08 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.10 (br s, 2 H) および 7.52 (t, 1 H)。
LCMS: m/z 210.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ２４：４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド
ステップＡ：４，６−ジメチルピリミジン−２−チオールおよび１，２−ビス（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ジスルファン
Figure 2020531435
濃ＨＣｌ溶液（１２Ｍ、２０ｍＬ、２．９９当量）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のペンタン−２，４−ジオン（１０．０３ｇ、１００．１７ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、チオウレア（６．１ｇ、８０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を１０℃で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却すると、多量の固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケークを飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で処理した。混合物を再度、濾過して、濾過ケークをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で研和し、表題化合物（１０．３ｇ、４４％収率、ＬＣＭＳで９７．２％純度）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.39 (s, 2 H) および 2.13 (s, 12 H)。
LCMS: m/z 279.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
Ｃｌ２（１５ｐｓｉ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の１，２−ビス（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ジスルファン（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−１０℃で１０分間バブリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬで２回）で抽出した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の表題化合物（粗製物）の溶液を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＮＨ３（１５ｐｓｉ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホニルクロリド（理論量：０．７４ｇ、粗製物）の溶液に０℃で１０分間バブリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。その後、水相を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で研和し、表題化合物（０．３５ｇ、５２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.49-7.47 (m, 3 H) および 2.52 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ２５：５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホンアミド
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−アミン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリダジン（１３．５ｇ、９０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジメチルアミン（２７０ｍＬ、５４３．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中、６当量）を２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（７ｇ、４９％収率、ＬＣＭＳで９９．３５％純度）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.63 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H) および 3.09 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 158.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：６−（ベンジルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−アミン
Figure 2020531435
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（４．３１ｇ、３４．７０ｍｍｏｌ、１．２２当量）の混合物に、ＮａＨ（１．３７ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０ｗｔ％、１．２当量）をＮ２の下、０℃で一度に添加した。その後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−アミン（４．５ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−２０：１、その後、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、５０：１−１０：１でフラッシュ）により精製して、表題化合物（５．２ｇ、７４％）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.32-7.30 (m, 2 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H) および 3.09 (s, 6 H)。
ステップＣ：５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−アミン（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、２０．３８ｍＬ、５当量）中のＣａＣｌ２（４．５２ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を−３０℃で添加した。その後、水性ＮａＣｌＯ溶液（１９．２２ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ、水中の６ｗｔ％、３．８当量）中のＣａＣｌ２（１４．７０ｇ、１３２．４７ｍｍｏｌ、３２．５当量）の溶液を、−３０℃で滴加した。得られた混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の表題化合物（理論量：０．９ｇ、粗製物）の溶液を与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
ステップＤ：５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＮＨ３（１５ｐｓｉ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホニルクロリド（理論量：０．９ｇ、粗製物）の溶液に−２０℃で１０分間バブリングした。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。その後、水相（５０ｍＬ）を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）での研和により精製して、表題化合物（０．２３ｇ、２８％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.89 (d, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.05 (d, 1 H) および 3.09 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 203.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ２６：２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリド（１．５ｇ、９．５８ ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却した。その後、ＮＨ３（１５ｐｓｉ）を混合物に０℃で１０分間バブリングした。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１ｇ、７６％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.72 (s, 2 H), 2.86 (d, 2 H), 2.19-2.07 (m, 1 H) および 1.01 (d, 6 H)。
中間体Ｐ２７：２−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＮＨ３をＴＨＦ（１０ｍＬ）に−７８℃で５分間バブリングした。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フェニルエタンスルホニルクロリド（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮＨ３／ＴＨＦ溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を１２分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（０．３８ｇ、８４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.38-7.33 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 3 H), 4.42 (br s, 2 H), 3.45-3.40 (m, 2 H) および 3.22-3.17 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 208.1 (M+Na)+ (ES+)。
中間体Ｐ２８：１−フェニルエタンスルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（４．０５ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．１８ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ、２当量）およびフェニルメタンスルホニルクロリド（３ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１−３：１）により精製して、表題化合物（４ｇ、６２％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.11 (dd, 4 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.80 (dd, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.96 (s, 4 H) および 3.74 (s, 6 H)。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．３４ｍＬ、１．１当量）をＮ２雰囲気下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（３７９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加して、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、真空濃縮して、ＴＨＦを除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−５：１）により精製して、表題化合物（０．９ｇ、８７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 3 H), 7.14 (d, 4 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 6.86 (dd, 4 H), 4.09 (d, 2 H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.83 (s, 6 H), 3.76 (d, 2 H) および 1.79 (d, 3 H)。
ステップＣ：１−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−フェニルエタンスルホンアミド（９００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４６．２０ｇ、４０５．１９ｍｍｏｌ、１９１．５８当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルの混合物（ｖ：ｖ＝２０：１、１０ｍＬ）で研和し、表題化合物（３００ｍｇ、７７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.47-7.39 (m, 5 H), 4.46 (br s, 2 H), 4.29 (q, 1 H) および 1.82 (d, 3 H)。
中間体Ｐ２９：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2020531435
ＤＣＥ（５００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（３６．７７ｇ、４２８．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４４ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２，２−ビピリジン（６０．７７ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６４．５９ｇ、６０９．４４ｍｍｏｌ、１．５７当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７０．６８ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで昇温させて、７０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１−３：１）により精製して、不純物の生成物を与えた（２６．７ｇ）。不純物の生成物をピロリジン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ピロリジンを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３３ｍＬ）で希釈し、ｐＨを水性ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で５〜６に調整した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（３３ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（１７．７ｇ、３０％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 1.24-1.22 (m, 2 H) および 1.13-1.07 (m, 2 H)。
ステップＢ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2020531435
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３６ｇ、２３５．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６２．８７ｇ、１．１８ｍｏｌ、５当量）の溶液を添加した。その後、反応混合物を６０℃に昇温させて、鉄粉（３９．３８ｇ、７０５．２４ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１−１：１）により精製して、表題化合物（２０ｇ、６９％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 0.99-0.95 (m, 2 H) および 0.90-0.87 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 124.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
０℃のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９ｇ、１５４．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２．７７ｇ、１８５．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の水性溶液を、緩やかに添加した。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１０．３７ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＣｌ（７６３ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その後、ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を得られた混合物に０℃で２０分間バブリングした。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１００：０−１：１）により精製して、表題化合物（１４ｇ、４４％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 1.28-1.24 (m, 2 H) および 1.16-1.12 (m, 2 H)。
ステップＤ：１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（２８ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２７．４２ｇ、２７０．９９ｍｍｏｌ、２当量）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（３４．８７ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（３０ｇ、５２％収率、ＬＣＭＳで９９．８％純度）を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, 1 H), 7.08-7.06 (m, 4 H), 6.79-6.77 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2 H) および 1.09-1.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＥ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、５７．７４当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に再溶解させた。固体が形成し、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、その後、粗生成物をＰＥとＥｔＯＡｃとの混合物（３０ｍＬ、２０：１）で研和して、表題化合物（４３０ｍｇ、８８％収率、ＬＣＭＳで９０％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H) および 1.10-0.98 (m, 4 H)。
中間体Ｐ３０：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
ステップＡ：４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2020531435
２０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、２５７．７７ｍｍｏｌ、１当量）とピリジン−１−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート（３２．３９ｇ、１２８．８８ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３．４ｇ、５１５．５４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−２０：１）により精製して、表題化合物（６５ｇ、９１％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.84-3.82 (m, 1 H), 4.15-4.01 (m, 1 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H) および 1.69-1.62 (m, 4 H)。
ステップＢ：Ｓ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチオアート
Figure 2020531435
ＣｕＩ（２．０５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、０．１当量）を、トルエン（３００ｍＬ）中の４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ、１０７．８８ｍｍｏｌ、１当量）と、ベンゼンカルボチオＳ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｔｈｉｏｉｃ Ｓ−ａｃｉｄ）（１７．８９ｇ、１２９．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）と、１，１０−フェナントロリン（３．８９ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、０．２当量）とＤＩＰＥＡ（２７．８９ｇ、２１５．７６ｍｍｏｌ、２当量）との混合物にＮ２下、２０℃で添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１−５：１）により精製して、表題化合物（２８ｇ、８５％収率、ＬＣＭＳで９４％純度）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 5.49 (t, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 2.16-2.13 (m, 2 H), 1.74-1.62 (m, 4 H)。
ステップＣ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（１３．３０ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（３１．８８ｇ、１７１．６６ｍｍｏｌ、２９．７９ｍＬ、３．３当量）の溶液に２０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。この透明黄色溶液をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のＳ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾチオアート（１５ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で滴加した。水性炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ、５２．０２ｍＬ、１当量）を、この混合物に０℃で滴加した。混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を飽和水性炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル２０：１−５：１）により精製して、表題化合物（３．５ｇ、２７％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H) および 1.71-1.60 (m, 4 H)。
ステップＤ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２．５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２．３１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、０．９当量）およびＴＥＡ（３．０３ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。固体をＰＥとＥｔＯＡｃの混合物（２０ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）で研和し、表題化合物（３ｇ、６０％収率、ＬＣＭＳで９４．４％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.11 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 3.35 (q, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 4.05 (d, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.73-3.64 (m, 1 H), 2.10-1.97 (m, 2 H) および 1.76-1.64 (m, 4 H)。
LCMS: m/z 472.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＥ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＨＣｌ（１Ｍ、８．４８ｍＬ、２当量）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して真空濃縮し、表題化合物（２ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、さらに精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2 H), 7.10 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.24 (s, 4 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 388.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＦ：１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
ジオキサン（５ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（１０９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２，２−ビピリジン（１８１．３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５７当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで昇温させ、７０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮し、残渣を与えた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１−１：１）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、４２％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.09-7.05 (m, 4 H), 6.83-6.80 (m, 4 H), 4.14 (s, 4 H), 3.83-3.77 (m, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 1.08-1.03 (m, 2 H) および 1.02-1.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+)
ステップＧ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１７０ｍｇ、３９７．６５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．２４ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ、１１５．４８当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、粗生成物を与えた。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に添加して、固体を形成させた。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、表題化合物（４４ｍｇ、５９％）を赤色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 3.83-3.79 (m, 1 H), 1.08-1.05 (m, 2 H) および 1.01-0.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 188.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ３１：（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３ｇ、６４．５９ｍｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（１３．０７ｇ、１２９．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＭｓＣｌ（８．２３ｇ、７１．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴加した。その後、反応混合物を２５℃に昇温させて、Ｎ２下で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（２０ｇ、粗製物）を褐色油状物として与え、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（アセチルチオ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２０ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、エタンチオ酸カリウム（１０ｇ、８７．５６ｍｍｏｌ、１．２２当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を５０℃に加熱して、１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−５：１）により精製して、表題化合物（１４．２ｇ、７６％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.61-3.41 (m, 2 H), 3.33-3.23 (m, 1 H), 3.05-2.87 (m, 3 H), 2.42-2.29 (m, 4 H), 2.08-1.99 (m, 1 H), 1.64-1.59 (m, 1 H) および 1.46 (s, 9 H)。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（クロロスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（アセチルチオ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＣＳ（６．１８ｇ、４６．２７ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して真空濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の表題化合物（４．３８ｇ、粗製物）の溶液を与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（スルファモイルメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2020531435
ＮＨ３（１５ｐｓｉ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（クロロスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、粗製物）の溶液に−２０℃で１０分間バブリングした。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２ｇ、粗製物）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.56-3.47 (m, 1 H), 3.37-3.31 (m,1 H), 3.25-3.15 (m, 2 H), 3.14-3.04 (m, 1 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 1 H), 1.77-1.71 (m, 1 H) および 1.47 (s, 9 H)。
ステップＥ：ピロリジン−３−イルメタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2020531435
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（スルファモイルメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣＬ（４Ｍ、３０ｍＬ、１５．８６当量）の溶液を一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（２ｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を褐色油状物として与え、さらに精製せずに、直接次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.35-9.23 (m, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 3.39-3.36 (m, 1 H), 3.22-3.19 (m, 2 H), 3.08-3.05 (m, 1 H), 2.93-2.85 (m, 1 H), 2.65-2.59 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H) および 1.71-1.63 (m, 1 H)。
ステップＦ：（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のピロリジン−３−イルメタンスルホンアミド塩酸塩（２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．２１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＣＨＯ（８４９ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．６４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュ（水中の０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、１：０−１：１）によりさらに精製して、表題化合物（１．５ｇ、８４％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.60 (br s, 2 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.21 (m, 5 H), 2.08-1.95 (m, 1 H) および 1.56-1.50 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 179.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ３２：３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１４μＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（１５９μＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨウ化カリウム（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をマイクロ波により１００℃で９０分間照射した。さらなるヨウ化カリウム（１５０ｍｇ）を添加して、得られた混合物を従来通り１００℃でさらに２時間加熱した。室温まで冷却して、混合物を真空濃縮し、粗製の表題化合物を与え（＞１００％収率）；材料は依然として塩および不純物を含有したが、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD) δ 2.86 (m, 6 H), 2.47 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H) および 1.18 (t, 6 H).
LCMS: m/z 195.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ３３：３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホン酸
Figure 2020531435
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，２−オキサチオラン ２，２−ジオキシド（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、７１９．４２μＬ、１当量）の溶液に、Ｎ−ベンジルエタンアミン（３．９４ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ、３．５６当量）を０℃で添加した。その後、得られた混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で研和して、表題化合物（２．４ｇ、粗製物）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37-7.23 (m, 5 H), 4.08 (s, 2 H), 2.91 (q, 2 H), 2.50-2.40 (m, 4 H), 1.81-1.73 (m, 2 H) および 0.98 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 258.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
ＳＯＣｌ２（１７．２２ｇ、１４４．７４ｍｍｏｌ、１７．７４当量）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホン酸（２．１ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で６時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物（２ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、粗製物）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液を０℃で添加した。その後、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１．１５ｇ、６２％収率、ＬＣＭＳでは１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 5 H), 4.98 (br s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.61-2.52 (m, 4 H), 2.06-2.00 (m, 2H) および 1.07 (t, 3 H)。
中間体Ｐ３４：３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：ナトリウム ３−メトキシプロパン−１−スルホナート
Figure 2020531435
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１当量）とＮａ２ＳＯ３（１．６５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１当量）との混合物を１００℃に加熱して、１６時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却して凍結乾燥し、表題化合物（２．２５ｇ、９７％収率、Ｎａ塩）を白色固体として与えた。
1H NMR (D2O): δ 3.56 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.95-2.92 (m, 2 H) および 2.02-1.94 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 155.1 (M-Na+H)+ (ES+)。
ステップＢ：３−メトキシプロパン−１−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
ＰＯＣｌ３（８．２５ｇ、５３．８０ｍｍｏｌ、１１．８５当量）中のナトリウム ３−メトキシプロパン−１−スルホナート（０．７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で５時間撹拌した。その後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
ステップＣ：３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＮＨ３（１５ｐｓｉ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に０℃で５分間バブリングした。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホニルクロリド（６００ｍｇ、粗製物）の溶液を、ＮＨ３／ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に添加した。その後、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、粗製の化合物（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.94 (br s, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H) および 2.17-2.10 (m, 2 H)。
中間体Ｐ３５：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップＡ：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
０℃のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５ｇ、２５７．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で処理した。その後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２１．３１ｇ、３０８．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）の水性溶液を、緩やかに添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１７．３１ｇ、１２８．７１ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＣｌ（１．２７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、３０７．７８μＬ、０．０５当量）を添加し、その後、ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を混合物中に０℃で１５分間バブリングした。反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＣＮのほとんどを除去した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２Ｌで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１−５：１）により精製して、表題化合物（１９ｇ、４１％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) および 4.07 (s, 3 H)。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１Ｌ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（９９．８３ｇ、３８７．９６ｍｍｏｌ、０．９１当量）の溶液に、ＴＥＡ（８６．２８ｇ、８５２．６５ｍｍｏｌ、１１８．６８ｍＬ、２当量）を、続いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（７７ｇ、４２６．３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物（７０ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）で研和して、表題化合物（１３８ｇ、８１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１００ｇ、２４９．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−７０℃に冷却した。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０４．６１ｍＬ、１．０５当量）を滴加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、その後、ＣＯ２（１５ｐｓｉ）を混合物中に１５分間バブリングした。反応混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１．２Ｌ）でクエンチし、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１Ｌで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物（３００ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で研和して、表題化合物（９４ｇ、８４％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) および 3.72 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＤ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０．２４ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（６．９６ｇ、５３．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびビス（２−メトキシエチル）アミン（２．８７ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（８ｇ、７９％）を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD): δ 7.05 (d, 4 H), 6.81-6.77 (m, 5 H), 4.29 (s, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 8 H), 3.68-3.57 (m, 4 H), 3.48-3.46 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H) および 3.27 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 561.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップＥ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５６ｇ、４９１．１３ｍｍｏｌ、３４．４２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＰＥとの混合物（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：２）で研和して、表題化合物（４．０ｇ、８８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (t, 4 H), 3.43-3.40 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H) および 3.18 (s, 3 H)。
中間体Ｐ３６：Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップＡ：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2020531435
０℃のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５ｇ、２５７．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で処理した。その後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２１．３１ｇ、３０８．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）の水性溶液を緩やかに添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１７．３１ｇ、１２８．７１ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＣｌ（１．２７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、３０７．７８μＬ、０．０５当量）を添加し、その後、ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を混合物に０℃で１５分間バブリングした。反応混合物を真空濃縮して、ＭｅＣＮのほとんどを除去した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（２．５Ｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２Ｌで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１−５：１）により精製して、表題化合物（１９ｇ、４１％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H) および 4.07 (s, 3 H)。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１Ｌ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（９９．８３ｇ、３８７．９６ｍｍｏｌ、０．９１当量）の溶液に、ＴＥＡ（８６．２８ｇ、８５２．６５ｍｍｏｌ、１１８．６８ｍＬ、２当量）を添加し、その後、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（７７ｇ、４２６．３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物（７０ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）で研和して、表題化合物（１３８ｇ、８１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (d, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.65-6.63 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.98 (s, 3 H) および 3.79 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１００ｇ、２４９．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−７０℃に冷却した。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０４．６１ｍＬ、１．０５当量）を滴加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、その後、ＣＯ２（１５ｐｓｉ）を混合物に１５分間バブリングした。反応混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１．２Ｌ）でクエンチして、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１Ｌで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルとの混合物（３００ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で研和して、表題化合物（９４ｇ、８４％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.98-7.16 (m, 5 H), 6.82 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 4.15 (s, 3 H) および 3.72 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 468.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＤ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
ＤＭＦ（１Ｌ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００ｇ、２２４．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５８．０２ｇ、４４８．９５ｍｍｏｌ、７８．２０ｍＬ、２当量）およびジメチルアミン（２Ｍ、４４８．９５ｍＬ、４当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のプロピルホスホン酸無水物（２８５．６９ｇ、４４８．９５ｍｍｏｌ、２６７．００ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の５０％、２当量）の溶液を２５℃で添加した。その後、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２Ｌ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１．１Ｌで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１．２Ｌで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと石油エーテルとの混合物（ｖ：ｖ＝５：１、１５０ｍＬ）で研和して、表題化合物（９２．７ｇ、８７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.09 (d, 4 H), 6.78 (d, 4 H), 6.63-6.70 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 4.02 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H) および 3.11 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 473.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップＥ：Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｇ、１６９．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３８１．３３ｇ、３．３４ｍｏｌ、２４７．６２ｍＬ、１９．７５当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に添加して、固体を沈殿させた。懸濁物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に再溶解させた。その後、得られた溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７００ｍＬ）に添加して、固体を沈殿させた。懸濁物を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、表題化合物（３２ｇ、８１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H) および 3.02 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 233.2 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ３７：（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミド
Figure 2020531435
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．３５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．７６２ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル（１．７０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１６時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）ですすぎ、表題化合物を固体として与えた（１．５７ｇ、５５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 - 8.63 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 2H)。
中間体Ｐ３８：１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：リチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート
Figure 2020531435
ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）の溶液をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加して、−６５℃未満の温度を保持した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、二酸化硫黄を１０分間バブリングした。混合物を室温に昇温させて、溶媒を蒸発させて、残渣をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で研和して濾過した。固体をＴＢＭＥおよびイソヘキサンで洗浄して乾燥させ、粗製の表題化合物（５４．８９ｇ、９９％）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。
LCMS; m/z 215 (M-H)- (ES-)。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のリチウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルフィナート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して約５０ｍＬまで蒸発させた。溶液を、アイスバスで冷却されたＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、その後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）に分配させた。有機相を水（２５０ｍＬ）、１Ｍ水性ＨＣｌ（２５０ｍＬで２回）、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させ、粗製の表題化合物（４１．０２ｇ、９７％）を褐色油状物として与えた。
LCMS; m/z 494.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）と１Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と１Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）に分配させた。有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残渣をＴＢＭＥで研和し、濾過して乾燥させ、表題化合物（２４．８７ｇ、６９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-)。
ステップＤ：１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（５ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（０．６７１ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させて、３０分間撹拌した後、ブロモシクロブタン（１．３ｍｌ、１３．８１ｍｍｏｌ）をシリンジで緩やかに添加した。得られた混合物を５０℃で週末にわたり撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物をブライン（８０ｍＬで３回）で洗浄して、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をシリカに負荷して、クロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（４．７２ｇ、７５％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 464.2 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＥ：１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
１−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（４．７２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物（１．５ｇ、６６％）を淡白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)。
LCMS; m/z 202.0 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ｐ３９：１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：メチル ２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート
Figure 2020531435
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ３８、ステップＣ）および炭酸カリウム（２．１４０ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。メチル ２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（１．００２ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）に注いで、ＭＴＢＥ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過して蒸発乾固し、黄色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２．４５ｇ、９４％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
LCMS; m/z 511 (M+Na)+ (ES+)。
ステップＢ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル ２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル プロパノアート（２．４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と２Ｍ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）に分配させた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させ、表題化合物（２．３８ｇ、９５％）をガム状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 4H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.91 (s, 6H)。交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS; m/z 472 (M-H)- (ES-)。
ステップＣ：１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＤＭＦ（６．５ｍｌ）中の２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１．１５ｇ、２．２３４ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（１．５５７ｍｌ、８．９１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．９２１ｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜５℃で１０分間撹拌した。その後、アゼチジンＨＣｌ（０．２７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させて、２０時間撹拌した。さらなるＨＡＴＵ（０．２６３ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒューニッヒ塩基（０．３９０ｍｌ、２．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃まで１０分間冷却した。その後、さらなるアゼチジンＨＣｌ（０．０６４ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させて、さらに１時間撹拌し、その後、ＴＢＭＥ（７５ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に分配させた。有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（４０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させ、その後、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１００％ ＴＢＭＥ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（６１５ｍｇ、５１％）を透明ガム状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.80 - 6.76 (m, 5H), 4.32 (s, 4H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.78 (s, 6H)。
LCMS; m/z 513.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＤ：１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（２１．５３ｍｌ、２１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２６．３ｍＬ）中の１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３．１５３７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３分間撹拌し、その後、週末にわたり加熱還流した。反応物を室温まで放冷した後、アイスバスに入れた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴加して、混合物を６０℃で３時間加熱し、その後、一晩、室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮して、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＳＣＸ（３０ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の０．７Ｍアンモニアで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（２．８９ｇ、８５％）を無色粘性油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.92 (t, J=7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J=7.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。
LCMS; m/z 499.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＥ：１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２．８９ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。さらなるＴＦＡ（５ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾別して、濾液をＳＣＸ（３０ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７Ｎ ＮＨ３で溶出して、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．０６ｇ、６９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。
LCMS; m/z 259.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ａ１：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
ステップＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
Figure 2020531435
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（４．６２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）に０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２１時間にわたり放置して室温まで昇温させた。反応混合物を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍＬで２回）の溶液で洗浄し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、濾過して真空濃縮し、褐色残渣を与えた。その後、粗生成物をシリカのプラグ（５０ｇ）で濾過して、イソヘキサン（５００ｍＬ）中の５０％ジクロロメタンで洗浄した。赤色の濾液を濃縮乾固して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１０％ジクロロメタン／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（４．９９ｇ、７０％）を赤色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.93 (sep, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
Figure 2020531435
２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された窒素脱気混合物に、１，４−ジオキサン：水（３３ｍＬ）の１０：１混合物中のピリジン−３−イルボロン酸（０．５７７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．１５６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７６９ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃まで２日間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（１０ｇ）のパッドで濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、有機層を回収した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−６０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２７３ｍｇ、２７％）を褐色ガム状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 2.93 (sept, 1 H), 3.98 - 2.44 (br s, 2 H) および 1.29 (d, 6 H)。
LCMS m/z 231.1 (M+H)+ (ES+)。
以下の中間体は、中間体Ａ１についての一般的手順に従って合成した：
Figure 2020531435
Figure 2020531435
Figure 2020531435
Figure 2020531435
Figure 2020531435
Figure 2020531435
Figure 2020531435
中間体Ａ３０：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリン
ステップＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
Figure 2020531435
窒素を、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン（５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．２ｍｌ、２２．３４ｍｍｏｌ）と、三リン酸化カリウム（７．９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）との混合物に１５分間バブリングし、その後、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート［ＸＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ触媒（５００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）］を添加した。混合物を９０℃で８時間加熱し、その後、ヘキサン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して真空蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−２％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．９５ｇ、４３％）を油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.37-5.35 (m, 1 H), 5.12-5.10 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H) および 2.08-2.06 (m, 3 H)。
LCMS m/z 230.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
Figure 2020531435
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４５７ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２３ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を含有する密閉バイアルに添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で一晩加熱し、放冷した後、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−２０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、６５％）を茶色がかった油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.35 - 5.31 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.82 (br s, 2 H), 2.42 (m, 2 H) および 2.09 - 2.07 (m, 3 H)。
ステップＣ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリン
Figure 2020531435
酢酸エチル（３．８ｍＬ）中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（３５５ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素［１５６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ；８７Ｌ型（５８．５％水分）］との混合物を、５バールで１時間、水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過して蒸発させ、表題化合物（３４０ｍｇ、９１％）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.16 - 4.14 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.65 - 3.51 (m, 4 H), 3.01 - 2.89 (m, 1 H), 2.85 - 2.74 (m, 1 H), 1.86 - 1.78 (m, 4 H) および 1.28 (d, 6 H)。
LCMS m/z 238.1 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ａ３２：４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
ステップＡ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）アニリン
Figure 2020531435
オーブン乾燥させた丸底フラスコの中で、２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（３．０ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．２１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．４４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．１１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加して、容器を窒素でパージした。無水１，４−ジオキサン（８６ｍＬ）を添加して、反応物を１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出して、ひとまとめにした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、その後、アセトニトリル中のＳＣＸ（１０ｇ）のカラムに負荷した。カラムをアセトニトリルで洗浄し、その後、生成物をメタノール中の０．７Ｍアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、表題化合物（１．１８ｇ、３２％）を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 4.72 (bs, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.37 (s, 12H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
ステップＢ：４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
Figure 2020531435
４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）アニリン（０．３７９ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７５℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−６０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２０１ｍｇ、４９％）を赤橙色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.94 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 274.4 (M+H)+ (ES+); 272.8 (M-H)- (ES-)。
中間体Ａ３３：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2020531435
表題化合物を、４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（中間体Ａ３２）（２１８ｍｇ、５７％）についての手順により調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.30 - 2.50 (br s, 2H), 2.93 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 269.3 (M+H)+ (ES+); 267.2 (M-H)- (ES-)。
中間体Ａ３４：７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド
Figure 2020531435
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド（２．５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の氷***液に、ピリジンヒドロフルオリド（９ｍｌ、６９．９ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（７．５ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に１０分間かけて緩やかに添加した。反応物を放置して緩やかに室温に到達させ、一晩撹拌した。その後、それをトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５８ｍｍｏｌ）でクエンチして、全混合物をシリカゲルに吸収させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、表題化合物（０．６３５ｇ、２２％）を黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。
LCMS m/z 236.3 (M+H)+ (ES+); 234.2 (M-H)- (ES-)。
ステップＢ：７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド（０．６３２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（９５％水性）（５ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に緩やかに添加し、その後、この混合物を反応混合物に添加した。スラリーを週末にわたり１００℃（浴温度）に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、２Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性化した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機物を洗浄し、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、８２％）を淡桃色油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (dd, J=9.0, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.16 (p, J=7.6 Hz, 2H)。
LCMS m/z 152.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４５ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（４５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物は、直ちに暗褐色に変色し、それを室温で１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと１Ｍ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に分配させて、１５分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、疎水性フリットに通すことにより乾燥させた。溶媒を真空除去して、暗褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３２３ｍｇ、５５％）を暗紫色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H)、ＮＨ２は観察されなかった。
ステップＤ：７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３２０ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液、および固体の（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃（浴温度）まで２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１８５ｇ、４９％）を淡褐色油状物として与え、静置して固化させた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.5 Hz, 2H) 、ＮＨ２は観察されなかった。
LCMS m/z 259.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ａ３５：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド
Figure 2020531435
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４５ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（０．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させて、空気下で１６時間撹拌した。暗緑色混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、暗緑色の非晶質固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．６６２ｇ、１００％）を、少量の反応副生物が混入した無色結晶固体として与えた。
LCMS m/z 296.3/298.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（０．６３２ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、室温で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（９５％水性）（５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に緩やかに添加して、この混合物をその後、反応混合物に添加した。このスラリーを１００℃（浴温度）に加熱し、この時点で混合物が均質になり、それをこの温度で週末にわたり撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、２Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、その後、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１３８ｇ、２９％）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
ステップＣ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（２８０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃（浴温度）まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．２８９ｇ、８７％）を淡黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。ＮＨ２は観察されなかった。
LCMS: m/z 241.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ａ３６：４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピコリノニトリル
Figure 2020531435
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５、ステップＢ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルから、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５、ステップＣ）の一般的手順により調製して、表題化合物（２１５ｍｇ、６１％）を淡黄色固体として与えた。
1H (DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
LCMS: m/z 236.3 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ａ３７：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル
ステップＡ：４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
Figure 2020531435
ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（３９ｇ、２０５．２５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．２１ｇ、２１５．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（７０．９２ｇ、５１３．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−１００：１）により精製して、表題化合物（２７ｇ、７７％収率、ＬＣＭＳで８９％純度）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン
Figure 2020531435
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（２１ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、１７８．５９ｍｍｏｌ、活性炭上に１０ｗｔ％負荷）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を真空中で脱気し、水素で数回パージした。反応混合物を水素下（５０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２０ｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
Figure 2020531435
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（２０ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２３．２４ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（４００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみを用いることにより溶出）により精製して、表題化合物（３０ｇ、９９％）を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＤ：４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル
Figure 2020531435
ジオキサン（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（３．６ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（３．６０ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．１１ｇ、３８．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１−５：１）により精製し、その後、石油エーテル（１０ｍＬ）で研和して、表題化合物（２．６５ｇ、６５％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）を黄色固体として与えた。
1HNMR (CDCl3) δ 8.79 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.98-2.87 (m, 1 H) および 1.30 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 256.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＥ：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル
Figure 2020531435
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７９３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記混合物に、トリホスゲン（４６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．４当量）を５℃で少量ずつ添加した。その後、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、その後、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、粗製物）を黄色固体として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体Ａ３８：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2020531435
ジオキサン（２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４８ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１２ｇ、５１．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（９．４９ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（１３．７０ｇ、１２９．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を窒素で３回パージした。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（８００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル，７０：１−１０：１）により精製して、ヘキサン（１００ｍＬ）で研和して、表題化合物（１０．０５ｇ、７２％収率、ＬＣＭＳで９６％純度）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.66 (br s, 2 H), 2.97-2.89 (m, 1 H) および 1.29 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７７７ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、トリホスゲン（４５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．４当量）を５℃で少量ずつ添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体Ａ３９：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）（１１ｇ、４５．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（５．１０ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（４．９３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、０．３６当量）を０℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（９．０４ｇ、７４％）を薄黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H) および 2.23-2.15 (m, 2 H)。
中間体Ａ４０：４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
ステップＡ：７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
Figure 2020531435
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９．５ｇ、６３．２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中のＨＮＯ３（５．３７ｍＬ、８２．２５ｍｍｏｌ、水中で６９重量％、１．３当量）の溶液を−１５℃で添加した。その後、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を０℃の水（５００ｍL）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−３：１）により精製して、表題化合物（１１．４ｇ、９２％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 3.69-3.65 (m, 2 H) および 2.88-2.82 (m, 2 H)。
ステップＢ：７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
Figure 2020531435
ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３０ｇ、１５３．７３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（１１．６３ｇ、３０７．４６ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（３０ｇ、粗製物）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 3.66-3.59 (m , 1 H), 3.44-3.39 (m , 1 H), 2.56-2.51 (m , 1 H) および 2.22-2.17 (m , 2 H)。
ステップＣ：４−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
Figure 2020531435
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４．５ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（７．９６ｇ、６８．４７ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（５ｇ、粗製物）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 3.46 (t , 2 H), 3.04 (t , 2 H) および 2.25-2.20 (m , 2 H)。
ステップＤ：７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、活性炭上に１０ｗｔ％負荷）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。その後、反応混合物を水素下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、４３％）を褐色固体として与えた。
1H NMR（CDCl3）δ 6.69（t, 1 H）, 6.44（dd, 1 H）, 3.47（br s, 2 H）, 2.95（t , 2 H）, 2.75（t , 2 H）および 2.19-2.11（m , 2 H）.
ステップＥ：５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
トルエン（１００ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（８．３ｇ、５４．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１０．２６ｇ、５７．６５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２５℃で一度に添加した。反応混合物は、直ちに褐色に変色し、その後、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−２０：１）により精製して、表題化合物（８．５１ｇ、６７％）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (d, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.92 (t , 2 H), 2.78 (t , 2 H) および 2.21-2.13 (m, 2 H)。
ステップＦ：７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の５−ブロモ７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３．５ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン−４−イルボロン酸（１．９６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．３１ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で一度に添加した。その後、反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−２：１）により精製して、表題化合物（１．７ｇ、４５％収率、ＨＰＬＣで９０．９８％純度）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (dd, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H) および 2.26-2.18 (m, 2 H)。
ステップＧ：４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３５５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（２０８ｍｇ、７００．９４μｍｏｌ、０．４当量）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して１０ｍＬに減少させ、直接、次のステップで使用した。
中間体Ａ４１：３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン
ステップＡ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
Figure 2020531435
ジオキサン（４５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（２１ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２２．２６ｇ、１０８．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（２３．９８ｇ、２２６．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を窒素で３回パージした。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、０．０７７当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して、２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（８００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−１：１）により精製し、その後、ヘキサン（４０ｍＬ）で研和して、表題化合物（１７ｇ、８２％）を灰色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.97-2.88 (m, 1 H) および 1.30 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、トリホスゲン（２５７ｍｇ、８６８．５１μｍｏｌ、０．４当量）を５℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（０．２ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで用いた。
中間体Ａ４２：４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の５−ブロモ７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ４０、ステップＥ）（８．５ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ、１当量）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（５．９３ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１５．３２ｇ、１１０．８３ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で一度に添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱して、１２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ，１：０〜１０：１）により精製し、その後、ＴＢＭＥとｎ−ヘキサンの混合物（５０ｍＬ，１：２０）での研和により精製して、表題化合物（５．０６ｇ、５２％収率、ＬＣＭＳで９７．４４％純度）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.67 (br s, 2 H), 3.00 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) および 2.25-2.17 (m, 2 H)。
ステップＢ：４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2020531435
トルエン（４０ｍＬ）中のホスゲン（１．５ｍＬ、トルエン中の２０ｗｔ％、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を７０分間加熱還流し、冷却して真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として与えた（３２５ｍｇ、９８％）。粗生成物を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 2.32 - 2.12 (m, 2H)。
中間体Ａ４３：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピコリノニトリル
Figure 2020531435
トルエン（４０ｍＬ）中のホスゲン（１．７ｍＬ、トルエン中の２０ｗｔ％、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３６）（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を７０分間加熱還流し、冷却して真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として与えた（３３３ｍｇ、１００％）。粗生成物をさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.23 (m, 2H)。
中間体Ａ４４：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
ステップＡ：５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。水（６ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液およびピリジン−４−イルボロン酸（０．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．７４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７７℃まで２時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅで濾過した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、褐色油状物を与えた（３．３ｇ）。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（０．７５ｇ、６３％）を淡黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.72 - 8.54 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.18 (m, 2H)。
ステップＢ：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
Figure 2020531435
トルエン（４０ｍＬ）中のホスゲン（１．１ｍＬ、トルエン中の２０ｗｔ％、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中の５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を７０分間加熱還流し、室温まで冷却すると、黄色沈殿物が形成した。固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物を黄色固体として与えた（１４５ｍｇ、７４％）。粗生成物をさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.26 (m, 2H)。
中間体Ａ４５：４−（６−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
Figure 2020531435
トルエン（１５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（１０．６ｇ、７９．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１７．００ｇ、９５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加し、その後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−２０：１）により精製して、表題化合物（９．５ｇ、５６％）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.72 (br s, 2 H), 2.70-2.61 (m, 4 H) および 1.95-1.85 (m, 2 H)。
ステップＢ：６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
Figure 2020531435
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（７９３ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４５ｍｇ、４７１．５１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で一度に添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１５：１−１０：１）により精製して、表題化合物（５５６．４ｍｇ、４９％）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.24 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.92-2.76 (m, 4 H) および 2.15-2.05 (m, 2 H)。
ステップＣ：４−（６−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（２００ｍｇ、８３２．２９μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、トリホスゲン（９９ｇ、３３２．９２μｍｏｌ、０．４当量）を０℃で添加した。その後、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルにより濾過して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２４６ｍｇ、粗製物）を薄黄色固体として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体Ａ４６：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン
ステップＡ：４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
Figure 2020531435
ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（３９ｇ、２０５．２５ｍｍｏｌ、１当量）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．２１ｇ、２１５．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）と、Ｋ２ＣＯ３（７０．９２ｇ、５１３．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）、 無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０−１００：１）により精製して、表題化合物（２７ｇ、７７％収率、ＬＣＭＳで８９％純度）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン
Figure 2020531435
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（２１ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、１７８．５９ｍｍｏｌ、活性炭に１０ｗｔ％負荷）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を真空で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮し、表題化合物（２０ｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
Figure 2020531435
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（２０ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２３．２４ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をブライン（４００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルのみを用いることにより溶出）により精製して、表題化合物（３０ｇ、９９％）を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＤ：４−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン（２０ｇ、１０３．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６．２４ｇ、１５５．８９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を０℃で添加した。その後、混合物を０．５時間撹拌した。プロパン−２−オール（６．８７ｇ、１１４．３２ｍｍｏｌ、８．７５ｍＬ、１．１当量）を添加して、得られた混合物を５０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃のＨ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１−４０：１）により精製して、表題化合物（２２ｇ、９８％）を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.96 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.44-5.24 (m, 1 H) および 1.34 (d, 6 H)。
ステップＥ：２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2020531435
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（１９ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２．３３ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（２５．８９ｇ、２６３．８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を窒素下で添加した。その後、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１−２０：１）により精製して、表題化合物（２２ｇ、９５％）を薄黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.32-5.24 (m, 1H), 1.34 (s, 12 H) および 1.27 (s, 6 H)。
LCMS: m/z 264.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＦ：４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルアニリン
Figure 2020531435
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１０．９４ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ、１当量）および２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン（１２．４ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（１９．５４ｇ、１４１．３７ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加した。その後、反応混合物を８０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１−２０：１）により精製して、表題化合物（１０．３ｇ、６９％収率、ＬＣＭＳで９１％純度）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.38-5.29 (m, 1 H), 3.64 (br s, 2 H), 2.98-2.89 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.30-1.27 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 289.2 (M+H)+ (ES+)。
ステップＧ：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン
Figure 2020531435
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルアニリン（４ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．８１ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、その後、トリホスゲン（１．６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、０．４当量）を混合物に添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１−３０：１）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、４４％収率）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
中間体Ａ４７：７−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：７−ブロモ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
ＮＢＳ（３８９ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）を、アイスバスで冷却されたＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５７％）を黄褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.06 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 318.9/320.9 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：７−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2020531435
室温のトルエン（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の７−ブロモ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（１１．４２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（２９．６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）との撹拌された混合物を、窒素で１５分間脱気した。この後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．０３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５６ｍｇ、５４％）を静置して無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H)。
LCMS; m/z 281.5 (M+H)+ (ES+)。
中間体Ａ４８：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2020531435
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（２５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。赤橙色相を分離して、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて真空濃縮し、表題化合物（５２３ｍｇ、９４％）を淡黄色油状物として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
中間体Ａ４９：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド
Figure 2020531435
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１３．１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７．７３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（０．８３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）に懸濁させて、２０分間撹拌した。ＮＢＳ（１４．４７ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｗｔ％、１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層をひとまとめにして、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（２２．２７ｇ、定量的、ＬＣＭＳにより８５％純度）を与えて、粗製物を次のステップで使用した。
LCMS; m/z 255.9, 257.9 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2020531435
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（２２．２７ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、還流しながら撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に取り出して、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇカートリッジ、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９．１７ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
ステップＣ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2020531435
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンおよび（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）の一般的手順により調製して、表題化合物（２．２５ｇ、７９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 243.1 (M+H)+ (ES+)。
ステップＤ：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2020531435
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンから、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４８）の一般的手順により調製して、表題化合物（９２６ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
実施例の調製
実施例１：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１；５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３；７１．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に添加して、混合物を５０℃で１０分間＊、その後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性方法、１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム中の１０−４０％あアセトニトリル、６．５分間実施）により精製して、表題化合物（４１ｍｇ、４２％）を白色固体として与えた。
（＊反応は通常、１０分〜１時間の間、加熱して実施した。）
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1 H), 8.96 (dd, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.14 (dt, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.05 - 6.85 (m, 1 H), 5.02 (sept, 1 H), 3.48 - 3.34 (m, 1 H), 1.86 (d, 6 H) および 1.51 (d, 6 H)。
LCMS m/z 446.4(M+H)+ (ES+); 444.3 (M-H)- (ES-)。
以下の実施例２〜３５を、上記のＮ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により合成した。ナトリウム塩が記載されている場合には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いてナトリウム塩を合成した。
実施例２：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（中間体Ａ２）から調製して、表題化合物（５０ｍｇ、５３％）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.02 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.06 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例３：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アニリン（中間体Ａ３）から調製して、表題化合物（２０．１ｍｇ、４２％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.06 - 2.87 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.1 (M-H)- (ES-)。
実施例４：Ｎ−（（５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（中間体Ａ４）から調製して、表題化合物（２６ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.43 - 7.21 (m, 5 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.02 - 2.87 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 445.4 (M+H)+ (ES+); 443.4 (M-H)- (ES-)。
実施例５：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン（中間体Ａ５）から調製して、表題化合物（４４ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.61 (sept, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.08 - 2.86 (m, 1 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 449.5 (M+H)+ (ES+); 447.4 (M-H)- (ES-)。
実施例６：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（チアゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（チアゾール−５−イル）アニリン（中間体Ａ６）から調製して、表題化合物（１０ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.21 - 7.08 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.77 - 4.29 (m, 1 H), 3.10 - 2.88 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.06 (s, 6 H)。
LCMS m/z 452.4 (M+H)+ (ES+); 450.2 (M-H)- (ES-)。
実施例７：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（イソヘキサゾール−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（イソヘキサゾール−４−イル）アニリン（中間体Ａ７）から調製して、表題化合物（２３ｍｇ、５７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (br s, 6 H)。
LCMS 436.5 (M+H)+ (ES+); 434.3 (M-H)- (ES-)。
実施例８：Ｎ−（（３’−シアノ−５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および２’−アミノ−５’−フルオロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（中間体Ａ８）から調製して、表題化合物（１４．６ｍｇ、１４％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.23 - 3.11 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-)。
実施例９：Ｎ−（（４’−シアノ−５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および２’−アミノ−５’−フルオロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（中間体Ａ９）から調製して、表題化合物（４７．４ｍｇ、４８％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.19 (br s, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-)。
実施例１０：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１０）から調製して、表題化合物（２４ｍｇ、３６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 - 8.34 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.12 - 2.95 (m, 1 H), 1.43 (d,6 H) および 1.09 (d, 6 H)。１１．２５〜１０．００ｐｐｍの非常に広い一重線としての１つの交換可能なシグナル。
LCMS m/z 446.4 (M+H)+ (ES+); 444.1 (M-H)- (ES-)。
実施例１１：Ｎ−（（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ１１）から調製して、表題化合物（４１ｍｇ、５７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.10 - 2.95 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 463.4 (M+H)+ (ES+); 461.3 (M-H)- (ES-)。
実施例１２：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１２）から調製して、表題化合物（３２ｍｇ、４４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.48 (sept, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.02 - 2.82 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H) および 1.00 (d, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.3 (M-H)- (ES-)。
実施例１３：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１３）から調製して、表題化合物（３７ｍｇ、５３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 - 6.89 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.15 - 2.96 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
実施例１４：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１４）から調製して、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46 - 7.32 (m, 1 H), 7.21 - 7.03 (m, 2 H), 7.02 - 6.79 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.16 - 2.93 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.17 - 1.04 (m, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
実施例１５：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１５）から調製して、表題化合物（２１ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.14 - 2.88 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.5 (M+H)+ (ES+); 458.3 (M-H)- (ES-)。
実施例１６：Ｎ−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ１６）から調製して、表題化合物（４３．２ｍｇ、５８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.98 - 7.79 (m, 3 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.07 - 2.92 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 480.4/482.4 (M+H)+ (ES+); 478.3/480.3 (M-H)- (ES-)。
実施例１７：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１７）から調製して、表題化合物（４４．６ｍｇ、６０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.93 - 7.75 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.06 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 476.4 (M+H)+ (ES+); 474.5 (M-H)- (ES-)。
実施例１８：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１８）から調製して、表題化合物（２４．７ｍｇ、２５％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.75 (s, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.04 (sept, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS m/z 447 (M+H)+ (ES+); 445 (M-H)- (ES-)。
実施例１９：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１９）から調製して、表題化合物（２９ｍｇ、５３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.07 - 2.86 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 476.5 (M+H)+ (ES+); 474.4 (M-H)- (ES-)。
実施例２０：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ２０）から調製して、表題化合物（２３ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.40 - 8.34 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.55 (sept, 1 H), 3.12 - 2.93 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 460.6 (M+H)+ (ES+); 458.4 (M-H)- (ES-)。
実施例２１：Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ２１）から調製して、表題化合物（１４．１ｍｇ、２１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.81 - 7.63 (m, 3 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.21 - 3.04 (m, 1 H), 1.41 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 464 (M+H)+ (ES+); 462 (M-H)- (ES-)。
実施例２２：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ２２）から調製して、表題化合物（２７．９ｍｇ、４１％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.45 (d, 6 H) および 1.11 (d, 6 H)。
LCMS m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
実施例２３：Ｎ−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−アミン（中間体Ａ２３）から調製して、表題化合物（１９ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.41 - 6.35 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.95 (br s, 2 H), 4.60 (sept, 1 H), 3.06 - 2.83 (m, 1 H), 1.44 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H)。
LCMS m/z 461.5 (M+H)+ (ES+); 459.3 (M-H)- (ES-)。
実施例２４：Ｎ−（（２−（２−エトキシピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および２−（２−エトキシピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ２４）から調製して、表題化合物（２０ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.93 - 6.79 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.59 (sept, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 3.07 - 2.88 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.34 (t, 3 H) および 1.20 - 0.88 (m, 6 H)。
LCMS m/z 490.5 (M+H)+ (ES+); 488.3 (M-H)- (ES-)。
実施例２５：Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−オール（中間体Ａ２５）から調製して、表題化合物（１０．５ｍｇ、１５％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1 H), 7.75 (br s, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.54 (sept, 1 H), 3.21 - 3.02 (m, 1 H), 1.40 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 462 (M+H)+ (ES+); 460 (M-H)- (ES-)。
実施例２６：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ２６）から調製して、表題化合物（１６．７ｍｇ、２３％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.51 (sept, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.19 - 3.02 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.41 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 490 (M+H)+ (ES+); 488 (M-H)- (ES-)。
実施例２７：Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピル−フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ２７）から調製して、表題化合物（３１．６ｍｇ、４２％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.27 (sept, 1 H), 4.57 (sept, 1 H), 3.14 - 2.89 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H), 1.32 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-)。
実施例２８：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−ピコリノニトリル（中間体Ａ２８）から調製して、表題化合物（１８．５ｍｇ、２６％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.06 - 8.01 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.56 (sept, 1 H), 3.18 - 2.96 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H) および 1.11 (d, 6 H)。
LCMS m/z 471 (M+H)+ (ES+); 469 (M-H)- (ES-)。
実施例２９：Ｎ−（（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および２−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ２９）から調製して、表題化合物（２７．８ｍｇ、３９％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.60 (sept, 1 H), 2.97 (sept, 1 H), 2.75 (q, 2 H), 1.44 (d, 6 H), 1.25 (t, 3 H) および 1.09 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
実施例３０：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ４）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリン（中間体Ａ３０）から調製して、表題化合物（５ｍｇ、５％）を固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1 H), 6.81 (td, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 3.90 - 3.81 (m, 5 H), 3.28 - 3.11 (m, 3 H), 3.04 - 2.97 (m, 7 H), 1.57 - 1.43 (m, 4 H) および 1.04 (d, 6 H)。
LCMS m/z 496.5 (M+H)+ (ES+); 494.3 (M-H)- (ES-)。
実施例３１：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ６）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（中間体Ａ２）から調製して、表題化合物（２４．９ｍｇ、３７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.68 - 7.64 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 4.44 (sept, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.14 - 2.87 (m, 1 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.04 (d, 6 H);１つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
LCMS m/z 449.4 (M+H)+ (ES+); 447.2 (M-H)- (ES-)。
実施例３２：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ４）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１８）から調製して、表題化合物（３１ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) および 1.14 (d, 6 H)。
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例３３：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ４）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１）から調製して、表題化合物（２３ｍｇ、９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (m, 1 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.77 (dt, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H), 3.04 (s, 6 H) および 1.13 (d, 6 H)。
LCMS m/z 489.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例３４：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ４）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（中間体Ａ２）から調製して、表題化合物（４０ｍｇ、２１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 2.99 (s, 6 H) および 1.06 (d, 6 H)。
LCMS m/z 492.4 (M+H)+ (ES+); 490.3 (M-H)- (ES-)。
実施例３５：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（５−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ５）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１）から調製して、表題化合物（７ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.38 (ddd. 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.11 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.51 (s, 6 H) および 1.19 - 1.00 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 490.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例３６：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１２；０．１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（０．１０８ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。濃厚な不透明混合物を一晩撹拌し、その後、相分離カートリッジ（ｐｈａｓｅ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）で濾過して、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。真空濃縮後に、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジンを油状物として単離した。５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１；０．０４２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の２Ｍ；０．１ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の予め調整されたイソシアナート（０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで添加して、混合物を一晩撹拌した。揮発物を真空除去して、残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、その後、分取ＨＰＬＣ（塩基性、６．５分間実施、１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム中の１０−４０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物（１５．２ｍｇ、１６％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.88 (s, 6 H), 3.49 (s, 2 H), 3.02 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 505 (M+H)+ (ES+); 503 (M-H)- (ES-)。
実施例３７：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１２）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（４４．１ｍｇ、４３％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.81 (sept, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.98 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS m/z 533 (M+H)+ (ES+); 531 (M-H)- (ES-)。
実施例３８：Ｎ−（（３’−シアノ−５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）および２’−アミノ−５’−フルオロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（中間体Ａ８）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（３７．３ｍｇ、３４％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.65 - 7.60 (m, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.04 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.10 (br s, 6 H)。
LCMS m/z 499 (M+H)+ (ES+); 497 (M-H)- (ES-)。
実施例３９：Ｎ−（（３’−シアノ−５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２）および２’−アミノ−５’−フルオロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（中間体Ａ８）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）についての一般的手順により調製して、表題化合物（２７．６ｍｇ、２４％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.82 (dt, 2 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.57 - 7.51 (m, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.79 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.00 (sept, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.37 (d, 6 H) および 1.09 (s, 6 H)。
LCMS m/z 527 (M+H)+ (ES+); 525 (M-H)- (ES-)。
実施例４０：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）および５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（中間体Ａ４）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（１４．２ｍｇ、１４％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.42 - 7.30 (m, 3 H), 7.31 - 7.24 (m, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 2.99 (sept, 1 H), 2.17 (s, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+); 472 (M-H)- (ES-)。
実施例４１：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２；０．０２０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１ｍＬ）に室温で溶解して、１０分間撹拌し、その後、混合物が均質になった。その後、炭酸ジフェニル（０．０１９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を固体として添加して、わずかに濁った反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを、異なる時間で４回繰り返した。粗製の反応混合物をひとまとめにして、４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１；３６．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）に添加した。その後、混合物を７０℃まで２時間加熱して、真空で蒸発乾固し、得られた褐色残渣を１：４ 酢酸エチル：ジクロロメタン（４ｍＬ）で研和した。その後、濾液を分取ＨＰＬＣ［Ｇｉｌｓｏｎ装置、塩基性手順（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基性Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、水中の５−９５％アセトニトリルおよび１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（２６ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (br s, 1 H), 8.60 - 8.39 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dt, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.80 (sept, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.38 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。
LCMS m/z 503.6 (M+H)+ (ES+); 501.4 (M-H)- (ES-)。
実施例４２：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１８）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（１３．７ｍｇ、１０％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-)。
実施例４３：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリミジン−５−イル）アニリン（中間体Ａ１８）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（１７．４ｍｇ、１２％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 504 (M+H)+ (ES+); 502 (M-H)- (ES-)。
実施例４４：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（３５．８ｍｇ、３４％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
LCMS m/z 475 (M+H)+ (ES+); 473 (M-H)- (ES-)。
実施例４５：Ｎ−（（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）および２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ａ１１）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（１５．９ｍｇ、２２％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-)。
実施例４６：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２）および５−フルオロ−３−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（中間体Ａ４）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（３５．８ｍｇ、３２％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.83 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+); 500 (M-H)- (ES-)。
実施例４７：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ３１）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により調製して、表題化合物（２１．９ｍｇ、２８％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.57 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.06 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+); 512 (M-H)- (ES-)。
実施例４８：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ２８）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（７．９ｍｇ、７％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 500.5 (M+H)+ (ES+); 498.4 (M-H)- (ES-)。
実施例４９：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ２８）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（６．９ｍｇ、６％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 514.6 (M+H)+ (ES+); 512.4 (M-H)- (ES-)。
実施例５０：Ｎ−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（中間体Ａ３２）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により調製して、表題化合物（２３．７ｍｇ、３２％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.02 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H)、１つの交換可能なプロトンは観察できなかった。
LCMS m/z 489.6 (M+H)+ (ES+); 487.5 (M-H)- (ES-).
実施例５１：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ３３）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により調製して、表題化合物（２１．２ｍｇ、２９％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.56 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS m/z 484.4 (M+H)+ (ES+); 482.3 (M-H)- (ES-)。
実施例５２：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ８）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１２）から、５−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例３６）の一般的手順により調製して、表題化合物（２２．５ｍｇ、２２％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.04 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.09 (br s, 6H)。
LCMS m/z 534.4 (M+H)+ (ES+); 532.2 (M-H)- (ES-)。
実施例５３：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ６）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ａ１２）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により調製して、表題化合物（２０ｍｇ、２８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.48 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 - 0.95 (m, 6H)。
LCMS m/z 476.6 (M+H)+ (ES+)。
実施例５４：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ６）および４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ２８）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により調製して、表題化合物（１９ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.78 (bs, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.46 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
LCMS m/z 471.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例５５：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により調製して、表題化合物（２３．７ｍｇ、３４％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 474.4 (M+H)+ (ES+); 472.3 (M-H)- (ES-)。
実施例５６：１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ３）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）から、Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例１）についての一般的手順により調製して、表題化合物（２０．７ｍｇ、３０％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS m/z 456.4 (M+H)+ (ES+); 454.3 (M-H)- (ES-)。
実施例５７：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ａ１）（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６０４．４３μＬ、２当量）の溶液に、トリホスゲン（２５７ｍｇ、８６８．５１μｍｏｌ、０．４当量）を５℃で少しずつ添加した。その後、反応混合物を７０℃に加熱して、１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（０．２ｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ９）（１００ｍｇ、４５８．１４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２９ｍｇ、５４９．７６μｍｏｌ、１．２当量）、および予め調製した３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（１２９ｍｇ、５０３．９５μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その後、溶液を７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（「実験方法」の分取逆相ＨＰＬＣ法３を参照）により精製して、表題化合物（１９．５２ｍｇ、４０．７２μｍｏｌ、９％収率、９９％純度）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51-8.48 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 3.14-3.12 (m, 1 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H) および 1.08 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 475 (M+H)+ (ES+)。
実施例５８：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３２）（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）および３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（中間体Ａ４１）（２６３．８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ， ２５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０４％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−３９％、１０分）により精製して、表題化合物（５８．２ｍｇ、１１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.59 (br s, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 7.38 (dd 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 2.75-2.73 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 6 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.97 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例６１：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（１２３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。スラリーを室温で２時間撹拌した後、濾過した。固体をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を真空濃縮して、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジンを淡黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ９）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１０４μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（５５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加して、得られた溶液を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的方法、塩基性調製）により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１６％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 485.4 (M+H)+ (ES+); 483.3 (M-H)- (ES-)。
実施例６４：５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ７）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）から、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（実施例６１）の一般的手順により調製して、表題化合物（２９ｍｇ、２８％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS; m/z 499.4 (M+H)+ (ES+); 497.3 (M-H)- (ES-)。
実施例５９、６０、６２、６３および６５〜６９の化合物を、以上および以下に概説された方法と類似の方法により合成した。
Figure 2020531435
Figure 2020531435
Figure 2020531435
Figure 2020531435
実施例７０：１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）（０．３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空濃縮して、３０分間乾燥させ、中間体４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジンを淡黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。
１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１２５ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（先の通り調製）（５５ｍｇ）の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解して、基本的なｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（４１ｍｇ、４０％）を無色粉末として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 483.3 (M+H)+ (ES+); 481.5 (M-H)- (ES-)。
実施例７１：Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミドナトリウム塩
ステップＡ：Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３６）（０．０３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）（０．０２７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）から、１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（実施例７０）の一般的手順により調製し、逆相フラッシュＣ１８クロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−６０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３０％）を綿状白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-)。
ステップＢ：Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５２０μＬ）で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物（２６ｍｇ、９９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.97 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+ (ES+); 476.2 (M-H)- (ES-)。
実施例７２：Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミドナトリウム塩
ステップＡ：Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３６）（０．０３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ１３）（０．０２７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）から、１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（実施例７０）の一般的手順により調製し、逆相フラッシュＣ１８クロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−６０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、表題化合物（０．０２３ｇ、１９％）を綿状黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.84 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.2 (M-H)- (ES-)。
ステップＢ：Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３１０μＬ）で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物（１６ｍｇ、定量的収率）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 4.85 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 479.3 (M+H)+ (ES+); 477.1 (M-H)- (ES-)。
実施例７３：４−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド部分アンモニウム塩
Figure 2020531435
４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ１３）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（実施例７０）の一般的手順により調製して、表題化合物（１３．２ｍｇ、２３％）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86 (sept, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 484.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例７４：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）（７０ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３７ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（１１０ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（８０．０２ｍｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで９６％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77-7.66 (m, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 3.78-3.49 (m, 4 H), 3.26-3.22 (d, 2 H), 2.83-2.79 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.95 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例７５：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）（７０ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１１２ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（８７．８８ｍｇ、４８％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 3.26-3.22 (m, 1 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 3.03-3.00 (m, 2 H), 2.22-1.98 (m, 1 H), 1.16-1.12 (m, 6 H) および 0.80 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 465.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例７６：１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）（７０ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（１０４ｍｇ、３９２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（５６．２ｍｇ、３２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.00-3.94 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 1 H), 2.04-1-97 (m, 2 H) および 0.94 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例７７：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）（５０ｍｇ、２８０．５０μｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２７ｍｇ、２８０．５０μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（７１ｍｇ、２８０．５０μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１０分）により精製して、表題化合物（７．９６ｍｇ、７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (d, 2 H), 7.41-7.38 (m, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 3.94-3.88 (m, 1 H), 3.70-3.67 (m, 2 H), 3.61-3.58 (m, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.10-2.02 (m, 2 H) および 0.96 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例７８：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−シクロブチルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−シクロブチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１５）（３０ｍｇ、１５７．６８μｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１５ｍｇ、１５７．６８μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（４４ｍｇ、１５７．６８μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（６．３５ｍｇ、８％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.67-7.65 (m, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 3.95-3.68 (m, 2 H), 3.67-3.56 (m, 2 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 1.99-1.97 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 2 H), 1.71-1.62 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例７９：１−シクロブチル−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−シクロブチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１５）（２５ｍｇ、１３１．４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１３ｍｇ、１３１．４０μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（３８ｍｇ、１３１．４０μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を２０℃で２０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、表題化合物（４１．１６ｍｇ、６６％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 4.02-3.92 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75-3.48 (m, 4 H), 3.22-3.02 (m, 2 H), 2.15-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.76 (m, 2 H), 1.74-1.56 (m, 2 H) および 1.14 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 477.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８０：１−シクロブチル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−シクロブチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１５）（４０ｍｇ、２１０．２４μｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２０ｍｇ、２１０．２４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（５６ｍｇ、２１０．２４μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０分）により精製して、表題化合物（２０．０６ｍｇ、２１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.49-3.44 (m, 3 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.03-1.99 (m, 2 H), 1.98-1.94 (m, 2 H), 1.85-1.81 (m, 2 H) および 1.71-1.62 (m, 2 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 457.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例８１：１−シクロブチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−シクロブチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１５）（３７ｍｇ、１９４．４７μｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１９ｍｇ、１９４．４７μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（４９ｍｇ、１９４．４７μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、１０分）により精製して、表題化合物（１８．０９ｍｇ、２０％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）を黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.70-3.66 (m, 3 H), 3.57-3.54 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 1 H), 2.96 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.00 (m, 4 H), 1.92-1.87 (m, 2 H) および 1.72-1.65 (m, 2 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８２：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−エチルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−エチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１６）（４０ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２３ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（６８ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を７０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（４８．９７ｍｇ、４５％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 5 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.99 (t, 3 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 446.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８３：１−エチル−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−エチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１６）（４０ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２３ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（６９ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を７５℃でさらに１０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（４６．０５ｍｇ、４２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.99-3.77 (m, 8 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) および 1.00 (t, 3 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 451.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８４：１−エチル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−エチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１６）（４０ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２３ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（６４ｍｇ、２４３．５７μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を７０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（５２．９９ｍｇ、５１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 2 H), 3.77-3.72 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.87-2.80 (m, 4 H), 2.04-1.96 (m, 2 H) および 0.98 (t, 3 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 431.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８５：１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−エチルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１６）（５０ｍｇ、３０４．４６μｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２９ｍｇ、３０４．４６μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（７７ｍｇ、３０４．４６μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加して、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（９．５９ｍｇ、８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 4.01-3.88 (m, 5 H), 2.98-2.93 (m, 4 H), 2.86 (t, 2 H), 2.11-2.03 (m, 2 H) および 1.01 (t, 3 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８６：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１７）（５０ｍｇ、２１９．９９μｍｏｌ、１当量）、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（６８ｍｇ、２４１．９９μｍｏｌ、１．１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５ｍｇ、２６３．９９μｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１２分）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1 H), 8.50-8.47 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.73-3.68 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H) および 1.14 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 509.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例８７：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１７）（５０ｍｇ、２１９．９９μｍｏｌ、１当量）、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（６４ｍｇ、２４１．９９μｍｏｌ、１．１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５ｍｇ、２６３．９９μｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１２分）により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49-8.45 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H) および 2.04-1.98 (m, 2 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 494.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８８：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１７）（５４ｍｇ、２３５．９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７ｍｇ、２８３．１８μｍｏｌ、１．２当量）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（６０ｍｇ、２３５．９８μｍｏｌ、１当量）の溶液と、を添加した。反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−５０％、１０分）により精製して、表題化合物（３５．５３ｍｇ、３１％収率、ＬＣＭＳで９９．４％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56-8.54 (m, 2 H), 8.49-8.47 (m, 2 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.36 (dd, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 4.17-4.12 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.47 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H) および 2.11-2.03 (m, 2 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例８９：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）（６０ｍｇ、２２５．０９μｍｏｌ、１当量）、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（７０ｍｇ、２４７．６０μｍｏｌ、１．１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２７０．１１μｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１２分）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、２６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1 H), 7.99-7.92 (m, 3 H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 4.99-4.91 (m, 1 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) および 1.09 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 498.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例９０：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）（６０ｍｇ、２２５．０９μｍｏｌ、１当量）、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（７１ｍｇ、２４７．６０μｍｏｌ、１．１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２７０．１１μｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２％−３２％、１０分）により精製して、表題化合物（６１ｍｇ、５４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.96-6.89 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.00-4.95 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 1.25 (d, 6 H) および 1.05 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 503.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例９１：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）（５０ｍｇ、１８７．５８μｍｏｌ、１当量）、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（５２ｍｇ、２０６．３４μｍｏｌ、１．１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２ｍｇ、２２５．１０μｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１２分）により精製して、表題化合物（６ｍｇ、７％収率、ＬＣＭＳで９９．１７％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (d, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.02-4.94 (m, 1 H), 2.94 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) および 1.28 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 471.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例９２：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−イソプロピルアゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１４）（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ（６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（中間体Ａ４１）（４３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加して、得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿ Ｃ１８、３５ｍｍ＊２３５ｍｍ＊２０／３５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％−４０％、１０分）により精製して、表題化合物（３３ｍｇ、７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60-8.51 (m, 2 H), 7.92-7.77 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 3.92-3.74 (m, 3 H), 3.29-2.95 (m, 4 H), 1.26-1.10 (m, 6 H) および 1.02 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例９３：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−イソプロピルピペリジン−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−イソプロピルピペリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ１８）（７２０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２２６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（中間体Ａ４１）（８０５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。その後、反応混合物を７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、表題化合物（６９．３６ｍｇ、４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.87-7.80 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m, 2 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 1.98-1.85 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 2 H), 1.42-1.38 (m, 2 H), 1.14 (d, 6 H) および 0.94 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 463.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例９４：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ１７）（５０ｍｇ、２１９．９９μｍｏｌ、１当量）、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（６９ｍｇ、２４１．９９μｍｏｌ、１．１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５ｍｇ、２６３．９９μｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ］；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（４４ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.47 (s, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.04-3.98 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.16-3.12 (m, 1 H) および 1.12 (d, 6 H)。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
LCMS: m/z 514.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例９５：１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（０．０３３ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）（中間体Ａ３５）および（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）スルホニル）アミド（中間体Ｐ１９）（０．０６９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｍｍ＊１５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−スルホンアミド（０．０３１ｇ、５２％）を綿状の白色固体として与えた。この遊離酸（０．０２４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物（０．０２５ｇ、９９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.76 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 484.1 (M+H)+ (ES+); 482.1 (M-H)- (ES-)。
実施例９６：１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
 ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５）（０．１５６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（０．０７９ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌せずにＤＣＭ層にした。反応混合物を１時間撹拌して、相分離器に通し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、粗製のイソチアナート中間体を赤橙色油状物として与え、さらに精製せずに使用した。粗製のイソチアナート中間体を、無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解させた。
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ２０）（０．０５０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．１２０ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗製のイソチアナート中間体の溶液で処理し、その後、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相フラッシュＣ１８クロマトグラフィー（液体負荷）（１２ｇカートリッジ、５−５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−スルホンアミド（０．０７９ｇ、７０％）を綿状の白色固体として与えた。この遊離酸（０．０７１ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（１．４１０ｍｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を凍結乾燥して、表題化合物（０．０７３ｇ、１０２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.14 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS: m/z 483.1 (M+H)+ (ES+); 481.0 (M-H)- (ES-)。
実施例９７：１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−エチルピペリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ１１；９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５時間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４２；９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＳＯ（０．５〜１ｍＬ）を添加した。混合物（固体が存在する場合には脱脂綿で濾過）を逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」の分取逆相ＨＰＬＣ法４を参照）による精製に供して、表題化合物（１８ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 477 (M+H)+ (ES+); 475 (M-H)- (ES-)。
実施例９８：１−エチル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩
Figure 2020531435
４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）および１−エチルピペリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ１１）を用いて、１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩（実施例９７）について記載された通り調製して、表題化合物（５４ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.08 (d, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 - 3.17 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.22 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 459 (M+H)+ (ES+); 457 (M-H)- (ES-)。
実施例９９：Ｎ−（（５−（２−シアノピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−エチルピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩
Figure 2020531435
４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピコリノニトリル（中間体Ａ４３）および１−エチルピペリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ１１）を用いて、１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩（実施例９７）について記載された通り調製して、表題化合物（１８ｍｇ、１８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.66 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.20 (q, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.09 (q, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 2.1-1.97 (m, 4H), 1.31 (t, 3H)。
LCMS: m/z 454 (M+H)+ (ES+); 452 (M-H)- (ES-)。
実施例１００：１−エチル−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩
Figure 2020531435
４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）および１−エチルピペリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ１１）を用いて、１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩（実施例９７）について記載された通り調製して、表題化合物（２３ｍｇ、１４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.09 (d, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 1.87 (m, 6H), 1.23 (d, 6H), 1.12 (t, 3H)。
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+); 477 (M-H)- (ES-)。
実施例１０１：１−エチル−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩
Figure 2020531435
４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４４）および１−エチルピペリジン−４−スルホンアミド（中間体Ｐ１１）を用いて、１−エチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−スルホンアミドカリウム塩（実施例９７）について記載された通り調製して、表題化合物（１１ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4) δ 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。
LCMS: m/z 429 (M+H)+ (ES+); 427 (M-H)- (ES-)。
実施例１０２：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２１）（６５ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（９０ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（７５．３５ｍｇ、４８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.20-7.14 (m, 4 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.07 (s, 6 H) および 1.08 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１０３：６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２１）（６５ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（９２ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１１．５分）により精製して、表題化合物（４１．４８ｍｇ、２６％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.11 (s, 6 H), 3.04-2.95 (m, 1 H) および 1.25-1.02 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１０４：６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２１）（６５ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（８５ｍｇ、３２１．４１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（９６．４７ｍｇ、６４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.09 (s, 6 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71-2.67 (m, 2 H) および 2.00-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１０５：６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２１）（６０ｍｇ、２９６．６９μｍｏｌ、１当量）とｔ−ＢｕＯＮａ（２９ｍｇ、２９６．６９μｍｏｌ、１当量）との混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（７５ｍｇ、２９６．６９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (br s, 1 H), 8.50 (d, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 3.11 (s, 6 H), 2.94 (t, 2 H), 2.73-2.69 (m, 2 H) および 2.08-2.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１０６：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体２２）（６０ｍｇ、２９６．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２９ｍｇ、２９６．６９μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（８３ｍｇ、２９６．６９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（４９ｍｇ、３４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.18 (s, 6 H), 3.14-1.09 (m, 1 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１０７：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体２２）（７１ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、１０分）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 2.95-2.91 (m, 1 H) および 1.12-0.95 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１０８：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体２２）（７０ｍｇ、３４６．１３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３３ｍｇ、３４６．１３μｍｏｌ、１当量）および４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（９２ｍｇ、３４６．１３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２％−３２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２４％収率、ＬＣＭＳで９８．９２％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46-8.41 (m, 1 H), 8.09-8.07 (t, 2 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16 (s, 6 H), 2.88 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H) および 1.99-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１０９：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体２２）（８０ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４１ｍｇ、４３２．６３μｍｏｌ、１．１当量）を１５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を１５℃で３０分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（７２．５７ｍｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (d, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.93 (t, 2 H), 2.74 (t, 2 H) および 2.07-1.99 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１０：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２３）（７４ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（０．１ｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１２分）により精製して、表題化合物（１３．２０ｍｇ、７％収率、ＬＣＭＳで９８．３％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.75-8.61 (m, 2 H), 8.45 (d, 1 H), 7.95-7.59 (m, 2 H), 7.48 (d, 1H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.12-6.95 (m, 1 H), 3.20-3.04 (m, 1 H) および 1.19-0.93 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２３）（７３ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１７％−４７％、１２分）により精製して、表題化合物（１４．５７ｍｇ、８％収率、ＬＣＭＳで９８．６％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.82-8.76 (m, 2 H), 7.98-7.65 (m, 2 H), 7.15-7.00 (m, 1 H), 6.88-6.86 (m, 1 H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (s, 1 H), 3.82-3.79 (m, 3 H), 3.19-2.93 (m, 1 H) および 1.21-0.97 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 496.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１２：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２３）（７５ｍｇ、３５８．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５８．５５μｍｏｌ、１当量）および４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（９５ｍｇ、３５８．５５μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１２分）により精製して、表題化合物（２４．１７ｍｇ、１４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78 (s, 2 H), 8.15-7.87 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.88-2.84 (m, 2 H), 2.68-2.63 (m, 2 H) および 1.96-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 476.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１３：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２３）（８２．２７ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４２ｍｇ、４３２．６３μｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、表題化合物（２５．３１ｍｇ、１４％）を薄黄色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.89 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.49 (d, 2 H), 7.76 (t, 1 H), 7.45-7.25 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.92 (t, 2 H), 2.72-2.67 (m, 2 H) および 2.05-2.01 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 464.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１４：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２４）（６５ｍｇ、３４７．１９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３３ｍｇ、３４７．１９μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（９８ｍｇ、３４７．１９μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃まで加熱し、１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１０分）により精製して、表題化合物（１９．９４ｍｇ、１２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.69-8.68 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.35-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 3.33-3.16 (m, 1 H), 2.43 (s, 6 H) および 1.10 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１５：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２４）（６５ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱して、１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（６０．４７ｍｇ、３７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11-8.07 (m, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m,1 H), 7.05-6.94 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.46 (s, 6 H) および 1.14-1.07 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 474.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１６：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２４）（７０ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３６ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（１００ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱して、１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２％−３２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（４１．３３ｍｇ、２４％収率、ＬＣＭＳで９８．２９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) および 1.98-1.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 454.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１７：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，６−ジメチルピリミジン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ２４）（５０ｍｇ、２６７．０７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２６７．０７μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（６８ｍｇ、２６７．０７μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（２２．８４ｍｇ、１９％収率、ＬＣＭＳで９７．１１％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (d, 2 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.39-7.36 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 2.93 (t, 2 H), 2.85-2.75 (m, 2 H), 2.49 (s, 6 H) および 2.06-2.02 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 442.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１８：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）（７０ｍｇ、３４６．１３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３３ｍｇ、３４６．１３μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（９７ｍｇ、３４６．１３μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（６５．８８ｍｇ、３９％収率、ＬＣＭＳで９９．３８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.61-8.59 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.59-7.58 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.09 (s, 6 H) および 1.15-1.08 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１１９：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）ピリダジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）（４０ｍｇ、１９７．７９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９ｍｇ、１９７．７９μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（５７ｍｇ、１９７．７９μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃まで加熱して、１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１３％−４３％、１０分）により精製して、表題化合物（４９．５２ｍｇ、５１％収率、ＬＣＭＳで９８．９３％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.90-8.85 (m, 1 H), 8.09-8.05 (m, 1 H), 7.92-7.87 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.07 (s, 6 H), 3.06-3.01 (m, 1 H) および 1.09-0.94 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１２０：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピリダジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）（３５ｍｇ、１７３．０７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１７ｍｇ、１７３．０７μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（４６ｍｇ、１７３．０７μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃まで加熱して、２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（２１．７３ｍｇ、２７％収率、ＬＣＭＳで９９．１４％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.75-7.74 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07-7.05 (m, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 2.86 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H) および 1.99-1.93 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 469.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１２１：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ピリダジン−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）（５０ｍｇ、２４７．２４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２４ｍｇ、２４７．２４μｍｏｌ、１当量）をＮ２の下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（６３ｍｇ、２４７．２４μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（２２．８１ｍｇ、２０％収率、ＬＣＭＳで９８．４１％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.83 (d, 1 H), 8.51 (d, 2 H), 7.71 (br s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.92 (t, 2 H), 2.78-2.75 (m, 2 H) および 2.05-2.00 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 457.0 (M+H)+ (ES+)。
実施例１２２：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
Figure 2020531435
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアナート（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５；１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３０分間にわたり放置して室温まで昇温させた。混合物を真空で蒸発乾固して、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（９ｍｇ；５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (d , 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.92 (m, 6 H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) および 1.92 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 460 (M+H)+ (ES+); 458 (M-H)- (ES-)。
実施例１２３：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
Figure 2020531435
クロロスルホニルイソシアナート（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３５；１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用い、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１２２）について記載された通り調製して、表題化合物（２ｍｇ；１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.19 (m , 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.88 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 2.79 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H) および 1.60 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 474 (M+H)+ (ES+)。
実施例１２４：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
Figure 2020531435
クロロスルホニルイソシアナート（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４；１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用い、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１２２）について記載された通り調製して、表題化合物（１２ｍｇ；１０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.14 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.98 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H) および 1.92 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 479 (M+H)+ (ES+)。
実施例１２５：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
Figure 2020531435
クロロスルホニルイソシアナート（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４；１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（１３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用い、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１２２）について記載された通り調製して、表題化合物（２３ｍｇ；１２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.00 (m, 7 H), 2.79 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.19 (m, 3 H), 2.01 (m, 2 H) および 1.62 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 492 (M+H)+ (ES+); 490 (M-H)- (ES-)。
実施例１２６：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド
Figure 2020531435
（１Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％）（１５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１時間、還流した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を真空で蒸発乾固して、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ＤＡＢＣＯを添加した（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。その間に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアナート（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４；６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。両方のＤＣＭ混合物をひとまとめにして放置し、１時間後に室温に到達させた。混合物を真空で蒸発乾固して、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４ｍｇ；５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.02 (d , 1 H), 6.90 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.39 (m, 2 H), 2.98 (m, 4H), 2.75 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), および 1.64 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 476 (M+H)+ (ES+); 474 (M-H)- (ES-)。
実施例１２７：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のフェニルメタンスルホンアミド（６１ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（０．１ｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで加熱し、０．１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１１．５分）により精製し、表題化合物（０．０３８ｇ、２３％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.59 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.30-7.10 (m, 7 H), 4.30 (s, 2 H), 3.24-3.20 (m, 1 H) および 1.20 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 453.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１２８：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のフェニルメタンスルホンアミド（６０ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（０．１ｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで加熱し、０．１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１１．５分）により精製し、表題化合物（０．０４ｇ、２５％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.34-7.11 (m, 6 H), 7.10-6.95 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.25-3.19 (m, 1 H) および 1.18 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 458.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１２９：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のフェニルメタンスルホンアミド（６４ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３６ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（０．１ｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで加熱し、０．１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（９０．８０ｍｇ、５５％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.32-7.30 (m, 3 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.94 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H) および 2.09-1.97 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 438.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３０：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のフェニルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、４０８．８４μｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０８．８４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１０４ｍｇ、４０８．８４μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（１６．６１ｍｇ、１０％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.26-7.22 (m, 4 H), 7.18-7.02 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H) および 2.12-2.03 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 426.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３１：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（４９ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）（中間体Ｐ２６）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（１００ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３％−３３％、１２．０分）により精製して、表題化合物（４８．１６ｍｇ、３２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.72 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 3.26-3.23 (m, 1 H), 2.67-2.63 (m, 2 H), 1.77-1.66 (m, 1 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.84 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３２：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２６）（４８ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１０１．６４ｍｇ、６９％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H), 1.91-1.81 (m, 1 H), 1.16 (d, 6 H) および 0.91 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 424.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３３：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２６）（５５ｍｇ、４０１．３６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０１．３６μｍｏｌ、１当量）および４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（１６７ｍｇ、４０１．３６μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１０分）により精製して、表題化合物（１６．２９ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.10 (d, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.05-1.95 (m, 3 H) および 0.95 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 404.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３４：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２６）（５４ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％−３１％、１０．０分）により精製して、表題化合物（４５．３３ｍｇ、２９％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.89-2.83 (m, 4 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.96-1.91 (m, 1 H) および 0.93 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 392.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３５：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２７）（６６ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（０．１ｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで加熱して、０．１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（０．０７ｇ、４２％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.77 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.31-7.18 (m, 5 H), 7.09 (d, 2 H), 3.25-3.19 (m, 3 H), 2.70-2.51 (m, 2 H) および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 467.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３６：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−２−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２７）（６５ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（０．１ｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで加熱し、０．１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２％−５２％、１１分）により精製して、表題化合物（０．０３１７ｇ、１９％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.34-7.22 (m, 4 H), 7.16-6.99 (m, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 2 H), 3.18-3.13 (m, 1 H), 2.80-2.76 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３７：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２７）（７０ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３６ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（０．１ｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を７０℃まで加熱し、０．１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１７％−４７％、１１分）により精製して、表題化合物（０．０２１ｇ、１２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (d, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 4 H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.86-2.80 (m, 4 H) および 2.07-1.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３８：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−２−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２７）（７５ｍｇ、４０４．８７μｍｏｌ、１当量）とｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０４．８７μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１０３ｍｇ、４０４．８７μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌し、その後、７０℃まで昇温させ、１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（１５．１ｍｇ、８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.23-7.16 (m, 3 H), 7.00 (d, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 2.99 (t, 2 H), 2.90-2.82 (m, 4 H) および 2.10-2.06 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１３９：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２８）（５０ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）を添加した。２０℃で１０分間撹拌した後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（７６ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２％−５２％、１２分）により精製して、表題化合物（１４．７４ｍｇ、１１％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.53 (br s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97-7.93 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.32-7.24 (m, 4 H), 7.23-7.19 (m, 3 H), 4.57-4.54 (m, 1 H), 3.15-3.12 (m, 1 H), 1.46-1.40 (m, 3 H) および 1.20-1.08 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 467.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４０：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２８）（５０ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（７７ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１２分）により精製して、表題化合物（１２．９８ｍｇ、１０％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.40 (br s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 4.60-4.56 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16-3.11 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H) および 1.18 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４１：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２８）（５０ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（７２ｍｇ、２６９．９２μｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、得られた混合物を２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１２分）により精製して、表題化合物（３４．５６ｍｇ、２８％収率、ＬＣＭＳで９９．８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (d, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.33-7.30 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94-6.92 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.69-4.66 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.07-2.01 (m, 2 H) および 1.54 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 452.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４２：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−フェニルエタンスルホンアミド（中間体Ｐ２８）（７５ｍｇ、４０４．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０４．８７μｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１０３ｍｇ、４０４．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を２０℃で２０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１３％−４３％、１０分）により精製して、表題化合物（６３．２２ｍｇ、３５％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を薄赤色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.37-7.30 (m, 7 H), 7.02 (d, 1 H), 4.75-4.67 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 2.14-2.08 (m, 2 H) および 1.55 (d, 3 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４３：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３２６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）（中間体Ａ３５）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０８μｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（２ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（３８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。濃厚な反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、形成された固体を高真空下で１時間乾燥させた。固体の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジンを、ＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁させ、その２ｍＬを後に使用した。メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１７５μｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、より早期に調製されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（７８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、その後、塩基性ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３．５ｍｇ、２１％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 362.2 (M+H)+ (ES+); 360.0 (M-H)- (ES-)。
実施例１４４：１−シクロプロピル−Ｎ−（（６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）（５０ｍｇ、２６７．０７μｍｏｌ、０．７当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３６ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１ｅ）および４−（６−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４５）（１００ｍｇ、３７５．５２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒のほとんどを濃縮して、粗生成物を与えた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：９％−３９％、８分）により精製して、表題化合物（２２．３９ｍｇ、１３％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.19 (d, 1 H), 7.80-7.74 (m, 2 H), 7.24 (br s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 2.84-2.78 (m, 4 H), 2.04-1.98 (m, 2 H), および 1.03-0.95 (d, 4 H)。
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４５：１−シクロプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（７１ｍｇ、２６７．０７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２６ｍｇ、２６７．０７μｍｏｌ、１当量）および１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）（５０ｍｇ、２６７．０７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させて、粗生成物を与えた。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１０分）により精製して、表題化合物（１２．８２ｍｇ、１１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (s,1 H), 8.04-8.03 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.18-7.16 (d, 1 H), 7.09-7.07 (d, 1 H), 6.82-6.80 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85-3.78 (m, 1 H), 2.92-2.89 (m, 2 H), 2.68-2.64 (m, 2 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.06-1.03 (m, 2 H) および 1.01-0.96 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 454.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４６：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３２）（８０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（１１６ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１０５．２９ｍｇ、５５％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.75 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.09-3.06 (m, 1 H), 3.03-2.88 (m, 8 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 1.09 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 476.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４７：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３２）（８０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１１８ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（５９．６５ｍｇ、３０％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09-6.95 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.23-3.20 (m, 1 H), 3.04-2.75 (m, 8 H), 1.77-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H) および 1.09-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 481.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４８：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３２）（８０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（１７１ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、純度：ＬＣＭＳで６４％、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（５３．１５ｍｇ、２８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 2.91 (t, 2H), 2.85-2.76 (m, 8 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.82-1.78 (m, 2 H) および 1.05 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 461.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１４９：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３２）（６０ｍｇ、３０８．８１μｍｏｌ、１当量）とｔ−ＢｕＯＮａ（３０ｍｇ、３０８．８１μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（７８ｍｇ、３０８．８１μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０分）により精製して、表題化合物（１８．１ｍｇ、１３％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58-8.56 (m, 2 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 3.03 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.90-2.78 (m, 8 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 2 H) および 1.07 (t, 6 H)。
LCMS: m/z 449.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５０：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３３）（９０ｍｇ、３５１．０６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５１．０６μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１０１ｍｇ、３５１．０６μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１１．５分）により精製して、表題化合物（６６．２１ｍｇ、３５％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 4 H), 1.68-1.64 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 543.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５１：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３３）（１００ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３７ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（１１０ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２８％−５８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（３７．６９ｍｇ、１８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.49 (br s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.34-7.20 (m, 7 H), 3.74 (s, 2 H), 3.18-3.09 (m, 3 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 1.65-1.62 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 538.4 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５２：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３３）（１００ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３７ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（１４６ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（３５．９８ｍｇ、１７％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.31 (br s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.24 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.47-2.40 (m, 4 H), 2.02-1.97 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 523.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５３：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３３）（１０１ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（６７．２３ｍｇ、３３％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.31 (d, 4 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 1.76-1.70 (m, 2 H) および 0.96 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 511.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５４：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４）（６５ｍｇ、４２６．６２μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（１００ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１１３．９３ｍｇ、７４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1HNMR (DMSO-d6): δ 8.71 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 3.29-3.24 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H) および 1.16 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５５：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３４）（６４ｍｇ、４１９．１４μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１３０．９５ｍｇ、８５％収率、ＬＣＭＳで９９．７％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.34-3.27 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.90-2.86 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H) および 1.15 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５６：３−メトキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３４）（７２ｍｇ、４６９．９８μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９１．６５μｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（１６３ｍｇ、３９１．６５μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ））；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１５．１３ｍｇ、９％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.26-3.20 (m, 5 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H) および 1.84-1.78 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 420.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５７：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３４）（６０ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、１０分）により精製して、表題化合物（６２．３３ｍｇ、３８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 3.37-3.34 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.07-3.04 (m, 2 H), 2.97 (t, H), 2.87 (t, 2 H), 2.11-2.05 (m, 2 H) および 1.79-1.72 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 408.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５８：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（１１４ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（６８ｍｇ、３７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61-7.45 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 2 H), 7.19-7.02 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 1 H) および 1.20-1.06 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 454.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１５９：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（６０ｍｇ、３４８．４２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３３ｍｇ、３４８．４２μｍｏｌ、１当量）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（１００ｍｇ、３４８．４２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、４４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.22-3.17 (t, 1 H) および 1.20-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 459.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６０：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１当量）および４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（１０８ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（６５ｍｇ、３６％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H) および 2.07-1.98 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 439.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６１：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（６８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％−３１％、１０分）により精製して、表題化合物（２２．３４ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (d, 2 H), 8.49-8.45 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H) および 210-2.05 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 427.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６２：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）（１８０ｍｇ、粗製物）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３７）（５７ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０．０分）により精製して、表題化合物（１７．５１ｍｇ、４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.70 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.26-3.15 (m, 2 H), 3.10-3.01 (m, 2 H), 2.95-2.80 (m, 2 H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 1 H) および 1.13 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６３：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）（１８０ｍｇ、粗製物）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３８）（５８ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１０．０分）により精製して、表題化合物（４．９２ｍｇ、１％収率、ＬＣＳＭで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.12 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.30-3.14 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 3 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.61-1.57 (m, 1 H) および 1.14 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 465.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６４：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）（１８０ｍｇ、粗製物）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（５４ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０．０分）により精製して、表題化合物（５．４７ｍｇ、１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8.09 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 3.15-3.01 (m, 3 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.89-2.86 (m, 3 H), 2.84-2.78 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.11-1.96 (m, 3 H) および 1.66-1.55 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６５：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）（１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５当量）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ４０）（５１ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒のほとんどを、減圧蒸発させた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１０分）により精製して、表題化合物（５．５２ｍｇ、６％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.40 (br s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.12-3.08 (m, 2 H), 2.97-2.85 (m, 7 H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.53-2.50 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 3 H) および 1.59-1.57 (m, 1 H)。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６６：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピル−フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
ステップＡ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ３５）（２．２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１当量）、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン（中間体Ａ４６）（２．１６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６５９ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、４１ｍｍ＊２３５ｍｍ＊２０／４０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、３５分）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、５６％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.10 (br s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.83-6.72 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 5.29-5.23 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.03-3.00 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H) および 1.09-1.05 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 635.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量、遊離形態）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３７８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で研和して、表題化合物（２．２ｇ、８５％収率、ＬＣＭＳで９９％純度、ナトリウム塩）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.99-7.88 (m, 1 H), 7.53-7.40 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 6.94-6.82 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.51-6.44 (m, 1 H), 5.28-5.22 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.74-3.56 (m, 6 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H) および 1.20-1.04 (m, 6 H)。
LCMS: m/z 635.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６７：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２００ｍ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ３５）（２．５６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７６８ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（３．３４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、４１ｍｍ＊２３５ｍｍ＊２０／４０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、３５分）により精製して、表題化合物（１．３５ｇ、２９％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.54 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H) および 1.99-1.94 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 587.3 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．３５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量、遊離形態）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２２１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で研和して、表題化合物（１．２ｇ、８５％収率、ＨＰＬＣで９９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 7.04 (dd, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.53 (m, 4 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 2.73-2.70 (m, 2 H) および 1.98-1.91 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 587.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６８：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピル−フェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
ステップＡ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ３６）（１．７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（７０３ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加して、０．５時間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−イソプロポキシピリジン（中間体Ａ４６）（２．３０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を０．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８、４１ｍｍ＊２３５ｍｍ＊２０／４０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、３５分）により精製して、表題化合物（２．３４ｇ、５９％収率、ＨＰＬＣで９８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.03 (d, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 1.30 (d, 6 H) および 1.07 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.4 (M+H)+ (ES+)。
ステップＢ：３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−イソプロポキシピリジン−４−イル）−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．７１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量、遊離形態）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。その後、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で研和した。固体を水（１００ｍＬ）に溶解し、その後、凍結乾燥して、表題化合物（１．６０ｇ、９０％収率、ＨＰＬＣで９９．９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (d, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.29-5.22 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.15- 3.09 (m, 1 H), 3.01 (d, 6 H), 1.29 (d, 6 H) および 1.05 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 547.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１６９：３−（Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドナトリウム塩
Figure 2020531435
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１−トリメチル−３−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｐ３６）（６．５９ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ、０．９当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３．３３ｇ、３４．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、１６℃で０．５時間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（８．４ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケークをＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）で洗浄した。その後、固体をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して、濾過した。濾液を凍結乾燥し、表題化合物（８．０２ｇ、４９％収率、ＬＣＭＳで９９．５４％純度、Ｎａ塩）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.02 (d, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.84 (d, 6 H), 3.02 (d, 6 H), 2.87 (t, 2 H), 2.72 (t, 2 H) および 1.97-1.90 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 499.3 (M+H)+ (ES+)。
実施例１７０：１−シクロプロピル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４）（６０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミド（中間体Ｐ３７）（８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させて、混合物を５０℃まで１時間加熱した。ＭｅＣＮを真空除去した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮した後、遊離酸（５５ｍｇ、５０％）を無色固体として単離した。この固体を、０．１Ｍ水性ＮａＯＨ（１．１７ｍＬ、１当量）に溶解し、一晩凍結乾燥して、表題化合物（５０ｍｇ、４３％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.31 - 6.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H)。
LCMS; m/z 472.2 (M+H)+ (ES+); 470.0 (M-H)- (ES-)。
実施例１７１：１−シクロプロピル−Ｎ−（（７−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミド（中間体Ｐ３７）および７−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ４７）から、１−シクロプロピル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１７０）の一般的手順により調製して、表題化合物（３６ｍｇ、３９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H)。
LCMS; m/z 494.1 (M+H)+ (ES+)。
実施例１７２：１−シクロブチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４）（１５４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、その後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。二相混合物を室温で１時間撹拌した。その後、有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮して、粗製の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（８５ｍｇ、５０％）を黄色固体として与え、さらに精製せずに使用した。１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３８）（６０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に２Ｍ）（１６０μｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（８５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を真空除去し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解して、塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。遊離酸を無色固体として単離して、０．１Ｍ水性ＮａＯＨ（０．８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）に溶解して、溶液を凍結乾燥し、表題化合物（３７ｍｇ、２４％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.32 - 6.29 (m, 1H), 4.82 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.00 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H)。
LCMS; m/z 486.1 (M+H)+ (ES+); 484.3 (M-H)- (ES-)。
実施例１７３：１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ３９）および７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ３４）から、１−シクロブチル−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩（実施例１７２）の一般的手順により調製して、表題化合物（６０ｍｇ、３７％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.99 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。
LCMS; m/z 543.1 (M+H)+ (ES+); 541.0 (M-H)- (ES-)。
実施例１７４：２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
２−イソプロポキシエタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１６０μｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４８）（８０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、その後、塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドを無色固体として与えた。固体を水性ＮａＯＨ（０．１Ｍ、０．７４ｍＬ、１当量）に溶解し、溶液を一晩、凍結乾燥して、表題化合物（３０ｍｇ、２２％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 434.2 (M+H)+ (ES+); 432.1 (M-H)- (ES-)。
実施例１７５：２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
２−イソプロポキシエタンスルホンアミドおよび４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４９）および２−イソプロポキシエタンスルホンアミドから、２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドナトリウム塩（実施例１７４）の一般的手順により調製して、表題化合物（２２ｍｇ、１６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
LCMS; m/z 436.1 (M+H)+ (ES+); 434.4 (M-H)- (ES-)。
実施例２２１：１−シクロプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドナトリウム塩
Figure 2020531435
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）（５１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の２Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ３９）（８１０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固して、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に再溶解し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、５−５０％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、１−シクロプロピル−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（８３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を与えた。この固体を０．１Ｍ水性水酸化ナトリウム（１８．３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）で溶解して、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物（８３７ｍｇ、６３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (tt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 - 0.91 (m, 4H)。
LCMS; m/z 454.3 (M+H)+ (ES+); 452.1 (M-H)- (ES-)。
実施例１７６〜２２０および２２２〜３２３の化合物を、以上に概説された方法と類似の方法により合成した。
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実施例 − 生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスを導き、この特色が臨床疾患の症状発現における重要な部分を担うことは、確定されている（Ｙａｎ−ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１７， ８（２）， ｅ２５７９； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１４， ５９（３）， ８９８−９１０； Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６， ５９（５）， １６９１−１７１０； Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１５， ８， １５−２７； Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ ＆ Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ， Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ２０１４， １（２）， ６０−６５； Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ５７（２４）， １０３６６−１０３８２； Ｔ． Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１３， ４， ｅ６４４）。それゆえ、ＮＬＲＰ３の阻害剤がパイロトーシスに加え、細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）放出を遮断することが、予期される。
ＴＨＰ−１細胞：培養および調製
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ４３３３）を補充されたＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）で、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ−２０２）を生育させた。細胞を日常的に継代して、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで生育させた。実験当日、ＴＨＰ−１細胞を回収して、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁させた。その後、細胞をカウントして、生存性（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ ＃Ｔ８１５４）でチェックした。適当な希釈により、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を与えた。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を与えた。最終調製物４０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに分取した。こうして調製されたプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ｐｏｌｙ−Ｄ−リシンをコーティングされた９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ ＃７３４−０３１７）において、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌ ＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞を播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで３分間スピンして、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭレサズリン）を添加して、プレートを３７℃および５％ＣＯ２でさらに１〜２時間インキュベートする
８．Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った
９．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤 ｖｓ 応答−変数スロープ４パラメータ）
Figure 2020531435
実施されたパイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として以下の表３に要約する。
ヒト全血ＩＬ１β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際のＮＬＲＰ３を阻害する能力が、非常に重要である。この理由から、ヒト全血中の複数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って検討した。
Ｌｉ−ヘパリンチューブ内のヒト全血を、志願者ドナー班の健常ドナーから得た。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５８５）内に播種する
２．１０μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで５分間スピンして細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ−１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、−８０℃で貯蔵して後日、分析することが可能である）
７．ＩＬ−１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ−ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ−１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ−５０００）に従って測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤 ｖｓ 応答−変数スロープ４パラメータ）
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ ＩＣ５０として以下の表３に要約する。
Figure 2020531435
Figure 2020531435
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Figure 2020531435
Figure 2020531435
ＰＫプロトコル
薬物動態パラメータを、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（英国）、２５０〜３５０ｇ；またはＶｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ Ｌｔｄ（中国 北京）７〜９週齢）で計測した。動物は、試験期間中は個別に収容され、１２時間の明暗周期の下で飼育された。動物は随意、飼料および水に接近できた。
静脈内投与では、化合物を２ｍＬ／ｋｇ投与容量での水またはＤＭＳＯ：ＰＢＳ［１０：９０］中の溶液として配合し、尾静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を５ｍＬ／ｋｇ投与容量でのＤＭＳＯ：水［１０：９０］中の溶液として配合し、経口投与した。
一連の血液試料（約１２０〜３００μＬ）を、各動物から８つの投与後タイムポイント（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４ｈ）のそれぞれで、または１２の投与後タイムポイント（０．０３、０．１、０．１７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）のそれぞれで、または投与前および９の投与後タイムポイント（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）のそれぞれで採取した。血漿作製のために、試料を最長３０分間氷上に保持した後、遠心分離した（１０，０００ｒｐｍ（８．３８５ｇ）で３分間；または５，６９６ｒｐｍ（３，０００ｇ）で１５分間）。生分析の前に、血漿をドライアイス上で凍結させた。ＰＫパラメータを、ＤｏｔｍａｔｉｃｓまたはＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウエアを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータから作成した。
Figure 2020531435
Figure 2020531435
表３に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイ、特にヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
表４および５に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、例えば半減期Ｔ１／２、曲線下面積ＡＵＣ、クリアランスＣｌおよび／または生物学的利用度について、先行技術の化合物に比較して有利な薬物動態性を示す。特に、薬物動態データから、本発明の化合物が局所投与経路に特に適することが、明白である。
本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみに定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2020531435

    （式中、
    Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
    Ｒ１は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
    Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、前記複素環または芳香族基の環原子は、前記環状基の環原子に直接付着され、前記複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、前記環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい）
    で示される、化合物。
  2. Ｒ１が、４〜１０員環状基であり、前記環状基が、場合により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１５アルキニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよく、それらの全てが、その炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
    各−Ｒα−が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基から選択され、前記アルキレン基の前記バックボーンの中の１または２個の炭素原子が、１または２個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、前記アルキレン基が、１または２個のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
    各−Ｒβが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβが、１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２の前記α−置換された環状基が、５または６員環状基であり、前記環状基が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２の前記環状基のα位の前記一価複素環または芳香族基が、フェニルまたは５または６員複素環基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２の前記環状基のα位の前記一価複素環または芳香族基が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルであり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２の前記環状基が、独立してハロ、−Ｒδ、−ＯＲδまたは−ＣＯＲδ基から選択される１または２個の置換基でさらに置換されており、各Ｒδが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒδが、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｑが、Ｏである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Figure 2020531435
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    からなる群から選択される、化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  13. 局所医薬組成物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 薬品中での使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物。
  15. ＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１４に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  16. （ｉ）炎症；
    （ｉｉ）自己免疫性疾患；
    （ｉｉｉ）癌；
    （ｉｖ）感染；
    （ｖ）中枢神経系疾患；
    （ｖｉ）代謝疾患；
    （ｖｉｉ）心血管疾患；
    （ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
    （ｉｘ）肝臓疾患；
    （ｘ）腎臓疾患；
    （ｘｉ）眼科疾患；
    （ｘｉｉ）皮膚疾患；
    （ｘｉｉｉ）リンパ病；
    （ｘｉｖ）精神障害；
    （ｘｖ）移植片対宿主病；
    （ｘｖｉ）アロディニア；および
    （ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患
    から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１４または１５に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  17. （ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
    （ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
    （ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
    （ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
    （ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
    （ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
    （ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
    （ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
    （ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
    （ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
    （ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
    （ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
    （ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
    （ｘｉｖ）ベーチェット病；
    （ｘｖ）抗合成酵素症候群；
    （ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
    （ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
    から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１４または１５に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  18. ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法。
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